JP4426284B2 - ピロリジン・オキサジアゾール−及びチアジアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、新しいピロリジン・オキサジアゾール及びピロリジン・チアジアゾール誘導体に関し、詳しくは、そのようなピロリジン誘導体を含む医薬ならびに医薬調合物として用いられる新しいピロリジン・オキサジアゾール及びピロリジン・チアジアゾール誘導体に関する。前記ピロリジン誘導体は、切迫早産、早産、及び月経困難症の処置及び／又は予防に用いられる。好ましくは、該ピロリジン誘導体は、オキシトシン・レセプタに対する修飾活性、特に拮抗活性を示すものである。さらに好ましくは、前記化合物は、切迫早産、早産、及び月経困難症など、オキシトシンによって媒介される疾病状態の処置及び／又は予防に有用なものである。
産科学の分野で、最も重要な問題の１つは切迫早産及び早産の管理である。これらは周産期の病気と死亡の大きな原因になっているからである。
切迫早産の処置には、硫酸マグネシウムとエタノールの使用が示唆されている。しかし、血漿濃度が4乃至8mg/dLという処置範囲を超えた硫酸マグネシウムは、心臓刺激伝導及び神経筋肉伝導の阻害、呼吸抑制、及び心停止を引き起こすことがあり、特に腎機能が損なわれている時にこの物質を使用することは不適当になる。
エタノールは切迫早産を防ぐのに効果があるが、胎児呼吸困難の発生に対応する減少を生じない。又、エタノールは胎児にネガティブな影響を及ぼすと考えられている。
さらに２つの処置物質が以下のどちらかのグループに入る：
a) β2-アドレナリン作用物質、又は
b) オキシトシン拮抗物質。
β2-アドレナリン作用性レセプタは、一般に、それが発現される細胞内で（筋肉、心臓、子宮、等で）阻害作用を生ずる。β2-アドレナリン作用物質は、このレセプタの前記阻害作用を活性化させるために用いられる。したがって、β2-アドレナリン作用物質は交感神経様作用薬であり、それは−特に−子宮収縮性を阻害する。切迫早産の処置のための既知のβ2-アドレナリン作用物質としてはリトドリン、テルブタリン、及びアルブテロールがある。
a) β2-アドレナリン作用物質、又は
b) オキシトシン拮抗物質。
β2-アドレナリン作用性レセプタは、一般に、それが発現される細胞内で（筋肉、心臓、子宮、等で）阻害作用を生ずる。β2-アドレナリン作用物質は、このレセプタの前記阻害作用を活性化させるために用いられる。したがって、β2-アドレナリン作用物質は交感神経様作用薬であり、それは−特に−子宮収縮性を阻害する。切迫早産の処置のための既知のβ2-アドレナリン作用物質としてはリトドリン、テルブタリン、及びアルブテロールがある。
リトドリン（すなわち、(R*, S*)-4-ヒドロキシ-α-[1-[[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ]エチル]ベンゼンマタノール；N.V. PhilipsのUS 3,410,944を見よ）は、最も主なβ2-アドレナリン作用物質であるが、母親に心頻拍、レニン分泌の増加、高血糖（及び幼児における反応性低血糖）など、いくつかの心臓血管系及び代謝への副作用を生ずる。
テルブタリン（すなわち、5-[2-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル]-1,3-ベンゼンジオール、US 3,937,838, Draco）とアルブテロール（α1-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-1,3-ベンゼンジメタノール；US 3,644,353, Allen and Hanburys）は、別のβ2-アドレナリン作用物質であり、リトドリンと同様な副作用を有する。
切迫早産の処置への最近のやり方はオキシトシン拮抗物質を使用するものである。
オキシトシン（OT）は、ペプチド・ホルモンであり、分娩の際に哺乳類の子宮の収縮を生ずる。対応するオキシトシン・レセプタはV1a及びV2バソプレシン・レセプタと同様なもので、ホスフォリパーゼCの活性化及び細胞内に貯蔵されていたCa2+を放出するIP3の増加と共役する、Gタンパク質共役受容体を介して作用する。それを裏付ける細胞内カルシウムの増加は、ミオシンL鎖キナーゼの活性化によって平滑筋の収縮を増加させる。妊娠の過程でオキシトシン（OT）レセプタは劇的に増加する。OTレセプタの濃度は自発的な子宮の活動と相関することが示されている（M. Maggi et al. J. Clin. Endocrinol Metabol; 70; 1142, 1990）。ここ数年間に、ホルモン・オキシトシンがヒトを含めたいくつかの哺乳類種で分娩の生理的な開始因子になるということを示唆する証拠が蓄積されている。さらに、オキシトシンは２つの異なる部分、すなわち：
−直接に子宮筋層を収縮させることにより、及び
−子宮内膜／脱落膜からの収縮プロスタグランジンを合成支放出することにより、この効果を示すと考えられる。さらにこのプロスタグランジンは頸部成熟方法でも重要になる。
−直接に子宮筋層を収縮させることにより、及び
−子宮内膜／脱落膜からの収縮プロスタグランジンを合成支放出することにより、この効果を示すと考えられる。さらにこのプロスタグランジンは頸部成熟方法でも重要になる。
これらのメカニズムにより、分娩（満期産及び早産）の方法はオキシトシンに対する子宮の感度が高まることによって開始され、部分的にはこの組織におけるオキシトシン・レセプタの数の増加の結果として生ずる。
オキシトシンをブロックすることによって、子宮に対するオキシトシンの直接（収縮）及び間接（プロストグランジン合成の強化）の効果が達成される（achieved）。したがって、オキシトシン・ブロッカー、又は拮抗物質、は、切迫早産を処置するのに現行の方式よりも効果的であると考えられる。
アトシバン（すなわち、オキシトシン、1-(3-メルカプトプロパン酸)-2-(O-エチル-D-チロシン)-4-L-トレオニン-8-L-オルニチン）は、最もよく知られているOT拮抗物質である環式ペンタペプチドである（WO 9501368, Ferring AB; J. Reprod. Fertil., 101(2), 345-52 (English) 1994; Am. J. Obstet. Gynecol., 170(2), 474-8, (English) 1994）。アトシバンなどのペプチド拮抗物質の使用にとって大きな問題は、腸における分解のために経口的に利用しにくいということである。そのため、これは非経口的に投与しなければならない。
また、WO 96/22775とUS-5,756,497 (Merck)は、ベンズオキサジニル−ピペリジン又はベンズオキサジノンをOTレセプタ拮抗物質として開示している。インダニルピペリジン及びトリル−ピペラジンは、Evans et al.によってJ. Med. Chem., 35, 3919 (1992)に、経口投与可能なOT拮抗物質であると報告されている。
本発明の化合物はオキシトシンの拮抗物質であり、オキシトシン・レセプタと結合するということが見出された。オキシトシン・レセプタが本発明の化合物と結合すると、オキシトシンはそのレセプタからブロックされることで阻害されてその生物的又は薬理的な効果を発揮できなくなる。したがって、本発明の化合物は切迫早産と早産の処置と予防に利用できる。この化合物はまた、帝王切開の準備としての分娩停止にも使用できる。特に、本発明の化合物は、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトのオキシトシンに関連した疾病の処置と予防に有用である。本発明の別の目的は、哺乳類における疾病状態でオキシトシンの機能を抑制する方法を提供することである。また、オキシトシンがそのレセプタと結合するのに拮抗することによって切迫早産のオキシトシン関連症状を予防又は処置する方法を開発することも本発明の目的である。
本発明の化合物は、また、排卵サイクルのさいの月経に関連した周期的な痛みと定義される月経困難症の処置にも有用である。この痛みは子宮の収縮と虚血から、多分分泌性の子宮内膜で生ずるプロストグランジンの効果に媒介されて生ずる徒考えられている。オキシトシンの子宮に対する直接及び間接の作用をブロックすることによって、オキシトシン拮抗物質は月経困難症の処置に現在の方式よりも効果的である。
発明の説明
以下のパラグラフは、本発明による化合物を構成するいろいろな化学的部分（moieties）の定義を与えるものであり、別に明記して定められた定義がもっと広い定義を与える場合を除き、本明細書と特許請求の範囲の全体にわたって適用される。
以下のパラグラフは、本発明による化合物を構成するいろいろな化学的部分（moieties）の定義を与えるものであり、別に明記して定められた定義がもっと広い定義を与える場合を除き、本明細書と特許請求の範囲の全体にわたって適用される。
“C1-C6アルキル”とは、1乃至6炭素原子を有する１価アルキル基を指す。この用語は、例えば、メチル，エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシル、などの基を意味する。
“アリール”とは、6乃至14炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基であって単環（例えば、フェニル）又は縮合多環（例えば、ナフチル）を有するものを指す。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどである。
“C1-C6アルキル・アリール”とは、ベンジル、フェネチルなど、アリール置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
“ヘテロアリール”とは、単環式ヘテロ芳香族、又は二環式又は三環式縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の具体的な例としては、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンジイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、プタラジニル、キノキサリニルイ、シノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、又はベンゾキノリル、などがある。
“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”とは、2-フリルメチル、2-チエニルメチル、2-（1H-インドル-3-イル)エチル、などヘテロアリール置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
“C2-C6アルケニル”とは、好ましくは2乃至6炭素原子を有し、少なくとも1又は2つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基は、エテニル（-CH=CH2）、n-2-プロペニル（アリル、-CH2CH=CH2）などである。
“C2-C6アルケニル”とは、好ましくは2乃至6炭素原子を有し、少なくとも1又は2つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基は、エテニル（-CH=CH2）、n-2-プロペニル（アリル、-CH2CH=CH2）などである。
“C2-C6アルケニル・アリール”とは、2-フェニルビニルなど、アリール置換基を有するC2-C6アルケニル基を指す。
“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”とは、2-(3-ピリジニル)ビニルなど、ヘテロアリール置換基を有するC2-C6アルケニル基を指す。
“C2-C6アルキニル”とは、好ましくは2乃至6炭素原子を有し、少なくとも1又は2アルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を指す。好ましいアルキニル基は、エチニル（-C≡CH）、プロパルギル（-CH2C≡CH）などである。
“C2-C6アルキニル・アリール”とは、フェニルエチニルなど、アリール置換基を有するC2-C6アルキニル基を指す。
“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”とは、2-チエニルエチニルなど、ヘテロアリール置換基を有するC2-C6アルキニル基を指す。
“C3-C8シクロアルキル”とは、3乃至8炭素原子の飽和炭素環式基で単環（例えば、シクロヘキシル）又は縮合多環（例えば、ノルボルニル）を有するものを指す。好ましいシクロアルキルハ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、などである。
“C1-C6アルキル・シクロアルキル”とは、シクロアルキル置換基を有するC1-C6アルキル基を指し、例えば、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピル、などである。
“ヘテロシクロアルキル”とは、上の定義によるC3-C8シクロアルキル基であって、3つまでの炭素原子がO, S, NR（Rは水素又はメチルと定義される）から成る群から選択されるヘテロ原子で置き換えられたものを指す。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、1-メチルピペラジン、モルフォリン、などである。
“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”とは、2-(1-ピロリジニル)エチル、4-モルフォリニルメチル、（1-メチル-4-ピペリジニル）メチルなど、ヘテロシクロアルキル置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
“カルボキシ”とは、-C(O)OH基を指す。
“C1-C6アルキル・カルボキシ”とは、2-カルボキシエチルなど、カルボキシ置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
“アシル”とは、-C(O)R基を指し、ここでRはH,“C1-C6アルキル” 、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、ヘテロシクロアルキル“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”を含む。
“C1-C6アルキル・アシル”とは、アシル置換基を有するC1-C6アルキル基を指し、例えば、2-アセチルエチルなどである。
“アリール・アシル”とは、アシル置換基を有するアリール基を指し、例えば、2-アセチルフェニルなどである。
“ヘテロアリール・アシル”とは、アシル置換基を有するヘテロアリール基を指し、例えば、2-アセチルピリジルなどである。
“C3-C8（ヘテロ）シクロアルキル”とは、アシル置換基を有する3乃至8員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を指す。
“アシルオキシ”とは、-OC(O)R基を指し、ここでRは、H, “C1-C6アルキル” 、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、ヘテロシクロアルキル“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”を含む。
“C1-C6アルキル・アシルオキシ”とは、アシルオキシ置換基を有するC1-C6アルキル基を指し、例えば、2-(アセチルオキシ)エチルなどである。
“アルコキシ”とは、-O-R基を指し、ここでRは、 “C1-C6アルキル” 、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”を含む。
“C1-C6アルキル・アルコキシ”とは、2-エトキシエチルなど、アルコキシ置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
“アルコキシカルボニル”とは、-C(O)OR基を指し、ここでRは、 “C1-C6アルキル” 、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”を含む。
“C1-C6アルキル・アルコキシカルボニル”とは、2-(ベンジルオキシカルボニル)エチルなど、アルコキシカルボニル置換基を有するC1-C6アルキルを指す。
“アミノカルボニル”とは、-C(O)NRR'基を指し、ここで各R, R'は独立して、水素、“C1-C6アルキル” 、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”を含む。
“C1-C6アルキル・アミノカルボニル”とは、アミノカルボニル置換基を有するC1-C6アルキル基を指し、2-(ジメチルアミノカルボニル)エチルなどである。
“アシルアミノ”とは、-NRC(O)R'基を指し、ここで各R, R'は独立して、水素、“C1-C6アルキル” 、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”を含む。
“C1-C6アルキル・アシルアミノ”とは、2-（プロピオニルアミノ）エチルなど、アシルアミノ置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
“ウレイド”とは、-NRC(O)NR'R"基を指し、ここで各R, R', R"は、独立して、水素、“C1-C6アルキル” 、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”であり、R'とR"は、それらが付着する窒素原子と共に任意に3-8員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
“C1-C6アルキル・ウレイド”とは、2-(N'-メチルウレイド)エチルなど、ウレイド置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
“カルバメート”とは、-NRC(O)OR'基を指し、ここで各R, R'は、独立して、水素、“C1-C6アルキル” 、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”である。
“アミノ”とは、-NRR'基を指し、ここで各R, R'は、独立して、水素、“C1-C6アルキル” 、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”であり、R'とR"は、それらが付着する窒素原子と共に任意に3-8員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
“C1-C6アルキル・アミノ”とは、2-(1-ピロリジニル)エチルなど、アミノ置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
“アンモニウム”とは、正に荷電した-N+RR'R"基を指し、ここで各R, R', R"は、独立して、水素、“C1-C6アルキル” 、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”であり、R'とR"は、それらが付着する窒素原子と共に任意に3-8員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
“C1-C6アルキル・アンモニウム”とは、アンモニウム置換基を有するC1-C6アルキル基を指し、2-(1-ピロリジニル)エチルなどである。
“イオン化可能部分”とは、例えば、プロトン付加によって塩に変換できる部分（moiety）を指す。アミノ又はスルフォニル部分はイオン化可能／プロトン化可能部分である。
“ハロゲン”とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。
“スルフォニルオキシ”とは、-OSO2-R基を指し、ここでRは、H、“C1-C6アルキル” 、ハロゲンで置換された“C1-C6アルキル” 、例えば、-OSO2-CF3基、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”から選択される。
“C1-C6アルキル・スルフォニルオキシ”とは、スルフォニルオキシ置換基を有するC1-C6アルキル基を指し、2-(メチルスルフォニルオキシ)エチルなどである。
“スルフォニル”とは、“-SO2-R”基を指し、ここでRは、H、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル”、ハロゲンで置換された“C1-C6アルキル” 、例えば、-SO2-CF3基、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”から選択される。
“C1-C6アルキル・スルフォニル”とは、スルフォニル置換基を有するC1-C6アルキル基を指し、2-(メチルスルフォニル)エチルなどである。
“スルフィニル”とは、“-S(O)-R”基を指し、ここでRは、H、“C1-C6アルキル” 、ハロゲンで置換された“C1-C6アルキル” 、例えば、-SO-CF3基、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”から選択される。
“C1-C6アルキル・スルフィニル”とは、2-(メチルスルフィニル)エチルなど、スルフィニル置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
“スルファニル”とは、-S-R基を指し、ここでRは、H、“C1-C6アルキル” 、ハロゲンで置換された“C1-C6アルキル” 、例えば、-SO-CF3基、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”を含む。好ましいスルファニル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニル、などである。
“C1-C6アルキル・スルファニル”とは、2-(エチルスルファニル)エチルなど、スルファニル置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
“スルフォニルアミノ”とは、-NRSO2-R'基を指し、ここで各R, R'は、独立して、H、“C1-C6アルキル” 、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”を含む。
“C1-C6アルキル・スルフォニルアミノ”とは、2-(エチルスルフォニルアミノ)エチルなど、スルフォニルアミノ置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
“アミノスルフォニル”とは、-SO2-NRR'基を指し、ここで各R, R'は、独立して、H、“C1-C6アルキル” 、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“C3-C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・アリール”又は“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルケニル・アリール”、“C2-C6アルケニル・ヘテロアリール”、“C2-C6アルキニル・アリール”、“C2-C6アルキニル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”を含む。
“C1-C6アルキル・アミノスルフォニル”とは、2-(シクロヘキシルアミノスルフォニル)エチルなど、アミノスルフォニル置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
“置換された又は置換されない”：個々の置換基の定義によって別に規定される場合を除き、上で記された基、“アルキル"、 “アルケニル”、“アルキニル”、“アリール”、及び“ヘテロアリール”基などは、任意に、“C1-C6アルキル” 、“C2-C6アルケニル”、“C2-C6アルキニル”、“シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“C1-C6アルキル・アリール”、“C1-C6アルキル・ヘテロアリール”、“C1-C6アルキル・シクロアルキル”、“C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル”、 “アミノ”、“アンモニウム”、“アシル”、“アシルオキシ”、“アシルアミノ”、“アミノカルボニル”、“アルコキシカルボニル”、“ウレイド”、“カルバメート”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“スルフィニル”、“スルフォニル”、“アルコキシ”、“スルファニル”、“ハロゲン”、“カルボキシ”、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、など、から選択される1乃至5置換基で置換されていてもよい。あるいは又、前記置換は、隣接する置換基が環を閉じる状況も含む、特に近接する官能置換基が関与しているときに、環を閉じて、例えば、ラクタム、ラクトン、環式無水物、を形成し、さらにまた、環を閉じることによって、例えば保護基を得るために、アセタール、チオアセタール、アミナール、などを形成する状況も含む。
“医薬として許容される塩又は錯体”とは、以下で同定される化合物の、所望の生物的活性を保持する塩又は錯体を指す。そのような塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、など）によって形成される酸付加塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、pamoic acid、アルギニン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ポリガラクツロン酸などの有機酸によって形成される塩があるが、それだけに限定されない。前記化合物は、また、当業者には公知の医薬として許容される第４級の塩として投与することもでき、具体的には-NR,R',R"+Z-という化学式の第４級のアンモニウム塩を含み、ここでR, R', R"は、独立して、水素、アルキル、又はベンジル、C1-C6アルキル 、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキル・アリール、C1-C6アルキル・ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、であり、Zは対イオンであって、例えば、塩化物，臭化物、ヨウ化物、-O-アルキル、トルエンスルフォネート、メチルスルフォネート、スルフォン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコレート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデロエート、及びジフェニル酢酸塩、など）である。
“医薬として活性な誘導体”とは、レシピエントに投与したときにここに開示される活性を直接又は間接に提供できる化合物を指す。
“鏡像異性体過剰率”（ee）とは、非対称合成、すなわち、非ラセミ体の出発物質及び／又は試薬を用いる合成、又は少なくとも１つの鏡像異性体選択ステップを含み、少なくとも約52% eeのオーダーで一方の鏡像異性体が過剰に得られる合成、によって得られる生成物を指す。非対称合成がない場合は、通常ラセミ体が得られるが、しかしそれも本発明で述べるOT-R拮抗物質としての活性を有する。
本発明の一般化学式（Ｉ）は、また、その互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体としての光学活性体、ジアステレオマー、及びそのラセミ化合物、ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む。化学式（Ｉ）の好ましい医薬として許容される塩は、医薬として許容される酸によって形成される酸付加塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びpara-トルエンスルホン酸塩、などである。
本発明の１つの様態は、化学式（Ｉ）のピロリジン・オキサジアゾール及びチアジアゾール化合物である。
化学式Ｉによるピロリジン・オキサジアゾール及びチアジアゾール誘導体は、OT-R機能を修飾するのに、特に阻害するのに、さらに詳しくはオキシトシン・レセプタに拮抗するのに適している。オキシトシン・レセプタに化学式Ｉの化合物が結合すると、オキシトシンはそのレセプタからブロックされることによって拮抗され、したがって、その生物的又は薬理的な作用を発揮することができなくなる。したがって、本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトのオキシトシンに関連した疾患の処置及び／又は予防に特に有用である。
本発明による化合物は次の化学式Ｉの化合物である：
前記化学式は、また、その幾何異性体、鏡像異性体としての光学活性形態、ジアステレオマー及びそのラセミ化合物形態、ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む。化合物Ｉの好ましい医薬として許容される塩は、医薬として許容される酸によって形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、ベンゼンスルホン酸塩、及びpara-トルエンスルホン酸塩、などである。
前記化学式（Ｉ）において、Aは、-(C=O)-, -(C=O)-O-, -SO2-, -SO2NH-, -C(=NH)-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-NH-, -CH2- から成る群から選択される。最も好ましいのは、Aがカルボニル基であることである。
Bは、置換されない又は置換されたオキサジアゾール又はチアジアゾール環である。
R1は、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル 、置換されない又は置換されたC2-C6アルケニル、置換されない又は置換されたC2-C6アルキニル、置換されない又は置換されたアリール、置換されない又は置換されたヘテロアリール、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・アリール、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・ヘテロアリールを含む、又は、から成る群から選択され、R1は、それが付着するO原子と共に3-8員の置換された又は置換されない、飽和又は不飽和の複素環を形成することができ、それはさらに、N, S, 及びOから選択される1-2ヘテロ原子を含むことがあり、任意にアリール、ヘテロアリール又は3-8員の飽和又は不飽和のシクロアルキル環と縮合される。好ましくは、R1はH又はC1-C3アルキルであり、最も好ましくはメチル基である。
R2は、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル 、置換されない又は置換されたC2-C6アルケニル、置換されない又は置換されたC2-C6アルキニル、置換されない又は置換されたアリール、置換されない又は置換されたヘテロアリール、置換されない又は置換された飽和又は不飽和の3-8員のシクロアルキル、アシル、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・アリール、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・ヘテロアリール、を含む、又は、から成る群から選択され、前記シクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基は別の1-2のシクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基と縮合することができる。より好ましくは、アリールであり、特にフェニル基、任意に、例えば、別のフェニル基で置換された（ビフェニル部分となる）フェニル基である。
R3, R4, R5, 及びR6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシから成る群から選択される。好ましくは、それらは各Hである。
好ましいピロリジン誘導体は、化学式Ｉの化合物であって、R1がH又はC1-C6アルキル、特に-CH3、から成る群から選択され、Aが-(C=O)-であり、R2が置換された又は置換されないアリール、置換された又は置換されないヘテロアリール基、特にビフェニル基、であるものである。
ある好ましい実施の態様によると、置換基Bは、次の形態（IIa）又は（IIb）によってピロリジン環に付着される1,2,4オキサジアゾール置換基である：
前記化学式（IIa）及び（IIb）において、R7は、水素、スルフォニル、アミノ、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル 、置換されない又は置換されたC2-C6アルケニル、置換されない又は置換されたC2-C6アルキニル、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル鎖はN, O, 又はSから選択されるヘテロ原子で中断されていてもよい、置換されない又は置換されたアリール、置換されない又は置換されたヘテロアリール、置換されない又は置換された飽和又は不飽和の3-8員のシクロアルキル、 置換されない又は置換されたヘテロシクロアルキル、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は別の1-2のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基と縮合していてもよい、アシル部分（moiety）、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・アリール、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・ヘテロアリール、置換されない又は置換されたC1-C6アルケニル・アリール、置換されない又は置換されたC1-C6アルケニル・ヘテロアリール、置換されない又は置換されたC1-C6アルキニル・アリール、置換されない又は置換されたC1-C6アルキニル・ヘテロアリール、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・シクロアルキル、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル、置換されない又は置換されたC1-C6アルケニル・シクロアルキル、置換されない又は置換されたC1-C6アルケニル・ヘテロシクロアルキル、置換されない又は置換されたC1-C6アルキニル・シクロアルキル、置換されない又は置換されたC1-C6アルキニル・ヘテロシクロアルキル、置換された又は置換されないアルコキシカルボニル、置換された又は置換されないアミノカルボニル、置換された又は置換されないC1-C6アルキル・カルボキシ、置換された又は置換されないC1-C6アルキル・アシル、置換された又は置換されないアリール・アシル、置換された又は置換されないヘテロアリール・アシル、置換された又は置換されないC3-C8（ヘテロ）シクロアルキル・アシル、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・アシルオキシ、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・アルコキシ、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・アルコキシカルボニル、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・アミノカルボニル、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・アシルアミノ、アシルアミノ、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・ウレイド、置換された又は置換されないC1-C6アルキル・カルバメート、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・アミノ、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・アンモニウム、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・スルフォニルオキシ、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・スルフォニル、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・スルフィニル、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・スルファニル、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・スルフォニルアミノ、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・アミノスルフォニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノを含む、又は、から成る群から選択される。
