JP4415543B2 - Process for producing optically active 6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol derivative - Google Patents

Description

【００１４】
（一般式（３）中、Ｒ ¹ は、炭素数１〜２０の、置換基を有してもよい炭化水素基であって、各Ｒ ¹ は同じでも異なっていても良い。Ｒ ² は水素原子、炭素数１〜２０の、置換基を有してもよい炭化水素基、炭素数１〜１０の、置換基を有してもよいアルコキシ基、またはハロゲン原子であって、各Ｒ ² は同じでも異なっていても良い。Ｒ ³ は炭素数３〜２０で２級または３級の、置換基を有してもよいアルキル基であって、各Ｒ ³ は同じでも異なっていても良い。Meはメチル基を表す。）
で表されるラセミ体の５，５’−置換−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール誘導体化合物と、(ii)三塩化リン、および(iii)光学活性２級アルコールから、リン原子を含む環状構造を有するホスファイト化合物を誘導し、（２）得られたホスファイト化合物を酸化してリン酸エステルに誘導した後に、メタノール、アセトニトリル、トルエン−アセトニトリルの混合溶媒およびトルエン−メタノールの混合溶媒から選ばれる溶媒を用い、再結晶により光学分割して光学活性体を調製し、(３)光学活性体を水素化分解して、
下記一般式（１−１）または（１−２）
【００１５】
【化６】

【００１６】
（一般式（１−１）及び（１−２）中、Ｒ ¹ は、炭素数１〜２０の、置換基を有してもよい炭化水素基であって、各Ｒ ¹ は同じでも異なっていても良い。Ｒ ² は水素原子、炭素数１〜２０の、置換基を有してもよい炭化水素基、炭素数１〜１０の、置換基を有してもよいアルコキシ基、またはハロゲン原子であって、各Ｒ ² は同じでも異なっていても良い。Ｒ ³ は炭素数３〜２０で２級または３級の、置換基を有してもよいアルキル基であって、各Ｒ ³ は同じでも異なっていても良い。Meはメチル基を表す。）
で表される光学活性５，５’−置換−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール誘導体を製造し、該光学活性５，５’−置換−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール誘導体を脱アルキル化することを特徴とする下記一般式（２−１）及び／又は（２−２）
【００１７】
【化７】

【００１８】
（一般式（２−１）及び（２−２）中、Ｒ²は式（１−１）及び（１−２）におけるＲ²と同一である、水素原子、炭素数１〜２０の、置換基を有してもよい炭化水素基、炭素数１〜１０の、置換基を有してもよいアルコキシ基、またはハロゲン原子であって、各Ｒ²は同じでも異なっていても良い。Ｒ⁴は水素原子、または式（１−１）及び（１−２）中のＲ¹である、炭素数１〜２０の、置換基を有してもよい炭化水素基であって、各Ｒ⁴は同じでも異なっていても良い。）
【００１９】
で表される光学活性６，６'−ジメチル−１，１'−ビフェニル−２，２'−ジオール誘導体の製造方法に存する。
【００２０】
【発明の実施の形態】
＜式（２−１）及び（２−２）の化合物の製造方法＞
本発明の製造方法においては、式（１−１）及び／又は（１−２）の化合物から式（２−１）及び／又は（２−２）の化合物を得る。
以下、式（１−１）及び（１−２）を合わせて式（１）、式（２−１）及び（２−２）を合わせて式（２）ということがある。
【００２１】
具体的には例えば式（１）の化合物を酸触媒等により脱アルキル化反応を行うことにより、式（２）の化合物を製造することができる。
＜反応原料＜式（１）の化合物の説明＞＞
【００２２】
【化８】

【００２３】
式（１）中、Ｒ¹は炭素数１〜２０の、置換基を有してもよい炭化水素基である。炭素数は１〜１０が好ましく、１〜５がより好ましい。なお、本発明において置換基を有してもよい炭化水素基の炭素数とは、炭化水素基の炭素数と置換基の炭素数とを合計した炭素数である。
炭化水素基としてはアルキル基、アリール基、アラルキル基が挙げられるが、原料化合物の入手が容易である点でアルキル基が好ましい。特に好ましい炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、第３ブチル基、または第３アミル基が挙げられる。
置換基としてはアルコキシ基、カルボアルコキシ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられる。アルコキシ基の炭素数は通常１〜１０、カルボアルコキシ基の炭素数は通常２〜１０であって２〜４が好ましく、ジアルキルアミノ基の炭素数は通常２〜１０である。
原料化合物の合成が容易であるため、置換基はない方が好ましい。
【００２４】
また、各Ｒ¹はそれぞれ異なっていても良いが、原料化合物の合成が容易であるため同一であるのが好ましい。
Ｒ²は水素原子、炭素数１〜２０の、置換基を有してもよい炭化水素基、炭素数１〜１０の、置換基を有してもよいアルコキシ基、またはハロゲン原子である。
炭化水素基の炭素数は１〜１０が好ましく、１〜５がより好ましい。アルコキシ基の炭素数は１〜５が好ましい。なお、本発明において置換基を有してもよいアルコキシ基の炭素数とは、炭化水素基の炭素数と置換基の炭素数とを合計した炭素数である。
【００２５】
炭化水素基としては、アルキル基、アリール基、アラルキル基が挙げられるが、原料化合物の入手が容易である点でアルキル基が好ましい。これらの中でも、水素、メチル基、メトキシ基、塩素またはフッ素がより好ましい。各Ｒ²はそれぞれ異なっていても良いが、原料化合物の合成が容易であるため同一であるのが好ましい。
Ｒ³は炭素数３〜２０の２級または３級の、置換基を有してもよいアルキル基である。
本発明においてはビフェニルの５の位置（Ｒ³の置換位置）に分岐アルキル基を有することにより、該位置の脱アルキル化反応を容易にしたものである。脱離が容易な点で、Ｒ³は、２級のアルキル基よりも３級のアルキル基の方が好ましい。すなわち、化合物（１）からの化合物（２）の製造は、酸触媒等により脱アルキル化反応を行うことにより、容易に可能である。
Ｒ³の炭素数は３〜７がより好ましく、３または４が更に好ましい。脱アルキル化反応により生成する、Ｒ³に由来する生成物の分子量が小さい方が、目的生成物からの分離が容易なためである。
【００２６】
Ｒ³としては具体的にはイソプロピル基、ｓ−ブチル基、第３ブチル基、第３アミル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、シクロペンチル基が好ましく、イソプロピル基、第３ブチル基、第３アミル基がより好ましく、第３ブチル基が最も好ましい。各Ｒ³はそれぞれ異なっていても良いが、反応条件の設定や生成物の分離の煩雑さがない点で、同一であるのが好ましい。
【００２７】
一般式（１）で表される化合物の具体例としては、以下式（３−１）〜（３−２２）のような化合物が挙げられる。（下記式には（Ｓ）体の構造が記載されているが、対応する（Ｒ）体も含む）
【００２８】
【化９】

【００２９】
【化１０】

【００３０】
また、式（１）で表される化合物の中でも、前記式（２）で表される化合物を容易に合成できる原料化合物として、下記一般式（４−１）及び／又は（４−２）（以下、一般式（４−１）及び（４−２）を合わせて式（４）ということがある。）で表される光学活性置換５，５’−ジターシャリーブチル−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール化合物があげられる。
【００３１】
すなわち、脱アルキル化反応により前記一般式（２）で表される化合物を合成する際に、Ｒ³が２級のアルキル基である場合に比べて３級のアルキル基の方が脱離させやすいという利点がある。
また、Ｒ¹に２級のアルキル基が存在する前記式（２）で表される化合物を目的とする場合にＲ³が２級のアルキル基であると、脱アルキル化反応の際にＲ³だけを選択性良く脱アルキル化することが困難であるため、Ｒ³として３級のアルキル基が優れている。さらに、３級アルキル基の中でも、ターシャリーブチル基は安価なイソブテンを対応するフェノール化合物と反応させることにより合成が可能であると言う点で優れている。
【００３２】
【化１１】

【００３３】
式（４−１）及び（４−２）中、Ｒ¹およびＲ²は式（１）の規定と同一である。すなわち、Ｒ¹は炭素数１〜２０の、置換基を有しても良い炭化水素基である。
炭素数は１〜１０が好ましく、１〜５がより好ましい。置換基を有しても良い炭化水素基の炭素数とは、炭化水素基の炭素数と置換基の炭素数とを合計した炭素数である。
【００３４】
炭化水素基としてはアルキル基、アリール基、アラルキル基が挙げられるが、原料化合物の入手が容易である点でアルキル基が好ましい。特に好ましい炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、第３ブチル基、または第３アミル基が挙げられる。
置換基としてはアルコキシ基、カルボアルコキシ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられる。アルコキシ基の炭素数は通常１〜１０、カルボアルコキシ基の炭素数は通常２〜１０であって２〜４が好ましく、ジアルキルアミノ基の炭素数は通常２〜１０である。原料化合物の合成が容易であるため、置換基はない方が好ましい。また、各Ｒ¹はそれぞれ異なっていても良いが、原料化合物の合成が容易であるため同一であるのが好ましい。
【００３５】
Ｒ²は水素原子、炭素数１〜２０の、置換基を有してもよい炭化水素基、炭素数１〜１０の、置換基を有してもよいアルコキシ基、またはハロゲン原子である。炭化水素基の炭素数は１〜１０が好ましく、１〜５がより好ましい。アルコキシ基の炭素数は１〜５が好ましい。
炭化水素基としては、アルキル基、アリール基、アラルキル基が挙げられるが、原料化合物の入手が容易である点でアルキル基が好ましい。これらの中でも、水素、メチル基、メトキシ基、塩素またはフッ素がより好ましい。各Ｒ²はそれぞれ異なっていても良いが、原料化合物の合成が容易であるため同一であるのが好ましい。
【００３６】
式（４）で表される、好ましい化合物の具体例としては、Ｒ¹がtＢｕ基のものとしては、３，３’，５，５’−テトラ−ターシャリーブチル−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、３，３’，５，５’−テトラ−ターシャリーブチル−４，４’，６，６’−テトラメチルメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、４，４’−ジクロロ−３，３’，５，５’−テトラ−ターシャリーブチル−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、４，４’−ジフルオロ−３，３’，５，５’−テトラ−ターシャリーブチル−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、４，４’−ジメトキシ−３，３’，５，５’−テトラ−ターシャリーブチル−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオールの光学活性体が挙げられる。
【００３７】
Ｒ¹がイソプロピル基のものとしては、３，３’−ジイソプロピル−５，５’−ジターシャリーブチル−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、３，３’−ジイソプロピル−５，５’−ジターシャリーブチル−４，４’，６，６’−テトラメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、３，３’−ジイソプロピル−４，４’−ジクロロ−５，５’−ジターシャリーブチル−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、３，３’−ジイソプロピル−４，４’−ジフルオロ−５，５’−ジターシャリーブチル−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、３，３’−ジイソプロピル−４，４’−ジメトキシ−５，５’−ジターシャリーブチル−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオールの光学活性体が挙げられる。
【００３８】
Ｒ¹がメチル基のものとしては、５，５’−ジターシャリーブチル− ３，３’，６，６’−テトラメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、５，５’−ジターシャリーブチル− ３，３’，４，４’，６，６’−ヘキサメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、４，４’−ジクロロ−５，５’−ジターシャリーブチル− ３，３’，６，６’−テトラメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、４，４’−ジフルオロ−５，５’−ジターシャリーブチル− ３，３’，６，６’−テトラメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、４，４’−ジメトキシ−５，５’−ジターシャリーブチル−３，３’，６，６’−テトラメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、の光学活性体が挙げられる。
【００３９】
より好ましい化合物としては、３，３’，５，５’−テトラ−ターシャリーブチル−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、３，３’，５，５’−テトラ−ターシャリーブチル−４，４’，６，６’−テトラメチルメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、３，３’−ジイソプロピル−５，５’−ジターシャリーブチル−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、５，５’−ジターシャリーブチル− ３，３’，６，６’−テトラメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール、５，５’−ジターシャリーブチル− ３，３’，４，４’，６，６’−ヘキサメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオールの光学活性体が挙げられる。
【００４０】
最も好ましくは、光学活性な３，３’，５，５’−テトラ−ターシャリーブチル−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオールである。
式（１）で表される本発明の化合物は、前述したように、式（２）で表される化合物の原料として有効であるだけでなく、化合物そのものとして、光学分割剤や触媒反応に用いられる不斉配位子の原料として使用可能な化合物である。
＜反応方法＞
式（１）の化合物を脱アルキル化反応して式（２）の化合物を得る。
【００４１】
＜酸触媒＞
脱アルキル化反応は特に制限されるものではないが、通常酸触媒が用いられる。酸触媒としては、特に限定される物ではなく、ブレンステッド酸、ルイス酸のいずれでも構わない。
具体的には、塩酸、硫酸の様な無機酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のアルキルスルホン酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸、ＺＳＭ−５等のゼオライト、ガンマアルミナ、Ｎａｆｉｏｎ−Ｈ等の固体酸、塩化アルミニウム、酢酸亜鉛、炭酸セシウム、四塩化チタン、チタンテトライソプロポキシド、チタンテトラブトキシド等のルイス酸があげられる。
好ましくは、硫酸、パラトルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸、塩化アルミニウムがあげられる。
【００４２】
＜反応条件＞
脱アルキル化を行う反応条件に関しても、特に限定される物ではなく、用いる酸触媒によって適宜選定される。
すなわち、硫酸やパラトルエンスルホン酸を用いる場合には、脱アルキル化により生成するオレフィン化合物を効果的に除去するために溶媒を用いて加熱還流することが望ましく、塩化アルミの様な反応性の高い触媒を用いる場合には、室温下またはそれ以下の反応温度で良好に反応が進行する。
【００４３】
＜溶媒＞
脱アルキル化反応時に用いる溶媒としては、反応を行うために支障がない溶媒で有ればいずれの溶媒であっても構わない。たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭素数６〜１２の芳香族炭化水素、酢酸等の炭素数２〜１０の脂肪族カルボン酸、ニトロメタン等のニトロアルカン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアルキルアミドが用いられる。また、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素がトランスアルキル化により反応の進行が容易であるという点でより好ましい。
【００４４】
＜温度＞ 反応温度に関しては、特に制限されるものではなく、通常−２０℃から３５０℃の範囲で行われる。好ましくは、使用する酸触媒によるが、アリールスルホン酸等のブレンステッド酸を用いる場合には、０℃から１５０℃の範囲で行われる。また、塩化アルミ等のルイス酸を用いる場合には、―２０℃から１５０℃の範囲で行われる。さらに、アルミナ等の固体酸を用いる場合には、室温から３５０℃の範囲のより高温で行われる。
【００４５】
＜時間＞ 反応時間に関しても特に制限されるものではなく、化合物に応じて原料の消失を経時的に分析する等の方法により容易に決定することができる。通常は数分から数日の間で反応は完了する。
＜圧力＞ 反応圧力に関しては、特に制限されるものではなく、通常１Ｔｏｒｒ程度の減圧から１Ｍｐａ程度の加圧まで任意の範囲で可能である。
必要な反応温度が保持できる場合には、脱離反応により生成するオレフィン化合物の除去を促進するために、減圧で行うことが好ましい。また、同様の理由により、反応に不活性なガスを通気する事も差し支えない。
＜式（２）の化合物の説明＞
【００４６】
【化１２】

【００４７】
一般式（２）中、
Ｒ²は水素原子、炭素数１〜２０の、置換基を有してもよい炭化水素基、炭素数１〜１０の、置換基を有してもよいアルコキシ基、またはハロゲン原子である。炭化水素基の炭素数は１〜１０が好ましく、１〜５がより好ましい。アルコキシ基の炭素数は１〜５が好ましい。
【００４８】
炭化水素基としては、アルキル基、アリール基、アラルキル基が挙げられるが、原料化合物の入手が容易である点でアルキル基が好ましい。これらの中でも、水素、メチル基、メトキシ基、塩素またはフッ素がより好ましい。各Ｒ²はそれぞれ異なっていても良いが、原料化合物の合成が容易であるため同一であるのが好ましい。
【００４９】
Ｒ⁴は水素原子または式（１）中のＲ¹すなわち炭素数１〜２０の炭化水素基である。前述の脱アルキル化反応によりＲ³と共にＲ¹が脱離した場合には水素原子となり、Ｒ¹が脱離しなかった場合にはＲ¹のままである。
炭素数は１〜１０が好ましく、１〜５がより好ましい。
炭化水素基としてはアルキル基、アリール基、アラルキル基が挙げられるが、原料化合物の入手が容易である点でアルキル基が好ましい。
【００５０】
特に好ましくは、水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、第３ブチル基、第３アミル基である。最も好ましくは、水素、メチル基、イソプロピル基である。各Ｒ⁴はそれぞれ異なっていても良いが、原料化合物の合成が容易であるため同一であるのが好ましい。
一般式（２）で表される化合物は、パラ位に更に修飾による機能化が可能である点で非常に有用である。一般式（２）で表される化合物の具体例としては、以下のような化合物が挙げられる。（下記式には（Ｓ）体の構造が記載されているが、対応する（Ｒ）体も含む）
【００５１】
【化１３】

【００５２】
＜式（１）の化合物の製造方法＞
式（１）の化合物は、
(a) (i)下記式（３）で表されるラセミ体の５，５’−置換−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール誘導体化合物と、(ii)三塩化リン、および(iii)光学活性２級アルコールから誘導される、リン原子を含む環状構造を有するホスファイト化合物を、
(b)酸化してリン酸エステルに誘導した後に、
(c)再結晶により光学分割して光学活性体を調製し、
(d)それを水素化分解する
ことにより製造することができる。
【００５３】
【化１４】

【００５４】
光学活性２級アルコールとしては、光学分割する際の分離性能が優れるという点で光学活性なシクロアルカノールが望ましい。より好ましくは、天然物から容易に入手可能な光学活性テルペンアルコール類が好ましく、具体的にはメントール、ボルネオール、イソピノカンフェオール、ピナノール、イソプレゴール等が挙げられる。最も好ましくはメントールである。
【００５５】
＜(a)ホスファイト化合物の製造方法＞
ホスファイト化合物は、(a-1) 三塩化リンと光学活性２級アルコールを、反応させて生成するジクロロホスファイト化合物を調製し、これとラセミ体の一般式（３）で表される置換６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール化合物とを反応させることにより合成することができる。
【００５６】
別の方法としては、(a-2) 三塩化リンとラセミ体の一般式（３）で表される置換６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール化合物とを反応させて環状のモノクロロホスファイト化合物を調製し、これに光学活性２級アルコールを反応させることにより合成できる。
どちらの方法を用いるかは、化合物（３）により異なるが、Ｒ¹として、第３ブチル基のような嵩高い３級の置換基を持つ化合物の場合には、(a-1)のジクロロホスファイト化合物を経由する方法が好ましい。
【００５７】
以下、(a-1)の方法について詳細に説明する。
＜ジクロロホスファイト調製の反応条件＞
ジクロロホスファイトを調製する際の反応条件は、特に限定される物ではなく、公知の方法を用いることができる。
この反応において、副生成物であるモノクロロホスファイト化合物の生成を抑制するために、三塩化リンを過剰に用いて反応を行い、過剰の三塩化リンを蒸留により除く事が望ましい。
【００５８】
また、発生する塩化水素を捕捉するために塩基を加えると、モノクロロホスファイトの生成が増加するために好ましくない。
＜(b)リン酸エステルへの変換方法＞
次に、ホスファイト化合物を酸化してリン酸エステルへの変換方法に関しては、特に限定される物ではなく、公知の方法を用いることができる。
【００５９】
具体的には、ホスファイト化合物を酸素、空気等の酸素を含有するガス、オゾン、臭素、ヨウ素等のハロゲン、過酸化水素、過ヨウ素酸等の無機過酸、有機過酸または有機過酸化物等の酸化剤の存在下に処理することにより、合成することが可能である。
有機過酸としては、過ギ酸、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸等の炭素数１〜２０の過酸化有機酸が挙げられる。
【００６０】
有機過酸化物としては、通常、ターシャリーブチルヒドロパーオキシド、クミルパーオキシド、ジメチルジオキソラン、ベンゾイルパーオキシド、ヨードソベンゼン等の炭素数２〜２０、好ましくは炭素数４〜１５のパーオキシドが挙げられる。
好ましくは、酸素を含有するガス、無機過酸、有機過酸、有機過酸化物であり、より好ましくは過酸化水素、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸であり、中でも後処理が容易な点で過酸化水素がより好ましい。
【００６１】
＜温度＞反応温度に関しては、特に制限されるものではなく、通常−１００℃から１５０℃の範囲で行われる。好ましくは、−１００℃から１００℃の範囲で行われる。
＜時間＞ 反応時間に関しても特に制限されるものではなく、化合物に応じて原料の消失を経時的に分析する等の方法により容易に決定することができる。通常は数分から数日の間で反応は完了する。
【００６２】
＜圧力＞ 反応圧力に関しては、特に制限されるものではなく、通常１Ｔｏｒｒ程度の減圧から１Ｍｐａ程度の加圧まで任意の範囲で可能である。好ましくは常圧で実施する。
＜(c) 再結晶により光学分割＞
次に、このリン酸エステル化合物のジアステレオマー混合物を、再結晶により光学分割する。例えば、上記の再結晶溶媒に加熱して溶解した後に、冷却することにより結晶化させる方法。または、トルエン等の少量の良溶媒に過熱下溶解し、上記の再結晶溶媒を添加した後、冷却することにより結晶化させる方法により、分割することが可能である。
【００６３】
＜(c-1)溶媒＞
再結晶溶媒は特に限定されないが、通常、低級アルコール、低級カルボン酸、高極性の有機溶媒、飽和炭化水素、またはこれらの混合溶媒が用いられる。
リン酸エステル化合物は室温ではメタノール、エタノール等の低級アルコールや酢酸、プロピオン酸等の低級カルボン酸、アセトン、アセトニトリル等の極性の有機溶媒、または、ヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素溶媒に対する溶解度が低いためである。
【００６４】
好ましい再結晶溶媒としては、メタノール、アセトニトリル、またはトルエン−アセトニトリル混合溶媒が用いられる。これらの溶媒を用いた場合には、分離される化合物の光学純度が高くなるため、再結晶を繰り返す回数が少なくなるため優れている。
特に、３，３’，５，５’−テトラ−ターシャリーブチル−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオールから誘導されるリン酸エステル化合物の分割には、メタノール、およびアセトニトリルが分離性能の点で適している。特に、メタノールが最適である。
【００６５】
＜(c-2)再結晶条件＞
再結晶を行う条件に関しては、特に限定される物ではなく、公知の方法を用いることができるが、通常は以下のような条件で行う。
＜溶媒量＞
溶媒の量は、特に限定されないが、回収率を向上させるため、加熱還流下で飽和になるような量の溶媒を用いることが好ましい。
【００６６】
＜冷却＞
こうして得られた均一溶液を、冷却する事により結晶化を行う。
冷却する温度は、用いる溶媒の沸点未満から−５０℃程度の範囲から選ばれる。好ましくは、４０℃から−２０℃程度の温度が用いられる。より好ましくは、２０℃から０℃の範囲が良い。
【００６７】
＜時間＞
再結晶を行う時間は特に制限されず、その他の条件に応じて所定の収率で目的生成物が得られるまで行う。
＜(c-3)さらに行ってもよい方法＞
１回の再結晶で得られた光学活性なリン酸エステル化合物の光学純度が低い場合には、再結晶を繰り返すことにより、所望の光学純度の化合物を得ることが可能である。また、一方のジアステレオマーが結晶として析出した濾液を濃縮することにより、他方のジアステレオマーを取得することが可能である。
【００６８】
さらに、濾液から光学純度の高い他方のジアステレオマーを有効に回収するためには、一方のジアステレオマーが析出した濾液を濃縮した後に、最初に析出する光学純度の低い混合物を、一旦濾別し、その濾液から結晶化させると、光学純度の高い、他方のジアステレオマーを得ることが可能である。
また、途中で分離される光学純度の低い混合物も、リサイクルして再結晶を行うことにより、更に分離可能である。
【００６９】
公知の再結晶の方法は、一方のジアステレオマーを分離した後、他方のジアステレオマーが濃縮された濾液から、再結晶に用いた溶媒を留去し、次に別の溶媒を用いて、その濾液側に濃縮されたジアステレオマーを結晶化させる事が必要であるが、本発明の単一溶媒による再結晶による光学分割方法によれば、同じ溶媒を用いて、濃縮するだけで両方のジアステレオマーを効率良く分離できるという点で優れている。
＜(d)水素化分解反応＞
水素化分解反応は特に限定されないが、例えば金属水素化物を用いて行うことができる。
【００７０】
金属水素化物は、アルミニウム化合物の水素化物が好ましく、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）がより好ましい。
水素化分解を行う条件に関しては、特に限定される物ではなく、公知の方法を用いることができる。
【００７１】
＜反応条件＞
＜温度＞反応温度に関しては、特に制限されるものではなく、通常−１００℃から１５０℃の範囲で行われる。好ましくは、−３０℃から１００℃の範囲で行われる。
＜時間＞ 反応時間に関しても特に制限されるものではなく、化合物に応じて原料の消失を経時的に分析する等の方法により容易に決定することができる。
通常は数分から数日の間で反応は完了する。
【００７２】
＜圧力＞ 反応圧力に関しては、特に制限されるものではなく、通常１Ｔｏｒｒ程度の減圧から１Ｍｐａ程度の加圧まで任意の範囲で可能である。好ましくは常圧で実施する。
＜生成物の分離＞
＜回収＞反応後は、過剰の金属水素化物を水、酸、アルカリ等で分解し、生成する無機化合物との分離は有機溶媒による抽出、または濾過等の操作により行うことができる。そして、溶媒を留去することにより目的とするビフェノール化合物を回収することができる。
＜精製＞さらに混入する光学活性２級アルコールを除去するために、メタノール等の溶媒による懸洗や再結晶、クロマトグラフィー等の方法により精製することができる。
【００７３】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１
（３，３’，５，５’−テトラ−ターシャリーブチル−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオールの製造方法）
以下に反応スキームを示す。
【００７４】
【化１５】