ある好ましい実施の態様では、R7は、イオン化可能な（特にプロトン付与可能な）部分を含む置換基である。
特に、R7は、カルボキシ又はアミノ部分から成る群から選択できる。
あるいはまた、R7は、少なくとも１つのカルボキシ又はアミノ部分を含む上記の置換基から成る群から選択することができる。好ましいイオン化可能（プロトン付与可能）な部分は、（ヘテロシクロアルキルである）環式第３級アミンである。
より好ましいのは、C1-C6アルキル・アミノ、ピペラジンやピペリジンなどのヘテロシクロアルキル、C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル、C1-C6アルキル・アミノカルボニル、C1-C6アルキル・アシルアミノ、C1-C6アルキル・スルフォニル、C1-C6アルキル・カルボキシである。最も好ましいのは、ジメチルアミノメチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、1-メチル-3-ピペリジニル、（4-アセチル-1-ピペラジニル）-メチルである。
別の実施の態様によれば、置換基Bは、化学式（IV）の1,3,4-オキサジアゾール、又は化学式（III ）のその互変異性体である。
前記化学式（III ）と（IV）におけるXは、O又はSであり、ここで化学式IVの場合、Xはまた、ある結合であってもよい。XがO又はSであり、R8が水素である場合、化学式IVの化合物は、化学式III の対応する互変異性体を表す。
化学式（IV）のR8は、水素、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル 、置換されない又は置換されたC2-C6アルケニル、置換されない又は置換されたC2-C6アルキニル、置換されない又は置換されたアリール、置換されない又は置換されたヘテロアリール、置換されない又は置換された飽和又は不飽和の3-8員のシクロアルキルであって、任意にN, O, Sから選択される（例えば、1乃至3）ヘテロ原子を含むもの、アシル部分、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・アリール、置換されない又は置換されたC1-C6アルキル・ヘテロアリール、置換されない又は置換されたC1-C6アルケニル・アリール、置換されない又は置換されたC1-C6アルケニル・ヘテロアリール、置換された又は置換されないアルコキシカルボニル、カルボキシリック・アミド、置換された又は置換されないC1-C6アルコキシ、置換された又は置換されないアリールオキシ、置換された又は置換されないヘテロアリールオキシ、ハロゲン、シアノ、置換された又は置換されないC1-C6アルキル・カルボニル、置換された又は置換されないアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、置換された又は置換されない飽和又は不飽和のC4-C8シクロアルキルカルボニル、を含む、又は、から成る群から選択され、ここで前記シクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基は別の1-2のシクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基と縮合していてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル鎖はN, O, 又はSから選択されるヘテロ原子で中断されていてもよい。
特に好ましいピロリジン誘導体は、化学式Ｉの化合物であって、Aが-(C=O)であり、R1がC1-C6アルキル基であり、R2がアリール基又はヘテロアリールであり、各R3, R4, R5及びR6がHであり、Bが化学式IIa, IIb, III 又はIVによるオキサジアゾールであるものである。
最も好ましいピロリジン誘導体は、化学式Ｉの化合物であって、Aが-(C=O)であり、R1がメチル基であり、R2が置換された（ない）アリール基又は置換された（ない）ヘテロアリールであり、各R3, R4, R5及びR6がHであり、Bが化学式IIa, IIb, III 又はIVによるオキサジアゾール、特に化学式IIa又は IIbによる1,2,4-オキサジアゾール、であるものである。
最も好ましいピロリジン誘導体は、化学式Ｉの化合物であって、Aが-(C=O)であり、R1がメチル基であり、R2がビフェニル基であり、各R3, R4, R5及びR6がHであり、Bが化学式IIa, IIb, III 又はIVによるオキサジアゾール、特に化学式IIa又は IIbによる1,2,4-オキサジアゾール、であるものである。
化学式Ｉの化合物は、１つ以上の非対称中心を含んでもよく、したがって、鏡像異性体又はジアステレオ異性体として存在することができる。本発明は、化学式Ｉの化合物の異性体又は鏡像異性体の混合物も個別の異性体も含むことは言うまでもない。ある特に好ましい実施の態様では、化学式Ｉによるピロリジン誘導体は、少なくとも52%eeの、好ましくは少なくとも92-98%eeの鏡像異性体な過剰率で得られる。
化学式Ｉの化合物の具体的な例としては次のものがある：
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-(3-ベンジル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-{[(2-フリルメチル)スルファニル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(2-ピリジニルスルファニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(2-チエニルスルファニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(メチルスルフォニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(5-メチル-3-イソキサゾリル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-チエニルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-{[(2-フリルメチル)スルフォニル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-[3-(アミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール- 5-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(RS)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(1RS)-1-ヒドロキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(1S, 2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3Z,5RS)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(3RS)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(2RS)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-[(2'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-{[2'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]カルボニル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3Z,5S)-1-[(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-[(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3E,5S)-1-[(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3E,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3Z,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(フェノキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
N-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)アセタミド
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-[2-(ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(2-フェノキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(2-メトキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-[5-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(2-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(3-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-シクロペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(RS)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(1RS)-1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(1R)-1-(ジメチルアミノ)-2-フェニルエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(3-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(4-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3Z,5S)-5-{5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-[3-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-{5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
N-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-3-(1-ピペリジニル)プロパンアミド
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(3S)-1-メチルピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(3R)-1-メチルピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(6-ヒドロキシ-3-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-{5-[(1S,2R)-1-アミノ-2-ヒドロキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-(3S)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-(3R)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(1-メチル-3-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
tert-ブチル(3R)-3-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシアミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート
4-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-2,6-ピペラジンジオン
(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3Z,5S)-1-[2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-{5-[(1S)-1-アミノ-2-ヒドロキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシアミノ)ピロリジニル]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサアミド
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
tert-ブチル(3S)-3-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシアミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
エチル 5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキシレート
(3E,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
N-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル 4-(2-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}エチル)-1-ピペラジンカルボキシレート
(3EZ,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-[(4'-フルオロ-2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
2-{5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}エチル[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アセテート
N-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-2-(ジメチルアミノ)アセタミド
(3EZ,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-{5-[(1S)-1-アミノ-2-tert-ブトキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
tert-ブチル4-{5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(1-ピペラジニルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
tert-ブチル(4S)-4-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノエート
4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル
tert-ブチル2-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}エチルカルバメート
2-{5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}エチル・アミノアセテート
(3E,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{(1S)-2-tert-ブトキシ-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-ビニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{(1S,2R)-2-tert-ブトキシ-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル
(3Z,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
tert-ブチル4-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシレート
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-(3-ベンジル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-{[(2-フリルメチル)スルファニル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(2-ピリジニルスルファニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(2-チエニルスルファニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(メチルスルフォニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(5-メチル-3-イソキサゾリル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-チエニルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-{[(2-フリルメチル)スルフォニル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-[3-(アミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール- 5-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(RS)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(1RS)-1-ヒドロキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(1S, 2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3Z,5RS)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(3RS)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(2RS)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-[(2'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-{[2'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]カルボニル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3Z,5S)-1-[(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-[(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3E,5S)-1-[(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3E,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3Z,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(フェノキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
N-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)アセタミド
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-[2-(ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(2-フェノキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(2-メトキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-[5-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(2-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(3-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-シクロペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(RS)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(1RS)-1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(1R)-1-(ジメチルアミノ)-2-フェニルエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(3-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(4-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3Z,5S)-5-{5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-[3-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-{5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
N-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-3-(1-ピペリジニル)プロパンアミド
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(3S)-1-メチルピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(3R)-1-メチルピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(6-ヒドロキシ-3-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-{5-[(1S,2R)-1-アミノ-2-ヒドロキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-(3S)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-(3R)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(1-メチル-3-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
tert-ブチル(3R)-3-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシアミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート
4-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-2,6-ピペラジンジオン
(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3Z,5S)-1-[2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-{5-[(1S)-1-アミノ-2-ヒドロキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシアミノ)ピロリジニル]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサアミド
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
tert-ブチル(3S)-3-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシアミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
エチル 5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキシレート
(3E,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
N-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル 4-(2-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}エチル)-1-ピペラジンカルボキシレート
(3EZ,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-[(4'-フルオロ-2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
2-{5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}エチル[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アセテート
N-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-2-(ジメチルアミノ)アセタミド
(3EZ,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-5-{5-[(1S)-1-アミノ-2-tert-ブトキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
tert-ブチル4-{5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(1-ピペラジニルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
tert-ブチル(4S)-4-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノエート
4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル
tert-ブチル2-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}エチルカルバメート
2-{5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}エチル・アミノアセテート
(3E,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{(1S)-2-tert-ブトキシ-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-ビニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{(1S,2R)-2-tert-ブトキシ-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル
(3Z,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
tert-ブチル4-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシレート
本発明の別の観点は、化学式Ｉによるピロリジン・オキサジアゾール又はチアジアゾール誘導体の医薬としての利用、特に切迫早産、早産の処置及び／又は予防のための、帝王切開の前の分娩停止のため及び月経困難症の処置のための利用、に関する。好ましくは、化学式Ｉによる化合物がOT機能の修飾のために適しており、従って特にオキシトシン・レセプタによって媒介される疾患の処置及び／又は予防を可能にする。前記処置は、オキシトシン・レセプタの修飾−特にダウン・レギュレーション又は拮抗−を利用する。
具体的にいうと、本発明の化合物は切迫早産、月経困難症の処置、及び帝王切開前の分娩停止のために使用できる。
本発明のさらに別の目的は、化学式Ｉによるピロリジン誘導体を調製する方法である。
本発明において例示されるピロリジン誘導体は、容易に入手できる出発物質から次のような一般的方法及び手順を用いて調製できる。典型的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶剤、等）が示された場合にも、別に述べる場合を除き、他の実験条件も使用できることはいうまでもない。最適な反応条件は、用いられる特定の試薬又は溶剤によって異なることがあるが、そのような条件は、当業者であれば通常の最適化手順によって決定することができる。
一般に、一般化学式Ｉによるピロリジン誘導体は、液相及び固相の両方の手順によるいくつかの方法によって得ることができる。
ある方法によれば、一般化学式Ｉによるピロリジン誘導体で置換基Bが化学式（IIa）の1,2,4-オキサジアゾールは、置換基R1-R7及びAが上で定義されたようなものである対応するカルボン酸化合物ＶとアミドオキシムVIから、周知の液相の化学的手順、例えば、実施例で説明され下のスキーム１で示された手順によって調製される。
アミドオキシム成分VIは、商業的な源から入手するか、又はニトリルVII から、ヒドロキシルアミンによって後者を標準的な条件の下で、例えば、実施例で説明され、下のスキーム２に示されるように、処理することによって作成される。
ニトリル成分VII は、業者から購入するか、又は、例えば、対応するカルボン酸VIIIから、スキーム３に示されるように、カルボン酸を対応するニトリルに変換するのに用いられる、当業者には周知の官能基転換方法のいずれかによって作成される。例としては次のようなものがある、（ｉ）カルボン酸VIIIを対応するカルブアルデヒドに還元した後、対応するオキシムに変換し、後者を、例えば、N,N'-カルボニルジイミダゾールや同様の試薬を用いて対応するニトリルVII に脱水する、又は（ii）カルボン酸VIIIを対応する第一級カルボキサアミドに変換した後、以下の実施例で説明されるような当業者には周知の標準的条件を用いて脱水して対応するニトリルVII を得る。
置換基R1-R7及びAが上で定義されたようなものであるピロリジン-2-カルボン酸Ｖ（スキーム１を見よ）は、一般化学式IXの化合物から、以下で実施例で説明されスキーム４に示されるような標準的な合成方法を用いて、置換されたヒドロキシルアミンＸとの反応によって調製できる。
化学式Ｘの化合物は、商業的な源から入手するか、又は、N-Boc-ヒドロキシルアミンＸＩとアルキル化剤ＸII（X = Cl, Br, I）から、スキーム５に示され以下の実施例で説明される様な標準的な方法によって調製される。
置換基R1-R7及びAが上で定義されたようなものである一般化学式IXのケト化合物は、購入可能な、適当にN-保護された4-ヒドロキシプロリンＸIII の酸化によって、以下で実施例において記述されスキーム６に示されるような標準的合成方法を用いて調製できる。あるいはまた、一般化学式IXの化合物は、それ自体、化学式Ｖの化合物から、例えば、以下で実施例において記述されるようなマイルドな加水分解条件の下で、オキシムエーテルをケトン部分に変換することによって得られる。このシナリオで、ケト化合物IXがその後再び、スキーム６に示されているような別のヒドロキシルアミン成分Ｘ*にさらされる場合、全体としての変換Ｖ→IX→Ｖ*は、一般化学式Ｖの化合物のオキシムエーテル部分内部のR1の交換に対応する。やはりスキーム６に示されているように、同様なオキシムエーテル内部転換は一般化学式Ｉの最終化合物のレベルにおいても可能である（Ｉ→ＸIV→Ｉ*）。
別の方法によると、一般化学式Ｉのピロリジン誘導体であって、置換基Bが化学式（IIb）の1,2,4-オキサジアゾールであるものは、置換基R1-R7及びAが上で定義されたようなものである対応するアミドキシム酸ＸＶとカルボン酸VIIIから、実施例で記述され下のスキーム７に示されるような周知の液相の化学的手順によって調製される。
アミドキシム成分ＸＶは、置換基R1-R7及びAが上で定義されたようなものである対応するニトリルＸVIから、実施例で記述され下のスキーム８に示されるような当業者に周知の標準的条件の下で後者をヒドロキシルアミンで処理することによって得られる。ニトリル成分ＸVI自身は、例えば、置換基R1-R7及びAが上で定義されたようなものである対応するカルボン酸Ｖから、カルボン酸を対応するニトリルに変換するために用いられる当業者には周知の官能基転換方法のいずれかによって調製される。例としては次のようなものがある、（ｉ）カルボン酸Ｖを対応するカルブアルデヒドに還元した後、対応するオキシムに変換し、例えば、N,N'-カルボニルジイミダゾールや同様の試薬を用いて対応するニトリルVII に脱水する、又は（ii）カルボン酸Ｖを対応する第一級カルボキサアミドに変換した後、以下の実施例で説明されるような当業者には周知の標準的条件を用いて脱水して対応するニトリルＸVIを得る。
置換基Bが化学式III 及び／又はIVの1,3,4-オキサジアゾールである一般化学式Ｉによるピロリジン誘導体は、置換基R1-R7及びAが上で定義されたようなものである対応するヒドラジド化合物ＸVII から、実施例で記述される下のスキーム９に示されるような当業者には周知の液相の化学的手順によって調製できる。例えば、置換基Bが化学式III の1,3,4-オキサジアゾールである一般化学式Ｉの化合物は、ＸVII を塩基性条件の下でCDI又はCS2で処理して、Xが、それぞれ、O又はSである対応する生成物を生ずることによって得られる。あるいはまた、中間ヒドラジドＸVII をTMOFによって、その後P2O5によって環流するトルエン中で処理することにより、BがIVである化学式Ｉの化合物を得ることもできる。
ヒドラジド化合物ＸVII は、例えば、置換基R1-R7及びAが上で定義されたようなものである対応するカルボン酸Ｖから、対応するメチルエステルＸVIIIを経て、その後、後者をヒドラジンによって、実施例で記述され下のスキーム１０に示されるような、当業者には周知の標準的な条件の下で処理することによって得られる。
置換基R1-R8及びAが上で定義されたようなものである一般化学式Ｉの化合物は、このように一般化学式Ｖ／ＸVIIIの前駆物質から到達できる（上のスキーム１，７−１０を見よ）。通常、前記化学式Ｖ／ＸVIIIの前駆物質は最初はピロリジン環の窒素原子に対する保護基、Boc, Fmoc, などを保持しており、したがって、スキーム１１に示されるようなＶ’及び／又はＸVIII’（-A-R2=保護基、PG）である。最終化合物Ｉの合成では、Ｖ’及び／又はＸVIII’のN-保護基が普通、除去され、適当なN- 置換基で、例えば、アシル基、-C(O)-R2又は-SO2-R2で、例えば、アシル化剤又はスルホン化剤ＸＸによる処理によって置き換えられる。化学式（ＸＸ）のその他の化合物としては、カルボキシル化剤、スルホン化剤、スルフォンアミド化剤、イミド化剤、アミド化剤、チオアミド化剤、又はアルキル化剤がある。所望の部分（-A-R2）をピロリジンの窒素原子に付着させることは、スキーム１１に示され（それぞれ、A又はB）以下の実施例で記述されるように、オキサジアゾール又はチアジアゾール環の形成の後に行っても、その前に行ってもよい。合成順序のプロトコールの最も適当な選択は、置換基R1-R8（特に、R7）の性質による。好ましいアシル化剤（ＸＸ）は、酸塩化物（ＸＸa）（通常、適当な第三級アミン塩基と一緒に用いられる）、又はカルボン酸（ＸＸb）（ペプチドカップリング剤、例えば、DIC又はEDCと一緒に用いられる）である。
化学式Ｉの化合物であって、Aが-(C=O)-O-, -SO2-, -SO2NH-, -C(0NH)-, -(C=O)-NH, -(C=S)-NH, -CH2-であるものは、対応して適合するカルボキシル化剤、スルホン化剤、スルフォンアミド化剤、イミド化剤、アミド化剤、チオアミド化剤、又はアルキル化剤、例えば、塩化スルフォニル、イソシアネート、イソチオシアネート、クロロフォルメート、置換されたハロゲン化アルキル、その他、を用いて、それぞれ、スルフォンアミド、尿素、チオ尿素、カルバメート、置換されたアルキル誘導体、その他を生ずることによって調製することができる。
別の一般的方法によると、化学式Ｉの化合物は、スキーム１２に示され、以下で実施例において記述されるような、当業者には周知の適当な保護／脱保護／官能基転換方法によって化学式Ｉ'の別の化合物に転換することができる。
実施例は以下を含む：
さらに別の方法によると、一般化学式Ｉのピロリジン誘導体は、スキーム１３に示される以下の実施例で記述されるような新しい固相による手順で調製される。例えば、B=IIaの一般化学式Ｉの化合物の固相合成では、N-Boc保護されたピロリジン誘導体Ｖを、求核試薬によって開裂されやすいリンカーを有する樹脂、例えば、Kaiserオキシム樹脂と、当業者には周知の標準的なカルボジイミド媒介結合条件を用いて反応させる。DCM中の希TFAによる、又はDCM中の希HOAcにおけるBF3・OEt2によるBoc脱保護によって化学式ＸＸIVの化合物が得られる。後者の化合物は、置換基AとR2が上で定義されたようなものである一般化学式ＸＸのアシル化剤で処理することができ、LGは適当な離脱基とすることができる。好ましいアシル化剤ＸＸは、第三級アミン塩基と一緒に用いられる酸塩化物（ＸＸa）、又はペプチドカップリング剤と一緒に用いられるカルボン酸（ＸＸb）、例えば、DIC, EDC, TBTU, DECP, その他、であり、それによって一般化学式ＸＸIII の生成物が得られる。Aがカルボニル官能基と異なる化学式Ｉの化合物は、適当な官能基を含む化合物、例えば、スルフォニル・クロリド、イソシアネート、イソチオシアネート、クロロフォルメート、置換されたハロゲン化アルキル誘導体、その他、によって化学式ＸＸを置き換えて、それぞれ、スルフォンアミド、尿素、チオ尿素、カルバメート、置換されたアルキル誘導体、その他、を生ずることによって調製される。一般化学式Ｉの最終化合物を得るために、樹脂とのリンクがアミドキシムVIによる長時間の処理と、その後の、例えばピリジンによる加熱によって引き裂かれる。スキーム１３における中は、固相での合成のさいに対応する化合物が結合する樹脂ビーズを記号化したものである。化学式Ｉのその他の誘導体は、スキーム１３の反応順序に対する公知の修飾又は変形を用いて調製される。上記のKaiserオキシム樹脂の他に、当業者に公知の他の適当な試薬、特に樹脂、を一般化学式Ｉの化合物の固相合成のために用いることができるだろう。
上記のスキームで示された反応順序は、もしも鏡像異性的に純粋な出発物質を用いた場合、鏡像異性的に純粋な化学式Ｉの化合物を与える。出発物質として商業的に入手できる化合物Ｖ−VIII、Ｘ及び／又はＸＸの（R）-又は（S）-形態のどちらが用いられたかによって、（R）-又は（S）-鏡像異性体のいずれかが得られる。
しかし、上記のスキームで示された反応順序は、通常、ピロリジン環の環外二重結合の置換基に関して（E）-及び（Z）-異性体の混合物を与える。調べられたすべての場合で、これらの（E）/（Z）-異性体は、当業者に周知のクロマトグラフィー方法、例えば、逆相高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）又はシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（FC）、によって分離することができた。あるいはまた、（E）/（Z）-異性体のいずれか一方を適当な溶剤又は溶剤混合物における選択的な結晶化によって順次濃縮することができた。環外二重結合の絶対形態の割当は、当業者には公知の文献に十分に記載されているNMR-法を用いて行われた（例えば、オキシム官能基の形態割当に関しては、例えば、E. Breimaier, W. Voelter Carbon-13 NMR Spectroscopy, 3rd Ed., VCH, 1987, p.240, を見よ）。好ましい異性体（通常、(Z)-異性体）の全体収率を高めるためには、スキーム１４に示されるように、好ましくない方の異性体（通常、(E)-異性体）を微量の酸、HClなど、を含む有機溶剤で慎重に再異性化してリサイクルした後、クロマトグラフィー及び／又は結晶化によって再び（E）/（Z）-異性体分離を行うことができる。
化学式Ｉの化合物及び／又は化学式Ｉの化合物の合成に必要な中間物質を得るために上述のような一般的な合成方法が適用できない場合、当業者に公知の適当な調製方法が使用されるであろう。一般に、化学式Ｉの個々の化合物の合成経路は、各分子の特定置換基及び必要な中間物質の入手し易さに依存し、それらの因子はやはり当業者にはよく理解されるものである。保護、脱保護のいろいろな方法に関しては、Philip J. Kocienski, in “Protecting Group”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, 及びTheodora W. Green and Peter G. M. Wuts, in “Protective Group in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience, 1991, を見よ。
本発明の化合物は、適当な溶剤の蒸発からの結晶化によって溶剤分子と結びついた形で単離できる。化学式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加塩は、塩基中心を含む形で、通常の仕方で調製できる。例えば、遊離塩基の溶液を適当な酸によって、ニート又は適当な溶液中で処理し、生じた塩を濾過又は反応溶剤の蒸発によって単離することができる。医薬として許容される塩基付加塩も、化学式Ｉの化合物の溶液を、同様な仕方で適当な塩基によって処理して得られる。どちらのタイプの塩も、イオン交換樹脂による方法で形成したり、相互転換したりできる。
本発明の最後の観点は、切迫早産、早産、月経困難症の処置のための化学式Ｉの化合物の利用に関し、好ましくは化学式（Ｉ）の化合物がオキシトシン・レセプタの修飾に適当であり、オキシトシン・レセプタを修飾する医薬組成物、ならびに化学式Ｉの活性化合物を含む調合物、の調製のための前記化合物の利用に関する。前記オキシトシン・レセプタの修飾は、切迫早産、早産、月経困難症の処置のための適当なアプローチであると考えられる。したがって、化学式Ｉの化合物を含む医薬組成物、及び医薬として許容されるキャリア、希釈剤、又は賦形剤も、本発明の範囲内にある。当業者は、医薬組成物を調合するのに適するあらゆる種類のそのようなキャリア、希釈剤、又は賦形剤化合物を熟知している。又、本発明は医薬として使用される化合物を提供する。
本発明の化合物は、従来使用されているアジュバント、キャリア、希釈剤、又は賦形剤と共に、医薬組成物の形態及びその単位投薬量の形態にすることができ、そのような形態で、錠剤又は充填されたカプセルなどの固体として、又は溶液、懸濁液、エマルジョン、エリクシール、又はそれを充填したカプセルなどの液体として、以上はすべて経口用途で、用いることができ、又は非経口用途で（皮下注射用途など）注射できる無菌溶液の形で用いることができる。そのような医薬組成物及びその単位剤形は、従来の比率で成分を含み、活性化合物又は主剤を追加して含むことも追加しないこともあり、単位剤形は、用いようとする一日の投薬量に見合うだけの適当な有効量の活性成分を含むことができる。
薬剤として用いられる場合、本発明のピロリジン誘導体は普通、医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は、医薬業界で周知の仕方で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含む。一般に、本発明の化合物は、薬理的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、普通、処置すべき状態、選ばれた投与ルート、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重さ、などを考慮して医師によって決定される。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、経鼻的など、いろいろなルートで投与することができる。経口投与される組成物は、液体の溶液又は懸濁液、又は粉末の形を取ることができる。しかし、普通、組成物は、正確な投与がしやすいように単位剤形の形で与えられる。“単位剤形”という用語は、人間被験者やその他の哺乳類のためのユニット投与に適した物理的に離散的なユニットであって、各ユニットが所望の処置効果を生ずるように計算された予め定められた量の活性物質を適当な医薬賦形剤と合わせて含むものを指す。典型的な単位剤形としては、予め充填され、測定されたアンプル又は注射器の液体組成物又はピル、固体組成物の場合は錠剤、カプセルなどがあげられる。このような組成物では、ピロリジン・オキシジアゾール化合物は通常はマイナーな成分であり（重量で約0.1乃至約50%, 好ましくは重量で約1乃至約40%）、残りはいろいろな溶剤やキャリア、及び所望の投与形態を形成するための加工補助物質である。
経口投与に適した液体形態は、適当な水性又は非水性の溶剤とバッファー、懸濁及び分散剤、着色剤、芳香剤などを含んでもよい。固体形態は、例えば、以下の成分、又は同様の性質の化合物、を含んでもよい：すなわち、微結晶セルロース、ガム・トラガカント又はゼラチンなどの結合剤；澱粉又はラクトースなどの賦形剤、アルギニン酸、Primogel、又はコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化シリコンなどの滑剤；スクロースやサッカリンなどの甘味剤；又は、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料などの芳香剤。
注射される組成物は、普通、注射できる無菌生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水、その他の当業者には公知の注射できるキャリア、に基づく。上述のように、このような組成物における化学式Ｉのピロリジン誘導体は普通、マイナーな成分であり、多くの場合重量で0.05乃至10%の範囲にあり、残りは注射できるキャリアなどである。
経口投与される又は注射される組成物に関する上述の成分は単に代表的な例にすぎない。その他の資料、ならびに加工方法などは、Remington's Pyharmaceutical Sciences, 17th Edition, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, に記載されており、これは引用によって本明細書に組み入れられる。
本発明の化合物は、また、徐放形態で、又は徐放薬物供給システムから投与することができる。代表的な徐放薬剤についての記述もRemington's Pyharmaceutical Sciencesに組み入れられている資料に見出すことができる。
以下では、本発明がいくつかの実施例によって例示されるが、それらの実施例は本発明の範囲を制限すると見なしてはならない。以下で記述される実施例で与えられるHPLC, NMR, 及びMSのデータは以下のようにして得られたものである。添付される実施例で、以下では次のような略記が用いられる：min（分）、hr（時間）、g（グラム）、mmol（ミリモル）、m.p.（融点）、eq（等価、当量）、mL（ミリリットル）、μL（マイクロリットル）、mL（ミリリットル）、ACN（アセトニトリル）、Boc（ブトキシカルボニル）、CDCl3（重水素化クロロフォルム）、CDI（カルボニルジイミダゾール）、cHex（シクロヘキサン）、DCM（ジクロロメタン）、DECP（ジエチルシアノフォスフォネート）、DIC（ジイソプロピル・カルボジイミド）、DMAP（4-ジメチルアミノピリジン）、DMF（ジメチルフォルムアミド）、DMSO（ジメチルスルフォキシド）、DMSO-d6（重水素化ジメチルスルフォキシド）、EDC（1-(3-ジメチル-アミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド）、EtOAc（酢酸エチル）、Et2O（ジエチル・エーテル）、Fmoc（9-フルオレニル-メトキシカルボニル）、HOBt（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Kaiserオキシム樹脂（4-ニトロベンゾフェノン・オキシム樹脂）；K2CO3（炭酸カリウム）、NaH（水素化ナトリウム）、NaHCO3（重炭酸ナトリウム）、nBuLi（nブチルリチウム）、TBTU（O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルロニウム-テトラフルオロボレート）、TEA（トリエチルアミン）、TFA（トリフルオロ酢酸）、THF（テトラヒドロフラン）、TMOF（トリエチルオルソフォルメート）、MgSO4（硫酸マグネシウム）、PetEther（石油エーテル）、rt（室温）。
実施例
中間物質１：(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジン・カルボン酸 （スキーム６の化合物ＸIIIを参照のこと）
市販の(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-2-ピロリジン・カルボン酸(30 g, 0.13 mol)がアセトン（1500 ml）に溶解された。機械的攪拌器をフラスコに入れ、溶液は激しく攪拌された。新しく作られる8 Nクロム酸の溶液が、三酸化クロム（66.7 g, 0.667 mol）を水（40 ml）に溶解し、濃硫酸（53.3 ml）を加え、溶液の体積を115 mlにするのに十分な水を加えて調製された。8 N クロム酸の溶液(115 ml)を30 分間にわたって一滴づつ、激しく攪拌しながら加え、反応の発熱をアイスバスを用いて25℃という最適温度に維持した。クロム酸を完全に加えた後、反応混合物をさらに15分間−最適温度25℃を維持しながら−攪拌した。次に、反応混合物はメタノール（20 ml）を加えることによって急冷された。発熱はアイスバスを用いて、必要なら少量の砕いた氷を反応混合物自身に直接加えて抑えられた。反応混合物は、Celite パッドで濾過され、真空中で濃縮された。得られた酸性溶液は、酢酸エチル（3×300 ml）で抽出され、有機層の全体が塩溶液（2×100 ml）で洗浄された。次に、有機物は硫酸マグネシウムによって乾燥され、真空中で濃縮された。粗生成物が酢酸エチルから結晶化されて白色の結晶生成物(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジン・カルボン酸（22.55 g, 76%）が得られた。鏡像異性体の中間物質(2R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジン・カルボン酸が、市販の(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-2-ピロリジン・カルボン酸から出発して同じ手順によって作られた。
1H NMR (360MHz, CDCl3); 1.4(m, 9H), 2.5-3.0(m, 2H), 3.7-3.9(m, 2H), 4.75(dd, 1H)
中間物質１：(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジン・カルボン酸 （スキーム６の化合物ＸIIIを参照のこと）
1H NMR (360MHz, CDCl3); 1.4(m, 9H), 2.5-3.0(m, 2H), 3.7-3.9(m, 2H), 4.75(dd, 1H)
中間物質２：(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸 （スキーム４の化合物４を参照のこと）
(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質１、5.0 g, 21 mmol）とO-メチルヒドロキシルアミン塩酸（2.7 g, 32.8 mmol）を含む溶液がトリエチルアミン（5.5 g, 55 mmol）を含むクロロフォルム（100 ml）中で作られた。次に、反応混合物は周囲温度で一晩攪拌された後に溶剤が除去された。得られた粗反応混合物は酢酸エチル（150 ml）に溶解され、1 N HCl(40 ml)で速やかに洗浄された。次に、酸性の層が酢酸エチル（3×20 ml）で抽出され、有機層全体が塩溶液で洗浄された後、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、溶剤が真空で除去された。所望の生成物（5.3 g, 94%）が淡黄色のオイルとして単離された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.45(m, 9H), 2.8-3.2(m, 2H), 3.9(s, 3H), 4.2(m, 2H), 4.5-4.7(m, 1H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.45(m, 9H), 2.8-3.2(m, 2H), 3.9(s, 3H), 4.2(m, 2H), 4.5-4.7(m, 1H)
中間物質３：(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(エトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸 （スキーム４の化合物Ｖを参照のこと）
(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質１、5.0 g, 22 mmol）とO-エチルヒドロキシルアミン塩酸（6.4 g, 65.5 mmol）を含む溶液がピリジンとエタノールの1:1混合物（100 ml）中で作られた。反応物は2.5 時間環流で加熱された後、冷却され、溶剤が除去された。残渣は酢酸エチルに溶解され、速やかに1.3 N HCl (40 ml)で洗浄された。酸性層は酢酸エチル（3×20 ml）で抽出され、有機層全体が塩溶液で洗浄された後、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、溶剤が真空で除去された。所望の生成物（5.5 g, 93%）が淡黄色のオイルとして単離された。
1H NMR (400 MHz, DMSO); 1.3(t, 3H), 1.55(m, 9H), 2.9-2.7(m, 1H), 3.4-3.1(m, 1H), 4.1-4.3(m, 4H), 4.6(m, 1H), 12-13.5(br, 1H)
1H NMR (400 MHz, DMSO); 1.3(t, 3H), 1.55(m, 9H), 2.9-2.7(m, 1H), 3.4-3.1(m, 1H), 4.1-4.3(m, 4H), 4.6(m, 1H), 12-13.5(br, 1H)
中間物質４：(2S,4EZ)-4-[(アリルオキシ)イミノ]-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(エトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸 （スキーム４の化合物Ｖを参照のこと）
(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質１、5.0 g, 22 mmol）とO-アリルヒドロキシルアミン塩酸一水和物（7.2 g, 65.5 mmol）を含む溶液がピリジンとエタノールの1:1混合物（100 ml）中に作られた。反応物は2.5 時間環流で加熱された後、冷却され、溶剤が除去された。残渣は酢酸エチルに溶解され、速やかに1.3 N HCl (40 ml)で洗浄された。酸性層は酢酸エチル（3×20 ml）で抽出され、有機層全体が塩溶液で洗浄された後、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、溶剤が真空で除去された。所望の生成物（5.9 g, 94%）が淡黄色のオイルとして単離された。
1H NMR (400 MHz, CDCL3); 1.5(m, 9H), 2.8-3.2(m, 2H), 4.2(m, 2H), 4.5-4.7(m, 3H), 5.25(m, 2H), 5.9(m, 1H), 11.1(broad S, 1H)
1H NMR (400 MHz, CDCL3); 1.5(m, 9H), 2.8-3.2(m, 2H), 4.2(m, 2H), 4.5-4.7(m, 3H), 5.25(m, 2H), 5.9(m, 1H), 11.1(broad S, 1H)
中間物質５：(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]イミノ}-2-ピロリジン・カルボン酸 （スキーム４の化合物Ｖを参照のこと）
中間物質２の調製で用いたと同じ方法で、しかし(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソ-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質１）と1-[(アミノオキシ)メチル]-4-メトキシベンゼン（中間物質６）から出発して、表題の化合物がガムとして85%の収率で得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO); 1.5(m, 9H), 2.7-2.9(m, 1H), 3.9(s, 3H), 4.2(m, 3H), 4.6(m, 1H), 5.15(s, 2H), 7.1(d, 2H), 7.45(d, 2H)
1H NMR (400 MHz, DMSO); 1.5(m, 9H), 2.7-2.9(m, 1H), 3.9(s, 3H), 4.2(m, 3H), 4.6(m, 1H), 5.15(s, 2H), 7.1(d, 2H), 7.45(d, 2H)
中間物質６：1-[(アミノオキシ)メチル]-4-メトキシベンゼン（スキーム５の化合物Ｘを参照のこと）
乾燥THF（60 ml）中にN-Boc-ヒドロキシアミン（2.0 g, 17.1 mmol）の溶液が作られた。水素化ナトリウム（パラフィン・オイル中60%懸濁物1.1 g, 25.7 mmol）が加えられ、懸濁物が攪拌された。触媒量のKIを反応物に加えた後、4-メトキシベンジル塩化物（3.2 g, 20.4 mmol）が注意深く加えられた。次に、反応物は一晩攪拌された後、真空で溶剤が除去された。残渣をジエチルエーテル（100 ml）に取り、HClガスが20分間泡で吹き込まれ、生成物の沈殿をスタートさせた。フラスコに栓をして、一晩放置した。その後、生成物は濾過によって灰色がかった白色のワックスとして得られた（バッチによって異なるが39-52%の収率）。
1H NMR(400MHz, D2O); 3.8(s, 3H), 5(s, 2H), 7.0(d, 2H), 7.4(d, 2H)
1H NMR(400MHz, D2O); 3.8(s, 3H), 5(s, 2H), 7.0(d, 2H), 7.4(d, 2H)
中間物質７：非商業的アミドキシム
方法A:例えば、N'-ヒドロキシエタンイミダミド（アセタミドキシム）（スキーム２の化合物VIを参照のこと）
45 mlの高純度アセトニトリルが90 mlの50%ヒドロキシルアミン／50%水（w/w）に加えられ、25℃で磁気攪拌器で攪拌された。その間、結晶N'-ヒドロキシエタンイミダミドが分離した。混合物は、24時間室温で攪拌されて結晶の形成を完了し、翌日濾過された。場合によって、固体が最初分離しなかったとき、少量の溶液を取り出し、蒸発させて、生じた結晶を溶液全体の種子として用いた。生成物は次のように精製された：結晶を濾過し、加熱して非極性溶剤（パーフルオロヘキサン）に溶かし、一晩周囲温度で冷却して結晶化させた。次に、結晶物質を濾過し、パーフルオロヘキサンで洗浄した。所望の生成物、N'-ヒドロキシエタンイミダミド、は、融点が136-138℃であり、収率は約56%であった。
方法A:例えば、N'-ヒドロキシエタンイミダミド（アセタミドキシム）（スキーム２の化合物VIを参照のこと）
方法B:例えば、tert-ブチル-2-アミノ-2-(ヒドロキシアミノ)エチルカルバメート（スキーム２の化合物ＸＩ）
トリエチルアミン（535μl, 3.84 mmol）がエタノール（10 ml）中のtert-ブチル-シアノメチルカルバメート（500 mg, 3.20 mmol）とヒドロキシルアミン塩酸（227 mg, 3.84 mmol）の溶液に加えられた。この反応混合物は80℃で一晩加熱された。次に、得られた溶液を真空中で蒸発させた。酢酸エチル（10 ml）を残渣に加え、濾過してトリエチルアミン塩酸を除去した。次に、溶液は真空中で蒸発されて粗生成物が得られた。
1H NMR (360 MHz, DMSO); 1.53(s, 9H), 3.62-3.63(d, 2H), 5.33-5.44(s, 2H), 7.10(t, 1H), 8.94(s, 1H)
1H NMR (360 MHz, DMSO); 1.53(s, 9H), 3.62-3.63(d, 2H), 5.33-5.44(s, 2H), 7.10(t, 1H), 8.94(s, 1H)
同様に、方法Bを用い、適当な市販のカルボニトリルとヒドロキシルアミン塩酸から出発して、次のような関連アミドキシム中間物質が得られた：（2RS）-N',2-ジヒドロキシブタンイミダミド、(1S,2R)-N',2-ジヒドロキシシクロヘキサン-カルボキシイミダミド、N',3-ジヒドロキシプロパンイミダミド、N',2-ジヒドロキシエタンイミダミド、（2RS）-N',2-ジヒドロキシ-2-フェニルエタンイミダミド、tert-ブチル-4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル] -1-ピペリジン-カルボキシレート、tert-ブチル-(3RS)-3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル] -1-ピペリジン-カルボキシレート、tert-ブチル-(2RS)-2-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル] -1-ピペリジン-カルボキシレート、エチル・アミノ(ヒドロキシイミノ)エタノエート。
中間物質８：(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（スキーム８，化合物ＸＶ）
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質２、95.9g, 0.371mol）が、3Lのフランジ・フラスコに詰められ、オーバーヘッド攪拌器、窒素インレット／アウトレット、及び温度プローブが取り付けられた。次に、dry THF(1.15 L)がフラスコに加えられ、溶液は-20℃に冷却された後にトリエチルアミン（52 mL, 0.371mol）が加えられた。溶液は10分間攪拌された。溶液にエチル・クロロフォルメート（35mL, 0.371mol）が、温度を-20℃に維持しながら10分間にわたって加えられた。次に、反応物はこの温度でさらに30分間攪拌された。アンモニア飽和THF溶液が、アンモニアを250 mLのdry THFに-78℃で15分間吹き込むことによって調製された。このアンモニア溶液が反応フラスコにカニューラを通して10分間にわたって加えられ、反応混合物は-25℃よりも低温に維持されて発熱がコントロールされた。溶液は室温に到達するまで２時間放置され、その後さらに１時間攪拌された。反応物から溶剤が真空中で除去され、残渣はジクロロメタン（500 mL）と水（500 mL）に分配された。分離後、有機層は3×250 mLの水で洗浄され、水性層全体が2×250 mLのDCMで洗浄され、このDCMが100 mLの水で逆洗浄（back-washed）された。次に、有機層全体が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、溶剤が真空で除去された。所望の生成物、tert-ブチル(2S,4EZ)-2-(アミノカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシレート、が白色の無定形固体として得られた（85.8g, 90%）。
1H NMR (400MHz, DMSO); 1.5(s, 9H), 2.65(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.9(s, 3H), 4.2(m, 2H), 4.5(m, 1H), 7.2(m, 1H), 7.65(m, 1H).
1H NMR (400MHz, DMSO); 1.5(s, 9H), 2.65(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.9(s, 3H), 4.2(m, 2H), 4.5(m, 1H), 7.2(m, 1H), 7.65(m, 1H).
tert-ブチル(2S,4EZ)-2-(アミノカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシレート（20g, 77.7mol）が、不活性雰囲気中で1 Lの丸底フラスコに詰められた。ドライ・ジクロロメタン（140 mL）、続いてTFA（60 mL）がフラスコに加えられた。tlc(DCM中の10% MeOH)によって出発物質の消失をモニターしながら、反応物が室温で90分間攪拌された。次に、反応混合物にトルエン（200 mL）が加えられ、溶剤は真空で除去された。残渣は、再びDCM(200 mL)に溶解され、-5℃に冷却され、トリエチルアミン（43 mL, 311 mmol）が加えられた（発熱）。[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド（16.8g, 77.7mmol）が反応混合物に加えられ、それが室温で1.5時間攪拌された。この時点でさらにDCM(500 mL)と1 M HCl(250 mL)が加えられた。混合物は激しく攪拌され、沈殿が濾過された。濾液層が分離され、有機層は1M HCl(250mL)と飽和重炭酸塩（250mL）で洗浄された。塩基水性層はDCM（250mL）で逆洗浄され、有機物全体は硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濾液はca. 200mLに濃縮された。得られたスラリーを濾過して、所望の生成物、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキサアミド、が灰色がかった白色固体（7.3g, 28%）として得られた。濾液にヘキサン（125mL）を加えることによって、それほど純度が高くない生成物がさらに得られた（7.9g, 30%）。
1H NMR (400MHz, DMSO); 2.6(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.8(m, 3H), 4.1-4.5(m, 2H), 4.9(m, 1H), 7.2-8.0(m, 1H).
1H NMR (400MHz, DMSO); 2.6(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.8(m, 3H), 4.1-4.5(m, 2H), 4.9(m, 1H), 7.2-8.0(m, 1H).
(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキサアミド（7.46g, 22.1mmol）が丸底フラスコに詰められ、ピリジン（400mL）とp-トルエンスルフォニル・クロリド（4.21g, 22.1mmol）が加えられた。生じた懸濁物は80℃で4時間加熱された。真空で溶剤を除去し、残渣がDCM(400mL)に溶解され、溶液を1M HCl(2×75mL)と飽和重炭酸塩（70mL）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶剤が真空で除去された。短路シリカゲル・クロマトグラフィーでは、最初はジクロロメタンによって溶出して極性が小さな物質が除去され、その後、DCM中の1% MEOHによる溶出で所望の生成物、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボニトリル、が灰色がかった白色固体（4.2g, 60%）として得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO); 3.0(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.7(m, 3H), 4.2(m, 1H), 4.5(m, 1H), 5.4(m, 1H), 7.4-7.8(m, 9H).
1H NMR (400MHz, DMSO); 3.0(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.7(m, 3H), 4.2(m, 1H), 4.5(m, 1H), 5.4(m, 1H), 7.4-7.8(m, 9H).