【００７５】
１） ジクロロメンチルホスファイトの合成
窒素雰囲気下、0℃に冷却したトルエン 15mlに三塩化リン 25.9g(188mmol)を溶解させ、溶液を激しく攪拌しながらトルエン 23.5mlに溶解させた(l)-メントール 22.3g(142mmol)を0.5時間で滴下した。滴下後、反応液を室温まで昇温し、2時間攪拌して反応を完結させた。つづいて反応液を50℃に加熱しながら65〜70mmHgに減圧し、未反応三塩化リンとトルエンを留去した。反応器中の三塩化リンを完全に除いた残さとして (l)- ジクロロメンチルホスファイトを得た。（³¹P NMR純度96%、³¹P NMR (トルエン) δ : 174.67）
２） (l)-メンチル 3,3',5,5'-テトラターシャリーブチル-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル−2,2'−ジイル ホスファイトの合成
１）で得られた(l)- ジクロロメンチルホスファイト 33.0g(128mmol)を脱水THF（テトラヒドロフラン） 60.0mlに溶解し、窒素雰囲気下、室温で攪拌し、これに3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオール 50.0g(114mmol)、トリエチルアミン 48.0ml(344mmol)の脱水THF 450ml溶液を10分で滴下した。滴下終了後室温で攪拌を継続し、(l)- ジクロロメンチルホスファイトが消失したのを確認して反応終了とした。生成したトリエチルアミン塩酸塩を吸引濾過で除去し、得られたろ液を減圧濃縮した。粗体中に残るTHFの除去のため、反応粗体にトルエンを加えて溶液とし、溶媒を減圧留去する操作を二度行い、(l)-メンチル 3,3',5,5'-テトラターシャリーブチル-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル−2,2'−ジイル ホスファイトを得た。（収量81.6g、収率115%(トルエン含む)、溶媒を除き純度99.8%）
・HPLC(GLサイエンス株式会社製、イナートシル ODS-2(4.6mmΦx150mm)使用、20℃、アセトニトリル、1.0ml/min.、254nm、保持時間40.9min.、47.2min.)
・¹H NMR (CDCl₃) δ : 0.45(d, 3H, J=6.80), 0.66(d, 3H, J=7.08), 0.75(d, 3H, J=7.08), 0.78(d, 3H, J=6.56), 0.87(d, 3H, J=6.84), 0.90(d, 3H, J=6.56), 0.83-1.01(m, 4H), 1.12-1.33(m, 4H), 1.41(s, 18H), 1.42(s, 18H), 1.43(s, 18H), 1.46(s, 18H), 1.55-1.65(m, 8H), 1.96(s, 6H), 1.98(s, 3H), 2.00(s, 3H), 2.20(2H), 3.95(m, 2H), 7.35-7.40(m, 4H)
・³¹P NMR (トルエン) δ : 135.99, 140.89
３） (l)-メンチル 3,3',5,5'-テトラターシャリーブチル-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル−2,2'−ジイル ホスフェートの合成
２）で得られた、トルエンを9wt%含む (l)-メンチル 3,3',5,5'-テトラターシャリーブチル-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル−2,2'−ジイル ホスファイトの粗体 42.6g(68mmol)をトルエン430mlに溶解し室温で攪拌した。30-35.5%の過酸化水素水 22ml (約230mmol)を30分間で滴下し、 (l)-メンチル 3,3',5,5'-テトラターシャリーブチル-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル−2,2'−ジイル ホスファイトが消失した時点で反応を終了とした。氷冷し、10wt% Na₂S₂O₃水溶液を加えて攪拌後有機層と水層を分離し、有機層を脱塩水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒減圧留去して (l)-メンチル 3,3',5,5'-テトラターシャリーブチル-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル−2,2'−ジイル ホスフェートを得た。
（収量45.5g、収率104%(トルエン含む)、溶媒を除き純度98.9%）
・HPLC(GLサイエンス株式会社製、イナートシル ODS-2(4.6mmΦx150mm)使用、22℃、アセトニトリル 1.0ml/min.、254nm、保持時間(S)20.0min.、(R)23.6min.)・¹H NMR (CDCl₃) δ : 0.38(d, 3H, J=6.84), 0.61(d, 3H, J=6.80), 0.75-1.04(m, 5H), 0.78(d, 3H, J=6.56), 0.80(d, 3H, J=6.84), 0.84(d, 3H, J=6.80), 0.92(d, 3H, J=6.60), 1.12-1.38(m, 5H), 1.40(s, 18H), 1.40-1.43(1H), 1.42(s, 18H), 1.44(s, 18H), 1.50(s, 18H), 1.55-1.68(m, 4H), 1.69-1.77(m, 1H), 1.94(s, 6H), 2.00(s, 6H), 2.15(m, 1H), 2.46(m, 1H), 4.18-4.35(m, 2H),
7.43-7.44(4H)
・³¹P NMR (トルエン) δ : -7.438, -5.955
４） (l)-メンチル 3,3',5,5'-テトラターシャリーブチル-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル−2,2'−ジイル ホスフェートの光学分割
３）で得られた、トルエン10.5gを含み、ビフェニル骨格部分の組成が(S):(R) =51.8:48.2の 3,3',5,5'-(l)-メンチル 3,3',5,5'-テトラターシャリーブチル-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル−2,2'−ジイル ホスフェート 72.7g (114mmol)にメタノール 300mlを加えて還流させ均一溶液とした。溶解後、室温まで放冷後19時間静置し、析出した白色固体を吸引濾過により回収した。回収した白色固体は27.1g、ビフェニル骨格部位の組成は(S):(R) =97.0:3.0であった。上記回収固体27.1gにメタノール935mlを加え、還流して均一溶液とした。攪拌を止めて室温まで放冷し、更に12時間静置して析出した白色固体を吸引濾過により回収し、ビフェニル骨格部位の組成が(S):(R) =99.9:0.1 の組成の(l)-メンチル (S)-3,3',5,5'-テトラターシャリーブチル-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル−2,2'−ジイル ホスフェートを得た。（回収量18.8g、回収率50%）
・HPLC(GLサイエンス株式会社製、イナートシル ODS-2(4.6mmΦx150mm)使用、22℃、アセトニトリル 1.0ml/min.、254nm、保持時間(S)20.0min.)
・¹H NMR (CDCl₃) δ : 0.78(d, 3H, J=6.56), 0.78-1.05(m, 3H), 0.80(d, 3H, J=6.92), 0.84(d, 3H, J=6.92), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.44(s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.55-1.67(m, 2H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.14-2.25(m, 1H), 4.26 (m, 1H), 7.43 (s, 2H)・¹³C NMR δ : 15.61, 18.89, 18.99, 20.89, 22.01, 22.76, 25.24, 31.19, 31.26, 31.41, 31.56, 33.85, 35.10, 35.30, 36.13, 41.82, 48.18, 48.23, 81.93(d), 125.13, 125.40, 131.04, 131.22, 134.80, 135.31, 136.75(d), 136.88, 144.37, 144.61, 145.23, 145.34
・³¹P NMR (CDCl₃) δ : -7.438
(トルエン) δ : -5.922