上で中間物質８の合成に関して述べた一般的な方法にしたがって、トリエチルアミン（1.94ml, 13.94mmol）が、エタノール（150ml）中の(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボニトリル（3.71g, 11.62mmol）とヒドロキシルアミン塩酸（0.97g, 13.94mmol）の懸濁液にゆっくりと攪拌しながら加えられた。反応混合物は、80℃で16 時間攪拌され、その後室温まで冷却された。溶剤が蒸発によって除去され、固体は水（100ml）に懸濁され、濾過された。固体は焼結物上でジエチル・エーテル（2×100ml）で洗浄され、真空中で40℃で乾燥されて、所望の生成物、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド、が得られた（3.35g, 82%）。
1H-NMR (400MHz, DMSO); 2.6-2.7(m, 1H), 2.9-3.1(m, 1H), 3.6-3.75(m, 3H), 4.0-4.2(m, 1H), 4.2-4.4(m, 1H), 4.6(m, 0.5H), 5.1(m, 0.5H), 5.5(m, 2H), 7.4-7.8(m, 9H), 9.2-9.4(m, 1H).
1H-NMR (400MHz, DMSO); 2.6-2.7(m, 1H), 2.9-3.1(m, 1H), 3.6-3.75(m, 3H), 4.0-4.2(m, 1H), 4.2-4.4(m, 1H), 4.6(m, 0.5H), 5.1(m, 0.5H), 5.5(m, 2H), 7.4-7.8(m, 9H), 9.2-9.4(m, 1H).
中間物質９：tert-ブチル(2S,4EZ)-2-(ヒドラジノカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート（スキーム１０，化合物ＸVII ）
メタノールとトルエンの1:1混合物（250mL）に、例えば、(4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボン酸（中間物質２，17.81 mmol; 4.6 gr）を含む溶液が作られた。次に、トリメチルシリル・ジアゾメタン（ヘキサン中2M溶液32.5mL, 59mmol）が、一滴ずつ、窒素の下で室温で攪拌された溶液に加えられた。窒素ガスの排出が完了した後、生じた黄色の溶液を真空中で蒸発させて、残渣をDCMに再溶解し、NH4Clsat及び10%NaHCO3, 及び塩溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の化合物、1-tert-ブチル(2S,4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1,2-ピロリジン・ジカルボキシレート、が黄色のオイルとして得られた（4.0g, 83%）。
1-tert-ブチル(2S,4EZ)-4-(メトキシイミノ)-1,2-ピロリジン・ジカルボキシレート（1.95mmol, 530mg）が4mLのMeOHに溶解され、4mLのMeOHと1.5mL（d=1.03; 30.86 mmol）の80%ヒドラジン水和物の溶液が加えられた（最終c(NH2NH2)=13%）。反応混合物は2日間攪拌された。溶剤を真空中で蒸発させ、残渣をMeOHに再溶解して蒸発させた（3×）。所望の化合物、tert-ブチル(2S,4EZ)-2-(ヒドラジノカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート、が黄色のオイルとして得られた（500mg; 94%）。
1H-NMR (CDCL3); 1.47(s, 9H, CH3), 2.8-3.2(m, 2H, CH2), 3.87(s, 3H, CH3-O), 3.95-4.3(m, 2H, CH2), 4.52(m, 1H, CH-N). MS(APCT+): 273.0, 545.4(2M+1).
1H-NMR (CDCL3); 1.47(s, 9H, CH3), 2.8-3.2(m, 2H, CH2), 3.87(s, 3H, CH3-O), 3.95-4.3(m, 2H, CH2), 4.52(m, 1H, CH-N). MS(APCT+): 273.0, 545.4(2M+1).
中間物質１０：2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
トルエン（500mL）と水（500mL）の中の4-ブロモ安息香酸（30g, 0.15mol）、2-メチルフェニルボロン酸（24g, 0.15mol）、炭酸ナトリウム（250g）の混合物に、テトラキス-トリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（9g, 0.0074mol）が、窒素雰囲気の下で加えられた。反応混合物は、10時間環流された。その後、100mlの10% NaOHが反応混合物に加えられ、水性の層が分離され、トルエン（2×200mL）で洗浄された。水性の層を3N HCl溶液で酸性化して、固体生成物が得られ、それを濾過し、水で洗浄して乾燥させた。粗生成物が、次にトルエンから結晶化されて2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（20g, 62.5%）が得られた。
逆に、この生成物は1-ブロモ-2-メチルベンゼンと4-カルボキシベンゼンボロン酸から出発しても、同様な条件を用いて得られるであろう。
1H-NMR (300MHz, DMSO); 2.2(s, 3H), 7.2-7.4(m, 4H), 7.43(d, J=9Hz,2H), 7.99(d, J=9Hz, 2H), 13(b, 1H).
1H-NMR (300MHz, DMSO); 2.2(s, 3H), 7.2-7.4(m, 4H), 7.43(d, J=9Hz,2H), 7.99(d, J=9Hz, 2H), 13(b, 1H).
同様に、市販のボロン酸とアリールブロミドを用いて、次の関連中間物質1,1'-ビフェニル誘導体（12）が得られた：4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；2',3-ジメチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；2',6'-ジメチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；2-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；3-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；2,2'-ジメチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；2'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；3'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；2'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；3'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；3',4'-ジクロロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；2'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；3'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；2'-シアノ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸；4-(2-ピリジニル)安息香酸；4-(3-ピリジニル)安息香酸；4-(4-ピリジニル)安息香酸；4-(5-ピリジニル)安息香酸；その他。
中間物質１１：4-(3-メチル-2-ピリジニル)安息香酸
トルエン（750 ml）中の2-ブロモ-3-メチルピリジン（22.5g, 0.1312mol）、4-(ヒドロキシメチル)フェニル-ボロン酸（25g, 0.164mol）、Pd(PPh3)4(9.5g, 0.0082mol)、及び炭酸ナトリウム（500mlの水に200g）の混合物を窒素雰囲気の下で15時間環流させた。トルエン層を分離し、減圧下で蒸留して残渣を得た。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して[4-(3-メチル-2-ピリジニル)フェニル] メタノール（12g, 47%）が得られた。
トルエン（750 ml）中の2-ブロモ-3-メチルピリジン（22.5g, 0.1312mol）、4-(ヒドロキシメチル)フェニル-ボロン酸（25g, 0.164mol）、Pd(PPh3)4(9.5g, 0.0082mol)、及び炭酸ナトリウム（500mlの水に200g）の混合物を窒素雰囲気の下で15時間環流させた。トルエン層を分離し、減圧下で蒸留して残渣を得た。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して[4-(3-メチル-2-ピリジニル)フェニル] メタノール（12g, 47%）が得られた。
乾燥THF（150mL）中の[4-(3-メチル-2-ピリジニル)フェニル] メタノール（12g, 0.06mol）の溶液にピリジニウムジクロメート（91g, 0.24mol）が加えられ、RTで3日間攪拌された。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（250mL）で抽出した。有機層を水、塩溶液で洗浄し、乾燥、濃縮させた。粗生成物はカラム・クロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製され、4-(3-メチル-2-ピリジニル)安息香酸（3g, 25%）が白色固体として得られた。
1H-NMR (300MHz, DMSO); 2.3(s, 3H), 7.33(dd, J=7.5Hz, 5Hz, 1H), 7.67(d, J=8Hz, 2H), 7.75(d, J=7.5Hz, 1H), 8.01(d, J=8Hz, 2H), 8.50(d, J=5Hz, 1H), 13(b, 1H).
1H-NMR (300MHz, DMSO); 2.3(s, 3H), 7.33(dd, J=7.5Hz, 5Hz, 1H), 7.67(d, J=8Hz, 2H), 7.75(d, J=7.5Hz, 1H), 8.01(d, J=8Hz, 2H), 8.50(d, J=5Hz, 1H), 13(b, 1H).
中間物質１２：4-(1-オキシド-3-ピリジニル)安息香酸
トルエン（500ml）と水（500ml）中の4-トリルボロン酸（38g, 0.28mol）、3-ブロモピリジン（44g, 0.28mol）、Na2CO3 (200g)の混合物にPd(PPh3)4(16g, 0.014mol)が加えられ、16時間環流された。この反応混合物が冷却され、分離された有機層が水と塩溶液で洗浄され、乾燥された。溶剤を除去して、4-(3-ピリジル)トルエン（42g, 90%）が得られた。
トルエン（500ml）と水（500ml）中の4-トリルボロン酸（38g, 0.28mol）、3-ブロモピリジン（44g, 0.28mol）、Na2CO3 (200g)の混合物にPd(PPh3)4(16g, 0.014mol)が加えられ、16時間環流された。この反応混合物が冷却され、分離された有機層が水と塩溶液で洗浄され、乾燥された。溶剤を除去して、4-(3-ピリジル)トルエン（42g, 90%）が得られた。
ピリジン（400ml）中の4-(3-ピリジル)トルエン（35g, 0.207mol）と水（400ml）の混合物にKMnO4(163g, 1.03mol)が少しずつ加えられ、12時間環流された。反応混合物はセライトによって濾過され、conc.HClによって酸性化された。生成物は水で洗浄され、乾燥されて4-(3-ピリジル)安息香酸（32g, 76%）が白色固体として得られた。THF（2.5l）中の4-(3-ピリジル)安息香酸（22g, 0.11mol）の混合物にmCPBA(152g, 0.44mol, 50%)が加えられ、12時間RTで攪拌された。固体は、濾過され、THFで洗浄されて、4-(1-オキシド-3-ピリジニル)安息香酸（20g, 86%）が得られた。
1H-NMR (300MHz, DMSO); 7.5-7.8(m, 5H), 7.9(d, J=8Hz, 2H), 8.33(d, J=5Hz, 2H).
1H-NMR (300MHz, DMSO); 7.5-7.8(m, 5H), 7.9(d, J=8Hz, 2H), 8.33(d, J=5Hz, 2H).
同様に、4-トリルボロン酸（45g, 0.33mol）と2-ブロモピリジン（52g, 0.33mol）から出発して、関連した中間物質4-(1-オキシド-2-ピリジニル)安息香酸が得られた。
実施例１：B=IIaである一般化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール誘導体の液相合成の一般的手順（スキーム１，１１）：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム；(3E,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム；及び(3Z,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム。
a) オキサジアゾール環の形成の手順
ジイソプロピルカルボジイミド（3.16g, 25.17mmol）が、DCM(55ml)中の(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質２，6.50g, 25.17mmol）とアセタミドキシム（中間物質７，1.86g, 25.17mmol）の溶液に加えられ、一晩室温で攪拌された（DCM不溶のアミドキシムは予めTHFに溶解され、それにDCM中のDICと中間物質２の溶液が加えられた）。ポンプでの濾過、及び真空での蒸発の後、残渣はピリジン（60ml）に溶解され、１時間環流され、一晩放置された後に真空中で蒸発させられた。粗生成物は、DCM（50ml）に溶解され、sat.NaHCO3(aq)(2×50ml)、次に1M HCl(aq)(2×50ml)、で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、真空中で蒸発させられた（粗収率70%）。ヘキサン中15%の酢酸エチルで溶出されるシリカゲル・クロマトグラフィーによって、所望の化合物、tert-ブチル(2S,4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-ピロリジン・カルボキシレート（4.4g, 収率60%）、が得られた。
1H-NMR (360MHz, DMSO); 1.3-1.6(d, 9H), 2.4(s, 3H), 2.8-3.4(m, 2H), 3.9(s, 3H), 4.3(s, 2H), 5.2-5.4(m, 1H).
ジイソプロピルカルボジイミド（3.16g, 25.17mmol）が、DCM(55ml)中の(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質２，6.50g, 25.17mmol）とアセタミドキシム（中間物質７，1.86g, 25.17mmol）の溶液に加えられ、一晩室温で攪拌された（DCM不溶のアミドキシムは予めTHFに溶解され、それにDCM中のDICと中間物質２の溶液が加えられた）。ポンプでの濾過、及び真空での蒸発の後、残渣はピリジン（60ml）に溶解され、１時間環流され、一晩放置された後に真空中で蒸発させられた。粗生成物は、DCM（50ml）に溶解され、sat.NaHCO3(aq)(2×50ml)、次に1M HCl(aq)(2×50ml)、で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、真空中で蒸発させられた（粗収率70%）。ヘキサン中15%の酢酸エチルで溶出されるシリカゲル・クロマトグラフィーによって、所望の化合物、tert-ブチル(2S,4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-ピロリジン・カルボキシレート（4.4g, 収率60%）、が得られた。
1H-NMR (360MHz, DMSO); 1.3-1.6(d, 9H), 2.4(s, 3H), 2.8-3.4(m, 2H), 3.9(s, 3H), 4.3(s, 2H), 5.2-5.4(m, 1H).
b) N-脱保護ステップの手順
無水DCM(120ml)中にtert-ブチル(2S,4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-ピロリジン・カルボキシレート（1.26g, 4.25mmol）を含む溶液が作られた。0℃で、予めH2SO4 ccトラップで乾燥されたHClガスが反応物にゆっくりと吹き込まれ、脱保護がTLCによって、シクロヘキサン／酢酸エチル（1/1）を用いpancaldi溶液で染色してモニターされた。約45分後、TLCは残っている出発物質を示さなくなり、DCMを、ピロリジン塩の分解を避けるために加熱せずに真空下で蒸発させた。さらにDCM(20ml)を加え、再び真空下で蒸発させて残っている可能性があるHClを除去した（2-3回）。所望の生成物、(3EZ,5S)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、塩酸塩、が白色固体として単離され、それ以上精製も測定もせずに使用された。
無水DCM(120ml)中にtert-ブチル(2S,4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-ピロリジン・カルボキシレート（1.26g, 4.25mmol）を含む溶液が作られた。0℃で、予めH2SO4 ccトラップで乾燥されたHClガスが反応物にゆっくりと吹き込まれ、脱保護がTLCによって、シクロヘキサン／酢酸エチル（1/1）を用いpancaldi溶液で染色してモニターされた。約45分後、TLCは残っている出発物質を示さなくなり、DCMを、ピロリジン塩の分解を避けるために加熱せずに真空下で蒸発させた。さらにDCM(20ml)を加え、再び真空下で蒸発させて残っている可能性があるHClを除去した（2-3回）。所望の生成物、(3EZ,5S)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、塩酸塩、が白色固体として単離され、それ以上精製も測定もせずに使用された。
c) N-キャッピング・ステップの手順
方法A: DCM(5ml)中の(3EZ,5S)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、塩酸塩(200mg, 0.86mmol)の溶液に[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド（205mg, 0.95mmol）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（314μl, 1.81mmol）を加えて一晩室温で攪拌した。反応混合物にアミノメチル・ポリスチレン樹脂（250mg）を加えて１時間攪拌した後、ポンプで濾過した。溶液はクエン酸（aq）(2×5ml)で洗浄され、MgSO4で乾燥され、真空中で蒸発された。生成物、(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、は、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製された（60mg, 収率19%）。
方法A: DCM(5ml)中の(3EZ,5S)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、塩酸塩(200mg, 0.86mmol)の溶液に[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド（205mg, 0.95mmol）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（314μl, 1.81mmol）を加えて一晩室温で攪拌した。反応混合物にアミノメチル・ポリスチレン樹脂（250mg）を加えて１時間攪拌した後、ポンプで濾過した。溶液はクエン酸（aq）(2×5ml)で洗浄され、MgSO4で乾燥され、真空中で蒸発された。生成物、(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、は、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製された（60mg, 収率19%）。
方法B: (3EZ,5S)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、塩酸塩、2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（0.857g, 4.04mmol, 0.95eq）、及び任意にDMAP(1.03g, 8.50mmol, 2.0eq)、をdryDCM(120ml)中に含む溶液が作られた。反応物はRTで10分間攪拌された後に0℃まで冷却された。0℃で、EDC, HCl(815mg, 4.25mmol)が少しずつゆっくりと30分間にわたって加えられた。反応混合物は0℃で2時間攪拌され、ゆっくりと一晩室温に暖められた。反応が完了したら、有機相は２回クエン酸（10%）と炭酸ナトリウム（10%）で洗浄された。有機相は乾燥され、蒸発させられた。粗生成物は、カラム・クロマトグラフィー（Biotage system,カラム40M, 90g SiO2, シクロヘキサン／酢酸エチル（1/1）を溶出液として用いる)によって精製され、(E)-又は(Z)-異性体に分離され、(3E,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム(770mg, 34%)無色オイル、HPLCによる純度97.5%)及び (3Z,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム(740mg, 33%)無色オイル、HPLCによる純度98.3%)が得られた。
(3E,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.28(s, 3H, ArCH3), 2.42(s, 3H, CH3), 3.03-3.32(m, 2H), 3.88(s, 3H, NOCH3), 4.38-4.59(m, 2H), 6.03(m, 1H), 7.22-7.29(m, 5H, H arom.), 7.40-7.44(m, 2H, H arom.), 7.55(m, 1H); MS(APCI+):391.5; MS(APCI-):389.2.
(3Z,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：白色固体、m.p. 146.5℃; IR(neat)v 2936, 1645, 1583, 1408, 1323, 1047, 890 cm-1；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.28(s, 3H, ArCH3), 2.42(s, 3H, CH3), 3.03-3.32(m, 2H), 3.88(s, 3H, NOCH3), 4.38-4.59(m, 2H), 6.03(m, 1H), 7.22-7.29(m, 5H, H arom.), 7.40-7.44(m, 2H, H arom.), 7.55(m, 1H); MS(APCI+):391.5; MS(APCI-):389.2.
(3E,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.28(s, 3H, ArCH3), 2.42(s, 3H, CH3), 3.03-3.32(m, 2H), 3.88(s, 3H, NOCH3), 4.38-4.59(m, 2H), 6.03(m, 1H), 7.22-7.29(m, 5H, H arom.), 7.40-7.44(m, 2H, H arom.), 7.55(m, 1H); MS(APCI+):391.5; MS(APCI-):389.2.
(3Z,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：白色固体、m.p. 146.5℃; IR(neat)v 2936, 1645, 1583, 1408, 1323, 1047, 890 cm-1；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.28(s, 3H, ArCH3), 2.42(s, 3H, CH3), 3.03-3.32(m, 2H), 3.88(s, 3H, NOCH3), 4.38-4.59(m, 2H), 6.03(m, 1H), 7.22-7.29(m, 5H, H arom.), 7.40-7.44(m, 2H, H arom.), 7.55(m, 1H); MS(APCI+):391.5; MS(APCI-):389.2.
実施例２：(3EZ,5S)-1-［(2'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１（方法B）で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質２）、N'-ヒドロキシエタンイミダミド（中間物質７）、及び2'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（中間物質１０）から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィーの後、表題の化合物がE-/Z-異性体の混合物としてオイルの形で収率31%で単離された（HPLCによる純度98.5%）。
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.41(s, 3H, CH3), 2.96-3.31(m, 2H, CH2), 3.87(s, 3H, NOCH3), 4.31-4.59(m, 2H, CH2), 6.03(m, 1H), 7.30(s, 3H, H arom.), 7.50-7.64(m, 5H, H arom.); MS(ESI+):411.2; MS(ESI-):408.9.
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.41(s, 3H, CH3), 2.96-3.31(m, 2H, CH2), 3.87(s, 3H, NOCH3), 4.31-4.59(m, 2H, CH2), 6.03(m, 1H), 7.30(s, 3H, H arom.), 7.50-7.64(m, 5H, H arom.); MS(ESI+):411.2; MS(ESI-):408.9.
実施例３：(3EZ,5S)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-{[2'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]カルボニル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１（方法B）で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質２）、N'-ヒドロキシエタンイミダミド（中間物質７）、及び2'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（中間物質１０）から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィーの後、表題の化合物がE-/Z-異性体の混合物としてオイルの形で収率44%で単離された（HPLCによる純度88.2%）。
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.40(s, 3H, CH3), 2.88-3.31(m, 2H, CH2), 3.87(s, 3H, NOCH3), 4.27-4.53(m, 2H, CH2), 6.03(m, 1H), 7.27-7.70(m, 7H, H arom.), 7.77(m, 1H, H arom.); MS(ESI+):445.4; MS(ESI-):443.1.
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.40(s, 3H, CH3), 2.88-3.31(m, 2H, CH2), 3.87(s, 3H, NOCH3), 4.27-4.53(m, 2H, CH2), 6.03(m, 1H), 7.27-7.70(m, 7H, H arom.), 7.77(m, 1H, H arom.); MS(ESI+):445.4; MS(ESI-):443.1.
実施例４：(3E,5S)-1-[2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム 及び (3Z,5S)-1-[2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１（方法B）で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質２）、N'-ヒドロキシエタンイミダミド（中間物質７）、及び2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（中間物質１０）から出発して、表題の化合物がE-/Z-異性体の混合物として得られ、フラッシュ・クロマトグラフィーによってその後分離されて、(3E,5S)-1-[(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが11%の収率で（HPLCによる純度95.0%）、(3Z,5S)-1-[(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが11%の収率で（HPLCによる純度98.2%）得られた。
(3E,5S)-1-[(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.42(s, 3H, CH3), 3.07-3.25(m, 2H, CH2), 3.87(s, 3H, NOCH3), 4.42-4.52(m, 2H, CH2), 6.04(m, 1H), 7.15-7.29(m, 2H, H arom.), 7.30-7.44(m, 2H, H arom.), 7.70(m, 4H); MS(ESI+):395.0; MS(ESI-):393.0.
(3Z,5S)-1-[(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.42(s, 3H, CH3), 3.02(m, 1H, CH), 3.25(m, 1H, CH), 3.87(s, 3H, NOCH3), 4.34-4.58(m, 2H, CH2), 6.04(m, 1H), 7.15-7.29(m, 2H, H arom.), 7.30-7.44(m, 2H, H arom.), 7.70(m, 4H); MS(ESI+):395.0; MS(ESI-):393.0.
(3E,5S)-1-[(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.42(s, 3H, CH3), 3.07-3.25(m, 2H, CH2), 3.87(s, 3H, NOCH3), 4.42-4.52(m, 2H, CH2), 6.04(m, 1H), 7.15-7.29(m, 2H, H arom.), 7.30-7.44(m, 2H, H arom.), 7.70(m, 4H); MS(ESI+):395.0; MS(ESI-):393.0.
(3Z,5S)-1-[(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.42(s, 3H, CH3), 3.02(m, 1H, CH), 3.25(m, 1H, CH), 3.87(s, 3H, NOCH3), 4.34-4.58(m, 2H, CH2), 6.04(m, 1H), 7.15-7.29(m, 2H, H arom.), 7.30-7.44(m, 2H, H arom.), 7.70(m, 4H); MS(ESI+):395.0; MS(ESI-):393.0.
実施例５：(3EZ,5S)-1-[(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１（方法B）で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質２）、N'-ヒドロキシエタンイミダミド（中間物質７）、及び4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（中間物質１０）から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィーの後、表題の化合物がE-/Z-異性体の混合物としてオイルの形で収率32%で単離された（HPLCによる純度94.1%）。
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.42(s, 3H, CH3), 2.95-3.30(m, 2H, CH2), 3.87(s, 3H, NOCH3), 4.27-4.55(m, 2H, CH2), 6.02(m, 1H), 7.12(m, 2H, H arom.), 7.27-7.61(m, 6H, H arom.); MS(ESI+):395.5; MS(ESI-):393.4.
実施例６：(3EZ,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム; (3Z,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.42(s, 3H, CH3), 2.95-3.30(m, 2H, CH2), 3.87(s, 3H, NOCH3), 4.27-4.55(m, 2H, CH2), 6.02(m, 1H), 7.12(m, 2H, H arom.), 7.27-7.61(m, 6H, H arom.); MS(ESI+):395.5; MS(ESI-):393.4.
実施例６：(3EZ,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム; (3Z,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１（方法B）で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質２）、N'-ヒドロキシエタンイミダミド（中間物質７）、及び2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（中間物質１０）から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィーの後、表題の化合物がE-/Z-異性体の混合物としてオイルの形で全体収率60%で単離された（HPLCによる純度95.20%）。その後のフラッシュ・クロマトグラフィーによって、(3Z,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが収率30%で得られた（HPLCによる純度97.5%）。
(3EZ,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.31(s, 3H, CH3), 2.78-3.24(m, 2H, CH2), 3.77(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.52(m, 2H, CH2), 5.93(m, 1H), 6.88-7.60(m, 7H, H arom.); MS(ESI+):429.20.
(3Z,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.31(s, 3H, CH3), 2.78-3.24(m, 2H, CH2), 3.77(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.52(m, 2H, CH2), 5.93(m, 1H), 6.88-7.60(m, 7H, H arom.); MS(ESI+):429.20.
(3EZ,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.31(s, 3H, CH3), 2.78-3.24(m, 2H, CH2), 3.77(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.52(m, 2H, CH2), 5.93(m, 1H), 6.88-7.60(m, 7H, H arom.); MS(ESI+):429.20.
(3Z,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.31(s, 3H, CH3), 2.78-3.24(m, 2H, CH2), 3.77(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.52(m, 2H, CH2), 5.93(m, 1H), 6.88-7.60(m, 7H, H arom.); MS(ESI+):429.20.
実施例７：(3EZ,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム; (3Z,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム; (3E,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１（方法B）で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質２）、N'-ヒドロキシエタンイミダミド（中間物質７）、及び2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（中間物質１０）から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィーの後、表題の化合物がE-/Z-異性体の混合物としてオイルの形で全体収率37%で単離された（HPLCによる純度98.6%）。その後のフラッシュ・クロマトグラフィーによるE-及びZ-異性体の分離で、(3Z,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが収率15%で（HPLCによる純度98.5%）、(3E,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが収率13%で（HPLCによる純度97.5%）で得られた。
(3EZ,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.34(s, 3H, CH3), 2.86-3.25(m, 2H, CH2), 3.79(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.52(m, 2H, CH2), 5.96(m, 1H), 6.82-7.01(m, 2H, H arom.), 7.32-7.66(m, 5H, H arom.); MS(ESI+):413.40; MS(ESI-):411.20.
(3Z,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.31(s, 3H, CH3), 2.78-3.24(m, 2H, CH2), 3.77(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.52(m, 2H, CH2), 5.93(m, 1H), 6.88-7.60(m, 7H, H arom.), 7.32-7.66(m, 5H, H arom.); MS(ESI+):413.40; MS(ESI-):411.20.
(3E,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.31(s, 3H, CH3), 2.78-3.24(m, 2H, CH2), 3.77(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.52(m, 2H, CH2), 5.93(m, 1H), 6.88-7.60(m, 7H, H arom.); MS(ESI+):413.40; MS(ESI-):411.20.
(3EZ,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.34(s, 3H, CH3), 2.86-3.25(m, 2H, CH2), 3.79(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.52(m, 2H, CH2), 5.96(m, 1H), 6.82-7.01(m, 2H, H arom.), 7.32-7.66(m, 5H, H arom.); MS(ESI+):413.40; MS(ESI-):411.20.
(3Z,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.31(s, 3H, CH3), 2.78-3.24(m, 2H, CH2), 3.77(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.52(m, 2H, CH2), 5.93(m, 1H), 6.88-7.60(m, 7H, H arom.), 7.32-7.66(m, 5H, H arom.); MS(ESI+):413.40; MS(ESI-):411.20.
(3E,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.31(s, 3H, CH3), 2.78-3.24(m, 2H, CH2), 3.77(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.52(m, 2H, CH2), 5.93(m, 1H), 6.88-7.60(m, 7H, H arom.); MS(ESI+):413.40; MS(ESI-):411.20.
実施例８：(3EZ,5S)-1-[(4'-フルオロ-2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム.
実施例１（方法B）で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質２）、N'-ヒドロキシエタンイミダミド（中間物質７）、及び4'-フルオロ-2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（中間物質１０）から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィーの後、表題の化合物がE-/Z-異性体の混合物としてオイルの形で全体収率14%で単離された（HPLCによる純度95.2%）。
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.17(s, 3H, CH3), 2.34(s, 3H, CH3), 2.86-3.26(m, 2H, CH2), 3.80(s, 3H, NOCH3), 4.33-4.45(m, 2H, CH2), 5.97(m, 1H), 6.82-6.95(m, 2H, H arom.), 7.10-7.66(m, 5H, H arom.); MS(ESI+):409.33; MS(ESI-):407.11.
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.17(s, 3H, CH3), 2.34(s, 3H, CH3), 2.86-3.26(m, 2H, CH2), 3.80(s, 3H, NOCH3), 4.33-4.45(m, 2H, CH2), 5.97(m, 1H), 6.82-6.95(m, 2H, H arom.), 7.10-7.66(m, 5H, H arom.); MS(ESI+):409.33; MS(ESI-):407.11.
実施例９：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム；(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１（方法B）で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質２）、N',3-ジヒドロキシプロパンイミダミド（中間物質７）、及び[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（中間物質１０）から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィーの後、表題の化合物がE-/Z-異性体の混合物としてオイルの形で全体収率64%で単離された（HPLCによる純度90%）。この段階で、DCM中のpol-trisamine (Novabiochem)を用いたスカベンジャー精製を行ってフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムによっては除去することが困難な過剰な酸性副産物を除去した。E-及びZ-異性体は最終的にフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（Biotage system, カラム40M, 90g SiO2, シクロヘキサン／酢酸エチル（2/8）を溶出液として用いる）によって分離されて、(3E,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが収率25%で（HPLCによる純度98.0%）と、(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが収率25%で（HPLCによる純度99.5%）で得られた。
(3E,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：白色固体、m.p. 140.5℃; 1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.98-3.05(m, 3H, CH2), 3.33(m, 1H, CH2), 3.86(s, 3H, OCH3), 4.35-4.57(m, 2H, CH2), 6.04(m, 1H, CH), 7.38-7.51(m, 3H, H-Ar), 7.51-7.61(m, 6H, H-Ar); M+(ESI+):407.31; M(ESI-):405.13.
(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：白色固体、m.p. 141℃; 1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.98-3.05(m, 3H, CH2), 3.33(m, 1H, CH2), 3.86(s, 3H, OCH3), 4.35-4.57(m, 2H, CH2), 6.04(m, 1H, CH), 7.38-7.51(m, 3H, H-Ar), 7.51-7.61(m, 6H, H-Ar); M+(ESI+):407.31; M(ESI-):405.13.
(3E,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：白色固体、m.p. 140.5℃; 1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.98-3.05(m, 3H, CH2), 3.33(m, 1H, CH2), 3.86(s, 3H, OCH3), 4.35-4.57(m, 2H, CH2), 6.04(m, 1H, CH), 7.38-7.51(m, 3H, H-Ar), 7.51-7.61(m, 6H, H-Ar); M+(ESI+):407.31; M(ESI-):405.13.
(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：白色固体、m.p. 141℃; 1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.98-3.05(m, 3H, CH2), 3.33(m, 1H, CH2), 3.86(s, 3H, OCH3), 4.35-4.57(m, 2H, CH2), 6.04(m, 1H, CH), 7.38-7.51(m, 3H, H-Ar), 7.51-7.61(m, 6H, H-Ar); M+(ESI+):407.31; M(ESI-):405.13.
実施例１０：2-{5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキシジアゾール-3-イル}エチル[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アセテート；2-{5-[(2S,4EZ)-1- ([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキシジアゾール-3-イル}エチル・アミノアセテート.
0℃でDCM(50 ml)中の(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキシジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム（1.59mmol, 実施例９）、ジメチルアミノ・ピリジン（185mg, 1.51 mmol）、及び[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸（264 mg, 1.51 mmol）の攪拌されている溶液にEDC(290 mg, 1.51 mmol)が少しずつ（15分間にわたって）加えられた。0℃で1時間攪拌した後、反応混合物は、放置して室温まで暖めた。反応は、TLCとLC/MSによってモニターされた。RTでさらに１時間攪拌した後、反応混合物は水で加水分解され、10%クエン酸(2×10 ml)、ついでNa2CO3(aq)(2×10 ml)で洗浄され、MgSO4で乾燥され、真空中で蒸発されて粗生成物が得られた。シクロヘキサン中の40%EtOAcで溶出されるシリカゲル・クロマトグラフィーによって所望の化合物、2-{5-[(2S,4EZ)-1- ([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキシジアゾール-3-イル}エチル[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アセテートが、E-及びZ-異性体の混合物として90%の収率で得られた（HPLCによる純度：93.6%）。
M+(ESI+):564.61; M(ESI-):562.60.
M+(ESI+):564.61; M(ESI-):562.60.
2-{5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキシジアゾール-3-イル}エチル[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アセテート（100 mg, 0.178 mmol）が25%TFA/DCM溶液で0℃で1時間処理された。次に、反応物は0℃で炭酸ナトリウム（10%）によってゆっくりと塩基性にされ、DCMによって抽出された。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を除去して所望の化合物、2-{5-[(2S,4EZ) -1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキシジアゾール-3-イル}エチル・アミノアセテート、がオイルとして70%の収率で得られた（HPLCによる純度94.6%）。
M+(ESI+):464.17; M(ESI-):462.86.
M+(ESI+):464.17; M(ESI-):462.86.
実施例１１：(3EZ,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-[3-(2-ヒドロキシエチルル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１（方法B）で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質２）、N',3-ジヒドロキシプロパンイミダミド（中間物質７）、及び2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（中間物質１０）から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィーの後、表題の化合物がE-/Z-異性体の混合物としてオイルの形で全体収率8%で単離された（HPLCによる純度78.7%）。
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.93(m, 2H, CH2), 3.10-3.25(m, 2H, CH2), 3.80(s, 3H, NOCH3), 4.34-4.45(m, 2H, CH2), 5.98(m, 1H), 6.90-7.05(m, 2H, H arom.), 7.20-7.66(m, 5H, H arom.); MS(ESI+):459.12; MS(ESI-):457.07.
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.93(m, 2H, CH2), 3.10-3.25(m, 2H, CH2), 3.80(s, 3H, NOCH3), 4.34-4.45(m, 2H, CH2), 5.98(m, 1H), 6.90-7.05(m, 2H, H arom.), 7.20-7.66(m, 5H, H arom.); MS(ESI+):459.12; MS(ESI-):457.07.
実施例１２：tert-ブチル4-{5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキシジアゾール-3-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート；(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム.
実施例１（方法A）で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質２）、tert-ブチル4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート（中間物質７）、及び[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド（中間物質１０）から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル6/4）の後、所望の化合物、tert-ブチル4-{5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキシジアゾール-3-イル}-1-ピペリジンカルボキシレートが、E-/Z-異性体の混合物として収率60%で単離された（HPLCによる純度97.9%）。
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.47(s, 9H, CH3), 1.60-2.10(m, 4H, CH2), 2.90-3.02(m, 2H, CH2), 3.30-3.40(m, 1H, CH), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.01-4.55(m, 6H, CH2N), 6.03(m, 1H), 7.48-7.64(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):546.4; MS(ESI-):544.2.
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.47(s, 9H, CH3), 1.60-2.10(m, 4H, CH2), 2.90-3.02(m, 2H, CH2), 3.30-3.40(m, 1H, CH), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.01-4.55(m, 6H, CH2N), 6.03(m, 1H), 7.48-7.64(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):546.4; MS(ESI-):544.2.
tert-ブチル4-{5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキシジアゾール-3-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート（100mg, 1.80 mmol）が25%TFA/DCM溶液によって0℃で1時間処理された。次に、反応物は0℃で炭酸ナトリウム（10%）によってゆっくりと塩基性にされ、DCMによって抽出された。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を除去して得られた残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（2/8）を溶出液として用いてフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシムがE-/Z-異性体の混合物として収率80%で単離された（HPLCによる純度96.1%）。
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.80-2.20(m, 4H, CH2), 2.90-3.50(m, 8H, CH2), 3.87(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.60(m, 2H, CH2), 6.04(m, 1H, CH), 7.48-7.64(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):446.4.
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.80-2.20(m, 4H, CH2), 2.90-3.50(m, 8H, CH2), 3.87(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.60(m, 2H, CH2), 6.04(m, 1H, CH), 7.48-7.64(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):446.4.
実施例１３：(3EZ,5S)-5-[3-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム.
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム（実施例１２）が1.5当量（equivalent）のトリエチルアミンの存在下で0℃でdryDCM中に溶解され、1当量の塩化アセチルで処理された。反応混合物は、この温度で30分間攪拌され、ついで氷で加水分解された。次に、反応物は炭酸ナトリウム（10%）によって塩基性にされ、DCMによって抽出された。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を除去して得られた残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（1/1）を溶出液として用いてフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、(3EZ,5S)-5-[3-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが、E-/Z-異性体の混合物として収率95%で単離された（HPLCによる純度100%）。
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.70-2.20(m, 8H, CH3CO, CH2), 2.89-3.40(m, 6H, CH2), 3.88(s, 3H, NOCH3), 4.40-4.60(m, 2H, CH2), 6.04(m, 1H, CH), 7.48-7.64(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):488.37; MS(ESI-):486.17.
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.70-2.20(m, 8H, CH3CO, CH2), 2.89-3.40(m, 6H, CH2), 3.88(s, 3H, NOCH3), 4.40-4.60(m, 2H, CH2), 6.04(m, 1H, CH), 7.48-7.64(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):488.37; MS(ESI-):486.17.
実施例１４：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム（実施例１２）が1.5当量（equivalent）のトリエチルアミンの存在下で0℃でdryDCM中に溶解され、1当量の塩化アセチルで処理された。反応混合物は室温で12時間攪拌された。反応物は加水分解され、炭酸ナトリウム（10%）によって塩基性にされ、DCMによって抽出された。次に、それを硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を除去して得られた残渣が、ジクロロメタン／メタノール（98/2）を溶出液として用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが、E-/Z-異性体の混合物として収率50%で得られた（HPLCによる純度96.8%）。
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.19(m, 2H, CH2), 2.14-2.70(m, 8H, CH3, CH2), 2.89-3.25(m, 4H, CH2), 3.80(s, 3H, NOCH3), 4.20-4.55(m, 2H, CH2), 5.94(m, 1H, CH), 7.33-7.58(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):460.43; MS(ESI-):458.24.
オイル；1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.19(m, 2H, CH2), 2.14-2.70(m, 8H, CH3, CH2), 2.89-3.25(m, 4H, CH2), 3.80(s, 3H, NOCH3), 4.20-4.55(m, 2H, CH2), 5.94(m, 1H, CH), 7.33-7.58(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):460.43; MS(ESI-):458.24.
実施例１５：Bが化学式IIbの置換基である一般化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール誘導体の液相合成の一般的手順（スキーム７，１１を見よ）：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(フェノキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
DCN&DMF(1:1, 10ml)中の(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８，100mg, 0.28mmol）、DMAP(41mg, 0.34 mmol)、及びフェノキシ酢酸（48mg, 0.31 mmol）の懸濁液にEDC(59mg, 0.31 mmol)が加えられた。周囲温度で一晩攪拌した後、溶剤を真空で蒸発させた。残渣をDCM（10 ml）に溶解し、クエン酸（aq）（2 × 10ml）、ついで重炭酸ナトリウム（aq）（2 × 10ml）で洗浄した。真空中で蒸発させた後、ピリジン（15 ml）を加えて、溶液を一晩環流させた。ピリジンを真空中で除去し、残渣をDCM（10 ml）に溶解し、クエン酸（aq）（2 × 10 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して表題の化合物がHPLCによる純度80%で得られた。MS(ESI+):m/z=469.2.
実施例１６：{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキシジアゾール-5-イル}メチルフォルムアミド
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と（フォルミルアミノ）酢酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度72%で得られた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); 2.9-3.2(m, 2H), 3.8(m, 3H), 4.2-4.4 (m, 2H0, 4.6(m, 2H), 5.9(m, 1H), 7.3-7.7(m, 9H), 8.2(s, 1H); MS(ESI+):m/z=420.1.
1H-NMR (400MHz, CDCl3); 2.9-3.2(m, 2H), 3.8(m, 3H), 4.2-4.4 (m, 2H0, 4.6(m, 2H), 5.9(m, 1H), 7.3-7.7(m, 9H), 8.2(s, 1H); MS(ESI+):m/z=420.1.
実施例１７：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）とメトキシ酢酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度91%で得られた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); 2.9-3.2(m, 2H), 3.4(m, 3H), 3.75(m, 3H), 4.2-4.5 (m, 2H), 4.6(s, 2H), 6.0(m, 1H0, 7.4-7.6(m, 9H). MS(ESI+):m/z=407.2.
1H-NMR (400MHz, CDCl3); 2.9-3.2(m, 2H), 3.4(m, 3H), 3.75(m, 3H), 4.2-4.5 (m, 2H), 4.6(s, 2H), 6.0(m, 1H0, 7.4-7.6(m, 9H). MS(ESI+):m/z=407.2.
実施例１８：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と安息香酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度85%で得られた。MS(ESI+):m/z=439.2.
実施例１９：N-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)アセタミド
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と（アセチルアミノ）酢酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度72%で得られた。MS(ESI+):m/z=434.2.
実施例２０：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5- [4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と4-（ヒドロキシメチル）安息香酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度54%で得られた。MS(ESI+):m/z=469.4.
実施例２１：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5- (2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と3-ヒドロキシプロパン酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度61%で得られた。MS(ESI+):m/z=407.2.
実施例２２：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5- [(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と（3S）-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度89%で得られた。MS(ESI+):m/z=483.3.
実施例２３：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5- (2-フェノキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と3-フェノキシプロパン酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度84%で得られた。MS(ESI+):m/z=483.3.
実施例２４：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5- (2-メトキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と3-メトキシプロパン酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度80%で得られた。MS(ESI+):m/z=421.1.
実施例２５：(3EZ,5S)-5-[5-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と1-アセチル-4-ピペリジンカルボン酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度87%で得られた。MS(ESI+):m/z=488.4.
実施例２６：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5- (2-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と2-ピリジンカルボン酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度82%で得られた。MS(ESI+):m/z=440.2.
実施例２７：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5- (3-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と3-チオフェンカルボン酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度64%で得られた。MS(ESI+):m/z=445.2.
実施例２８：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5- エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）とプロピオン酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度47%で得られた。MS(ESI+):m/z=391.1.
実施例２９：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5- シクロペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）とシクロペンタンカルボン酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度62%で得られた。MS(ESI+):m/z=451.1.
実施例３０：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5- メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と酢酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度76%で得られた。MS(ESI+):m/z=377.0.
実施例３１：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(RS)-ヒドロキシ(フェニル)-メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と(2RS)-ヒドロキシ(フェニル)エタン酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度73%で得られた。MS(ESI+):m/z=469.3.
実施例３２：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(1RS)-1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と(2RS)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度78%で得られた。MS(ESI+):m/z=483.3.
実施例３３：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5- {5-[(1R)-1-(ジメチルアミノ)-2-フェニルエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と(2R)-2-(ジメチルアミノ)-3-フェニルプロパン酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度54%で得られた。MS(ESI+):m/z=510.6.
実施例３４：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(3-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と3-ピリジンカルボン酸から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度78%で得られた。MS(ESI+):m/z=440.2.
実施例３５：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(6-ヒドロキシ-3-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と6-ヒドロキシニコチン酸から出発して、表題の化合物が収率50%(HPLCによる純度90%)で得られた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.90-3.30(m, 2H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.60(m, 2H, CH2), 6.04(m, 1H, CH), 6.70(d, 1H, H arom.), 7.40-7.70(m, 9H, H arom.), 8.10(d, 1H, H arom.), 8.40(d, 1H, H arom.); MS(ESI+):456.4; MS(ESI-):454.2.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.90-3.30(m, 2H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.60(m, 2H, CH2), 6.04(m, 1H, CH), 6.70(d, 1H, H arom.), 7.40-7.70(m, 9H, H arom.), 8.10(d, 1H, H arom.), 8.40(d, 1H, H arom.); MS(ESI+):456.4; MS(ESI-):454.2.
実施例３６：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5- {5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム；(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5- {5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム；(3E,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と（ジエチルアミノ）酢酸から出発して、表題の化合物が全体収率50%(HPLCによる純度96%)で、E-及びZ-異性体の混合物として得られた。フラッシュ・クロマトグラフィーによる分離によって、純粋なZ-異性体が収率23%(HPLCによる純度98.5%)で、純粋なE-異性体が収率20%(HPLCによる純度98.2%)で得られた。
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5- {5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.42(s, 6H, CH3), 2.90-3.30(m, 2H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.60(m, 2H, CH2), 6.01(m, 1H, CH), 7.40-7.70(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):420.4.
(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5- {5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.42(s, 6H, CH3), 2.90-3.30(m, 2H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.60(m, 2H, CH2), 6.01(m, 1H, CH), 7.40-7.70(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):420.4.
(3E,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5- {5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.42(s, 6H, CH3), 2.90-3.30(m, 2H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.60(m, 2H, CH2), 6.01(m, 1H, CH), 7.40-7.70(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):420.4.
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5- {5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.42(s, 6H, CH3), 2.90-3.30(m, 2H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.60(m, 2H, CH2), 6.01(m, 1H, CH), 7.40-7.70(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):420.4.
(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5- {5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.42(s, 6H, CH3), 2.90-3.30(m, 2H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.60(m, 2H, CH2), 6.01(m, 1H, CH), 7.40-7.70(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):420.4.
(3E,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5- {5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.42(s, 6H, CH3), 2.90-3.30(m, 2H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.60(m, 2H, CH2), 6.01(m, 1H, CH), 7.40-7.70(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):420.4.
実施例３７：4-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-2,6-ピペラジンジオン
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と(3,5-ジオキソ-1-ピペラジニル)酢酸から出発して、表題の化合物が収率55%（HPLCによる純度99.0%）で得られた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.80-3.30(m, 2H, CH2), 3.61(s, 4H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.09(m, 2H, CH2), 4.30-4.60(m, 2H, CH2), 6.02(m, 1H, CH), 7.42-7.75(m, 9H, H arom.), 8.56(m, 1H, NH); MS(ESI+):489.20; MS(ESI-):487.17
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.80-3.30(m, 2H, CH2), 3.61(s, 4H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.09(m, 2H, CH2), 4.30-4.60(m, 2H, CH2), 6.02(m, 1H, CH), 7.42-7.75(m, 9H, H arom.), 8.56(m, 1H, NH); MS(ESI+):489.20; MS(ESI-):487.17
実施例３８：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5- {5-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）とN,N-ジメチル-β-アラニンから出発して、表題の化合物が収率25%（HPLCによる純度91.5%）で得られた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.31(s, 6H, CH3), 2.80-3.40(m, 6H, CH2), 3.88(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.60(m, 2H, CH2), 6.03(m, 1H, CH), 7.40-7.63(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):434.4.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.31(s, 6H, CH3), 2.80-3.40(m, 6H, CH2), 3.88(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.60(m, 2H, CH2), 6.03(m, 1H, CH), 7.40-7.63(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):434.4.