・HRMS 638.4437、(計算値638.446)
・比旋光度[α]_Na589 ²² 125.4° (c=2.02, THF)
1回目の再結晶ろ液は濃縮、乾燥後で44.3g、ビフェニル骨格部位の組成は(S): (R) =21.8:78.2であった。これに、メタノール440mlを加え、還流条件下で均一溶液とした。室温まで放冷した後攪拌を止め、40時間室温のまま静置することにより得られた結晶を吸引濾過により濾取した。この(l)-メンチル 3,3',5,5'-テトラターシャリーブチル-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル−2,2'−ジイル ホスフェートの組成は(S):(R)=49.7:50.3であった。
【００７６】
ろ液を更に室温で40時間静置して結晶を析出させ、この結晶を吸引濾過により回収した。得られた結晶を減圧乾燥し、ビフェニル骨格部位の組成が(S):(R)=0.1:99.9の組成の(l)-メンチル (R)-3,3',5,5'-テトラターシャリーブチル-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル−2,2'−ジイル ホスフェートを得た。（回収量 13.2g、回収率38%）
・HPLC(GLサイエンス株式会社製、イナートシル ODS-2(4.6mmΦx150mm)使用、26℃、アセトニトリル 1.0ml/min.、254nm、保持時間(R)23.6min.)
・¹H NMR (CDCl₃) δ : 0.38(d, 3H, J=6.86), 0.61(d, 3H, J=6.98), 0.77-0.98(m, 2H), 0.92(d, 3H, J=6.42), 1.14-1.31 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.44(1H), 1.42 (s, 9H), 1.44(s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.55-1.67(m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.46-2.49(m, 1H), 4.23 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.44(s, 1H)
・¹³C NMR δ : 15.33, 18.86, 20.67, 21.83, 22.71, 24.63, 31.18, 31.28, 31.39, 31.53, 33.91, 35.19, 35.34, 36.10, 36.12, 42.58, 48.43, 48.51, 80.68(d), 125.20, 125.43, 131.95, 131.34, 134.88, 135.19, 136.60(d), 136.89(d), 144.36, 144.61, 145.35, 145.46
・³¹P NMR (CDCl₃) δ : -7.438
・元素分析 計算値 C 75.20、H 9.94、P 4.85
分析値 C 75.14、H 9.82、P 4.82
・HRMS 638.4468、(計算値638.446)
・比旋光度[α]_Na589 ²² -194.0° (c=1.97, THF)５） (S)-3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオールの合成
窒素雰囲気下、脱水THF 55.0mlに水素化アルミニウムリチウム 0.6g (15mmol)を加えて懸濁液とし、氷冷下攪拌した。この懸濁液に脱水THF 37.0mlに溶解した、４）で得られたラセミ体から最初に結晶化してくる(l)-メンチル (S)-3,3',5,5'-テトラターシャリーブチル-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル−2,2'−ジイル ホスフェート 3.0g (4.7mmol)を15分で滴下し、滴下後室温へ昇温して1時間攪拌後、40℃で2時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチルのトルエン溶液を加えて残存する還元剤を分解し、続いて脱塩水と6N-HClを加えて生じたアルミニウムの塩を溶解した。脱塩水、トルエンを加えて分液し、水層をトルエンで一回抽出した。合せた有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後に減圧濃縮して粗体を得た。得られた粗体はメタノールに懸濁させ、沈殿した(S)-3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオールを吸引濾過で回収した。（収量1.6g、収率77%）
・HPLC(GLサイエンス株式会社製、イナートシル ODS-2(4.6mmΦx150mm)使用、22℃、アセトニトリル 1.0ml/min.、254nm、保持時間(S)8.6min.)
・¹H NMR (CDCl₃) δ : 1.40 (s, 18H), 1.42 (s, 18H), 2.00 (s, 6H), 4.80(s, 2H), 7.38 (2H)
・¹³C NMR (CDCl₃) δ : 18.60, 29.56, 31.47, 34.92, 35.76, 123.35, 125.31, 132.42, 133.76, 140.02, 149.79
・比旋光度[α]_Na589 ²² -59.8° (c=2.05, THF)
６） (R)-3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオールの合成
窒素雰囲気下、脱水THF 55mlに水素化アルミニウムリチウム 0.6g (16mmol)を加えて懸濁液とし、氷冷下攪拌した。この懸濁液に脱水THF 38mlに溶解した、４）で(S)体を分離し後の濾液から結晶として得られた (l)-メンチル (R)-3,3',5,5'-テトラターシャリーブチル-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル−2,2'−ジイル ホスフェート 3.0g (4.7mmol)を10分で滴下した。滴下後室温へ昇温して攪拌し、続いて40℃で4時間加熱した。反応終了後、酢酸エチルのトルエン溶液を加えて残存する還元剤を分解し、30-35.5%の過酸化水素水を加えて攪拌した。Na₂S₂O₃水溶液を加えて攪拌後、HClで酸性とし、トルエン、脱塩水を加えて分液した。
水層をトルエンで一度抽出し、合せた有機層を洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して減圧濃縮し粗体を得た。得られた粗体はメタノールに懸濁させ、沈殿した(R)-3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル−1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオールを吸引濾過で回収した。（収量1.6g、収率77%）
・HPLC(GLサイエンス株式会社製、イナートシル ODS-2(4.6mmΦx150mm)使用、21℃、アセトニトリル 1.0ml/min.、254nm、保持時間(R)8.6min.)
・¹HNMR (CDCl₃) δ : 1.40 (s, 18H), 1.42 (s, 18H), 2.00 (s, 6H), 4.80(s, 2H), 7.38 (2H)
・¹³C NMR (CDCl₃) δ : 18.60, 29.56, 31.47, 34.92, 35.76, 123.35, 125.31, 132.42, 133.76, 140.02, 149.79
・比旋光度[α]_Na589 ²² +58.2° (c=2.02, THF)
実施例２〜１１及び比較例３ (l)-メンチル 3,3',5,5'-テトラターシャリーブチル-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル−2,2'−ジイル ホスフェートの光学分割
実施例１の１）〜３）と同様の方法で合成した(l)-メンチル 3,3',5,5'-テトラターシャリーブチル-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル−2,2'−ジイル ホスフェートを、実施例１の４）の再結晶における溶媒を変えて光学分割を行った。結果を以下の表−１に示す。
【００７７】
【表１】

【００７８】
実施例１２ (S)-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-2,2'-ジオール
実施例１の５）で得られた(S)-3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオール 100mg (23mmol)のジクロロメタン 3.0ml溶液を窒素雰囲気下室温で攪拌した。無水塩化アルミニウム 0.1g(0.8mmol)を加え、原料が消失するまで室温で攪拌を行った。反応収量後に脱塩水を加えて分液し、水層をジクロロメタンで抽出して有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去して(S)-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-2,2'-ジオールの黄色粉末状固体を得た。（収量39mg、収率80.0%） 得られた固体をHPLC(ダイセル化学工業(株)製、Chiralcel OD(4.6mmΦx250mm)使用、40℃、ヘキサン:イソプロパノール=9:1、0.5ml/min.、254nm)で分析した結果、保持時間26.5min.の(S)-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル2,2'-ジオールのみが観測された。
【００７９】
実施例１３ (R)-6,6'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-2,2'-ジオール
実施例１２において、反応原料として(S)-3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオールに変えて実施例１の６）で得られた(R)-3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル-1,1'ビフェニル-2,2'-ジオールを用いた以外は同様の方法で処理することにより、(R)-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオールを得た。
収量35mg、収率71%。 同様に得られた固体をHPLC(ダイセル化学工業(株)製、Chiralcel OD(4.6mmΦx250mm)使用、40℃、ヘキサン:イソプロパノール=9:1、0.5ml/min.、254nm)で分析した結果、保持時間34.3min.の(R)-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオールのみが観測された。
【００８０】
比較例１
特許文献２に記載の方法と同様に、光学活性ジアミンを用いて3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオールの光学分割を行った。
3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオール 3.8g(877mmol)、(1R,2R)-(-)シクロヘキシルジアミン 1.0g(878mmol)、トルエン 4.5mlを混合し、窒素雰囲気下で加熱還流の後、室温まで冷却した。放冷により析出した板状結晶を吸引濾過で回収、トルエンで洗浄し2.7gの結晶を得た。
【００８１】
得られた結晶は¹H NMRで分析し、その積分値から3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオールと(1R,2R)-(-)シクロヘキシルジアミンの約1:1の組成であることを確認した。
得られた結晶2.7g、メタノール 30.0ml、1N-HClを混合し、室温で1時間攪拌した。析出した白色固体を吸引濾過で回収し、脱塩水、メタノールで洗浄後乾燥して3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオールを2.0gを回収した。
回収した3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオールを不斉部位を有する化合物と反応させて誘導体化し、分析したところその成分比はNMRで1:1であり光学分割は行われていなかった。
【００８２】
比較例２
Tetrahedron , 56, (2000), 4447-4451に記載されている光学分割法で3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオールの光学分割を行った。
3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオール 0.2g(0.5mmol)、N-ベンジルシンコニウムクロリド 0.18g(0.3mmol)、THF1.0ml、メタノール0.5mlを混合し加熱攪拌して均一溶液とした後室温まで放冷し、析出した白色固体を吸引濾過で回収した。得られた固体の¹H NMRでは3,3',5,5'-テトラ-t-ブチル-6,6'-ジメチル-1,1'−ビフェニル−2,2'-ジオール、N-ベンジルシンコニウムクロリドのケミカルシフト値はそれぞれの単一成分と同一であり、その積分値からはビフェノール誘導体:シンコニウム塩=1:13である事を確認した。これにより二成分は光学分割に有効な錯形成を起こさず、混合物として回収されたことがわかった。
【００８３】
各実施例における物性の測定に用いた装置は次のとおりである。
旋光計
日本分光製 DIP-370型ディジタル旋光計,光源:Naランプ(589 nm)
セル内径10mm×セル長100mm(約10ml)
HR-MS
日本電子(株) JMS-700/Mstation
NMR
ブルカー製 AVANCE-400
³¹P NMRのケミカルシフトはリン酸トリフェニルを基準物質とし、その ケミカルシフトを -18.0ppmとして測定した。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention is an optically active 6,6′-dimethyl-1,1′- useful as an optical resolution agent for synthesizing a ligand for asymmetric synthesis reaction, a raw material of the ligand, and an optically active compound. Process for producing biphenyl-2,2′-diol derivative and optically active 5,5′-substituted-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′- used as a raw material of the derivative The present invention relates to a diol derivative and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
The optically active 6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol derivative is used to synthesize a ligand for an asymmetric synthesis reaction, a raw material for the asymmetric ligand, and an optically active compound. It is useful as an optical resolution agent. For example, a reducing agent obtained from 6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol and lithium aluminum hydride is known to be effective as an asymmetric reducing agent for alkylaryl ketones. It has been. (See Non-Patent Document 1)
The following methods (A) and (B) are known as methods for producing these optically active 6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol derivatives.
(A) A method in which a precursor of an optically active 6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol derivative is produced and then induced
(1) A method in which a phenol compound having an optically active substituent is asymmetric Grignard coupled to synthesize an optically active biphenyl skeleton, and the substituent is derived into a methyl group by several steps such as reduction. (See Non-Patent Document 2)
(2) A method in which an optically active biphenyl skeleton is synthesized by etherification of a biphenyl compound and an optically active diol, and then induced by an alkylation reaction with an organozinc reagent. (See Non-Patent Document 3)
However, the method of deriving after synthesizing these chiral biphenyl skeletons has many steps and is complicated.
[0003]
(B) A method for separating an optically active substance from a racemate of a 6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol derivative.
(1) Method for separating racemic 6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol derivative by chromatography
For example, a chromatographic method using an optically active column is known. (See Non-Patent Document 4)
However, it is not suitable for synthesizing a large amount because a large amount of solvent is required.
[0004]
(2) Method of separating racemic 6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol derivative by inducing diastereotopic salt
{Circle around (1)} A method of separating by forming an inclusion compound using an optically active amine (see Patent Document 1) is known.
In this method, not only an optically active amine is expensive, but also only one optically active substance of two desired chiral compounds can be separated at a time. In order to obtain both optically active substances, there is a problem that it is necessary to generate an inclusion compound with an amine having the opposite configuration again.
[0005]
(2) A method in which a racemic 6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol derivative is converted into a phosphoric acid diester and then separated by forming a salt with an optically active amine ( Non-Patent Document 5) is known.
Also in this method, only one optically active substance of the target 6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol derivative can be separated at one time. In order to obtain both optically active substances, it is necessary to form salts with different amines again.
[0006]
And as a method for producing a racemate used in these methods, a method of synthesizing by a oxidative coupling reaction of a corresponding phenol compound is general for reasons such as availability of raw materials. However, this oxidative coupling reaction is a reaction that occurs at the ortho-position and para-position of the hydroxyl group of the phenol compound as a raw material, and is a subject of the present invention, 6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2. When synthesizing a compound obtained by coupling reaction of a phenol compound in which the para-position is unsubstituted, such as a 2,2'-diol derivative, there is a problem that the yield is poor. That is, not only the product in which the ortho positions are coupled to each other, but also a compound in which the para positions are coupled, a compound in which the ortho position and the para position are coupled, and one more molecule in the coupling product. There was a problem in that a trimer coupled with phenol and a higher oligomer were produced. Moreover, although the synthesis method which does not rely on oxidative coupling is also known (refer nonpatent literature 6), there exists a problem that there are many processes and a yield is low. Thus, in the conventional technique, there is also a method for synthesizing a racemate of the 6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol derivative in which the 5,5′-position of the present invention is unsubstituted. Furthermore, the method for optical resolution of the racemate was not satisfactory.
[0007]
5,5 ′, 6,6′-tetramethyl, which is a 6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol derivative substituted at the 5,5 ′ position with a methyl group For the -1,1'-biphenyl-2,2'-diol derivative, the racemic 5,5 ', 6,6'-tetramethyl-1,1'-biphenyl-2,2' is obtained by oxidative coupling reaction. A method of synthesizing a diol derivative and optically resolving it is known (Non-patent Document 7). However, when there is a substituent such as a methyl group that is difficult to remove easily at the 5,5′-position, there is a problem that it is difficult to further modify this compound.
[0008]
On the other hand, in the 6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol derivative having no substituent at the 5,5′-position, further functionalization by modification at the 5-position and / or the 5′-position Useful in that it can be done. For example, optically active 6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2 ′ that can be easily recovered and reused as a ligand for asymmetric synthesis by reacting chloromethylated polystyrene resin. -It is known that diol derivative compounds can be made. (Non-Patent Document 1)
[0009]
[Patent Document 1]
JP-A-10-45648
[Non-Patent Document 1]
Suda, Hiroshi; Kanoh, Shigeyoshi; Umeda, Nobuhiro; Ikka, Masahiko; Motoi, Masatoshi. Chem. Lett. (1984), (6), 899-902.
[Non-Patent Document 2]
Moorlag, Henk; Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. (1993), 34 (44), 6993-6.
[Non-Patent Document 3]
Tuyet, Tran Mai Thi; Harada, Toshiro; Hashimoto, Kazuyuki; Hatsuda, Masanori; Oku, Akira. J. Org. Chem. (2000), 65 (5), 1335-1343.
[Non-Patent Document 4]
Kaida, Yuriko; Okamoto, Yoshio. Bull. Chem. Soc. Jpn. (1993), 66 (8), 2225-32.
[Non-Patent Document 5]
Kanoh, Shigeyoshi; Tamura, Nobuyuki; Motoi, Masatoshi; Suda, Hiroshi. Bull. Chem. Soc. Jpn. (1987), 60 (6), 2307-9.
[Non-Patent Document 6]
Y. Sugii; H. Shindo, Pharmaceutical Journal 54, 829-844 (1934)
[Non-Patent Document 7]
Alexander, John B .; Schrock, Richard R .; Davis, William M .; Hultzsch, Kai C .; Hoveyda, Amir H .; Houser, Jeffrey H. Organometallics (2000), 19 (18), 3700-3715.
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, according to a conventionally known method, an optically active 6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol derivative useful as a raw material for asymmetric synthesis reaction is obtained. For industrial production, there were cases where the yield and the complexity of operation were not sufficient.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted extensive research on a method for producing an optically active 6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol derivative. An active 5,5'-substituted-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol derivative is optically active in an industrially advantageous manner by dealkylating it. , 6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol derivative was found out and the present invention was completed. The present invention relates to an optically active 6,6′-dimethyl-1,1 ′ useful as an optical resolution agent for synthesizing a ligand for an asymmetric synthesis reaction, a raw material of the asymmetric ligand, and an optically active compound. -Biphenyl-2,2'-diol derivative is advantageously produced industrially, and optically active 5,5'-substituted-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl used as a raw material The present invention provides a -2,2'-diol derivative and a production method thereof.
[0012]
  That is, the gist of the present invention is as follows.(1) (i) The following formula (3)
[0013]
[Chemical formula 5]

[0014]
(In general formula (3), R ¹ Is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and each R ¹ May be the same or different. R ² Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, which may have a substituent, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, which may have a substituent, or a halogen atom, and each R ² May be the same or different. R ^Three Is a C3-C20 secondary or tertiary alkyl group which may have a substituent, and each R ^Three May be the same or different. Me represents a methyl group. )
A racemic 5,5′-substituted-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol derivative compound represented by the formula: (ii) phosphorus trichloride, and (iii) optical A phosphite compound having a cyclic structure containing a phosphorus atom is derived from an active secondary alcohol, and (2) the resulting phosphite compound is oxidized to a phosphate ester, and then methanol, acetonitrile, toluene-acetonitrile. Using a solvent selected from a mixed solvent and a mixed solvent of toluene-methanol, an optically active substance is prepared by optical resolution by recrystallization, and (3) hydrocracking the optically active substance,
The following general formula (1-1) or (1-2)
[0015]
[Chemical 6]

[0016]
(In the general formulas (1-1) and (1-2), R ¹ Is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and each R ¹ May be the same or different. R ² Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, which may have a substituent, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, which may have a substituent, or a halogen atom, and each R ² May be the same or different. R ^Three Is a C3-C20 secondary or tertiary alkyl group which may have a substituent, and each R ^Three May be the same or different. Me represents a methyl group. )
An optically active 5,5′-substituted-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol derivative represented by the formula: 6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol derivative is dealkylated and is represented by the following general formula (2-1) and / or (2-2)
[0017]
[Chemical 7]

[0018]
(In the general formulas (2-1) and (2-2), R²R in formulas (1-1) and (1-2)²A hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, which may have a substituent, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, which may have a substituent, or a halogen atom. R²May be the same or different. R^FourIs a hydrogen atom or R in formulas (1-1) and (1-2)¹A hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and each R^FourMay be the same or different.)
[0019]
In the production method of an optically active 6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol derivative represented by the formula:
[0020]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
<Method for Producing Compounds of Formulas (2-1) and (2-2)>
In the production method of the present invention, the compound of formula (2-1) and / or (2-2) is obtained from the compound of formula (1-1) and / or (1-2).
Hereinafter, the expressions (1-1) and (1-2) may be combined and the expressions (1), (2-1), and (2-2) may be collectively referred to as expression (2).
[0021]
Specifically, for example, the compound of formula (2) can be produced by dealkylating the compound of formula (1) with an acid catalyst or the like.
<Reaction Raw Material <Description of Compound of Formula (1) >>
[0022]
[Chemical 8]

[0023]
In formula (1), R¹Is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent. 1-10 are preferable and, as for carbon number, 1-5 are more preferable. In the present invention, the carbon number of the hydrocarbon group which may have a substituent is the total number of carbon atoms of the hydrocarbon group and the carbon number of the substituent.
Examples of the hydrocarbon group include an alkyl group, an aryl group, and an aralkyl group, and an alkyl group is preferable because the raw material compound is easily available. Particularly preferred hydrocarbon groups include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a tertiary butyl group, or a tertiary amyl group.
Examples of the substituent include an alkoxy group, a carboalkoxy group, a dialkylamino group, a halogen atom, and a nitro group. The carbon number of the alkoxy group is usually 1 to 10, the carbon number of the carboalkoxy group is usually 2 to 10 and preferably 2 to 4, and the carbon number of the dialkylamino group is usually 2 to 10.
Since the synthesis of the raw material compound is easy, it is preferable that there is no substituent.
[0024]
Each R¹May be different from each other, but are preferably the same since the raw material compounds can be easily synthesized.
R²Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or a halogen atom.
1-10 are preferable and, as for carbon number of a hydrocarbon group, 1-5 are more preferable. As for carbon number of an alkoxy group, 1-5 are preferred. In the present invention, the carbon number of the alkoxy group which may have a substituent is the total carbon number of the hydrocarbon group and the carbon number of the substituent.
[0025]
Examples of the hydrocarbon group include an alkyl group, an aryl group, and an aralkyl group, and an alkyl group is preferable because a raw material compound is easily available. Among these, hydrogen, methyl group, methoxy group, chlorine or fluorine is more preferable. Each R²May be different from each other, but are preferably the same since the raw material compounds can be easily synthesized.
R^ThreeIs a C3-C20 secondary or tertiary alkyl group which may have a substituent.
In the present invention, the 5-position (R^ThreeHaving a branched alkyl group at the substitution position) facilitates the dealkylation reaction at that position. R is easy in terms of detachment.^ThreeIs preferably a tertiary alkyl group rather than a secondary alkyl group. That is, the production of the compound (2) from the compound (1) can be easily performed by performing a dealkylation reaction with an acid catalyst or the like.
R^Three3-7 are more preferable, and 3 or 4 is still more preferable. R produced by dealkylation reaction^ThreeThis is because the product having a lower molecular weight is easier to separate from the target product.
[0026]
R^ThreeSpecifically, isopropyl group, s-butyl group, tertiary butyl group, tertiary amyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, cyclohexyl group, 1-methylcyclohexyl group, and cyclopentyl group are preferable, and isopropyl group , A tertiary butyl group and a tertiary amyl group are more preferred, and a tertiary butyl group is most preferred. Each R^ThreeMay be different from each other, but are preferably the same in that there are no complicated setting of reaction conditions and separation of products.
[0027]
Specific examples of the compound represented by the general formula (1) include compounds represented by the following formulas (3-1) to (3-22). (The following formula describes the structure of the (S) isomer, but also includes the corresponding (R) isomer)
[0028]
[Chemical 9]

[0029]
[Chemical Formula 10]

[0030]
Further, among the compounds represented by the formula (1), as a raw material compound that can easily synthesize the compound represented by the formula (2), the following general formula (4-1) and / or (4-2) ( Hereinafter, the optically active substituted 5,5′-ditertiarybutyl-6,6′-dimethyl represented by general formula (4-1) and (4-2) may be collectively referred to as formula (4). Examples include -1,1′-biphenyl-2,2′-diol compounds.
[0031]
That is, when synthesizing the compound represented by the general formula (2) by dealkylation reaction, R^ThreeAs compared with the case where is a secondary alkyl group, the tertiary alkyl group has an advantage that it can be easily removed.
R¹When the compound represented by the formula (2) in which a secondary alkyl group is present in the target is R^ThreeIs a secondary alkyl group, R^ThreeIs difficult to dealkylate only with high selectivity.^ThreeAnd tertiary alkyl groups are excellent. Furthermore, among tertiary alkyl groups, tertiary butyl groups are excellent in that they can be synthesized by reacting inexpensive isobutene with the corresponding phenol compound.
[0032]
Embedded image