実施例３９：tert-ブチル(4S)-4-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノエート
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と(2S)-5-tert-ブトキシ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-オキソペンタン酸から出発して、表題の化合物が収率75%（HPLCによる純度78.9%）で得られた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.31(s, 18H, CH3), 2.05-2.45(m, 4H, CH2), 2.70-2.95(m, 2H, CH2), 3.87(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.55(m, 2H, CH2), 5.10(m, 1H, CH), 6.03(m, 1H, CH), 7.40-7.63(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):620.3, MS(ESI-): 618.3.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.31(s, 18H, CH3), 2.05-2.45(m, 4H, CH2), 2.70-2.95(m, 2H, CH2), 3.87(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.55(m, 2H, CH2), 5.10(m, 1H, CH), 6.03(m, 1H, CH), 7.40-7.63(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):620.3, MS(ESI-): 618.3.
実施例４０：(3EZ,5RS)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5- {5-(1-メチル-3-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と1-メチル-3-ピペリジンカルボン酸から出発して、表題の化合物が収率72%（HPLCによる純度99.2%）で得られた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.60-1.80(m, 3H, CH2), 2.05-2.15(m, 2H, CH2), 2.33(s, 3H, CH3), 2.92-3.22(m, 6H, CH2), 3.84(s, 3H, NOCH3), 4.34-4.50(m, 2H, CH2), 6.01(m, 1H, CH), 7.38-7.63(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):460.5.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.60-1.80(m, 3H, CH2), 2.05-2.15(m, 2H, CH2), 2.33(s, 3H, CH3), 2.92-3.22(m, 6H, CH2), 3.84(s, 3H, NOCH3), 4.34-4.50(m, 2H, CH2), 6.01(m, 1H, CH), 7.38-7.63(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):460.5.
実施例４１：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と1-メチル-4-ピペリジンカルボン酸から出発して、表題の化合物が収率85%（HPLCによる純度96.9%）で得られた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.98-2.14(m, 5H, CH, CH2), 2.32(s, 3H, CH3), 2.89-3.20(m, 6H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.34-4.50(m, 2H, CH2), 6.02(m, 1H, CH), 7.38-7.63(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):460.4.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.98-2.14(m, 5H, CH, CH2), 2.32(s, 3H, CH3), 2.89-3.20(m, 6H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.34-4.50(m, 2H, CH2), 6.02(m, 1H, CH), 7.38-7.63(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):460.4.
実施例４２：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-ビニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）とアクリル酸から出発して、表題の化合物が収率20%（HPLCによる純度89.4%）で得られた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.85-3.15(m, 2H, CH2), 3.78(s, 3H, NOCH3), 4.28-4.44(m, 2H, CH2), 5.89(m, 2H, CH), 6.45(d, 1H, CH), 6.58(d, 1H, CH), 7.30-7.56(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):389.2.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.85-3.15(m, 2H, CH2), 3.78(s, 3H, NOCH3), 4.28-4.44(m, 2H, CH2), 5.89(m, 2H, CH), 6.45(d, 1H, CH), 6.58(d, 1H, CH), 7.30-7.56(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):389.2.
実施例４３：tert-ブチル(3R)-3-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート；(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(3R)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジンカルボン酸から出発して、表題の化合物、tert-ブチル(3R)-3-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1-ピペリジンカルボキシレートが、収率85%（HPLCによる純度96.5%）で得られた。
MS(ESI+):546.5.
MS(ESI+):546.5.
tert-ブチル(3R)-3-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート（100 mg, 1.80 mmol）が25%TFA/DCM溶液で、0℃で1時間処理された。反応物は、次に炭酸ナトリウム（10%）で塩基性にされ、DCMで抽出された。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を除去して得られた残渣が、ジクロロメタン／メタノールを溶出液として用いるフラッシュ−クロマトグラフィーによって精製され、所望の生成物、(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(3R)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが、E-/Z-異性体の混合物として収率80%（HPLCによる純度95.7%）で得られた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.62-1.92(m, 3H, CH2), 2.20-2.42(m, 2H, CH2), 2.75-3.41(m, 7H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.36-4.51(m, 2H, CH2), 6.02(m, 1H, CH), 7.40-7.64(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):446.2.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.62-1.92(m, 3H, CH2), 2.20-2.42(m, 2H, CH2), 2.75-3.41(m, 7H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.36-4.51(m, 2H, CH2), 6.02(m, 1H, CH), 7.40-7.64(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):446.2.
実施例４４：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(3R)-1-メチルピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
1.5当量のトリエチル・アミンの存在下で、0℃でdryDCM中に溶解された1当量の(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(3R)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム（実施例４３）を含む溶液を、1当量の沃化メチルと反応させた。反応混合物は室温で12時間攪拌された。反応物は加水分解された後、炭酸ナトリウム溶液（10%）によって塩基性にされ、DCMで抽出された。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥され、真空中で濃縮されて得られた残渣がジクロロメタン／メタノールを溶出液として用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて、予期された生成物、(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(3R)-1-メチルピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル} -3-ピロリジノン O-メチルオキシムが、E-/Z-異性体の混合物として、収率45%で得られた（HPLCによる純度97.6%）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.61-1.90(m, 3H, CH2), 2.01-2.20(m, 3H,CH2), 2.23(m, 3H, CH3), 2.70-3.30(m, 5H, CH2), 3.77(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.52(m, 2H, CH2), 6.01(m, 1H, CH), 7.38-7.70(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):460.2.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.61-1.90(m, 3H, CH2), 2.01-2.20(m, 3H,CH2), 2.23(m, 3H, CH3), 2.70-3.30(m, 5H, CH2), 3.77(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.52(m, 2H, CH2), 6.01(m, 1H, CH), 7.38-7.70(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):460.2.
実施例４５：tert-ブチル(3S)-3-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート；(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(3S)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジンカルボン酸から出発して、表題の化合物、tert-ブチル(3S)-3-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート、が収率85%（HPLCによる純度97.20%）で得られた。
MS(ESI+):546.5.
MS(ESI+):546.5.
tert-ブチル(3S)-3-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート（100 mg, 1.80 mmol）が25%TFA/DCM溶液で、0℃で1時間処理された。反応物は、次に炭酸ナトリウム（10%）で塩基性にされ、DCMで抽出された。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を除去して得られた残渣が、ジクロロメタン／メタノールを溶出液として用いるフラッシュ−クロマトグラフィーによって精製され、所望の生成物、(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(3S)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが、E-/Z-異性体の混合物として収率85%（HPLCによる純度95.1%）で得られた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.62-1.92(m, 3H, CH2), 2.20-2.42(m, 2H, CH2), 2.75-3.41(m, 7H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.36-4.51(m, 2H, CH2), 6.02(m, 1H, CH), 7.40-7.64(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):446.2.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.62-1.92(m, 3H, CH2), 2.20-2.42(m, 2H, CH2), 2.75-3.41(m, 7H, CH2), 3.86(s, 3H, NOCH3), 4.36-4.51(m, 2H, CH2), 6.02(m, 1H, CH), 7.40-7.64(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):446.2.
実施例４６：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(3S)-1-メチルピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
1.5当量のトリエチル・アミンの存在下で、0℃でdryDCM中に1当量の(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(3S)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム（実施例４５）を溶解した溶液を、1当量の沃化メチルと反応させた。反応混合物は室温で12時間攪拌された。反応物は加水分解された後、炭酸ナトリウム溶液（10%）によって塩基性にされ、DCMで抽出された。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥され、真空中で濃縮されて得られた残渣がジクロロメタン／メタノールを溶出液として用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて、予期された生成物、(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(3S)-1-メチルピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、がE-/Z-異性体の混合物として、収率55%で得られた（HPLCによる純度97.9%）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.61-1.90(m, 3H, CH2), 2.01-2.20(m, 3H,CH2), 2.33(m, 3H, CH3), 2.70-3.30(m, 5H, CH2), 3.84(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.52(m, 2H, CH2), 6.01(m, 1H, CH), 7.38-7.70(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):460.2.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.61-1.90(m, 3H, CH2), 2.01-2.20(m, 3H,CH2), 2.33(m, 3H, CH3), 2.70-3.30(m, 5H, CH2), 3.84(s, 3H, NOCH3), 4.30-4.52(m, 2H, CH2), 6.01(m, 1H, CH), 7.38-7.70(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):460.2.
実施例４７：tert-ブチル4-(2-{3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1-ピペラジンカルボキシレート
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-ピペラジニル]プロパン酸から出発して、表題の化合物が収率70%（HPLCによる純度78%）で得られた。
1H NMR (300MHz, CDCl3); 1.38(s, 9H, CH3), 2.38(m, 4H, CH2), 2.70-2.85(m, 6H, CH2), 3.34(m, 4H, CH2), 3.84(s, 3H, NOCH3), 4.23-4.42(m, 2H, CH2), 5.92(m, 1H, CH), 7.19-7.53(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):575.5.
1H NMR (300MHz, CDCl3); 1.38(s, 9H, CH3), 2.38(m, 4H, CH2), 2.70-2.85(m, 6H, CH2), 3.34(m, 4H, CH2), 3.84(s, 3H, NOCH3), 4.23-4.42(m, 2H, CH2), 5.92(m, 1H, CH), 7.19-7.53(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):575.5.
実施例４８：tert-ブチル4-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシレート；(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-(1-ピペラジニルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と[4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-ピペラジニル]酢酸から出発して、表題の化合物、tert-ブチル4-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシレートが、収率75%（HPLCによる純度88%）で得られた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.38(s, 9H, CH3), 2.38(m, 4H, CH2), 2.70-2.85(m, 4H, CH2), 3.34(m, 4H, CH2), 3.84(s, 3H, NOCH3), 4.23-4.42(m, 2H, CH2), 5.92(m, 1H, CH), 7.19-7.53(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):561.5.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.38(s, 9H, CH3), 2.38(m, 4H, CH2), 2.70-2.85(m, 4H, CH2), 3.34(m, 4H, CH2), 3.84(s, 3H, NOCH3), 4.23-4.42(m, 2H, CH2), 5.92(m, 1H, CH), 7.19-7.53(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):561.5.
tert-ブチル4-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシレート（100 mg, 1.80 mmol）が25%TFA/DCM溶液で、0℃で1時間処理された。反応物は、次に炭酸ナトリウム（10%）で塩基性にされ、DCMで抽出された。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を除去して得られた残渣が、ジクロロメタン／メタノールを溶出液として用いるフラッシュ−クロマトグラフィーによって精製され、所望の生成物、(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(1-ピペラジニルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが、E-/Z-異性体の混合物として収率85%（HPLCによる純度94.3%）で得られた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.50(m, 4H, CH2), 2.85-2.87(m, 4H, CH2), 3.04-3.19(m, 2H, CH2), 3.76(s, 5H, CH2, NOCH3), 4.27-4.42(m, 2H, CH2), 5.94(m, 1H, CH), 7.20-7.54(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):461.2.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.50(m, 4H, CH2), 2.85-2.87(m, 4H, CH2), 3.04-3.19(m, 2H, CH2), 3.76(s, 5H, CH2, NOCH3), 4.27-4.42(m, 2H, CH2), 5.94(m, 1H, CH), 7.20-7.54(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):461.2.
実施例４９：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム;(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
1.5当量のトリエチル・アミンの存在下で、0℃でdryDCM中に溶解させた1当量の(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(1-ピペラジニルメチル）-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム（実施例４８）を含む溶液を、1当量の沃化メチルと反応させた。反応混合物は室温で12時間攪拌された。反応物は加水分解された後、炭酸ナトリウム溶液（10%）によって塩基性にされ、DCMで抽出された。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥され、真空中で濃縮されて得られた残渣がジクロロメタン／メタノールを溶出液として用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて、予期された生成物、(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、がE-/Z-異性体の混合物として、収率50%で得られた（HPLCによる純度99.9%）。純粋なZ-異性体はフラッシュ−クロマトグラフィーによって分離することができ、31%の収率で得られた（HPLCによる純度98.9%）。
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム:1H NMR (300MHz, CDCl3); 2.32(s, 3H, CH3), 2.50-3.20 (m, 10H, CH2), 3.78-3.92(m, 5H, CH2, NOCH3), 4.27-4.45(m, 2H, CH2), 5.95(m, 1H, CH), 7.32-7.57(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):475.2.
(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム:1H NMR (300MHz, CDCl3); 2.32(s, 3H, CH3), 2.50-3.20 (m, 10H, CH2), 3.78-3.92(m, 5H, CH2, NOCH3), 4.27-4.45(m, 2H, CH2), 5.95(m, 1H, CH), 7.32-7.57(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):475.2.
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム:1H NMR (300MHz, CDCl3); 2.32(s, 3H, CH3), 2.50-3.20 (m, 10H, CH2), 3.78-3.92(m, 5H, CH2, NOCH3), 4.27-4.45(m, 2H, CH2), 5.95(m, 1H, CH), 7.32-7.57(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):475.2.
(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム:1H NMR (300MHz, CDCl3); 2.32(s, 3H, CH3), 2.50-3.20 (m, 10H, CH2), 3.78-3.92(m, 5H, CH2, NOCH3), 4.27-4.45(m, 2H, CH2), 5.95(m, 1H, CH), 7.32-7.57(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):475.2.
実施例５０：(3EZ,5S)-5-{5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム；(3Z,5S)-5-{5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
1当量の(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{5-(1-ピペラジニルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム（実施例４８）を含む溶液に1.5当量のトリエチル・アミンと1当量のアセチル・クロリドが加えられた。反応混合物はこの温度で30分間攪拌され、氷で加水分解された後、炭酸ナトリウム溶液（10%）によって塩基性にされ、DCMで抽出された。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥され、真空中で濃縮されて得られた残渣がフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて、予期された生成物、(3EZ,5S)-5-{5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、がE-/Z-異性体の混合物として、収率70%で得られた（HPLCによる純度94.4%）。純粋なZ-異性体は、シクロヘキサン／酢酸エチル（1/1）を溶出液として用いるフラッシュ−クロマトグラフィーによって分離することができ、40%の収率で得られた（HPLCによる純度98.0%）。
(3EZ,5S)-5-{5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム:1H NMR (300MHz, CDCl3); 2.09(m, 3H, CH3), 2.65(s, 4H, CH2), 2.90-3.20(m, 2H, CH2), 3.54(m, 2H, CH2), 3.71(m, 2H, CH2), 3.85-3.92(m, 5H, CH2, NOCH3), 4.36-4.50(m, 2H, CH2), 6.02(m, 1H, CH), 7.40-7.75(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):503.2.
(3Z,5S)-5-{5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム:1H NMR (300MHz, CDCl3); 2.09(m, 3H, CH3), 2.65(s, 4H, CH2), 2.90-3.20(m, 2H, CH2), 3.54(m, 2H, CH2), 3.71(m, 2H, CH2), 3.85-3.92(m, 5H, CH2, NOCH3), 4.36-4.50(m, 2H, CH2), 6.02(m, 1H, CH), 7.40-7.75(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):503.2.
(3EZ,5S)-5-{5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム:1H NMR (300MHz, CDCl3); 2.09(m, 3H, CH3), 2.65(s, 4H, CH2), 2.90-3.20(m, 2H, CH2), 3.54(m, 2H, CH2), 3.71(m, 2H, CH2), 3.85-3.92(m, 5H, CH2, NOCH3), 4.36-4.50(m, 2H, CH2), 6.02(m, 1H, CH), 7.40-7.75(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):503.2.
(3Z,5S)-5-{5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム:1H NMR (300MHz, CDCl3); 2.09(m, 3H, CH3), 2.65(s, 4H, CH2), 2.90-3.20(m, 2H, CH2), 3.54(m, 2H, CH2), 3.71(m, 2H, CH2), 3.85-3.92(m, 5H, CH2, NOCH3), 4.36-4.50(m, 2H, CH2), 6.02(m, 1H, CH), 7.40-7.75(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):503.2.
実施例５０：4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル.
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸から出発して、表題の化合物が収率80%（HPLCによる純度78.2%）で得られた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.48(s, 9H, CH3), 1.58(s, 2H, CH2), 2.90-3.43(m, 2H, CH2), 3.85(s, 3H, NOCH3), 4.20-4.60(m, 2H, CH2), 6.03(m, 1H, CH), 7.37-7.63(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):492.20, MS(ESI-):490.2.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.48(s, 9H, CH3), 1.58(s, 2H, CH2), 2.90-3.43(m, 2H, CH2), 3.85(s, 3H, NOCH3), 4.20-4.60(m, 2H, CH2), 6.03(m, 1H, CH), 7.37-7.63(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):492.20, MS(ESI-):490.2.
実施例５１：N-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-3-(1-ピペリジニル)プロパンアミド
4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル（実施例５０）が、0℃で25%TFA/DCM溶液で処理された。反応はLC/MSでモニターされ、完了した後に停止された。次に、反応物は炭酸ナトリウム溶液（10%）によって塩基性にされ、DCMで抽出された。有機相の全体は硫酸マグネシウムで乾燥された。溶剤を除去して粗生成物が得られ、それは精製されずに次のステップで用いられた。残渣が室温でDCMに溶解され、DMAP(1.1当量)と3-(1-ピペリジニル) プロパン酸（1当量）が加えられた。次に、反応混合物は0℃に冷却され、EDC(1.1当量)が少しずつ加えられた。1時間0℃で攪拌された後、反応混合物は放置して室温まで暖められた。反応はTLCとLC/MSでモニターされた。通常、RTで12時間攪拌された後、反応混合物は加水分解され、炭酸ナトリウム（10%）溶液で洗浄され、MgSO4で乾燥され、真空中で蒸発されて粗生成物が得られた。ヘキサン中の60%EtOAcによって溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって、表題の化合物がE-及びZ-異性体の混合物として、収率50%で得られた（HPLCによる純度87.4%）。
MS(ESI+):531.5; MS(ESI-):529.2.
MS(ESI+):531.5; MS(ESI-):529.2.
実施例５２：N-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド
4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル（実施例５０）が、0℃で25%TFA/DCM溶液で処理された。反応はLC/MSでモニターされ、完了した後に停止された。次に、反応物は炭酸ナトリウム溶液（10%）によって塩基性にされ、DCMで抽出された。有機相の全体は硫酸マグネシウムで乾燥された。溶剤を除去して粗生成物が得られ、それは精製されずに次のステップで用いられた。残渣が室温でDCMに溶解され、DMAP(1.1当量)とN,N-ジメチル-β-アラニン（1当量）が加えられた。次に、反応混合物は0℃に冷却され、EDC(1.1当量)が少しずつ加えられた。1時間、0℃で攪拌された後、反応混合物は放置して室温まで暖められた。反応はTLCとLC/MSでモニターされた。通常、RTで12時間攪拌された後、反応混合物は加水分解され、炭酸ナトリウム（10%）溶液で洗浄され、MgSO4で乾燥され、真空中で蒸発されて粗生成物が得られた。ヘキサン中の60%EtOAcによって溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって、表題の化合物がE-及びZ-異性体の混合物として、収率52%で得られた（HPLCによる純度82%）。
MS(ESI+):491.2.
MS(ESI+):491.2.
実施例５３：N-({3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-3-(ジメチルアミノ)アセトアミド
4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル（実施例５０）が、0℃で25%TFA/DCM溶液で処理された。反応はLC/MSでモニターされ、完了した後に停止された。次に、反応物は炭酸ナトリウム溶液（10%）によって塩基性にされ、DCMで抽出された。有機相の全体は硫酸マグネシウムで乾燥された。溶剤を除去して粗生成物が得られ、それは精製されずに次のステップで用いられた。残渣が室温でDCMに溶解され、DMAP(1.1当量)と(ジメチルアミノ)酢酸（1当量）が加えられた。次に、反応混合物は0℃に冷却され、EDC(1.1当量)が少しずつ加えられた。1時間、0℃で攪拌された後、反応混合物は放置して室温まで暖められた。反応はTLCとLC/MSでモニターされた。通常、RTで12時間攪拌された後、反応混合物は加水分解され、炭酸ナトリウム（10%）溶液で洗浄され、MgSO4で乾燥され、真空中で蒸発されて粗生成物が得られた。ヘキサン中の60%EtOAcによって溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって、表題の化合物がE-及びZ-異性体の混合物として、収率45%で得られた（HPLCによる純度88.1%）。
MS(ESI+):477.25, MS(ESI-):475.15.
MS(ESI+):477.25, MS(ESI-):475.15.
実施例５４：4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル.
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）とN-(tert-ブトキシカルボニル)-β-アラニンから出発して、この化合物が収率75%（HPLCによる純度91.9%）で得られた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.36(s, 9H, CH3), 2.80-3.15(m, 4H, CH2), 3.51(m, 2H, CH2), 3.78(s, 3H, NOCH3), 4.27-4.42(m, 2H, CH2), 5.93(m, 1H, CH), 7.39-7.56(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):506.20, MS(ESI-):504.2.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.36(s, 9H, CH3), 2.80-3.15(m, 4H, CH2), 3.51(m, 2H, CH2), 3.78(s, 3H, NOCH3), 4.27-4.42(m, 2H, CH2), 5.93(m, 1H, CH), 7.39-7.56(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):506.20, MS(ESI-):504.2.
実施例５５：4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{(1S)-2-tert-ブトキシ-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル；(3EZ,5S)-5-{5-[(1S)-1-アミノ-2-tert-ブトキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム；(3EZ,5S)-5-{5-[(1S)-1-アミノ-2-ヒドロキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と(2S)-3-tert-ブトキシ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン酸から出発して、表題の化合物、4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{(1S)-2-tert-ブトキシ-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル、が収率44%で得られた（HPLCによる純度89.4%）。
MS(ESI+):578.5
MS(ESI+):578.5
4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{(1S)-2-tert-ブトキシ-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル（100 mg, 1.80 mmol）が、0℃で1時間、25%TFA/DCM溶液で処理された。反応物は炭酸ナトリウム溶液（10%）によって塩基性にされ、DCMで抽出された。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を除去して２つの生成物が得られたが、それらはフラッシュ・クロマトグラフィーによって分離、精製され、E-/Z-異性体の混合物として所望の化合物、(3EZ,5S)-5-{5-[(1S)-1-アミノ-2-tert-ブトキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが収率20%で（HPLCによる純度80.8%）、及び(3EZ,5S)-5-{5-[(1S)-1-アミノ-2-ヒドロキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが収率30%で（HPLCによる純度98.1%）得られた。
(3EZ,5S)-5-{5-[(1S)-1-アミノ-2-tert-ブトキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.07(s, 9H, CH3), 1.96(m, 2H, NH2), 2.83-3.18(m, 2H, CH2), 3.64-3.78(m, 5H, CH2, NOCH3), 4.23-4.43(m, 2H, CH2), 5.96(m, 1H, CH), 7.30-7.56(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):478.0.
(3EZ,5S)-5-{5-[(1S)-1-アミノ-2-ヒドロキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.90-3.15(m, 2H, CH2), 3.86(m, 3H, NOCH3), 4.05-4.42(m, 4H, CH2), 4.81(m, 1H, CH), 5.89(m, 1H, CH), 7.36-7.62(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):422.20; MS(ESI-):420.1.
(3EZ,5S)-5-{5-[(1S)-1-アミノ-2-tert-ブトキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.07(s, 9H, CH3), 1.96(m, 2H, NH2), 2.83-3.18(m, 2H, CH2), 3.64-3.78(m, 5H, CH2, NOCH3), 4.23-4.43(m, 2H, CH2), 5.96(m, 1H, CH), 7.30-7.56(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):478.0.
(3EZ,5S)-5-{5-[(1S)-1-アミノ-2-ヒドロキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム：1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.90-3.15(m, 2H, CH2), 3.86(m, 3H, NOCH3), 4.05-4.42(m, 4H, CH2), 4.81(m, 1H, CH), 5.89(m, 1H, CH), 7.36-7.62(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):422.20; MS(ESI-):420.1.
実施例５６：4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{(1S,2R)-2-tert-ブトキシ-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル；(3EZ,5S)-5-{5-[(1S,2R)-1-アミノ-2-ヒドロキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例１５で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシイミダミド（中間物質８）と(2S,3R)-3-tert-ブトキシ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸から出発して、表題の化合物、4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{(1S,2R)-2-tert-ブトキシ-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル、が収率48%で得られた（HPLCによる純度85.9%）。
MS(ESI+):592.7
MS(ESI+):592.7
4-{[(2S,4EZ)-2-(5-{(1S,2R)-2-tert-ブトキシ-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル}-1,1'-ビフェニル(100mg, 1.80mmol)が、0℃で1時間、25%TFA/DCM溶液で処理された。反応物は炭酸ナトリウム溶液（10%）によって塩基性にされ、DCMで抽出された。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を除去して得られた残渣が、ジクロロメタン／メタノールを溶出液として用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて、E-/Z-異性体の混合物として所望の化合物、(3EZ,5S)-5-{5-[(1S,2R)-1-アミノ-2-ヒドロキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが収率30%で得られた（HPLCによる純度90.3%）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.24-1.35(m, 4H, CH3, CH), 2.94-3.25(m, 2H, CH2), 3.83(s, 3H, NOCH3), 4.22-4.50(m, 3H, CH, CH2), 6.01(m, 1H, CH), 7.38-7.60(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):436.3.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.24-1.35(m, 4H, CH3, CH), 2.94-3.25(m, 2H, CH2), 3.83(s, 3H, NOCH3), 4.22-4.50(m, 3H, CH, CH2), 6.01(m, 1H, CH), 7.38-7.60(m, 9H, H arom.); MS(ESI+):436.3.
実施例５７：エチル5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキシレート.
実施例１（方法B）で述べた一般的な方法に従って、(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン・カルボン酸（中間物質２）、エチル・アミノ(ヒドロキシイミノ)エタノエート（中間物質７）、及び[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸から出発して、フラッシュ・クロマトグラフィーの後、表題の化合物がE-/Z-異性体の混合物としてオイルの形で収率35%で単離された（HPLCで純度96.1%）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.35(t, 3H), 2.9-3.3(m, 2H), 3.8(m,3H), 4.2-4.60(m, 4H), 6.01(s, 1H), 7.25-7.60(m, 9H); MS(ESI+):435.3.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 1.35(t, 3H), 2.9-3.3(m, 2H), 3.8(m,3H), 4.2-4.60(m, 4H), 6.01(s, 1H), 7.25-7.60(m, 9H); MS(ESI+):435.3.
実施例５８：5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサアミド.
エチル5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキシレート（187mg, 0.43mmol, 実施例５７）が、3:1のTHF:水に溶解され、攪拌された。LiOH(20mg, 0.47mmol, 1.1当量)は加えられ、混合物は室温で2時間攪拌された。THFが真空で除去され、残渣は水で希釈され、溶液が6N HCl（2滴、pH=5）で酸性化された。水性相がDCM(2×10ml)によって抽出された。有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、溶剤が真空で除去されて酸性誘導体（165mg, 94%）が黄色のオイルとして得られた。この粗中間物質（102mg, 0.25mmol）がDCM（5mL）に溶解され、0℃に冷却された。EDC HCl(53mg, 0.28mmol, 1.1当量)が加えられ、混合物は10分間攪拌された。N1,N1-ジメチル-1,3-プロパンジアミン（35mg, 0.28mmol, 1.1当量）が加えられ、溶液は室温で一晩攪拌された。次に混合物は10%水性クエン酸（2×5mL）で洗浄された。化合物は水に一部しか溶解しないため、分離は良くなかった。有機溶剤は真空で除去され、残渣はsemi-prep-LCによって精製されて表題の化合物が収率56%で得られた（HPLCによる純度93%）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.0-2.1(m, 2H), 2.8(s,6H), 2.9-3.3(m, 4H), 3.5(m, 2H), 3.8(m, 3H), 4.2-4.60(m, 4H), 5.9(s, 1H), 7.25-7.65(m, 9H), 7.8(m, 1H); MS(ESI+):491.4.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); 2.0-2.1(m, 2H), 2.8(s,6H), 2.9-3.3(m, 4H), 3.5(m, 2H), 3.8(m, 3H), 4.2-4.60(m, 4H), 5.9(s, 1H), 7.25-7.65(m, 9H), 7.8(m, 1H); MS(ESI+):491.4.
実施例５９：Bが化学式IIaである一般化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール誘導体の固相合成の一般的手順（スキーム１３を見よ）
a) 充填段階
乾燥DCM(150ml)中の(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２，2.26g, 100mmol）溶液が乾燥DCM(200ml)中に懸濁されたKaiserオキシム樹脂（34.97g, 50mmol）に加えられた。次に、ジイソプロピルカルボジイミド（7.83ml, 50mmol）がこの懸濁液に加えられ、一晩周囲温度で振蕩された。次に、樹脂はポンプで濾過され、DMF, DCM, 最後にジエチル・エーテルによって続けて洗浄された後、真空で40℃で乾燥された。
a) 充填段階
乾燥DCM(150ml)中の(2S,4EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２，2.26g, 100mmol）溶液が乾燥DCM(200ml)中に懸濁されたKaiserオキシム樹脂（34.97g, 50mmol）に加えられた。次に、ジイソプロピルカルボジイミド（7.83ml, 50mmol）がこの懸濁液に加えられ、一晩周囲温度で振蕩された。次に、樹脂はポンプで濾過され、DMF, DCM, 最後にジエチル・エーテルによって続けて洗浄された後、真空で40℃で乾燥された。
b) N-脱保護段階
充填段階で得られた樹脂がジクロロメタン（200ml）中のトリフルオロ酢酸の20%溶液と共に30 分間振蕩された後、ポンプで濾過され、DMF, DCM, 最後にジエチル・エーテルによって続けて洗浄された後、真空中で室温で乾燥された。
充填段階で得られた樹脂がジクロロメタン（200ml）中のトリフルオロ酢酸の20%溶液と共に30 分間振蕩された後、ポンプで濾過され、DMF, DCM, 最後にジエチル・エーテルによって続けて洗浄された後、真空中で室温で乾燥された。
c) N-キャッピング・ステップ
前の段階からの樹脂が、96ウエルのフィルター・プレートに移され（約50mgの乾燥樹脂／ウエル）、各ウエルがN-反応性の誘導体化物質で、例えば、以下の溶液のいずれかで処理された：
a) 乾燥ジクロロメタン（1ml）中の酸性塩化物（0.165mmol）とジイソプロピルエチルアミン（0.165mmol）、一晩
b) カルボン酸の溶解度により、乾燥ジクロロメタン又はNMP（1ml）中の酸（0.165mmol）及びDIC(0.165mmol)、一晩
c) 乾燥THF（1ml）中のイソシアネート（0.165mmol）、一晩
d) NMP（1ml）中のスルフォニル・クロリド（0.165mmol）とジイソプロピルエチルアミン（0.165mmol）、一晩
e) NMP（1ml）中のベンジル（アルキル）ブロミド（0.165mmol）とジイソプロピルエチルアミン（0.165mmol）、一晩。
前の段階からの樹脂が、96ウエルのフィルター・プレートに移され（約50mgの乾燥樹脂／ウエル）、各ウエルがN-反応性の誘導体化物質で、例えば、以下の溶液のいずれかで処理された：
a) 乾燥ジクロロメタン（1ml）中の酸性塩化物（0.165mmol）とジイソプロピルエチルアミン（0.165mmol）、一晩
b) カルボン酸の溶解度により、乾燥ジクロロメタン又はNMP（1ml）中の酸（0.165mmol）及びDIC(0.165mmol)、一晩
c) 乾燥THF（1ml）中のイソシアネート（0.165mmol）、一晩
d) NMP（1ml）中のスルフォニル・クロリド（0.165mmol）とジイソプロピルエチルアミン（0.165mmol）、一晩
e) NMP（1ml）中のベンジル（アルキル）ブロミド（0.165mmol）とジイソプロピルエチルアミン（0.165mmol）、一晩。
その後、プレートは封止され、一晩、周囲温度で振蕩された。次に、樹脂は濾過され、DMF, DCM, 最後にジエチル・エーテルによって続けて洗浄された後、真空中で室温で乾燥された。
d) 開裂ステップ
DCM(0.5-1ml)中の前のステップからの官能化されたオキシム樹脂（50mg, 0.05mmol）の懸濁液にアミドオキシム成分（例えば、中間物質７，0.27mmol）が加えられ、プレートが封止され、周囲温度で週末の間（〜66時間）振蕩された。濾過の後、得られた溶剤は真空で蒸発させた。残渣にピリジン（0.5-1ml）を加え、溶液は一晩環流された。周囲温度に冷却した後、溶液を真空で蒸発させて残渣を再びDCM（0.5-1ml）に溶解した。2×0.5-1ml HCl(aq)で洗浄した後、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させて、得られた粗生成物がHPLCと質量分析によって分析された。N-Boc-保護基がオキサジアゾール置換基に存在する場合（例えば、実施例４０，４６−４８）、DCM(3ml)中25% TFAの溶液が粗生成物（普通、0.15mmol）に加えられ、周囲温度で40分間攪拌された。その後、溶剤が真空で除去されて、N-脱保護された生成物が得られた。
DCM(0.5-1ml)中の前のステップからの官能化されたオキシム樹脂（50mg, 0.05mmol）の懸濁液にアミドオキシム成分（例えば、中間物質７，0.27mmol）が加えられ、プレートが封止され、周囲温度で週末の間（〜66時間）振蕩された。濾過の後、得られた溶剤は真空で蒸発させた。残渣にピリジン（0.5-1ml）を加え、溶液は一晩環流された。周囲温度に冷却した後、溶液を真空で蒸発させて残渣を再びDCM（0.5-1ml）に溶解した。2×0.5-1ml HCl(aq)で洗浄した後、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させて、得られた粗生成物がHPLCと質量分析によって分析された。N-Boc-保護基がオキサジアゾール置換基に存在する場合（例えば、実施例４０，４６−４８）、DCM(3ml)中25% TFAの溶液が粗生成物（普通、0.15mmol）に加えられ、周囲温度で40分間攪拌された。その後、溶剤が真空で除去されて、N-脱保護された生成物が得られた。
実施例６０：（3EZ,5S）-5-(3-ベンジル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及びN'-ヒドロキシ-2-フェニルエタンイミダミドから出発して、表題の化合物がHPLCによる純度86%で得られた。MS(ESI+):m/z=453.2.
実施例６１：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-{[(2-フリルメチル)スルファニル]-メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及び2-[(2-フリルメチル)スルファニル]-N'-ヒドロキシエタンイミダミドから出発して、表題の化合物がHPLCによる純度53%で得られた。MS(ESI+):m/z=489.6.
実施例６２：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-[(2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及び(1Z)-N'-ヒドロキシ-3-オキソ-3-(1-ピロリジニル)プロパンイミダミドから出発して、表題の化合物がHPLCによる純度89%で得られた。MS(ESI+):m/z=474.2.
実施例６３：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(2-ピリジニルスルファニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及びN'-ヒドロキシ-2-(2-ピリジニルスルファニル)エタンイミダミドから出発して、表題の化合物がHPLCによる純度66%で得られた。MS(ESI+):m/z=486.2.
実施例６４：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及び4-フルオロ-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミドから出発して、表題の化合物がHPLCによる純度79%で得られた。MS(ESI+):m/z=457.2.
実施例６５：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(2-チエニルスルファニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及びN'-ヒドロキシ-2-(2-チエンスルファニル)エタンイミダミドから出発して、表題の化合物がHPLCによる純度81%で得られた。MS(ESI+):m/z=491.4.
実施例６６：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及び3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-N'-ヒドロキシ-プロパンイミダミドから出発して、表題の化合物がHPLCによる純度79%で得られた。MS(ESI+):m/z=485.3.
実施例６７：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(メチルスルフォニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及びN'-ヒドロキシ-2-(メチルスルフォニル)エタンイミダミドから出発して、表題の化合物がHPLCによる純度87%で得られた。MS(ESI+):m/z=455.2.
実施例６８：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(5-メチル-3-イソキサゾリル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及びN'-ヒドロキシ-5-メチル-3-イソキサゾール-カルボキシイミダミドから出発して、表題の化合物がHPLCによる純度78%で得られた。MS(ESI+):m/z=444.2.
実施例６９：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-チエニルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及びN'-ヒドロキシ-2-(2-チエニル)エタンイミダミドから出発して、表題の化合物がHPLCによる純度85%で得られた。MS(ESI+):m/z=459.2.
実施例７０：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及びN'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミドから出発して、表題の化合物がHPLCによる純度82%で得られた。MS(ESI+):m/z=439.2.
実施例７１：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-{[(2-フリルメチル)スルフォニル]-メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及び2-[(2-フリルメチル)スルフォニル]-N'-ヒドロキシ-エタンイミド-アミドから出発して、表題の化合物がHPLCによる純度88%で得られた。MS(ESI+):m/z=521.4.
実施例７２：(3EZ,5S)-5-[3-(アミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及びtert-ブチル(2Z)-2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エチルカルバメート（中間物質７）から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度85%で得られた。MS(ESI+):m/z=392.0.
実施例７３：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(RS)-ヒドロキシ(フェニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及び(2RS)-N',2-ジヒドロキシ-2-フェニルエタンイミダミド（中間物質７）から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度75%で得られた。MS(ESI+):m/z=469.3.
実施例７４：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(1RS)-1-ヒドロキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及び(2RS)-N',2-ジヒドロキシブタンイミダミド（中間物質７）から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度79%で得られた。MS(ESI+):m/z=421.2.
実施例７５：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及びN',2-ジヒドロキシエタンイミダミド（中間物質７）から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度85%で得られた。MS(ESI+):m/z=393.0.
実施例７６：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(1S,2R)-2-ヒドロキシクロヘキシル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及び(1S,2R)-N',2-ジヒドロキシシクロヘキサン-カルボキシイミダミド（中間物質７）から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度85%で得られた。MS(ESI+):m/z=461.2.
実施例７７：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(3RS)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及びtert-ブチル(3RS)-3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート（中間物質７）から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度77%で得られた。MS(ESI+):m/z=446.2.
実施例７８：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-{3-[(2RS)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
実施例５９で述べた一般的方法に従って、(2S,4EZ)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジン-カルボン酸（中間物質２）[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド、及びtert-ブチル(2RS)-3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート（中間物質７）から出発して、表題の化合物がHPLCによる純度78%で得られた。MS(ESI+):m/z=446.2.
実施例７９：Bが化学式III 、X=S、である一般化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール誘導体の液相合成の一般的手順（スキーム９，１１）：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
0℃でのエタノール（25mL）中のtert-ブチル(2S,4EZ)-2-(ヒドラジノカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート（中間物質９，2.86mmol; 780mg）の溶液に、二硫化炭素（6.86mmol, 522mg）と水酸化カリウム（3mmol, 168mg）が加えられた。この混合物は7時間環流された。溶剤を蒸発させ、残渣を再びEtOAcに溶解し、飽和NH4Clと10% NaHCO3と塩溶液で洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて所望のN-保護された中間物質、tert-ブチル(2S,4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレートが、黄色っぽいオイルとして得られた（200mg, 23%）。
1H-NMR (CDCl3); 1.46(m, 9H, CH3), 2.7-3.3(m, 2H, CH2), 3.88(s, 3H, CH3-O), 4.05-4.35(m, 2H, CH2), 5.29(m, 1H, CH-N). MS(APCI-):313.0.
1H-NMR (CDCl3); 1.46(m, 9H, CH3), 2.7-3.3(m, 2H, CH2), 3.88(s, 3H, CH3-O), 4.05-4.35(m, 2H, CH2), 5.29(m, 1H, CH-N). MS(APCI-):313.0.
前のステップからのN-保護された中間物質、tert-ブチル(2S,4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート（0.64mmol, 200mg）は、0℃でdry DCM（25mL）に溶解され、HClガスが20分間この溶液に吹き込まれた。溶剤を蒸発させ、残渣を再びDCMに溶解し、蒸発させた。残渣を再びDCM（20mL）に溶解し、トリエチルアミン（5.12mmol, 518mg）が加えられ、続いてN-キャッピング剤、例えば、予め0℃でDCMに溶解された[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル・クロリド（0.64mmol, 139mg）がゆっくりと加えられた；反応混合物は室温で一晩攪拌された。次に、アシル・クロリドを一掃する（スカベンジ）ために200mgのPol-trisamine(3.45mmol/g)が加えられ、反応物はさらに5時間攪拌された後、濾過され、濾液がNH4Clsatと塩溶液で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、溶剤を蒸発させた。粗生成物は、フラッシュ・マスターで40:60(EtOAc:シクロヘキサン)から90:10(EtOAc:MeOH)への直線勾配を用いるFCで37分間精製されて、表題の化合物、(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが得られた（40mg, 16%）。
1H-NMR (CDCl3); 2.8-3.2(m, 2H, CH2), 3.9(s, 3H, CH3-O), 4.2-4.5(m, 2H, CH2), 5.95(m, 1H, CH-N), 7.3-7.7(m, 9H, Ar). MS(APCI+):395.0; MS(APCI-):393.0.
1H-NMR (CDCl3); 2.8-3.2(m, 2H, CH2), 3.9(s, 3H, CH3-O), 4.2-4.5(m, 2H, CH2), 5.95(m, 1H, CH-N), 7.3-7.7(m, 9H, Ar). MS(APCI+):395.0; MS(APCI-):393.0.
実施例８０：Bが化学式III 、X=O、である一般化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール誘導体の液相合成の一般的手順（スキーム９、１１）：5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ）ピロリジニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン.
0℃でのTHF（25mL）中のtert-ブチル(2S,4EZ)-2-(ヒドラジノカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート（中間物質９，1.84mmol; 500mg）とトリエチルアミン（2.76mmol, 279mg）の溶液に、攪拌しながら1,1'-カルボニルジイミダゾール（2.76mmol, 448mg）が加えられた。攪拌は5時間続けられた。別の部分のトリエチルアミンと1,1'-カルボニルジイミダゾールが加えられ、攪拌は室温で一晩続けられた。溶剤を蒸発させ、残渣がEtOAcに溶解され、NH4Cl satと10% NaHCO3と塩溶液で洗浄された。有機層はNa2SO4で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて所望のN-保護された中間物質、tert-ブチル(2S,4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート、が白色の発泡体として得られた（460mg, 84%）。
1H-NMR (CDCl3); 1.46(s, 9H, CH3), 2.8-3.25(m, 2H, CH2), 3.88(s, 3H, CH3-O), 4.05-4.35(m, 2H, CH2), 5.06(m, 1H, CH-N). MS(APCI-):297.0.
1H-NMR (CDCl3); 1.46(s, 9H, CH3), 2.8-3.25(m, 2H, CH2), 3.88(s, 3H, CH3-O), 4.05-4.35(m, 2H, CH2), 5.06(m, 1H, CH-N). MS(APCI-):297.0.
前のステップからのN-保護された中間物質、tert-ブチル(2S,4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート、が、実施例４９において述べたと同じN-脱保護とそれに続くN-アシル化の条件の下におかれ、フラッシュ・クロマトグラフィーによる精製の後、表題の化合物、5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ）ピロリジニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-one、が得られた（130mg, 26%）。
1H-NMR (CDCl3); 2.8-3.1(m, 2H, CH2), 3.84(s, 3H, CH3-O), 4.2-4.5(m, 2H, CH2), 5.75(m, 1H, CH-N), 7.35-7.7(m, 9H, Ar). MS(APCI+):379.0; (APCI-):377.0.
1H-NMR (CDCl3); 2.8-3.1(m, 2H, CH2), 3.84(s, 3H, CH3-O), 4.2-4.5(m, 2H, CH2), 5.75(m, 1H, CH-N), 7.35-7.7(m, 9H, Ar). MS(APCI+):379.0; (APCI-):377.0.
実施例８１：Bが化学式IVの置換基、X=結合、R 8 =Hである一般化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール誘導体の液相合成の一般的手順（スキーム９，１１）：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
TMOF（8mL）中のtert-ブチル(2S,4EZ)-2-(ヒドラジノカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート（中間物質９，2.86mmol; 780mg）の溶液に、3滴の酢酸が加えられ、80℃に4時間加熱され、一晩室温におかれた。溶剤を蒸発させて乾燥させて黄色っぽい発泡体が得られた（610mg）。残渣が再びトルエンに溶解され、P2O5が加えられた。反応混合物は2.5時間、環流して加熱され、その後溶剤を蒸発させた。残渣に水を加え、その溶液がEtOAcで抽出された。有機層をNH4Cl satと塩溶液で洗浄して、所望のN-保護された中間物質、tert-ブチル(2S,4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート、が黄色のオイルとして得られた（330mg, 63%）。1H NMR-分析で、生成物は＞90%の純度であることが明らかにされた。この化合物は、それ以上精製することなく以後のステップで使用するに十分な純度であると考えられた（EtOAc:ヘキサン＝1:1で溶出するTLC, Pancaldi revealation, でE-及びZ-異性体に対応する2つのスポット、Rf = 0.35 と0.47、だけ）。
1H NMR(CDCl3):1.46(broad m, 9H, CH3), 2.8-3.3(m, 2H, CH2), 3.89(s, 3H, CH3-O), 4.05-4.3(m, 2H, CH2), 5.4(m, 1H, CH-N). MS(APCI+):283.0.
1H NMR(CDCl3):1.46(broad m, 9H, CH3), 2.8-3.3(m, 2H, CH2), 3.89(s, 3H, CH3-O), 4.05-4.3(m, 2H, CH2), 5.4(m, 1H, CH-N). MS(APCI+):283.0.
前のステップからのN-保護された中間物質、tert-ブチル(2S,4EZ)-4-(メトキシイミノ)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレートが、実施例４９において述べたと同じN-脱保護とそれに続くN-アシル化の条件の下におかれ、フラッシュ・クロマトグラフィーによる精製の後、表題の化合物、(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、が得られた（80mg, 10%）。
1H NMR(CDCl3):2.8-3.2(m, 2H, CH2), 3.65(s, 3H, CH3-O), 4.2-4.45(m, 2H, CH2), 5.95(m, 1H, CH-N), 7.3-7.6(m, 9H, Ar), 8.2(s, 1H, CH hetero). MS(APCI+):363.4.
1H NMR(CDCl3):2.8-3.2(m, 2H, CH2), 3.65(s, 3H, CH3-O), 4.2-4.45(m, 2H, CH2), 5.95(m, 1H, CH-N), 7.3-7.6(m, 9H, Ar), 8.2(s, 1H, CH hetero). MS(APCI+):363.4.