[0033]
In formulas (4-1) and (4-2), R¹And R²Is the same as defined in equation (1). That is, R¹Is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent.
1-10 are preferable and, as for carbon number, 1-5 are more preferable. The carbon number of the hydrocarbon group which may have a substituent is the total number of carbon atoms of the hydrocarbon group and the carbon number of the substituent.
[0034]
Examples of the hydrocarbon group include an alkyl group, an aryl group, and an aralkyl group, and an alkyl group is preferable because the raw material compound is easily available. Particularly preferred hydrocarbon groups include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a tertiary butyl group, or a tertiary amyl group.
Examples of the substituent include an alkoxy group, a carboalkoxy group, a dialkylamino group, a halogen atom, and a nitro group. The carbon number of the alkoxy group is usually 1 to 10, the carbon number of the carboalkoxy group is usually 2 to 10 and preferably 2 to 4, and the carbon number of the dialkylamino group is usually 2 to 10. Since the synthesis of the raw material compound is easy, it is preferable that there is no substituent. Each R¹May be different from each other, but are preferably the same since the raw material compounds can be easily synthesized.
[0035]
R²Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or a halogen atom. 1-10 are preferable and, as for carbon number of a hydrocarbon group, 1-5 are more preferable. As for carbon number of an alkoxy group, 1-5 are preferred.
Examples of the hydrocarbon group include an alkyl group, an aryl group, and an aralkyl group, and an alkyl group is preferable because a raw material compound is easily available. Among these, hydrogen, methyl group, methoxy group, chlorine or fluorine is more preferable. Each R²May be different from each other, but are preferably the same since the raw material compounds can be easily synthesized.
[0036]
Specific examples of preferred compounds represented by the formula (4) include R¹Are tBu groups such as 3,3 ′, 5,5′-tetra-tertiarybutyl-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol, 3,3 ′, 5,5′-tetra-tert-butyl-4,4 ′, 6,6′-tetramethylmethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol, 4,4′-dichloro-3,3 ′ , 5,5′-tetra-tertiarybutyl-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol, 4,4′-difluoro-3,3 ′, 5,5′- Tetra-tertiary butyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol, 4,4'-dimethoxy-3,3 ', 5,5'-tetra-tertiary butyl- Optical activity of 6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol The body is mentioned.
[0037]
R¹Are those having an isopropyl group, 3,3′-diisopropyl-5,5′-ditertiarybutyl-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol, 3,3′- Diisopropyl-5,5′-ditertiarybutyl-4,4 ′, 6,6′-tetramethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol, 3,3′-diisopropyl-4,4′- Dichloro-5,5′-ditertiarybutyl-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol, 3,3′-diisopropyl-4,4′-difluoro-5,5 ′ -Ditertiary butyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol, 3,3'-diisopropyl-4,4'-dimethoxy-5,5'-ditertiary butyl-6 , 6'-dimethyl Optically active form of 1,1'-biphenyl-2,2'-diol.
[0038]
R¹Are methyl groups such as 5,5′-ditertiarybutyl-3,3 ′, 6,6′-tetramethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol, 5,5′-diter Shalybutyl-3,3 ′, 4,4 ′, 6,6′-hexamethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol, 4,4′-dichloro-5,5′-ditertiarybutyl 3,3 ′, 6,6′-tetramethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol, 4,4′-difluoro-5,5′-ditertiarybutyl-3,3 ′, 6 6'-tetramethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol, 4,4'-dimethoxy-5,5'-ditertiary butyl-3,3 ', 6,6'-tetramethyl-1 , 1′-biphenyl-2,2′-diol, .
[0039]
More preferred compounds include 3,3 ′, 5,5′-tetra-tert-butyl-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol, 3,3 ′, 5, 5'-tetra-tertiary butyl-4,4 ', 6,6'-tetramethylmethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol, 3,3'-diisopropyl-5,5'-diter Shalybutyl-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol, 5,5′-ditertiarybutyl-3,3 ′, 6,6′-tetramethyl-1,1 ′ -Biphenyl-2,2'-diol, 5,5'-ditertiary butyl-3,3 ', 4,4', 6,6'-hexamethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol An optically active substance is mentioned.
[0040]
Most preferred is optically active 3,3 ', 5,5'-tetra-tertiarybutyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol.
As described above, the compound of the present invention represented by the formula (1) is not only effective as a raw material for the compound represented by the formula (2), but also used as an optical resolution agent or catalytic reaction as the compound itself. It is a compound which can be used as a raw material of the asymmetric ligand.
<Reaction method>
A compound of formula (1) is dealkylated to give a compound of formula (2).
[0041]
<Acid catalyst>
The dealkylation reaction is not particularly limited, but usually an acid catalyst is used. The acid catalyst is not particularly limited, and either a Bronsted acid or a Lewis acid may be used.
Specifically, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, arylsulfonic acids such as benzenesulfonic acid and paratoluenesulfonic acid, alkylsulfonic acids such as methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid ZSM-5 and other zeolites, gamma alumina, solid acids such as Nafion-H, and Lewis acids such as aluminum chloride, zinc acetate, cesium carbonate, titanium tetrachloride, titanium tetraisopropoxide, and titanium tetrabutoxide.
Preferable examples include sulfuric acid, arylsulfonic acid such as paratoluenesulfonic acid, and aluminum chloride.
[0042]
<Reaction conditions>
The reaction conditions for performing dealkylation are not particularly limited, and are appropriately selected depending on the acid catalyst used.
That is, when sulfuric acid or paratoluenesulfonic acid is used, it is desirable to heat and reflux using a solvent in order to effectively remove the olefin compound produced by dealkylation, and it has a high reactivity such as aluminum chloride. In the case of using a catalyst, the reaction proceeds satisfactorily at a reaction temperature of room temperature or lower.
[0043]
<Solvent>
As a solvent used in the dealkylation reaction, any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. For example, aromatic hydrocarbons having 6 to 12 carbon atoms such as benzene, toluene and xylene, aliphatic carboxylic acids having 2 to 10 carbon atoms such as acetic acid, nitroalkanes such as nitromethane, alkylamides such as dimethylformamide and dimethylacetamide. Used. Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene are more preferable in that the reaction proceeds easily by transalkylation.
[0044]
<Temperature> The reaction temperature is not particularly limited, and is usually performed in the range of −20 ° C. to 350 ° C. Preferably, it depends on the acid catalyst used, but when a Bronsted acid such as an aryl sulfonic acid is used, it is carried out in the range of 0 ° C to 150 ° C. Further, when a Lewis acid such as aluminum chloride is used, it is carried out in the range of -20 ° C to 150 ° C. Further, when a solid acid such as alumina is used, it is performed at a higher temperature in the range of room temperature to 350 ° C.
[0045]
<Time> The reaction time is not particularly limited, and can be easily determined by a method such as analysis of disappearance of raw materials over time according to the compound. The reaction is usually completed in minutes to days.
<Pressure> The reaction pressure is not particularly limited, and can be usually in an arbitrary range from a reduced pressure of about 1 Torr to a pressurized pressure of about 1 Mpa.
When the necessary reaction temperature can be maintained, the reaction is preferably performed under reduced pressure in order to promote the removal of the olefin compound produced by the elimination reaction. For the same reason, an inert gas may be vented to the reaction.
<Description of Compound of Formula (2)>
[0046]
Embedded image

[0047]
In general formula (2),
R²Is a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or a halogen atom. 1-10 are preferable and, as for carbon number of a hydrocarbon group, 1-5 are more preferable. As for carbon number of an alkoxy group, 1-5 are preferred.
[0048]
Examples of the hydrocarbon group include an alkyl group, an aryl group, and an aralkyl group, and an alkyl group is preferable because a raw material compound is easily available. Among these, hydrogen, methyl group, methoxy group, chlorine or fluorine is more preferable. Each R²May be different from each other, but are preferably the same since the raw material compounds can be easily synthesized.
[0049]
R^FourIs a hydrogen atom or R in formula (1)¹That is, it is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms. By the above dealkylation reaction, R^ThreeWith R¹When desorbed, it becomes a hydrogen atom and R¹R does not desorb¹Remains.
1-10 are preferable and, as for carbon number, 1-5 are more preferable.
Examples of the hydrocarbon group include an alkyl group, an aryl group, and an aralkyl group, and an alkyl group is preferable because the raw material compound is easily available.
[0050]
Particularly preferred are hydrogen, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, tertiary butyl group, and tertiary amyl group. Most preferably, they are hydrogen, a methyl group, and an isopropyl group. Each R^FourMay be different from each other, but are preferably the same since the raw material compounds can be easily synthesized.
The compound represented by the general formula (2) is very useful in that it can be further functionalized by modification at the para position. Specific examples of the compound represented by the general formula (2) include the following compounds. (The following formula describes the structure of the (S) isomer, but also includes the corresponding (R) isomer)
[0051]
Embedded image

[0052]
<Method for Producing Compound of Formula (1)>
The compound of formula (1) is
(a) (i) a racemic 5,5′-substituted-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol derivative compound represented by the following formula (3): a phosphite compound having a cyclic structure containing a phosphorus atom, derived from ii) phosphorus trichloride, and (iii) an optically active secondary alcohol,
(b) after being oxidized to lead to a phosphate ester
(c) An optically active substance is prepared by optical resolution by recrystallization,
(d) hydrocracking it
Can be manufactured.
[0053]
Embedded image

[0054]
As the optically active secondary alcohol, an optically active cycloalkanol is desirable from the viewpoint of excellent separation performance during optical resolution. More preferably, optically active terpene alcohols that are readily available from natural products are preferred, and specific examples include menthol, borneol, isopinocampheol, pinanol, and isopulegol. Most preferred is menthol.
[0055]
<(A) Method for producing phosphite compound>
As the phosphite compound, (a-1) a dichlorophosphite compound produced by reacting phosphorus trichloride with an optically active secondary alcohol is prepared, and this is substituted with a racemic compound represented by the general formula (3) 6 , 6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol compound can be synthesized.
[0056]
As another method, (a-2) a substituted 6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol compound represented by general formula (3) of phosphorus trichloride and racemate Can be synthesized by preparing a cyclic monochlorophosphite compound and reacting this with an optically active secondary alcohol.
Which method is used depends on the compound (3), but R¹In the case of a compound having a bulky tertiary substituent such as a tertiary butyl group, a method via a dichlorophosphite compound (a-1) is preferred.
[0057]
Hereinafter, the method (a-1) will be described in detail.
<Reaction conditions for preparing dichlorophosphite>
The reaction conditions for preparing dichlorophosphite are not particularly limited, and known methods can be used.
In this reaction, in order to suppress the production of the monochlorophosphite compound as a by-product, it is desirable to carry out the reaction using an excess of phosphorus trichloride and to remove the excess phosphorus trichloride by distillation.
[0058]
In addition, it is not preferable to add a base for capturing generated hydrogen chloride because production of monochlorophosphite increases.
<(B) Conversion method to phosphate ester>
Next, the method for converting the phosphite compound to a phosphate ester is not particularly limited, and a known method can be used.
[0059]
Specifically, the phosphite compound is a gas containing oxygen such as oxygen or air, a halogen such as ozone, bromine or iodine, an inorganic peracid such as hydrogen peroxide or periodic acid, an organic peracid or an organic peroxide. It is possible to synthesize by treating in the presence of an oxidizing agent such as
Examples of the organic peracid include peroxygen organic acids having 1 to 20 carbon atoms such as performic acid, peracetic acid, perbenzoic acid, and metachloroperbenzoic acid.
[0060]
Examples of organic peroxides generally include peroxides having 2 to 20 carbon atoms, preferably 4 to 15 carbon atoms such as tertiary butyl hydroperoxide, cumyl peroxide, dimethyldioxolane, benzoyl peroxide, and iodosobenzene. .
Preferred are oxygen-containing gases, inorganic peracids, organic peracids, and organic peroxides, and more preferred are hydrogen peroxide, perbenzoic acid, and metachloroperbenzoic acid. Among these, post-treatment is easy. Hydrogen peroxide is more preferred.
[0061]
<Temperature> The reaction temperature is not particularly limited, and it is usually carried out in the range of -100 ° C to 150 ° C. Preferably, it is performed in the range of −100 ° C. to 100 ° C.
<Time> The reaction time is not particularly limited, and can be easily determined by a method such as analysis of disappearance of raw materials over time according to the compound. The reaction is usually completed in minutes to days.
[0062]
<Pressure> The reaction pressure is not particularly limited, and can usually be in an arbitrary range from a reduced pressure of about 1 Torr to a pressurized pressure of about 1 Mpa. Preferably it carries out at a normal pressure.
<(C) Optical resolution by recrystallization>
Next, the diastereomeric mixture of the phosphate ester compound is optically resolved by recrystallization. For example, a method of crystallizing by heating and dissolving in the recrystallization solvent and then cooling. Alternatively, it can be divided by a method in which it is dissolved in a small amount of a good solvent such as toluene under heating, and after adding the above-mentioned recrystallization solvent, it is crystallized by cooling.
[0063]
<(C-1) Solvent>
The recrystallization solvent is not particularly limited. Usually, a lower alcohol, a lower carboxylic acid, a highly polar organic solvent, a saturated hydrocarbon, or a mixed solvent thereof is used.
Phosphoric acid ester compounds have low solubility in lower alcohols such as methanol and ethanol, lower carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid, polar organic solvents such as acetone and acetonitrile, or saturated hydrocarbon solvents such as hexane and heptane at room temperature. Because.
[0064]
As a preferable recrystallization solvent, methanol, acetonitrile, or a toluene-acetonitrile mixed solvent is used. When these solvents are used, the optical purity of the compound to be separated is increased, which is excellent because the number of times of recrystallization is reduced.
In particular, for the resolution of phosphate ester compounds derived from 3,3 ′, 5,5′-tetra-tertiarybutyl-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol , Methanol, and acetonitrile are suitable in terms of separation performance. In particular, methanol is optimal.
[0065]
<(C-2) Recrystallization conditions>
The conditions for performing recrystallization are not particularly limited, and a known method can be used, but it is usually performed under the following conditions.
<Solvent amount>
The amount of the solvent is not particularly limited, but in order to improve the recovery rate, it is preferable to use an amount of the solvent that becomes saturated under heating and reflux.
[0066]
<Cooling>
The uniform solution thus obtained is crystallized by cooling.
The cooling temperature is selected from the range of less than the boiling point of the solvent used to about −50 ° C. Preferably, a temperature of about 40 ° C. to −20 ° C. is used. More preferably, the range of 20 ° C. to 0 ° C. is good.
[0067]
<Time>
The time for performing recrystallization is not particularly limited, and is performed until a target product is obtained in a predetermined yield depending on other conditions.
<(C-3) Further possible method>
When the optical purity of the optically active phosphate compound obtained by one recrystallization is low, it is possible to obtain a compound having a desired optical purity by repeating the recrystallization. Moreover, it is possible to obtain the other diastereomer by concentrating the filtrate in which one diastereomer is precipitated as crystals.
[0068]
Furthermore, in order to effectively recover the other diastereomer having high optical purity from the filtrate, after concentrating the filtrate in which one diastereomer is precipitated, the first low-purity mixture is first filtered off. When crystallized from the filtrate, the other diastereomer having high optical purity can be obtained.
Moreover, the mixture with low optical purity separated in the middle can be further separated by recycling and recrystallization.
[0069]
In the known recrystallization method, after separating one diastereomer, the solvent used for recrystallization is distilled off from the filtrate in which the other diastereomer is concentrated, and then another solvent is used. It is necessary to crystallize the diastereomer concentrated on the filtrate side, but according to the optical resolution method by recrystallization with a single solvent of the present invention, both of them can be concentrated by using the same solvent. It is excellent in that diastereomers can be separated efficiently.
<(D) Hydrocracking reaction>
Although hydrocracking reaction is not specifically limited, For example, it can carry out using a metal hydride.
[0070]
The metal hydride is preferably a hydride of an aluminum compound, more preferably lithium aluminum hydride or sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Red-Al).
The conditions for carrying out the hydrogenolysis are not particularly limited, and known methods can be used.
[0071]
<Reaction conditions>
<Temperature> The reaction temperature is not particularly limited, and it is usually carried out in the range of -100 ° C to 150 ° C. Preferably, it is performed in the range of -30 ° C to 100 ° C.
<Time> The reaction time is not particularly limited, and can be easily determined by a method such as analysis of disappearance of raw materials over time according to the compound.
The reaction is usually completed in minutes to days.
[0072]
<Pressure> The reaction pressure is not particularly limited, and can usually be in an arbitrary range from a reduced pressure of about 1 Torr to a pressurized pressure of about 1 Mpa. Preferably it carries out at a normal pressure.
<Product separation>
<Recovery> After the reaction, excess metal hydride can be decomposed with water, acid, alkali, etc., and separated from the produced inorganic compound by extraction with an organic solvent or filtration. And the target biphenol compound can be collect | recovered by distilling a solvent off.
<Purification> Further, in order to remove the optically active secondary alcohol mixed therein, it can be purified by a method such as rinsing with a solvent such as methanol, recrystallization, or chromatography.
[0073]
【Example】
The present invention will be described more specifically with reference to the following examples. However, the present invention is not limited to these examples.
Example 1
(Method for producing 3,3 ', 5,5'-tetra-tertiarybutyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol)
The reaction scheme is shown below.
[0074]
Embedded image