実施例８２：Bが化学式IIbの置換基、R 7 =Hである一般化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール誘導体の液相合成の一般的手順：(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシム
TMOF（20mL）中(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-N'-ヒドロキシ-4-(メトキシイミノ)-2-ピロリジンカルボキシレート（中間物質８，170mg, 0.48mmol）の懸濁液に、触媒量のp-トルエンスルホン酸が加えられ、反応混合物は16時間加熱して環流された。次に、TMOFを真空中で蒸発させ、残渣がDCM(15ml)に溶解された。これをNaHCO3(aq)(2×15ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。ヘキサン中15%EtOAcで溶出されるシリカゲル・クロマトグラフィーによって、所望の生成物、(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-ピロリジノン O-メチルオキシムが、得られた（59mg）。
1H NMR(400MHz, CDCl3):2.9(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.3-4.6(m, 2H), 6.1(m, 1H), 7.3-7.7(m, 9H, 8.7(s, 1H). MS(APCI+):363.2.
1H NMR(400MHz, CDCl3):2.9(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.3-4.6(m, 2H), 6.1(m, 1H), 7.3-7.7(m, 9H, 8.7(s, 1H). MS(APCI+):363.2.
実施例８３：医薬調合物の調製
調合物１−錠剤
化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール化合物が、ドライ・パウダーとしてドライ・ゼラチン結合剤とほぼ1:2の重量比で混合される。少量のステアリン酸マグネシウムが潤滑剤として加えられる。混合物は、錠剤プレスで240-270mgの錠剤に形成される（錠剤あたりの活性ピロリジン・オキサジアゾール化合物は80-90mg）。
調合物１−錠剤
化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール化合物が、ドライ・パウダーとしてドライ・ゼラチン結合剤とほぼ1:2の重量比で混合される。少量のステアリン酸マグネシウムが潤滑剤として加えられる。混合物は、錠剤プレスで240-270mgの錠剤に形成される（錠剤あたりの活性ピロリジン・オキサジアゾール化合物は80-90mg）。
調合物２−カプセル
化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール化合物が、ドライ・パウダーとして澱粉希釈剤とほぼ1:1の重量比で混合される。混合物は250mgカプセルに充填される（カプセルあたりの活性ピロリジン・オキサジアゾール化合物は125mg）。
化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール化合物が、ドライ・パウダーとして澱粉希釈剤とほぼ1:1の重量比で混合される。混合物は250mgカプセルに充填される（カプセルあたりの活性ピロリジン・オキサジアゾール化合物は125mg）。
調合物３−液体
化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール化合物、スクロース、及びキサンタン・ガムがブレンドされ、No.10メッシュのU.S.篩を通してから、予め調製されていた水中微結晶セルロースとナトリウム・カルボキシメチル・セルロース（11:89）の溶液と混合される。安息香酸ナトリウム、芳香剤及び着色剤が攪拌市ながら加えられる。次に、十分な水が加えられる。
化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール化合物、スクロース、及びキサンタン・ガムがブレンドされ、No.10メッシュのU.S.篩を通してから、予め調製されていた水中微結晶セルロースとナトリウム・カルボキシメチル・セルロース（11:89）の溶液と混合される。安息香酸ナトリウム、芳香剤及び着色剤が攪拌市ながら加えられる。次に、十分な水が加えられる。
調合物４−錠剤
化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール化合物が、ドライ・パウダーとしてドライ・ゼラチン結合剤とほぼ1:2の重量比で混合される。少量のステアリン酸マグネシウムが潤滑剤として加えられる。混合物は、錠剤プレスで450-900mgの錠剤に形成される（錠剤あたりの活性ピロリジン・オキサジアゾール化合物は150-300mg）。
化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール化合物が、ドライ・パウダーとしてドライ・ゼラチン結合剤とほぼ1:2の重量比で混合される。少量のステアリン酸マグネシウムが潤滑剤として加えられる。混合物は、錠剤プレスで450-900mgの錠剤に形成される（錠剤あたりの活性ピロリジン・オキサジアゾール化合物は150-300mg）。
調合物５−注射薬
化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール化合物が、満足すべき濃度になるようにバッファーされた無菌生理的食塩水の注射可能な水性媒質に溶解される。
化学式Ｉのピロリジン・オキサジアゾール化合物が、満足すべき濃度になるようにバッファーされた無菌生理的食塩水の注射可能な水性媒質に溶解される。
実施例８４：生物学的分析
化学式Ｉによる化合物について次の生物学的分析を行うことができる：
a) Scintillating Proximity Assayによるin vitro競合結合分析（Pharmaceutical Manufacturing International, 1992, p.49-53, by Cook, N.D. et al.）
この分析は、OTレセプタに対するテスト化合物の親和性を決定することを可能にする。hOTレセプタを発現しているHEK293EBNA細胞の膜を50mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2, 及び0.1% BSA(w/v)を含む緩衝液に再懸濁させた。膜（2-4μg）は、0.1 mg のコムギ胚芽凝集素（WGA）SPAビーズ（タイプA）及び0.2nM の放射性核種標識された[125I]-OVTAと混合された（OVTAとはOrnithin Vasoactiveであり、競合結合実験に関してOTの類似体（analogue）である）。非特異的結合は1μMのオキシトシンの存在下で決定された。全分析体積は100μlであった。プレート（Corning（商標）NBSプレート）は室温で30分間インキュベートされ、Mibrobetaプレート・カウンターでカウントされた。テスト化合物は、30μM, 10μM, 1μM, 300nM, 100nM, 10nM, 1nM, 100pM, 10pM という濃度で用いられた。競合結合データは、反復的、非線形、カーブ適合プログラム、“Prism”、を用いて分析された。
特許が請求されている化学式Ｉのピロリジン誘導体の、オキシトシン・レセプタに対する結合親和性は、上述のin vitro生物学的分析を用いて評価された。化合物のいくつかの例に関する代表的な値を下の表１に示す。値は、化学式Ｉの化合物例のオキシトシン・レセプタに対する結合親和性（IC50; μM）を表す。
化学式Ｉによる化合物について次の生物学的分析を行うことができる：
a) Scintillating Proximity Assayによるin vitro競合結合分析（Pharmaceutical Manufacturing International, 1992, p.49-53, by Cook, N.D. et al.）
この分析は、OTレセプタに対するテスト化合物の親和性を決定することを可能にする。hOTレセプタを発現しているHEK293EBNA細胞の膜を50mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2, 及び0.1% BSA(w/v)を含む緩衝液に再懸濁させた。膜（2-4μg）は、0.1 mg のコムギ胚芽凝集素（WGA）SPAビーズ（タイプA）及び0.2nM の放射性核種標識された[125I]-OVTAと混合された（OVTAとはOrnithin Vasoactiveであり、競合結合実験に関してOTの類似体（analogue）である）。非特異的結合は1μMのオキシトシンの存在下で決定された。全分析体積は100μlであった。プレート（Corning（商標）NBSプレート）は室温で30分間インキュベートされ、Mibrobetaプレート・カウンターでカウントされた。テスト化合物は、30μM, 10μM, 1μM, 300nM, 100nM, 10nM, 1nM, 100pM, 10pM という濃度で用いられた。競合結合データは、反復的、非線形、カーブ適合プログラム、“Prism”、を用いて分析された。
特許が請求されている化学式Ｉのピロリジン誘導体の、オキシトシン・レセプタに対する結合親和性は、上述のin vitro生物学的分析を用いて評価された。化合物のいくつかの例に関する代表的な値を下の表１に示す。値は、化学式Ｉの化合物例のオキシトシン・レセプタに対する結合親和性（IC50; μM）を表す。
ある好ましい実施の態様では、化合物が示す結合親和性(IC50(μM))は、0.40μM未満であり、さらに好ましくは0.1μM未満である。
b) 第１の機能的分析:FLIPR(蛍光イメージング・プレート・リーダー)によるCa2+-動員の阻害
FLIPRは、96-ウエルのプレートを照らすことができるレーザーと各ウエルを同時に読む手段を用いる装置であり、多数のサンプルの迅速な測定を可能にする。
この分析は、OT/OT-Rが媒介するカルシウムの動員−これは子宮収縮を引き起こすために必要−の阻害を化学式（Ｉ）の化合物を用いて示そうとするものである。
FLIPRは、96-ウエルのプレートを照らすことができるレーザーと各ウエルを同時に読む手段を用いる装置であり、多数のサンプルの迅速な測定を可能にする。
この分析は、OT/OT-Rが媒介するカルシウムの動員−これは子宮収縮を引き起こすために必要−の阻害を化学式（Ｉ）の化合物を用いて示そうとするものである。
プレートの準備：FLIPR-プレートは、HEK(ヒト胎児腎)細胞を37℃で30分乃至2日間付着させるために、予めPLL(ポリ-L-リジン)10μg/ml+0.1%ゼラチンがコーティングされている。細胞は、プレーティングされてから96-ウエルのプレートに移される（60000細胞／ウエル）。
fluo-4による標識：50μgのfluo-4(蛍光マーカー)が20μlのpluronic acid(20% in DMSO)に溶解された。溶解されたfluo-4は、10mlのDMEM(Dubecco's最少必要培地)−F12(FCS(ウシ胎児血清)を含まない)培地で希釈された。培地をプレートから除去し、DMEM-F12培地で一回洗浄した。次に、fluo-4を含む100μlのDMEM-F12培地を加え、細胞を1-1.5h(CHO-細胞)、及び1.5-2h(HEK-細胞)インキュベートした。これで、細胞は蛍光マーカーを含むようになる。
バッファー：145mM NaCl, 5mM KCl, 1mM MgCl2, 10mM Hepes, 10mM グルコース, EGTA(エチレン-ビスオキシエチレン・ニトリロ・テトラ酢酸)。pH 7.4に調整する。
分析の実行：最少80μl/ウエルの拮抗物質（5×）を前記バッファー（1×）中に調製した（96-ウエル・プレート）。拮抗物質をウエル・プレートにいろいろな濃度（30μM, 10μM, 1μM, 300nM, 100nM, 10nM, 1nM, 100pM, 10pM ）で加えた。
OTは40nMの濃度で加えられる。
OTは40nMの濃度で加えられる。
蛍光マーカーは細胞内で動員されたCa2+の量に敏感なので、それをFLIPR装置で定量化することができる。
化学式Ｉのピロリジン誘導体の活性が上述のin vitro生物学的分析によって評価された。化学式Ｉの化合物のいくつかの例についての代表的な値が下の表２に示されている。それらの値は、化学式Ｉの化合物がオキシトシン・レセプタによって媒介される細胞内のオキシトシンで誘発されるCa2+-動員に効果的に拮抗する能力を表している。
c) 第２の機能的分析: IP3(イノシトール三リン酸)の阻害−HEK/EBNA-OTR細胞における合成
この分析は、OT/OT-Rに媒介されるIP3の合成−子宮収縮を引き起こすために必要−の阻害を示そうとするものである。
この分析は、OT/OT-Rに媒介されるIP3の合成−子宮収縮を引き起こすために必要−の阻害を示そうとするものである。
細胞の刺激：HEK/EBNA OTR(ラット又はヒト)細胞を平板培養してCostar 12ウエル・プレートに移し、15-24時間、1%FCS(0.5ml/ウエル)で、イノシトール補充なしの培地で、[3H]-イノシトール放射性ラベルと平衡させた。4μCi/mlが用いられた。その後、ラベルを含む培地を吸引した。次に、DMEM(FCS、イノシトールを含まず)、20mM Hepes(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジン-エタン-スルホン酸)、10mM LiCl(新たに調製)を含む1mg/mlのBSA、が37℃で10-15分間加えられた。作用物質（すなわち、オキシトシン、濃度10nMで使用）と拮抗物質（すなわち、化学式（Ｉ）のテスト化合物、濃度10μM, 1μM, 300nM, 100nM, 10nM, 1nM, 100pM, 10pM, 3pMで使用）が必要な時間（15-45分間）加えられ、その後、培地が吸引された。OTレセプタに対する拮抗作用により放射性標識されたイノシトールがリン酸化されてIP3が生じ、放射性標識されたIP3の量をその後の作業で決定することができる。反応は1mlのSTOP溶液（すなわち、0.4M過塩素酸）によって停止され、5-10分間室温で放置された。次に、0.8mlを中和溶液（0.72M KOH/0.6M KHCO3）0.4mlを含むチューブに移し、チューブは振蕩され、少なくとも2h冷所に保管した。
IP'sの分離：サンプルは、卓上円心分離機で3000-4000 rpmで15分間回された。上澄み1mlが2.5mlの水を含む新しいチューブに移された。パックされた樹脂（0.8ml）を20mlの水と平衡させ、サンプル全体をクロマトグラフィー・カラムに注いで混合物を分離した。遊離イノシトールを捨てるために、10ml H2Oによる2回の洗浄を行った。
全IP'sの溶出：溶出は3mlの1M ギ酸アンモニウム／0.1Mギ酸を用いて行われた。溶離液はシンチレーション計数チューブに集められ、7mlのシンチレーション液が加えられた。IP3の量はシンチレーション・カウンターによって決定される。
d) 子宮収縮の阻害のin vivo モデル
この分析は、切迫早産、早産のin vivoモデルにおけるテスト化合物の生物学的効果を示すためのものである。
この分析は、切迫早産、早産のin vivoモデルにおけるテスト化合物の生物学的効果を示すためのものである。
妊娠していないCharles River CD(SD) BR雌ラット（生後9-10週、200-250g）が、実験の18及び24時間前に250μg/kgのi.p.ジエチルスチルベストロール（DES）で処理された。分析のために、ラットはウレタン（1.75g/kg, i.p.）で麻酔して、恒温手術テーブルに載せられた。気管を単離して適当なポリエチレン（PE）チューブをカニューレ挿入した。下腹部を中央で切開して子宮角の１つを露出させ、その頭側の端にPE240チューブをカニューレ挿入し、内側の空洞に0.2mlの無菌生理滴食塩水を充填した後、前記圧力を測定するためにP231D Gould Statham圧力トランスジューサーを介して“Gemini”増幅／記録システムに結合した。テスト化合物を投与するi.v.ルートとして、頸静脈の１つが単離され、バタフライ・ニードルに結合されたPE60チューブがカニューレ挿入されて、注射器による投与が可能になるようにされた。テスト化合物を十二指腸に投与する場合、十二指腸が単離され、その壁の小さな切開を通してカニューレが同様に挿入された。頸動脈の１つも単離され、PE60カテーテルがカニューレ挿入され、血液サンプルを採取するための注射器に結合された（以下を見よ）。安定化するためにある期間をおいてから、同じ量のオキシトシンが30分間隔で繰り返し静脈に注入された。選ばれた量のオキシトシンに対して同じような子宮収縮の応答が得られたら、テスト化合物が0.3; 1; 3; 10 mg/kg(5ml/kg注入；i.v)及び30 mg/kg(7.5ml/kg注入；i.v)の濃度、ならびに3及び10 mg/kg(5ml/kg; per os)及び30 mg/kg(7.5ml/kg; per os)の濃度、で投与された。処理後、適当な時間、同じ量のオキシトシンの注入を行って、テストされる化合物の阻害効果を評価した。オキシトシンに対する子宮の収縮応答は、子宮内の圧力と収縮回数を測定することによって定量化された。
全部で6匹のラットで１つのグループを構成し、それらのラットはある与えられた濃度（上を見よ）のあるテスト化合物で処理されるようにする。
テスト化合物の効果は、処理前と処理後の圧力の値を比較することによって評価された。さらに、テスト化合物の投与から2, 30, 90, 及び210分後に0.5mlの血液サンプルを各実験動物のカニューレ挿入された頸動脈から採取した。血漿が標準的な実験室手順によって得られ、得られたサンプルは-20℃で貯蔵された。
化学式Ｉによるピロリジン誘導体の活性は、上述のin vivo生物学的分析を用いて評価された。この化合物のある例に関する代表的な値が下の表３に示されている。値は、化学式Ｉによる化合物のこの例がラットにおけるオキシトシンで誘発される子宮収縮に対して効果的に拮抗する能力を表している。
Claims (16)
- 化学式Ｉ：
Aが、-(C=O)-であり；
Bが、化学式IIa又はIIb：
化学式III 又はIV：
R8は、水素、C1-C6アルキル 、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和又は不飽和の3-8員のシクロアルキル（ただし任意にN, O, Sから選択される1乃至3個のヘテロ原子を含む）、アシル基、C1-C6アルキル・アリール、C1-C6アルキル・ヘテロアリール、C1-C6アルケニル・アリール、C1-C6アルケニル・ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、カルボン酸アミド、C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル・カルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、飽和又は不飽和のC4-C8シクロアルキルカルボニル、であり、前記シクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基は別の1-2個のシクロアルキル又はアリール又はヘテロアリール基と縮合することができ、前記アルキル、アルケニル、アルキニル鎖はN, O, 又はSから選択されるヘテロ原子で中断されてもよい）
によるオキサジアゾール環であり；
R1が、メチル基であり；
R2が、置換されていないか、あるいは２’位においてメチル、クロロ、フルオロ若しくはトリフルオロメチルで置換されているか、又は２’位においてメチル、クロロ若しくはフルオロで置換されており、且つ４’位においてフルオロで置換されたビフェニル基であり；
R3, R4, R5, 及びR6は、それぞれ水素である、
ことを特徴とするピロリジン・オキサジアゾール誘導体。 - R7が、スルフォニル又はアミノ基、あるいはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、3-8員のシクロアルキル（ただし任意にN, O, S から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む）、C1-C6アルキル・アリール、C1-C6アルキル・ヘテロアリール、C1-C6アルケニル・アリール、C1-C6アルケニル・ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、カルボン酸アミド、C1-C6アルキル・カルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、C4-C8シクロアルキル・カルボニル基、ただし、前記の基は少なくとも１つのスルフォニル又はアミノ基によって置換されている、から成る群から選択されることを特徴とする請求項１に記載のピロリジン・オキサジアゾール誘導体。
- R7が、C1-C6アルキル・アミノ、ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニル、C1-C6アルキルアミノ・カルボニル、C1-C6アルキル・アシル・アミノ、C1-C6アルキル・スルフォニル、又はC1-C6アルキルから成る群から選択されることを特徴とする請求項２に記載のピロリジン・オキサジアゾール誘導体。
- R7が、ジメチルアミノメチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、1-メチル-3-ピペリジニル、又は4-（アセチル-1-ピペラジニル）メチルから成る群から選択されることを特徴とする請求項３に記載のピロリジン・オキサジアゾール誘導体。
- Bが化学式IIa又は IIbによるオキサジアゾール環であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載のピロリジン・オキサジアゾール誘導体。
- 次の群：
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-5-(3-ベンジル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-｛[(2-フリルメチル)スルファニル]メチル｝-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛3-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛3-[(2-ピリジニルスルファニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛3-[(2-チエニルスルファニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛3-[2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛3-[(メチルスルフォニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(5-メチル-3-イソキサゾリル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-チエニルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(3-｛[(2-フリルメチル)スルフォニル]メチル｝-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-5-[3-(アミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール- 5-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛3-[(RS)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛3-[(1RS)-1-ヒドロキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛3-[(1S, 2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3Z,5RS)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛3-[(3RS)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛3-[(2RS)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-[(2'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-｛[2'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3Z,5S)-1-[(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-[(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3E,5S)-1-[(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3E,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3Z,5S)-1-[(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(フェノキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
N-(｛3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝メチル)アセトアミド、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛5-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-[2-(ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛5-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
｛3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝メチルホルムアミド、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(2-フェノキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(2-メトキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-5-[5-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(2-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(3-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-シクロペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛5-[(RS)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛5-[(1RS)-1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛5-[(1R)-1-(ジメチルアミノ)-2-フェニルエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(3-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(4-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3Z,5S)-5-｛5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-5-[3-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-5-｛5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
N-(｛3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝メチル)-3-(1-ピペリジニル)プロパンアミド、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛5-[(3S)-1-メチルピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛5-[(3R)-1-メチルピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(6-ヒドロキシ-3-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-5-｛5-[(1S,2R)-1-アミノ-2-ヒドロキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛5-[(3S)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛5-[(3R)-ピペリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5RS)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(1-メチル-3-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
tert-ブチル(3R)-3-｛3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝-1-ピペリジンカルボキシレート、
4-(｛3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝メチル)-2,6-ピペラジンジオン、
(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3Z,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-5-｛5-[(1S)-1-アミノ-2-ヒドロキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサアミド、
(3E,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
tert-ブチル(3S)-3-｛3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝-1-ピペリジンカルボキシレート、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3Z,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
エチル 5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキシレート、
(3E,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
N-(｛3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝メチル)-3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド、
tert-ブチル 4-(2-｛3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝エチル)-1-ピペラジンカルボキシレート、
(3EZ,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-[(4'-フルオロ-2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-｛5-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
2-｛5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝エチル[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アセテート、
N-(｛3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝メチル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド、
(3EZ,5S)-1-[(2'-クロロ-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-5-｛5-[(1S)-1-アミノ-2-tert-ブトキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
tert-ブチル4-｛5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-1-ピペリジンカルボキシレート、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-[5-(1-ピペラジニルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
tert-ブチル(4S)-4-｛3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノエート、
4-｛[(2S,4EZ)-2-(5-｛[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル｝-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル｝-1,1'-ビフェニル、
tert-ブチル2-｛3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝エチルカルバメート、
2-｛5-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝エチル・アミノアセテート、
(3E,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
(3EZ,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
4-｛[(2S,4EZ)-2-(5-｛(1S)-2-tert-ブトキシ-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル｝-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル｝-1,1'-ビフェニル、
(3EZ,5S)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-5-(5-ビニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
4-｛[(2S,4EZ)-2-(5-｛(1S,2R)-2-tert-ブトキシ-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル｝-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]カルボニル｝-1,1'-ビフェニル、
(3Z,5S)-1-[(2',4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-ピロリジノン O-メチルオキシム、
tert-ブチル4-(｛3-[(2S,4EZ)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)-4-(メトキシイミノ)ピロリジニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝メチル)-1-ピペラジンカルボキシレート、
から選択される請求項１乃至５のいずれか１項に記載のピロリジン・オキサジアゾール誘導体。 - 切迫早産、早産、及び月経困難症の処置及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための請求項１乃至６のいずれか１項に記載のピロリジン・オキサジアゾール誘導体の使用。
- オキシトシン・レセプタの修飾のための医薬組成物を調製するための請求項１乃至６のいずれか１項に記載のピロリジン・オキサジアゾール誘導体の使用。
- 前記修飾がオキシトシン・レセプタをブロックすること又はオキシトシンとレセプタとの結合に拮抗することであることを特徴とする請求項８に記載の使用。
- オキシトシン・レセプタによって媒介される疾病の処置又は予防のための請求項９に記載の使用。
- 経口投与される医薬組成物の調製のための請求項１乃至６のいずれか１項に記載のピロリジン・オキサジアゾール誘導体の使用。
- 請求項１乃至６のいずれか１項に記載の少なくとも１つのピロリジン・オキサジアゾール誘導体と、その医薬として許容されるキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 切迫早産、早産、及び月経困難症の処置及び／又は予防のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
- Bが化学式（IIb）の1,2,4-オキサジアゾール基である、請求項１に記載のピロリジン・オキサジアゾール化合物を調製する方法であって、次のステップ：
- Bが化学式（IIa）の1,2,4-オキサジアゾール基である、請求項１に記載のピロリジン・オキサジアゾール化合物を調製する方法であって、次のステップ：
- Bが化学式（III ）の1,2,4-オキサジアゾール基である、請求項１に記載のピロリジン・オキサジアゾール化合物を調製する方法であって、次のステップ：
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