[0075]
1) Synthesis of dichloromenthyl phosphite
In a nitrogen atmosphere, 25.9 g (188 mmol) of phosphorus trichloride was dissolved in 15 ml of toluene cooled to 0 ° C., and 21.3 g (142 mmol) of (l) -menthol dissolved in 23.5 ml of toluene was stirred for 0.5 hour while stirring the solution vigorously. It was dripped at. After the dropwise addition, the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 2 hours to complete the reaction. Subsequently, while the reaction solution was heated to 50 ° C., the pressure was reduced to 65 to 70 mmHg, and unreacted phosphorus trichloride and toluene were distilled off. (L) -Dichloromenthyl phosphite was obtained as a residue obtained by completely removing phosphorus trichloride in the reactor. (³¹P NMR purity 96%,³¹P NMR (toluene) δ: 174.67)
2) Synthesis of (l) -menthyl 3,3 ', 5,5'-tetratertiarybutyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diyl phosphite
1) 33.0 g (128 mmol) of (l) -dichloromenthyl phosphite obtained in 1) was dissolved in 60.0 ml of dehydrated THF (tetrahydrofuran) and stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere, to which 3,3 ′, 5,5 A solution of 50.0 g (114 mmol) of '-tetra-t-butyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol and 450 ml of dehydrated THF in 48.0 ml (344 mmol) of triethylamine is added dropwise over 10 minutes. did. After completion of the dropwise addition, stirring was continued at room temperature, and it was confirmed that (l) -dichloromenthyl phosphite had disappeared. The generated triethylamine hydrochloride was removed by suction filtration, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. To remove THF remaining in the crude product, toluene was added to the reaction crude product to form a solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure twice, and (l) -menthyl 3,3 ', 5,5'-tetra Tertiary butyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diyl phosphite was obtained. (Yield 81.6g, Yield 115% (including toluene), purity excluding solvent 99.8%)
・ HPLC (GL Science Co., Ltd., inert sill ODS-2 (4.6 mmΦ x 150 mm), 20 ° C, acetonitrile, 1.0 ml / min., 254 nm, retention time 40.9 min., 47.2 min.)
・¹H NMR (CDCl_Three) δ: 0.45 (d, 3H, J = 6.80), 0.66 (d, 3H, J = 7.08), 0.75 (d, 3H, J = 7.08), 0.78 (d, 3H, J = 6.56), 0.87 (d , 3H, J = 6.84), 0.90 (d, 3H, J = 6.56), 0.83-1.01 (m, 4H), 1.12-1.33 (m, 4H), 1.41 (s, 18H), 1.42 (s, 18H) , 1.43 (s, 18H), 1.46 (s, 18H), 1.55-1.65 (m, 8H), 1.96 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.20 (2H), 3.95 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 4H)
・³¹P NMR (toluene) δ: 135.99, 140.89
3) Synthesis of (l) -menthyl 3,3 ', 5,5'-tetratertiarybutyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diyl phosphate
(L) -Mentyl 3,3 ', 5,5'-tetratertiarybutyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2' obtained in 2) containing 9 wt% of toluene -42.6 g (68 mmol) of crude diyl phosphite was dissolved in 430 ml of toluene and stirred at room temperature. 30 ml of 30-35.5% aqueous hydrogen peroxide (approximately 230 mmol) was added dropwise over 30 minutes, and (l) -menthyl 3,3 ', 5,5'-tetratertiarybutyl-6,6'-dimethyl-1, The reaction was terminated when 1′-biphenyl-2,2′-diyl phosphite disappeared. Ice-cooled, 10wt% Na₂S₂O_ThreeAfter adding an aqueous solution and stirring, the organic layer and the aqueous layer were separated, and the organic layer was washed with demineralized water and saturated brine. Dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to remove (l) -menthyl 3,3 ', 5,5'-tetratertiarybutyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2 2'-diyl phosphate was obtained.
(Yield 45.5g, Yield 104% (including toluene), purity 98.9% excluding solvent)
・ HPLC (GL Science Co., Ltd., Inertosyl ODS-2 (4.6mmΦx150mm), 22 ℃, acetonitrile 1.0ml / min., 254nm, retention time (S) 20.0min., (R) 23.6min.)¹H NMR (CDCl_Three) δ: 0.38 (d, 3H, J = 6.84), 0.61 (d, 3H, J = 6.80), 0.75-1.04 (m, 5H), 0.78 (d, 3H, J = 6.56), 0.80 (d, 3H , J = 6.84), 0.84 (d, 3H, J = 6.80), 0.92 (d, 3H, J = 6.60), 1.12-1.38 (m, 5H), 1.40 (s, 18H), 1.40-1.43 (1H) , 1.42 (s, 18H), 1.44 (s, 18H), 1.50 (s, 18H), 1.55-1.68 (m, 4H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.94 (s, 6H), 2.00 (s , 6H), 2.15 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 4.18-4.35 (m, 2H),
7.43-7.44 (4H)
・³¹P NMR (toluene) δ: -7.438, -5.955
4) Optical resolution of (l) -menthyl 3,3 ', 5,5'-tetratertiarybutyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diyl phosphate
3,3 ′, 5,5 ′-(l) -menthyl 3,3 ′ containing 10.5 g of toluene obtained in 3) and having a biphenyl skeleton portion of (S) :( R) = 51.8: 48.2 1,5,5′-tetratertiarybutyl-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diyl phosphate (72.7 g, 114 mmol) was added with 300 ml of methanol and refluxed to obtain a homogeneous solution. After dissolution, the mixture was allowed to cool to room temperature and allowed to stand for 19 hours, and the precipitated white solid was collected by suction filtration. The recovered white solid was 27.1 g, and the composition of the biphenyl skeleton site was (S) :( R) = 97.0: 3.0. 935 ml of methanol was added to 27.1 g of the recovered solid and refluxed to obtain a uniform solution. Stirring was stopped, the mixture was allowed to cool to room temperature, and allowed to stand for 12 hours.The precipitated white solid was recovered by suction filtration, and the composition of the biphenyl skeleton site was (S) :( R) = 99.9: 0.1 ) -Mentyl (S) -3,3 ′, 5,5′-tetratertiarybutyl-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diyl phosphate was obtained. (Recovery amount 18.8g, recovery rate 50%)
・ HPLC (GL Science Co., Ltd., Inertsil ODS-2 (4.6mmΦx150mm), 22 ℃, acetonitrile 1.0ml / min., 254nm, retention time (S) 20.0min.)
・¹H NMR (CDCl_Three) δ: 0.78 (d, 3H, J = 6.56), 0.78-1.05 (m, 3H), 0.80 (d, 3H, J = 6.92), 0.84 (d, 3H, J = 6.92), 1.24-1.34 (m , 2H), 1.40 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.14-2.25 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 7.43 (s, 2H)¹³C NMR δ: 15.61, 18.89, 18.99, 20.89, 22.01, 22.76, 25.24, 31.19, 31.26, 31.41, 31.56, 33.85, 35.10, 35.30, 36.13, 41.82, 48.18, 48.23, 81.93 (d), 125.13, 125.40, 131.04 , 131.22, 134.80, 135.31, 136.75 (d), 136.88, 144.37, 144.61, 145.23, 145.34
・³¹P NMR (CDCl_Three) δ: -7.438
(Toluene) δ: -5.922

HRMS 638.4437 (calculated value 638.446)
・ Specific rotation [α]_Na589 ^{twenty two} 125.4 ° (c = 2.02, THF)
The first recrystallization filtrate was 44.3 g after concentration and drying, and the composition of the biphenyl skeleton was (S) :( R) = 21.8: 78.2. To this, 440 ml of methanol was added to make a homogeneous solution under reflux conditions. After cooling to room temperature, the stirring was stopped, and the crystals obtained by allowing to stand at room temperature for 40 hours were collected by suction filtration. The composition of this (l) -menthyl 3,3 ', 5,5'-tetratertiarybutyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diyl phosphate is (S) :( R) = 49.7: 50.3.
[0076]
  The filtrate was further allowed to stand at room temperature for 40 hours to precipitate crystals, which were collected by suction filtration. The obtained crystals were dried under reduced pressure, and (l) -menthyl (R) -3,3 ′, 5,5′-tetratertiary having a composition of the biphenyl skeleton portion (S) :( R) = 0.1: 99.9 Libutyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diyl phosphate was obtained. (Recovery amount 13.2g, recovery rate 38%)
・ HPLC (GL Science Co., Ltd., Inertsil ODS-2 (4.6mmΦx150mm), 26 ℃, acetonitrile 1.0ml / min., 254nm, retention time (R) 23.6min.)
・¹H NMR (CDCl_Three) δ: 0.38 (d, 3H, J = 6.86), 0.61 (d, 3H, J = 6.98), 0.77-0.98 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J = 6.42), 1.14-1.31 (m , 3H), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.44 (1H), 1.42 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.94 ( s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.46-2.49 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.44 (s, 1H)
・¹³C NMR δ: 15.33, 18.86, 20.67, 21.83, 22.71, 24.63, 31.18, 31.28, 31.39, 31.53, 33.91, 35.19, 35.34, 36.10, 36.12, 42.58, 48.43, 48.51, 80.68 (d), 125.20, 125.43, 131.95 , 131.34, 134.88, 135.19, 136.60 (d), 136.89 (d), 144.36, 144.61, 145.35, 145.46
・³¹P NMR (CDCl_Three) δ: -7.438
Elemental analysis calculated C 75.20, H 9.94, P 4.85
           Analytical value C 75.14, H 9.82, P 4.82
HRMS 638.4468 (calculated value 638.446)
・ Specific rotation [α]_Na589 ^{twenty two} -194.0 ° (c = 1.97, THF) 5) (S) -3,3 ', 5,5'-tetra-t-butyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2' -Diol synthesis
Under a nitrogen atmosphere, 0.6 g (15 mmol) of lithium aluminum hydride was added to 55.0 ml of dehydrated THF to form a suspension, followed by stirring under ice cooling. (L) -Mentyl (S) -3,3 ', 5,5'-tetratertiary which is first crystallized from the racemate obtained in 4) dissolved in 37.0 ml of dehydrated THF in this suspension Butyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diyl phosphate (3.0 g, 4.7 mmol) was added dropwise over 15 minutes.After dropwise addition, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The mixture was stirred with heating at ° C for 2 hours. After completion of the reaction, a toluene solution of ethyl acetate was added to decompose the remaining reducing agent, followed by addition of demineralized water and 6N-HCl to dissolve the resulting aluminum salt. Demineralized water and toluene were added for liquid separation, and the aqueous layer was extracted once with toluene. The combined organic layers were washed, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The obtained crude product was suspended in methanol and precipitated (S) -3,3 ′, 5,5′-tetra-t-butyl-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2. The 2′-diol was collected by suction filtration. (Yield 1.6g, Yield 77%)
・ HPLC (GL Science Co., Ltd., inert sill ODS-2 (4.6 mmΦ x 150 mm), 22 ° C, acetonitrile 1.0 ml / min., 254 nm, retention time (S) 8.6 min.)
・¹H NMR (CDCl_Three) δ: 1.40 (s, 18H), 1.42 (s, 18H), 2.00 (s, 6H), 4.80 (s, 2H), 7.38 (2H)
・¹³C NMR (CDCl_Three) δ: 18.60, 29.56, 31.47, 34.92, 35.76, 123.35, 125.31, 132.42, 133.76, 140.02, 149.79
・ Specific rotation [α]_Na589 ^{twenty two} -59.8 ° (c = 2.05, THF)
6) Synthesis of (R) -3,3 ', 5,5'-tetra-t-butyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol
Under a nitrogen atmosphere, 0.6 g (16 mmol) of lithium aluminum hydride was added to 55 ml of dehydrated THF to form a suspension, followed by stirring under ice cooling. The (S) form was dissolved in 38 ml of dehydrated THF in 4 ml of this suspension, and (l) -menthyl (R) -3,3 ', 5,5'- was obtained as crystals from the filtrate after the separation. Tetratertiary butyl-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diyl phosphate (3.0 g, 4.7 mmol) was added dropwise over 10 minutes. After dropping, the mixture was warmed to room temperature and stirred, and then heated at 40 ° C. for 4 hours. After completion of the reaction, a toluene solution of ethyl acetate was added to decompose the remaining reducing agent, and 30-35.5% hydrogen peroxide solution was added and stirred. Na₂S₂O_ThreeAfter adding an aqueous solution and stirring, the solution was acidified with HCl, and toluene and demineralized water were added to separate the layers.
The aqueous layer was extracted once with toluene, and the combined organic layers were washed, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The obtained crude product was suspended in methanol and precipitated (R) -3,3 ′, 5,5′-tetra-t-butyl-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2. The 2′-diol was collected by suction filtration. (Yield 1.6g, Yield 77%)
・ HPLC (GL Science Co., Ltd., using inert sill ODS-2 (4.6 mmΦ x 150 mm), 21 ° C, acetonitrile 1.0 ml / min., 254 nm, retention time (R) 8.6 min.)
・¹HNMR (CDCl_Three) δ: 1.40 (s, 18H), 1.42 (s, 18H), 2.00 (s, 6H), 4.80 (s, 2H), 7.38 (2H)
・¹³C NMR (CDCl_Three) δ: 18.60, 29.56, 31.47, 34.92, 35.76, 123.35, 125.31, 132.42, 133.76, 140.02, 149.79
・ Specific rotation [α]_Na589 ^{twenty two} + 58.2 ° (c = 2.02, THF)
Examples 2-11 and Comparative Example 3  Optical resolution of (l) -menthyl 3,3 ', 5,5'-tetratertiarybutyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diyl phosphate
(L) -Mentyl 3,3 ', 5,5'-tetratertiarybutyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl- synthesized by the same method as in Example 1 1) to 3) 2,2'-Diyl phosphate was subjected to optical resolution by changing the solvent in the recrystallization of 4) of Example 1. The results are shown in Table 1 below.
[0077]
[Table 1]

[0078]
Example 12  (S) -6,6'-Dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol
  (S) -3,3 ′, 5,5′-tetra-t-butyl-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol obtained in 5) of Example 1 A solution of 100 mg (23 mmol) in dichloromethane (3.0 ml) was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere. Anhydrous aluminum chloride (0.1 g, 0.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature until the raw material disappeared. After the reaction yield, desalted water was added for liquid separation, the aqueous layer was extracted with dichloromethane, the organic layers were combined, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow powdery solid of (S) -6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol. (Yield 39 mg, Yield 80.0%) The obtained solid was HPLC (Daicel Chemical Industries, Chiralcel OD (4.6 mmΦ x 250 mm) used, 40 ° C., hexane: isopropanol = 9: 1, 0.5 ml / min., 254 nm. ), Only (S) -6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl 2,2′-diol having a retention time of 26.5 min. Was observed.
[0079]
  Example 13  (R) -6,6'-Dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol
Example 12In this example, (S) -3,3 ′, 5,5′-tetra-t-butyl-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol was used as a reaction raw material in Example (R) -3,3 ′, 5,5′-tetra-t-butyl-6,6′-dimethyl-1,1′biphenyl-2,2′-diol obtained in 6) of 1 was used. (R) -6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol was obtained by treating in the same manner as above.
Yield 35 mg, 71% yield. Similarly, the obtained solid was analyzed by HPLC (Daicel Chemical Industries, Chiralcel OD (4.6 mmΦ x 250 mm) used, 40 ° C, hexane: isopropanol = 9: 1, 0.5 ml / min., 254 nm), retained. Only (R) -6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol was observed at time 34.3 min.
[0080]
Comparative Example 1
Similar to the method described in Patent Document 2, 3,3 ′, 5,5′-tetra-t-butyl-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2 using an optically active diamine Optical resolution of '-diol was performed.
3,3 ', 5,5'-tetra-t-butyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol 3.8 g (877 mmol), (1R, 2R)-(- ) 1.0 g (878 mmol) of cyclohexyldiamine and 4.5 ml of toluene were mixed, heated under reflux in a nitrogen atmosphere, and then cooled to room temperature. The plate-like crystals deposited by cooling were collected by suction filtration and washed with toluene to obtain 2.7 g of crystals.
[0081]
The resulting crystals are¹Analyzed by 1 H NMR, from the integrated value 3,3 ', 5,5'-tetra-t-butyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol and (1R, It was confirmed that the composition of 2R)-(−) cyclohexyldiamine was about 1: 1.
The obtained crystals (2.7 g), methanol (30.0 ml) and 1N-HCl were mixed and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated white solid was collected by suction filtration, washed with demineralized water and methanol, and then dried to dry 3,3 ', 5,5'-tetra-t-butyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl 2.0 g of -2,2'-diol was recovered.
Derivative by reacting recovered 3,3 ', 5,5'-tetra-t-butyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol with a compound having an asymmetric moiety As a result of analysis, the component ratio was 1: 1 by NMR, and optical resolution was not performed.
[0082]
Comparative Example 2
3,3 ', 5,5'-tetra-t-butyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl- by the optical resolution method described in Tetrahedron, 56, (2000), 4447-4451 Optical resolution of 2,2′-diol was performed.
3,3 ', 5,5'-Tetra-t-butyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol 0.2 g (0.5 mmol), N-benzylcinchonium chloride 0.18 g (0.3 mmol), 1.0 ml of THF, and 0.5 ml of methanol were mixed, heated and stirred to obtain a homogeneous solution, allowed to cool to room temperature, and the precipitated white solid was collected by suction filtration. Obtained solid¹H NMR shows chemical shift values of 3,3 ', 5,5'-tetra-t-butyl-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol and N-benzylcinchonium chloride Was the same as each single component, and it was confirmed from the integral value that biphenol derivative: cinconium salt = 1: 13. As a result, it was found that the two components did not cause complex formation effective for optical resolution and were recovered as a mixture.
[0083]
The apparatus used for the measurement of the physical property in each Example is as follows.
Polarimeter
JASCO DIP-370 digital polarimeter, light source: Na lamp (589 nm)
Cell inner diameter 10mm x Cell length 100mm (about 10ml)
HR-MS
JEOL Ltd. JMS-700 / Mstation
NMR
AVANCE-400 made by Bruker
³¹The chemical shift of P NMR was measured with triphenyl phosphate as the reference substance and the chemical shift of -18.0 ppm.

Claims (1)

(1) (i) The following formula (3)

(In General Formula (3), R ¹ is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and each R ¹ may be the same or different. R ² is hydrogen. An atom, a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or a halogen atom, wherein each R ² is R ³ is a C3-C20 secondary or tertiary alkyl group which may have a substituent, and each R ³ may be the same or different. Me represents a methyl group.)
A racemic 5,5′-substituted-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol derivative compound represented by the formula: (ii) phosphorus trichloride, and (iii) optical A phosphite compound having a cyclic structure containing a phosphorus atom is derived from an active secondary alcohol;
(2) The obtained phosphite compound is oxidized to be derived into a phosphate ester, and then optically resolved by recrystallization using a solvent selected from a mixed solvent of methanol, acetonitrile, toluene-acetonitrile, and a mixed solvent of toluene-methanol. To prepare an optically active form,
(3) hydrocracking the optically active substance,
The following general formula (1-1) or (1-2)

(In the general formulas (1-1) and (1-2), R ¹ is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and each R ¹ is the same or different. R ² is a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, which may have a substituent, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or a halogen atom. Each R ² may be the same or different, and R ³ is a C3-C20 secondary or tertiary alkyl group which may have a substituent, and each R ³ is (It may be the same or different. Me represents a methyl group.)
An optically active 5,5′-substituted-6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol derivative represented by the formula: 6'-dimethyl-1,1'-biphenyl-2,2'-diol derivative is dealkylated and is represented by the following general formula (2-1) and / or (2-2)

(In the general formula (2-1) and (2-2), R ² is the same as R ² in the formula (1-1) and (1-2), a hydrogen atom, having 1 to 20 carbon atoms, a substituted hydrocarbon group which may have a group, having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group which may have a substituent or a halogen atom, each R ² may be the same or different .R ⁴ Is a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, which is R ¹ in formulas (1-1) and (1-2), and each R ⁴ is Same or different.)
A method for producing an optically active 6,6′-dimethyl-1,1′-biphenyl-2,2′-diol derivative represented by the formula: