JP4430307B2 - ２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドの合成の分野に存し、特に、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシル）−チミン（Ｌ−ＦＭＡＵ）の効率的な合成及び製造方法に向けられている。

本件特許出願は、２００１年３月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／２８０，３０７号に対する優先権を主張する。

Ｂ型肝炎ウイルスによる感染は、非常に大きい重要問題である。Ｂ型肝炎ウイルスは、世界的な流行レベルに達している。世界中で３億５千万人もの多くの人々が、継続してＨＢＶにより感染しており、その多くが、慢性肝不全、硬変及び肝細胞癌のような、付随する病理を発達させている。ＨＢＶ感染は、宿主が感染に気づいていない２ヶ月から３ヶ月の潜伏期の後に、腹痛、黄疸及びある種の酵素の血中濃度増加を引き起こす、急性肝炎及び肝障害に至り得る。これらの約１％から２％は、劇症肝炎、即ち、６０％から７０％の死亡率で、肝臓の塊状部分が破壊される、急速に進行する、しばしば致命的な疾患の形態を発達させる。

エプスタイン−バー・ウイルスは、ガンマヘルペスウイルス亜科に属するリンホクリプトバイラス（Ｌｙｍｐｈｏｃｒｙｐｔｏｖｉｒｕｓ）属の一員である。これは顕著にリンパ親和性である。ＥＢＶは、ヘルペスウイルスの標準的構造を有する。即ち、その二本鎖ＤＮＡゲノムは、二十五面体のヌクレオカプシドの中に含まれ、これは、ウイルス糖タンパク質が埋め込まれた脂質エンベロープによって取り囲まれている。ＥＢＶは、現在、Ｂ−細胞リンパ球増殖性疾患の原因として認められており、エイズ患者に於ける希進行性（ｒａｒｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ）単核球症様症候群及び口内毛様白板を含む、種々の他の重い慢性の疾患に結び付けられている。ＥＢＶが慢性疲労の主原因であるとの示唆は、吟味に耐えるものではない。ＥＢＶは、主として、唾液により伝搬するけれども、感染のあるものは、輸血により伝搬する。感染性単核球症の急性期にある患者の８５％より多くが、ＥＢＶを分泌する。

天然ＤＮＡ構成成分の鏡像である或る種のＬ−ヌクレオシドが、ウイルスＤＮＡ合成の第一段階にあるウイルスポリメラーゼに緊密に結合することにより、三リン酸レベルでＤＮＡ合成を阻害するであろうことが見出された。

２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドは、一般式：

（式中、Ｂは、ピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基である）
を有する。

Ｌ−ＦＭＡＵの報告された合成
Ｙｕｎｇ Ｃｈｉ Ｃｈｅｎｇ、Ｃｈｕｎｇ Ｋ．Ｃｈｕ及びその他は、最初に、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシル）−チミン（Ｌ−ＦＭＡＵ）が、Ｂ型肝炎ウイルス及びエプスタイン−バー・ウイルスに対して優れた活性を示すことを、１９９４年に報告した。米国特許第５，５８７，３６２号、同第５，５６７，６８８号、同第５，５６５，４３８及び同第５，８０８，０４０号並びにＷＯ第９５／２０５９５号として公開された国際特許出願参照。

Ｃｈｅｎｇの特許には、糖Ｌ−キシロース（式Ａ）並びに糖Ｌ−リボース（式Ｂ）からのＬ−ＦＭＡＵの合成が記載されている。

これらの特許には、主要中間体である１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノースへの転化による、Ｌ−キシロースからのＬ−ＦＭＡＵの合成が記載されている（例えば、米国特許第５，５６７，６８８号、第４欄第６２行から始まる個所を参照）。この主要中間体は、Ｌ−キシロースから２０％の合計収率で合成された（Ｌ．Ｖａｒｇｈａ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９５４年、第８７巻、第１３５１頁；Ｈｏｌｙ，Ａら、核酸化学に於ける合成手順（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｖ１、第１６３−６７頁も参照）。この合成は、また、Ｍａ，Ｔ．；Ｐａｉ，Ｓ．Ｂ．；Ｚｈｕ，Ｙ．Ｌ．；Ｌｉｎ，Ｔ．Ｓ．；Ｓｈａｎｍｕｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｋ．；Ｄｕ，Ｊ．Ｆ．；Ｗａｎｇ，Ｃ．Ｇ．；Ｋｉｍ，Ｈ．；Ｎｅｗｔｏｎ，Ｇ．Ｍ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｃ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第３９巻、第２８３５頁に於いても報告された。Ｌ−キシロースのヒドロキシ基の反転は、５−Ｏ−ベンゾイル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−リボフラノシドの形成、続くＮａＢＨ_４によるシクロケトンフラノシドの還元の間の立体選択的水素化物イオン移動によって達成された。次いで、得られたリボフラノシドは、Ｌ−ＦＭＡＵの合成に於ける主要中間体である１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノースに転化された（反応図式Ａ参照）。

１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノースは、また、より高価な出発物質であるＬ−リボースから直接合成することができる（例えば、米国特許第５，５６７，６８８号、第６欄第３０行から始まる個所及びＨｏｌｙ，Ａら、核酸化学に於ける合成手順、Ｖ１、第１６３−６７頁参照）。１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノースのこの代わりの合成（５３％の収率）は、また、Ｃｈｕ．Ｃ．Ｋ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９５年、第３９巻、第９７９頁によっても報告された。Ｌ−ＦＭＡＵのこの合成経路を、下記の反応図式Ｂに示す。

この主要中間体を、続いて、Ｃ_２での求核性置換反応でフッ素化して、１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースを得、これをブロモ糖によりチミン（５−メチルウラシル）のような所望の塩基と共に縮合させて、２’−デオキシ−２’−フルオロ−アラビノフラノシルヌクレオシドを種々の収率で得た。

Ｃｈｕらは、その後、Ｌ−アラビノースから１４工程で８％の総収率で、Ｌ−ＦＭＡＵの製造のための合成を開発した（Ｄｕ．Ｊ．；Ｃｈｏｉ，Ｙ．；Ｌｅｅ，Ｋ．；Ｃｈｕｎ，Ｂ．Ｋ．；Ｈｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、１９９９年、第１８巻、第１８７頁）。Ｌ−アラビノースは、５工程でＬ−リボースに転化された（反応図式Ｃ）。次いで、Ｌ−リボースは、１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノースの合成に於いて使用され、前記のようにＬ−ＦＭＡＵの形成に至った。

上記の工程は、高価な糖（Ｌ−リボース又はＬ−キシロース）から出発するか及び／又は非常に長く、低い収率である。更に、これには、取り扱うことが困難であり、活性化ヒドロキシル基の置換を必要とする、ＫＨＦ_２又はＥｔ_３Ｎ−３ＨＦのようなフッ化物の求核性形を使用することが含まれる。ＤＡＳＴの不安定性は、その大規模な使用の妨げとなる。１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノース（ＴＢＡＲ）の１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノースへの転化は、副生物として、ＴＢＡＲに再転化させることができるが、２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノースを生じる。

１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−２−フルオロ−アラビノフラノシドの報告された合成
１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アラビノフラノシドの合成は、Ｗｒｉｇｈｔらによって報告された（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ａ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｎ．Ｆ．；Ｆｏｘ，Ｊ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６９年、第３４巻、第２６３２頁及びその中の文献）。この報告に於いては、Ｄ−キシロースが、出発物質として使用され、これは対応するフラノースへの転化及び一連の保護反応の後、中間体としてエポキシフラノシドを与えた。この化合物は、更に、５−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アラビノフラノシドに転化され、これは、ベンジル基の除去の後、１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アラビノフラノシドを与えた（反応図式Ｄ）。

１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシド（上記の化合物のアノマー）の合成は、Ｍａｒｑｕｅｚらによって報告された（Ｗｙｓｏｃｋｉ，Ｒ．Ｊ．；Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ｍ．Ａ．；Ｂａｒｃｈｉ，Ｊ．Ｊ．；Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｊ．Ｓ．；Ｍａｒｑｕｅｚ，Ｖ．Ｅ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１年、第１００５頁）。Ｄ−リボースは、数工程で、１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノースに転化され、対応するブロモ糖誘導体が、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ条件下で生成され、メタノール中の炭酸カリウムの反応により所望の化合物が得られた（反応図式Ｅ）。

２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノスピラノースの報告された合成
２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノピラノースは、以前に、反応図式Ｆに示されるように、Ｄ−アラビノースからＤ−アラビナールを経て製造された（Ａｌｂａｎｏ，Ｅ．Ｌ．ら、Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．、１９７１年、第１９巻、第６３頁）。

同じ物質は、下記の反応図式Ｇに示されるようにＤ−リボースから製造された（Ｂｏｌｓ，Ｍ．；Ｌｕｎｄｔ，Ｉ．、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．、１９９０年、第４４巻、第２５２頁）。

２−デオキシ−２−フルオロ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ−アラビノスピラノースの報告された合成
標題化合物は、前に、Ｄ−アラビナールへのセレクトフルオル（ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）の求電子付加の結果として製造された（Ａｌｂｅｒｔ，Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８年、第５４巻、第４８３９頁；反応図式Ｈ）。

Ｌ−ＦＭＡＵの商業的重要性及びＢ型肝炎及びエプスタイン−バーウイルスに苦しむ患者の治療でのその使用に鑑みて、本発明の目的は、Ｌ−ＦＭＡＵ及び関連するヌクレオシドの改良された合成を提供することである。

本発明の他の目的は、安価な出発物質から、比較的高い収率で、２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドの合成を提供することである。

本発明は、市販されており、Ｌ−リボース又はＬ−キシロースよりも安価であるＬ−アラビノースからの、２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシド、特に、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミン（Ｌ−ＦＭＡＵ）の製造方法である。この方法には、求電子ハロゲン化剤、特にフッ素化剤による、２−デオキシ−２−ハロ−３，４−ジ−Ｏ−保護−Ｌ−アラビノスピラノースの最初の合成が含まれる。脱保護及び異性化によって、この合成に於ける重要な中間体である、２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノシドが得られる。次いで、３−及び５−ヒドロキシル基を、好ましくはベンゾイル化によって保護することができ、１位を、活性化する、好ましくはハロゲン化する、なお更に好ましくは臭素化することができる。次いで、この化合物を、保護されたピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基と縮合させて、所望の２’−デオキシ−２’−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドを形成することができる。

２’−デオキシ−２’−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシド、特にＬ−ＦＭＡＵの製造のためのこの方法は、１０工程での、Ｌ−アラビノースからのこの種類のヌクレオシドの最初の合成である。試薬及び出発物質の全ては安価であり、この反応を実施するために、特別の装置は必要ない。この合成のための重要な工程は、ピラノシドである２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースの、フラノシドである２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノシドへの転化である。

特に、本発明の一つの実施態様に於いて、式（Ｉ）：

［式中、Ｘはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、好ましくはフッ素であり、Ｂは、ピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基である］
の２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドの製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立に、水素又はアルキル、アシル若しくはシリルのような適切な酸素保護基である）
の２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを得ること、
（ｂ）２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノースに転化させること、
（ｃ）ＯＲ^１を、Ｏ−アシル（ＯＡｃを含む）又はハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはＢｒのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
（ｄ）このアラビノフラノースを、場合によって保護されたピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基に結合させること、及び
（ｅ）必要な場合脱保護して、２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドを得ること
を含む方法が提供される。

本発明の他の実施態様に於いて、式（Ｉ）：

［式中、Ｘはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、好ましくはフッ素であり、Ｂは、ピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基である］
の２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドの製造方法であって、
（ａ）式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のそれぞれは、独立に、水素又はアルキル、アシル若しくはシリルのような適切な酸素保護基である）
の場合によって保護されたＬ−アラビノースを得ること、
（ｂ）ＯＲ^１を、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはＢｒで置換して、式（Ｖ）：

［式中、Ｘ^１は、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはＢｒである］
の化合物を得ること、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を還元して、式（ＩＩＩ）：

の化合物を形成すること、
（ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化し、必要な場合脱保護して、式（ＩＩ）

［式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはＦである］
の２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを形成すること、
（ｅ）２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノースに転化させること、
（ｆ）ＯＲ^１を、Ｏ−アシル（ＯＡｃを含む）又はハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはＢｒのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
（ｇ）このアラビノフラノースを、場合によって保護されたピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基に結合させること、及び
（ｈ）必要な場合脱保護して、２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドを得ること
を含む方法が提供される。

本発明の一つの特別の実施態様に於いて、２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースの２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノースへの転化は、１当量の硫酸を使用して達成される。本発明の別の実施態様に於いて、２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースの２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノースへの転化は、乾燥メタノール中で達成される。好ましい実施態様に於いて、２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースの２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノースへの転化は、乾燥メタノール中の１当量の硫酸を使用して達成される。

本発明の他の実施態様に於いて、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミン（Ｌ−ＦＭＡＵ）の製造方法は、
（ａ）式（ＩＩ−ａ）：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立に、水素又はアルキル、アシル若しくはシリルのような適切な酸素保護基である）
の２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを得ること、
（ｂ）２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースに転化させること、
（ｃ）ＯＲ^１を、Ｏ−アシル（ＯＡｃを含む）又はハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはＢｒのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
（ｄ）このアラビノフラノースを、場合によって保護されたチミジンに結合させること、及び
（ｅ）必要な場合脱保護して、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミジンを得ること
を含む。

本発明の更に他の実施態様に於いて、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミン（Ｌ−ＦＭＡＵ）の製造方法は、
（ａ）式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のそれぞれは、独立に、水素又はアルキル、アシル若しくはシリルのような適切な酸素保護基である）
の場合によって保護されたＬ−アラビノースを得ること、
（ｂ）ＯＲ^１を、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはＢｒで置換して、式（Ｖ）：

［式中、Ｘ^１は、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはＢｒである］
の化合物を得ること、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を還元して、式（ＩＩＩ）：

の化合物を形成すること、
（ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物をフッ素化し、必要な場合脱保護して、式（ＩＩ−ａ）

の２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを形成すること、
（ｆ）２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースに転化させること、
（ｇ）ＯＲ^１を、Ｏ−アシル（ＯＡｃを含む）又はハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはＢｒのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
（ｈ）このアラビノフラノースを、場合によって保護されたチミンに結合させること、及び
（ｉ）必要な場合脱保護して、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミジンを得ること
を含む。

本発明の特別の実施態様に於いて、式（ＩＩＩ）の化合物のハロゲン化、特にフッ素化は、ニトロメタン：水の中で達成される。別の実施態様に於いて、式（ＩＩＩ）の化合物のハロゲン化、特にフッ素化は、アセトン：水の中で達成される。

本発明の一つの特別の実施態様に於いて、２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースの２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースへの転化は、１当量の硫酸を使用して達成される。本発明の別の実施態様に於いて、２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースの２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースへの転化は、乾燥メタノール中で達成される。好ましい実施態様に於いて、２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースの２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースへの転化は、乾燥メタノール中の１当量の硫酸を使用して達成される。

本発明の一つの実施態様に於いて、２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシド、特に２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミンは、更に、リン酸化又はアシル化のように官能化して、医薬適合性の塩又はプロドラッグを形成することができる。

本発明は、市販されており、Ｌ−リボース又はＬ−キシロースよりも安価であるＬ−アラビノースからの、２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシド、特に、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミン（Ｌ−ＦＭＡＵ）の製造方法である。この方法には、求電子ハロゲン化剤、特にフッ素化剤による、２−デオキシ−２−ハロ−３，４−ジ−Ｏ−保護−Ｌ−アラビノスピラノース、特に、２−デオキシ−２−フルオロ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノスピラノースの最初の合成が含まれる。脱保護及び異性化によって、この合成に於ける重要な中間体である、２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノシド、特に、１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノシドが得られる。次いで、３−及び５−ヒドロキシル基を、好ましくはベンゾイル化によって保護することができ、１位を、活性化して、好ましくはハロゲン化して、なお更に好ましくは臭素化して、例えば、１−ブロモ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースを形成することができる。次いで、この化合物を、保護されたピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基と縮合させて、所望の２’−デオキシ−２’−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドを形成することができる。

２’−デオキシ−２’−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシド、特にＬ−ＦＭＡＵの製造のためのこの方法は、１０工程での、Ｌ−アラビノースからのこの種類のヌクレオシドの最初の合成である。試薬及び出発物質の全ては安価であり、この反応を実施するために、特別の装置は必要ない。この合成のための重要な工程は、ピラノシドである２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースの、フラノシドである２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノシドへの転化である。

本明細書で使用されるとき、用語「Ｌ−ＦＭＡＵ類似物」又は「関連するヌクレオシド」は、２−フルオロアラビノフラノシル単位に結合されたピリミジン又はプリン塩基から形成されたヌクレオシドを指す。

特に、本発明の一つの実施態様に於いて、式（Ｉ）：

［式中、Ｘはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、好ましくはフッ素であり、Ｂは、ピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基である］
の２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドの製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立に、水素又はアルキル、アシル若しくはシリルのような適切な酸素保護基である）
の２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを得ること、
（ｂ）２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノースに転化させること、
（ｃ）ＯＲ^１を、Ｏ−アシル（ＯＡｃを含む）又はハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはＢｒのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
（ｄ）このアラビノフラノースを、場合によって保護されたピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基に結合させること、及び
（ｅ）必要な場合脱保護して、２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドを得ること
を含む方法が提供される。

本発明の特別の実施態様に於いて、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記定義された通りである）
の２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースは、
（ａ）式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^３のそれぞれは、独立に、水素又はアルキル、アシル若しくはシリルのような適切な酸素保護基である）
の場合によって保護されたＬ−アラビナールを得ること、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化し、必要な場合脱保護して、式（ＩＩ）の２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを形成すること
を含む方法によって提供される。

本発明のなお更に特別の実施態様に於いて、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記定義された通りである）
の２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースは、
（ａ）式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^３及びＲ^４のそれぞれは、独立に、水素又はアルキル、アシル若しくはシリルのような適切な酸素保護基である）
の場合によって保護されたＬ−アラビノースを得ること、
（ｂ）ＯＲ^１を、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはＢｒで置換して、式（Ｖ）：

［式中、Ｘ^１は、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはＢｒである］
の化合物を得ること、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を還元して、式（ＩＩＩ）：

の化合物を形成すること、
（ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化し、必要な場合脱保護して、式（ＩＩ）の２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを形成すること
を含む方法によって提供される。

本発明の一つの実施態様に於いて、式（Ｉ）：

［式中、Ｘはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、好ましくはフッ素であり、Ｂは、ピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基である］
の２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドの製造方法であって、
（ａ）式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のそれぞれは、独立に、水素又はアルキル、アシル若しくはシリルのような適切な酸素保護基である）
の場合によって保護されたＬ−アラビノースを得ること、
（ｂ）ＯＲ^１を、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはＢｒで置換して、式（Ｖ）：

［式中、Ｘ^１は、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはＢｒである］
の化合物を得ること、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を還元して、式（ＩＩＩ）：

の化合物を形成すること、
（ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化し、必要な場合脱保護して、式（ＩＩ）

［式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはＦである］
の２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを形成すること、
（ｅ）２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノースに転化させること、
（ｆ）ＯＲ^１を、Ｏ−アシル（ＯＡｃを含む）又はハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはＢｒのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
（ｇ）このアラビノフラノースを、場合によって保護されたピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基に結合させること、及び
（ｈ）必要な場合脱保護して、２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドを得ること
を含む方法が提供される。

本発明の一つの特別の実施態様に於いて、２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースの２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノースへの転化は、１当量の硫酸を使用して達成される。本発明の別の実施態様に於いて、２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースの２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノースへの転化は、乾燥メタノール中で達成される。好ましい実施態様に於いて、２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースの２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノースへの転化は、乾燥メタノール中の１当量の硫酸を使用して達成される。

本発明の他の実施態様に於いて、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミン（Ｌ−ＦＭＡＵ）の製造方法は、
（ａ）式（ＩＩ−ａ）：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立に、水素又はアルキル、アシル若しくはシリルのような適切な酸素保護基である）
の２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを得ること、
（ｂ）２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースに転化させること、
（ｃ）ＯＲ^１を、Ｏ−アシル（ＯＡｃを含む）又はハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはＢｒのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
（ｄ）このアラビノフラノースを、場合によって保護されたチミジンに結合させること、及び
（ｅ）必要な場合脱保護して、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミジンを得ること
を含む。

本発明の特別の実施態様に於いて、式（ＩＩ−ａ）：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記定義された通りである）
の２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースは、
（ａ）式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^３のそれぞれは、独立に、水素又はアルキル、アシル若しくはシリルのような適切な酸素保護基である）
の場合によって保護されたＬ−アラビナールを得ること、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をフッ素化し、必要な場合脱保護して、式（ＩＩ−ａ）の２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを形成すること
を含む方法によって提供される。

本発明のなお更に特別の実施態様に於いて、式（ＩＩ−ａ）：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記定義された通りである）
の２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースは、
（ａ）式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^３及びＲ^４のそれぞれは、独立に、水素又はアルキル、アシル若しくはシリルのような適切な酸素保護基である）
の場合によって保護されたＬ−アラビノースを得ること、
（ｂ）ＯＲ^１を、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはＢｒで置換して、式（Ｖ）：

［式中、Ｘ^１は、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはＢｒである］
の化合物を得ること、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を還元して、式（ＩＩＩ）：

の化合物を形成すること、
（ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物をフッ素化し、必要な場合脱保護して、式（ＩＩ−ａ）の２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを形成すること
を含む方法によって提供される。

本発明の一つの実施態様に於いて、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミン（Ｌ−ＦＭＡＵ）の製造方法は、
（ａ）式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のそれぞれは、独立に、水素又はアルキル、アシル若しくはシリルのような適切な酸素保護基である）
の場合によって保護されたＬ−アラビノースを得ること、
（ｂ）ＯＲ^１を、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはＢｒで置換して、式（Ｖ）：

［式中、Ｘ^１は、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはＢｒである］
の化合物を得ること、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を還元して、式（ＩＩＩ）：

の化合物を形成すること
（ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物をフッ素化し、必要な場合脱保護して、式（ＩＩ−ａ）

の２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを形成すること、
（ｆ）２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースに転化させること、
（ｇ）ＯＲ^１を、Ｏ−アシル（ＯＡｃを含む）又はハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはＢｒのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
（ｈ）このアラビノフラノースを、場合によって保護されたチミンに結合させること、及び
（ｉ）必要な場合脱保護して、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミジンを得ること
を含む。

本発明の特別の実施態様に於いて、式（ＩＩＩ）の化合物のハロゲン化、特にフッ素化は、ニトロメタン：水の中で達成される。別の実施態様に於いて、式（ＩＩＩ）の化合物のハロゲン化、特にフッ素化は、アセトン：水の中で達成される。

本発明の一つの特別の実施態様に於いて、２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースの２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースへの転化は、１当量の硫酸を使用して達成される。本発明の別の実施態様に於いて、２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースの２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースへの転化は、乾燥メタノール中で達成される。好ましい実施態様に於いて、２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースの２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースへの転化は、乾燥メタノール中の１当量の硫酸を使用して達成される。

Ｌ−アラビナールへのフッ素の求電子的付加に於いて使用することができるフッ素化剤の限定されない例には、次亜フッ素酸トリフルオロメチル（ＣＦ_３ＯＦ）、次亜フッ素酸アセチル（ＣＨ_３ＣＯＯＦ）、二フッ化キセノン（ＸｅＦ_２）、元素状フッ素（Ｆ_２）が含まれる。好ましい実施態様に於いて、フッ素化剤はセレクトフルオル（登録商標）（Ｆ−ＴＥＤＡ−ＢＦ_４）である。

Ｉ．本発明により合成することができるヌクレオシド
本明細書に開示されたような本発明は、式（Ｃ）：

［式中、Ｒ及びＲ’のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、アシル、アリール、一リン酸、二リン酸、三リン酸、アミノ酸又は酸素保護基であり、
Ｘはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、好ましくはフッ素であり、
Ｂは、ピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基である］
の化合物を製造するために使用することができる。

これらの化合物は、抗ウイルス（即ち、抗Ｂ型肝炎ウイルス又は抗エプスタイン−バーウイルス）活性を有し、このような活性を示す化合物に代謝されるか又はこのような活性を有する化合物を製造するための製造方法で使用することができる。

ＩＩ．定義
本明細書で使用されるとき、用語「実質的に含有しない」又は「実質的に不存在下」は、少なくとも９５％から９８％又は更に好ましくは９９％から１００％のこのヌクレオシドの指定したエナンチオマーを含有するヌクレオシド組成物を指す。好ましい実施態様に於いて、この化合物は、その対応するβ−Ｄ−異性体を実質的に含有しないで製造される。

用語「エナンチオマー富化した」は、本明細書を通して、少なくとも約９５％、好ましくは少なくとも９６％、更に好ましくは少なくとも９７％、なお更に好ましくは少なくとも９８％、なお更に好ましくは少なくとも約９９％以上の、このヌクレオシドの単一のエナンチオマーを含有するヌクレオシドを記載するために使用される。本明細書に於いて、特別の立体配置（Ｄ又はＬ）のヌクレオシドを参照するとき、このヌクレオシドは、他に記載しない限り、エナンチオマー的に富化したヌクレオシドであるとみなされる。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、他に特定されない限り、典型的にＣ_１〜Ｃ_１８の、飽和直鎖、分枝鎖又は環式の、第一級、第二級又は第三級炭化水素を指し、低級アルキル基を含み、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル及び２，３−ジメチルブチルを含む。このアルキル基は、所望により、当業者に公知のように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）、第２版、１９９１年刊（ここに、参照して組み込まれる）に教示されているように、官能基で場合によって置換されていてよい。本明細書で使用されるとき及び他に特定されない限り、用語「低級アルキル基」は、置換形及び非置換形の両方を含む、Ｃ_１〜Ｃ_４飽和直鎖、分枝鎖又は適切な場合環式（例えば、シクロプロピル）アルキル基を指す。

本明細書で使用されるとき及び他に特定されない限り、用語「保護された」は、その更なる反応を防止するため又は他の目的のために、酸素、窒素又はリン原子に付加された基を指す。広範囲の種々の酸素及び窒素保護基は、この技術分野又は有機合成分野の当業者に公知である。適切な保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら著、「有機合成に於ける保護基」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、第２版、１９９１年刊（ここに、参照して組み込まれる）に記載されている。

本明細書で使用されるとき及び他に特定されない限り、用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを指す。このアリール基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら著、「有機合成に於ける保護基」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、第２版、１９９１年刊に教示されているように、当業者に公知であるように場合によって置換されていてよい。

用語「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロ芳香族、複素環式、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアリールアルキル、フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル、ハロ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシで場合によって置換されたフェニルを含むアリール又はアミノ酸の残基である）の単位を指す。

用語「シリル」は、式−ＳｉＲ’_３（式中、それぞれのＲ’は、独立に、本明細書で定義されているようなアルキル又はアリールである）の単位を指す。このアルキル基又はアリール基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら著、「有機合成に於ける保護基」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、第２版、１９９１年刊に教示されているように、当業者に公知であるように場合によって置換されていてよい。

本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。

用語「プリン」又は「ピリミジン」塩基には、これらに限定されないが、アデニン、６−アルキルプリン、６−アシルプリン（但し、アシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール又はアリールアルキル）である）、６−ベンジルプリン、６−ハロプリン、Ｎ^６−アシルプリン、６−ヒドロキシアルキルプリン、６−チオアルキルプリン、Ｎ^２−アルキルプリン、Ｎ^２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンを含む）、２−及び／又は４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ^５−アルキルピリミジン、Ｃ^５−ベンジルピリミジン、Ｃ^５−ハロピリミジン、Ｃ^５−ビニルピリミジン、Ｃ^５−アセチレンピリミジン、Ｃ^５−アシルピリミジン、Ｃ^５−ヒドロキシアルキルピリミジン、Ｃ^５−アミドピリミジン、Ｃ^５−シアノピリミジン、Ｃ^５−ニトロピリミジン、Ｃ^５−アミノピリミジン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル及びピラゾロピリミジニルが含まれる。プリン塩基には、これらに限定されないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン及び６−クロロプリンが含まれる。塩基上の官能性酸素及び窒素基は、必要なとき又は所望のとき保護することができる。適切な保護基は当業者に公知であり、これには、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アセチル及びプロピオニルのようなアシル基、メタンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニルが含まれる。ヘテロ芳香族基は、場合によって、アリールについて前記したように置換されていてよい。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」又は「へテロ芳香族」は、芳香族環内に少なくとも１個の硫黄、酸素、窒素又はリンを含有する芳香族を指す。用語「複素環式」は、環内に酸素、硫黄、窒素又はリンのような少なくとも１個のヘテロ原子が存在する非芳香族環式基を指す。ヘテロアリール及び複素環式基の限定されない例には、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、チオフェン、フラン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジン又はピリダジン及びプテリジニル、アジリジン、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサジラン、フェナジン、フェノチアジン、モルホリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ^６−アルキルプリン、Ｎ^６−ベンジルプリン、Ｎ^６−ハロプリン、Ｎ^６−ビニルプリン、Ｎ^６−アセチレンプリン、Ｎ^６−アシルプリン、Ｎ^６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ^６−チオアルキルプリン、チミン、シトシン、６−アザピリミジン、２−メルカプトピリミジン、ウラシル、Ｎ^５−アルキルピリミジン、Ｎ^５−ベンジルピリミジン、Ｎ^５−ハロピリミジン、Ｎ^５−ビニルピリミジン、Ｎ^５−アセチレンピリミジン、Ｎ^５−アシルピリミジン、Ｎ^５−ヒドロキシアルキルプリン及びＮ^６−チオアルキルプリン並びにイソキサゾリルが含まれる。ヘテロ芳香族基は、場合によって、アリールについて前記したように置換されていてよい。複素環式又はヘテロ芳香族基は、場合によって、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから選択された、１個又は２個以上の置換基で置換されていてよい。所望により、ヘテロ芳香族は、部分的に又は全体的に水素化されていてよい。限定されない例として、ピリジンの代わりにジヒドロピリジンを使用することができる。複素環式又はヘテロアリール基上の官能性酸素及び窒素基は、必要なとき又は所望のとき保護することができる。適切な保護基は当業者に公知であり、これには、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル又は置換されたトリチル、アルキル基、アセチル及びプロピオニルのようなアシル基、メタンスルホニル及びｐ−トルエニルスルホニルが含まれる。

これらのプリン又はピリミジン塩基、ヘテロ芳香族及び複素環は、アルキル基又は複素環環系に、単結合若しくは二重結合により結合された若しくは縮合された芳香族環で置換することができる。プリン塩基、ピリミジン塩基、ヘテロ芳香族又は複素環は、環窒素及び環炭素を含む、全ての利用可能な原子を介して糖単位に結合させる（Ｃ−ヌクレオシドを生成する）ことができる。

ＩＩＩ．方法工程の詳細な説明
出発物質−２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノース（ＩＩ）の製造
この方法のための重要な出発物質は、適切に置換された２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノース（ＩＩ）である。２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノース（ＩＩ）は、購入することができるか又は標準的還元及び求電子付加技術を含む全ての公知の手段によって製造することができる。一つの実施態様に於いて、２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノース（ＩＩ）は、Ｌ−アラビナールから続いてハロゲン化することにより製造される。Ｌ−アラビナールは、購入することができるか又は標準的還元技術を含む全ての公知の手段によって製造することができる。例えば、Ｌ−アラビナールは、適切に保護された、好ましくはアセチル基のようなアシル基で保護されたＬ−アラビノースから、下記のプロトコル：

に従って製造することができる。

Ｌ−アラビノース（１）は、Ｇｒｅｅｎｅら著、「有機合成に於ける保護基」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、第２版、１９９１年刊に教示されているように、当業者に公知である方法によって保護して、適切に保護されたＬ−アラビノース（２）（式中、それぞれのＰは、独立に、水素又はアルキル、アシル若しくはシリル基、好ましくはアセチル基のようなアシル基のような適切な酸素保護基である）を形成することができる。この保護は、所望の結果を容易にもたらす全ての適切な溶媒中で実施することができる。一つの実施態様に於いて、この反応は、ピリジンのような穏和な塩基中で実施される。この反応は、分解又は過剰の副生成物を促進することなく、許容できる速度で反応を進行させる、全ての温度で達成できる。好ましい温度は０℃から室温である。

次いで、適切に置換されたＬ−アラビノース（２）を、適切なハロゲン化物を使用して、全ての適切な条件下、好ましくは酸性条件下でハロゲン化、好ましくは臭素化して、１−α−ブロモ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノースのような１−α−ハロ−２，３，４−トリ−Ｏ−保護−Ｌ−アラビノース（３）を得ることができる。このハロゲン化は、所望の結果を容易にもたらす全ての適切な溶媒中で実施することができる。一つの限定されない例において、化合物（２）を、Ｈ−Ｘ（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＢｒである）で、場合によって適切な酸、好ましくは酢酸のようなアシル酸と共に、場合によって無水酢酸のようなアシル無水物と共にハロゲン化することができる。この反応は、分解又は過剰の副生成物を促進することなく、許容できる速度で反応を進行させる、全ての温度で達成できる。好ましい温度は室温から還流条件までである。

次いで、１−α−ハロ−２，３，４−トリ−Ｏ−保護−Ｌ−アラビノース（３）を、全ての適切な還元剤を使用して還元して、Ｌ−アラビナール（４）を得ることができる。可能な還元剤は、これらに限定されないが、ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ中のＣｕＳＯ_４・五水和物及び酢酸ナトリウムの存在下での亜鉛ダストを含む、還元を促進する試薬である。この反応は、分解又は過剰の副生成物を促進することなく、許容できる速度で反応を進行させる、全ての温度で達成できる。好ましい温度は−５℃より下から室温までである。Ｌ−アラビナールは、温度及び試薬の溶解度のために適している全ての溶媒中で製造することができる。溶媒は、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール若しくはヘキサノールのようなアルコール、酢酸のようなアシル酸、水又はこれらの全ての組合せ物を含む全てのプロトン性溶媒からなっていてよく、好ましくは、溶媒は酢酸及び水である。

次いで、Ｌ−アラビナール（４）を、適切な求電子ハロゲン化剤を使用してハロゲン化、好ましくはフッ素化して、化合物（５）を得ることができる。可能な求電子ハロゲン化剤は、位置特異的ハロゲン化を促進する試薬である。一つの特別の実施態様に於いて、求電子フッ素化剤が使用される。Ｌ−アラビナールへのフッ素の求電子付加で使用することができるフッ素化剤の限定されない例には、これらに限定されないが、次亜フッ素酸トリフルオロメチル（ＣＦ_３ＯＦ）、次亜フッ素酸アセチル（ＣＨ_３ＣＯＯＦ）、二フッ化キセノン（ＸｅＦ_２）、元素状フッ素（Ｆ_２）が含まれる。別の実施態様に於いて、フッ素化剤はセレクトフルオル（登録商標）である。この反応は、分解又は過剰の副生成物を促進することなく、許容できる速度で反応を進行させる、全ての温度で達成できる。好ましい温度は室温から還流条件までである。このハロゲン化は、温度及び試薬の溶解度のために適している全ての溶媒中で実施することができる。溶媒は、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール若しくはヘキサノールのようなアルコール、アセトン、酢酸エチル、ジチアン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、水又はこれらの全ての組合せ物を含む全ての極性プロトン性又は非プロトン性溶媒からなっていてよく、好ましくは、溶媒は水／ニトロメタン及び水／アセトン（１／２）である。

次いで、場合によって保護された２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノース（５）を、必要な場合、Ｇｒｅｅｎｅら著、「有機合成に於ける保護基」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、第２版、１９９１年刊に教示されているように、当業者に公知である方法によって脱保護して、２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノース（ＩＩ）を得ることができる。この脱保護は、所望の結果を容易にもたらす全ての適切な溶媒中で実施することができる。この反応は、分解又は過剰の副生成物を促進することなく、許容できる速度で反応を進行させる、全ての温度で達成できる。例えば、アシル保護基、特にアセチル保護基は、室温でメタノール中のナトリウムメトキシドで脱保護することができる。

本発明の一つの好ましい実施態様に於いて、この手順は、Ｌ−ＦＭＡＵ又はＬ−ＦＭＡＵ類似体の合成のために重要な中間体化合物を製造するために適合させることができる。

２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノースの製造

２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノース（ＩＩ）を、触媒量又は過剰の、これらに限定されないが、硫酸又は塩酸のような全ての適切な酸（気体状又は液体状）と反応させて、２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノース（７）を形成することができる。本発明の一つの実施態様に於いて、この反応のために１モル当量の硫酸が使用される。この反応は、分解又は過剰の副生成物を促進することなく、許容できる速度で反応を進行させる、全ての温度で達成できる。好ましい温度は室温から還流条件までである。この反応は、温度及び試薬の溶解度のために適している全ての溶媒中で実施することができる。溶媒は、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール若しくはヘキサノールのようなアルコール、アセトン、酢酸エチル、ジチアン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、水又はこれらの全ての組合せ物を含む全ての極性プロトン性又は非プロトン性溶媒からなっていてよく、好ましくは、溶媒はメタノールである。

２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノース（７）は、場合によって、Ｇｒｅｅｎｅら著、「有機合成に於ける保護基」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、第２版、１９９１年刊に教示されているように、当業者に公知である方法によって保護して、適切に保護された２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノース（８）（式中、それぞれのＰは、独立に、水素又はアルキル、アシル若しくはシリル基、好ましくはアセチル基のようなアシル基のような適切な酸素保護基である）を形成することができる。この保護は、所望の結果を容易にもたらす全ての適切な溶媒中で実施することができる。一つの実施態様に於いて、この反応は、ピリジンのような穏和な塩基中で実施される。この反応は、分解又は過剰の副生成物を促進することなく、許容できる速度で反応を進行させる、全ての温度で達成できる。好ましい温度は０℃から室温である。

２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドの製造

適切に保護された２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノース（８）を、場合によって、活性化して、活性化２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノース（９）（式中、ＬＧは、Ｏ−アシル（ＯＡｃを含む）又はハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはＢｒのような適切な離脱基である）を形成する。一つの限定されない例に於いて、化合物（８）を、Ｈ−Ｘ（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＢｒである）で、場合によって適切な酸、好ましくは酢酸のようなアシル酸と共にハロゲン化して、化合物（９）を得る。この反応は、分解又は過剰の副生成物を促進することなく、許容できる速度で反応を進行させる、全ての温度で達成できる。好ましい温度は室温である。この反応は、温度及び試薬の溶解度のために適している全ての溶媒中で実施することができる。溶媒は、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール若しくはヘキサノールのようなアルコール、アセトン、酢酸エチル、ジチアン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、水又はこれらの全ての組合せ物を含む全ての極性プロトン性又は非プロトン性溶媒からなっていてよく、好ましくは、溶媒はジクロロメタンである。

次いで、活性化２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノース（９）を、場合によって保護された、ピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基と結合させて、場合によって保護された２’−デオキシ−２’−ハロ−Ｌ−アラビノヌクレオシド（１１）を得ることができる。所望の溶媒系中の溶解度を促進するために、可溶化置換基を、プリン塩基、ピリミジン塩基、ヘテロ芳香族又は複素環に付加することができる。また、不必要な副反応を防止するために、プリン塩基、ピリミジン塩基、ヘテロ芳香族又は複素環のある種の官能基を保護する必要があるかもしれないことが、理解されるべきである。この反応性単位は、Ｇｒｅｅｎｅら著、「有機合成に於ける保護基」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、第２版、１９９１年刊に教示されているように、当業者に公知である一般的手段及び適切な保護基を使用して保護することができる。例えば、シトシン上の遊離アミンは、Ｎ^４位での不必要な結合を防止するために、塩化ベンゾイル又は全ての他の適切なアシル化合物との反応により保護し、シトシン塩基を活性化させ及び／又は有機溶媒中のこの化合物の溶解を助けることができる。また、チミンのような、プリン塩基、ピリミジン塩基、ヘテロ芳香族又は複素環上の遊離アミン及び／又は遊離ヒドロキシルを、不必要な副生成物を防止するために塩化トリメチルシリルのようなシリル基で保護し、プリン塩基、ピリミジン塩基、ヘテロ芳香族若しくは複素環を活性化させ及び／又は有機溶媒中のこの化合物の溶解を助けることができる。電子欠損の中心と反応することができる窒素を含有する全ての化合物を、この縮合反応で使用することができる。一つの実施態様に於いて、Ｏ−保護されたチミン塩基、例えば、トリメチルシリルチミンのようなシリル化チミンを、化合物（９）と結合させる。好ましい実施態様に於いて、ピリミジン又はプリン塩基を、適切なシリル化剤でシリル化して、シリル化塩基を形成させる。可能性のあるシリル化剤は、場合によって、触媒量の硫酸アンモニウムを含有する、これらに限定されないが、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンを含む、シリル化を促進する試薬である。この反応は、分解又は過剰の副生成物を促進することなく、許容できる速度で反応を進行させる、全ての温度で達成できる。好ましい温度は還流条件である。

この結合反応は、分解又は過剰の副生成物を促進することなく、許容できる速度で反応を進行させる、全ての温度で達成できる。好ましい温度は室温である。この反応は、適切な温度及び試薬の溶解度を与える全ての溶媒中で行うことができる。溶媒の例には、ヘキサン及びシクロヘキサンのようなアルキル溶媒、トルエン、アセトン、酢酸エチル、ジチアン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン又はこれらの全ての組合せのような全ての非プロトン性溶媒、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムと１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンとの組合せが含まれる。

次いで、場合によって保護された２’−デオキシ−２’−ハロ−Ｌ−アラビノヌクレオシド（１１）を、必要な場合、Ｇｒｅｅｎｅら著、「有機合成に於ける保護基」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、第２版、１９９１年刊に教示されているように、当業者に公知である方法によって脱保護して、２’−デオキシ−２’−ハロ−Ｌ−アラビノヌクレオシド（Ｉ）を得ることができる。この脱保護は、所望の結果を容易にもたらす全ての適切な溶媒中で実施することができる。この反応は、分解又は過剰の副生成物を促進することなく、許容できる速度で反応を進行させる、全ての温度で達成できる。例えば、アシル保護基、特にベンゾイル基は、還流下で、メタノール中のｎ−ブチルアミンで脱保護することができる。

化合物が、安定な非毒性酸又は塩基塩を形成するために十分に塩基性又は酸性である場合に、医薬適合性の塩を合成することができる。医薬適合性の塩には、医薬適合性の無機又は有機の塩基又は酸から誘導されたものが含まれる。適切な塩には、カリウム及びナトリウムのようなアルカリ金属、カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属、医薬技術分野で公知の多数の他の酸から誘導されたものが含まれる。特に、医薬適合性の塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と共に形成された有機酸付加塩、例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩及びα−グリセロリン酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩を含む適切な無機塩も形成させることができる。

医薬適合性の塩は、この技術分野で公知の標準的手順を使用して、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンを与える適切な酸と反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を、製造することもできる。

本明細書に記載したヌクレオシドのいずれも、そのヌクレオシド又はヌクレオチドプロドラッグに誘導することができる。多数のヌクレオチドプロドラッグ配位子が知られている。一般的に、ヌクレオシドの一、二又は三リン酸のアルキル化、アシル化又は他の親油性変性が、この技術分野で公知である。リン酸単位の１個又は２個以上の水素を置き換えることができる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含む炭水化物、１，２−ジアシルグリセロール及びアルコールである。多数のものが、Ｒ．Ｊｏｎｅｓ及びＮ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第２７巻（１９９５年）、第１頁から１７頁に記載されている。これらのいずれも、開示されたヌクレオシドを官能化して所望のプロドラッグを得るために使用することができる。

また、活性ヌクレオシドは、下記の文献（これらは、ここに参照して組み込まれる）に開示されているように、５’−ホスホエーテル脂質又は５’−エーテル脂質として与えることができる。Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．、Ｎ．Ｉｙｅｒ、Ｅ．Ｌｅａｋｅ、Ａ．Ｒａｂｅｎ、Ｍｏｄｅｓｔ Ｅ．Ｋ．、Ｄ．Ｌ．Ｗ．及びＣ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ、１９９０年、「感染性ＨＩＶ−１産生を阻害し、欠陥ウイルス形成を誘発する、新規な膜相互作用エーテル脂質類似体（Ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ ｔｈａｔ ｉｎｈｉｂｉｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ＨＩＶ−１ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｖｉｒｕｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）」、ＡＩＤＳ Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏ Ｖｉｒｕｓｅｓ、第６巻、第４９１−５０１頁；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．、Ｊ．Ｍａｒａｓｃｏ Ｃ．Ｊ．、Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ、Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ、Ｆ．Ｇｕｍｕｓ、Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ、Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ、Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ、Ｎ．Ｉｙｅｒ、Ｃ．Ａ．Ｗａ１１ｅｎ、Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ及びＥ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ、１９９１年、「抗ＨＩＶ活性のための新規なエーテル脂質ヌクレオシド抱合体の合成及び評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ）」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３４巻、第ｌ４０８−１４１４頁；Ｈｏｓｔｅ１１ｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ、Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ、Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉ１１ｅｒ、Ｇ．Ｍ．Ｔ．ｖａｎ Ｗｉｊｋ及びＨ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ、ｌ９９２年、「３’−デオキシチミジン二リン酸ジミリストイルグリセロール、３’−デオキシチミジンの脂質プロドラッグによる、ＣＥＭ及びＨＴ４−６Ｃ細胞中のヒト免疫不全ウイルス１型複製の大きく増強された阻害（Ｇｒｅａｔｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ＣＥＭ ａｎｄ ＨＴ４−６Ｃ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏ１，ａ ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｄｒｕｇ ｏｆ ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ）」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、第３６巻、第２０２５−２０２９頁；Ｈｏｓｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ、Ｈ．Ｂ．Ｌｅｎｔｉｎｇ、Ｈ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ及びＤ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ、ｌ９９０年、「アジドチミジン及び他の抗ウイルスヌクレオシドのリン脂質類似体の合成及び抗レトロウイルス活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６５巻、第６１１２７頁。

好ましくは、ヌクレオシド又は親油性製剤の５’−ＯＨ位で、ヌクレオシドの中に共有結合で含有させることができる適切な親油性置換基を開示している米国特許の限定されない例には、米国特許第第５，１４９，７９４号（１９９２年９月２２日、Ｙａｔｖｉｎら）；米国特許第５，１９４，６５４号（１９９３年３月１６日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；米国特許第５，２２３，２６３号（１９９３年６月２９日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；米国特許第５，２５６，６４１号（１９９３年１０月２６日、Ｙａｔｖｉｎら）；米国特許第５，４１１，９４７号（１９９５年５月２日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；米国特許第５，４６３，０９２号（１９９５年１０月３１日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；米国特許第５，５４３，３８９号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；米国特許第５，５４３，３９０号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；米国特許第５，５４３，３９１（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）及び米国特許第５，５５４，７２８号（１９９６年９月１０日、Ｂａｓａｖａら）（これらの全ては、ここに参照して組み込まれる）が含まれる。本発明のヌクレオシド又は親油性製剤に結合させることができる親油性置換基を開示している外国の特許出願には、国際特許出願第８９／０２７３３号、国際特許出願第９０／００５５５号、国際特許出願第９１／１６９２０号、国際特許出願第９１／１８９１４号、国際特許出願第９３／００９１０号、国際特許出願第９４／２６２７３号、国際特許出願第９６／１５１３２号、欧州特許出願第０３５０２８７号、欧州特許出願第９３９１７０５４．４号及び国際特許出願第９１／１９７２１号が含まれる。

２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミジン（Ｌ−ＦＭＡＵ）の製造
Ｌ−アラビノースの過アセチル化ブロモ糖（図１、１５）は、文献記載の方法に従って、エーテルから結晶化した後５７％収率で、固体として得ることができる（Ｂａｌｏｇ，Ａ．；Ｙｕ，Ｍ．Ｓ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ．、１９９６年、第２６巻、第９３５頁）。この物質は室温で非常に不安定であり、直ちに使用するか又は冷凍庫内に貯蔵しなくてはならなかった。

場合によって保護されたＬ−アラビナールは、文献記載の方法に従って、カラムクロマトグラフィーの後で６０％収率で得ることができる（Ｓｍｉａｔａｃｚ，Ｚ．；Ｍｙｓｚｋａ，Ｈ．、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．、１９８８年、第１７２巻、第１７１頁）。

次いで、場合によって保護されたＬ−アラビナールを、文献記載の方法の修正により、セレクトフルオル（登録商標）の添加によりフッ素化して、場合によって保護された２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースをシロップとして４２％収率で得ることができる（Ａｌｂｅｒｔ，Ｍ．；Ｄａｘ，Ｋ．；Ｏｒｔｎｅｒ、Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８年、第５４巻、第４８３９頁）。微量のおそらくＬ−リボ異性体であると思われるもののが、^１９Ｆ−ＮＭＲによって検出された（Ｌ−アラビノ：Ｌ−リボ比 ３０：１）。２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースのＤ−異性体は、同様の方法によって製造された（Ａｌｂｅｒｔ，Ｍ．；Ｄａｘ，Ｋ．；Ｏｒｔｎｅｒ，Ｊ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８年、第５４巻、第４８３９頁）。この文献に於いて、ニトロメタン：水が溶媒として使用され、これはより良い収率（Ｄ−アラビノ異性体６８％及びＤ−リボ異性体７％）をもたらすことができた。また、アセトン：水を使用することができ、これはより良い選択率をもたらすことができる。

次いで、場合によって保護された２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを、必要な場合に脱保護することができる。例えば、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノース（図１、１７）の脱アセチル化は、メタノール中のＮａＯＭｅにより、室温で１時間以内に達成できる。所望の保護されていない２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノース（１８）を、油として１００％収率で得た。^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲは、Ｄ−異性体について文献に記載されたものと一致する（Ｂｏｌｓ，Ｍ．；Ｌｕｎｄｔ，Ｉ．、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．、１９９０年、第４４巻、第２５２頁）。１８のＤ−異性体は、以前に、より低い効率の方法で、三つの異なったグループにより製造された。

室温で１当量の硫酸又は塩酸による保護されていない２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースの処理は、所望のフラノシドを得ることに失敗した。未反応の出発物質のみが検出された。９当量の塩酸を使用して、所望の生成物である２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースが得られ、これは、出発物質で汚染されていた（２：１比）。今までのところ、最良の結果は、２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを乾燥メタノール中の１当量の硫酸と共に還流することによって達成された。６時間後に、出発物質の全ては消失して、２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースを油として、８０％収率で与えた。^１Ｈ−、^１３Ｃ−及び^１９Ｆ−ＮＭＲは、幾つかの少量の不純物を含む、アノマーの３：１ α：β混合物を示した。Ｌ−リボ−及びＬ−アラビノピラノシド並びにＬ−リボフラノシドが、可能性のある副生成物である。２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースのＤ−異性体は、以前に、より低い効率の方法で、二つの異なったグループにより製造された（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ａ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｎ．Ｆ．；Ｆｏｘ，Ｊ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６９年、第３４巻、第２６３２頁及びＷｙｓｏｃｋｉ，Ｒ．Ｊ．；Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ｍ．Ａ．；Ｂａｒｃｈｉ，Ｊ．Ｊ．；Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｊ．Ｓ．；Ｍａｒｑｕｅｚ，Ｖ．Ｅ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１年、第１００５頁）。

次いで、２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースを、場合によって保護することができる。例えば、粗製２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースのベンゾイル化によって混合物を得、この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分割して、１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−アラビノフラノシド（２０）のαフラノシド形を、油として４４％収率で得た。他の画分を単離し、キャラクタリゼーションして、対応するβ−Ｌ−アラビノフラノシド誘導体が、主な不純物として検出された。同じ反応がＤ−異性体について記載されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｋｅｍ．、１９７０年、第１３巻、第２６９頁）。これには、２０のＤ−異性体光学回転及びＣＨＮが記載されているが、分光学的データは示されていなかった。光学回転についての絶対値は、Ｄ−異性体について記載されているものと同様であった；［α］_Ｄ ^２０＝−９８（ｃ１．０ＥｔＯＨ）（文献値：［α］_Ｄ ^２０＝＋１０８（ｃ１．８ＥｔＯＨ）Ｄ−異性体について）。

次いで、場合によって保護された２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースを、好ましくは臭素化によって活性化し、トリメチルシリルチミンのような場合によって保護されたチミンに結合させて、場合によって保護された２’−デオキシ−２’−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノシル−チミンを得ることができる。例えば、メチルグリコシド（２０）を、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ条件下で中間体ブロモ糖に転化し、次いでこれを、標準的条件下でシリル化チミン（２２）と結合させて、公知のジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−ＦＭＡＵ（２３）を４２％の粗製収率（ＥｔＯＨからの結晶化の後に３０％）で得ることができる。^１Ｈ−ＮＭＲは、Ｌ−及びＤ−異性体について文献に記載されているもの（Ｄｕ，Ｊ．；Ｃｈｏｉ，Ｙ．；Ｌｅｅ，Ｋ；Ｃｈｕｎ，Ｂ．Ｋ．；Ｈｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９９年、第１８巻、第１８７頁）及び参照サンプル（Ｍａ，Ｔ．；Ｐａｉ，Ｓ．Ｂ．；Ｚｈｕ，Ｙ．Ｌ．；Ｌｉｎ，Ｔ．Ｓ．；Ｓｈａｎｍｕｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｋ．；Ｄｕ，Ｊ．Ｆ．；Ｗａｎｇ，Ｃ．−Ｇ．；Ｋｉｍ，Ｈ．；Ｎｅｗｔｏｎ，Ｇ．Ｍ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．−Ｃ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第３９巻、第２８３５頁；及びＤｕ，Ｊ．；Ｃｈｏｉ，Ｙ．；Ｌｅｅ，Ｋ．；Ｃｈｕｎ，Ｂ．Ｋ．；Ｈｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９９年、第１８巻、第１８７頁；及びＴａｎ，Ｃ．Ｈ．；Ｂｒｏｄｆｕｅｈｒｅｒ，Ｐ．Ｒ．；Ｂｒｕｎｄｉｄｇｅ，Ｓ．Ｐ．；Ｓａｐｉｎｏ，Ｃ．；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｈ．Ｇ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８５年、第５０巻、第３６４７頁）と同一であった。しかしながら、融点（１６０℃）は、参照サンプルと同一であったが、文献で公表された値、即ち、Ｄ−異性体について１２０℃から１２２℃及びＬ−異性体について１１８℃から１２０℃（Ｔａｎ，Ｃ．Ｈ．；Ｂｒｏｄｆｕｅｈｒｅｒ，Ｐ．Ｒ．；Ｂｒｕｎｄｉｄｇｅ，Ｓ．Ｐ．；Ｓａｐｉｎｏ，Ｃ．；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｈ．Ｇ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８５年、第５０巻、第３６４７頁及びＤｕ，Ｊ．；Ｃｈｏｉ，Ｙ．；Ｌｅｅ，Ｋ．；Ｃｈｕｎ，Ｂ．Ｋ．；Ｈｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９９年、第１８巻、第１８７頁）とは異なっている。

次いで、場合によって保護された２’−デオキシ−２’−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノシル−チミンを、必要な場合脱保護することができる。例えば、ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−ＦＭＡＵ（２３）を、還流メタノール中でｎ−ブチルアミンで脱ベンゾイル化して、反応時間を、室温でアンモニアを使用したとき必要であった２４時間又は４８時間から、３時間に短縮することができる（Ｍａ，Ｔ．；Ｐａｉ，Ｓ．Ｂ．；Ｚｈｕ，Ｙ．Ｌ．；Ｌｉｎ，Ｔ．Ｓ．；Ｓｈａｎｍｕｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｋ．；Ｄｕ，Ｊ．Ｆ．；Ｗａｎｇ，Ｃ．−Ｇ．；Ｋｉｍ，Ｈ．；Ｎｅｗｔｏｎ，Ｇ．Ｍ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．−Ｃ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第３９巻、第２８３５頁；及びＤｕ，Ｊ．；Ｃｈｏｉ，Ｙ．；Ｌｅｅ，Ｋ．；Ｃｈｕｎ，Ｂ．Ｋ．；Ｈｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９９年、第１８巻、第１８７頁）。Ｌ−ＦＭＡＵ（２４）の収率は７７％であった。融点：Ｄ−異性体について１８８℃（文献ｍｐ：１８５℃から１８７℃、１８４℃から１８５℃、１８７℃から１８８℃）；［α］_Ｄ ^２０＝−９３（ｃ０．２５ＭｅＯＨ）（文献値：［α］_Ｄ ^２０＝−１１１（ｃ０．２３ＭｅＯＨ）、［α］_Ｄ ^２０＝−１１２（ｃ０．２３ＭｅＯＨ））；^１Ｈ−ＮＭＲは、文献に記載されているもの及び参照サンプル（Ｍａ，Ｔ．；Ｐａｉ，Ｓ．Ｂ．；Ｚｈｕ，Ｙ．Ｌ．；Ｌｉｎ，Ｔ．Ｓ．；Ｓｈａｎｍｕｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｋ．；Ｄｕ，Ｊ．Ｆ．；Ｗａｎｇ，Ｃ．−Ｇ．；Ｋｉｍ，Ｈ．；Ｎｅｗｔｏｎ，Ｇ．Ｍ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．−Ｃ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第３９巻、第２８３５頁；及びＤｕ，Ｊ．；Ｃｈｏｉ，Ｙ．；Ｌｅｅ，Ｋ．；Ｃｈｕｎ，Ｂ．Ｋ．；Ｈｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９９年、第１８巻、第１８７頁；及びＴａｎ，Ｃ．Ｈ．；Ｂｒｏｄｆｕｅｈｒｅｒ，Ｐ．Ｒ．；Ｂｒｕｎｄｉｄｇｅ，Ｓ．Ｐ．；Ｓａｐｉｎｏ，Ｃ．；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｈ．Ｇ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８５年、第５０巻、第３６４７頁）と同一であった。

（実施例）
融点は、ガレンカンプ（Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ）ＭＦＢ−５９５−０１０Ｍ装置で、開放毛細管内で決定し、補正しなかった。ＵＶ吸収スペクトルは、ウビコン（Ｕｖｉｋｏｎ）９３１（コントロン（ＫＯＮＴＲＯＮ））分光光度計で、エタノール中で記録した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、室温でＤＭＳＯ−ｄ_６中で、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＣ２５０又は４００分光計で測定した。化学シフトはｐｐｍで示し、参照としてＤＭＳＯ−ｄ_５を２．４９ｐｐｍで設定する。重水素交換、デカップリング実験又は２Ｄ−ＣＯＳＹを、プロトンアサインメントを確認するために実施した。信号多重度は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｂｒ（広い）、ｍ（多重項）として表される。全てのＪ−値はＨｚでである。ＦＡＢ質量スペクトルは、ＪＥＯＬ ＤＸ３００質量分析計で、正（ＦＡＢ＞０）又は負（ＦＡＢ＜０）イオンモードで記録した。マトリックスは、３−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）又はグリセロールとチオグリセロール（ＧＴ）との混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）であった。比回転は、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）２４１分光旋光計（路長１ｃｍ）で測定し、１０^−１度ｃｍ^２ｇ^−１の単位で示す。元素分析は、「Ｓｅｒｖｉｃｅ ｄｅ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｅｓ ｄｕ ＣＮＲＳ， Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｄｅ Ｖｅｒｎａｉｓｏｎ」（フランス）によって実施した。元素又は官能基の記号で示された分析は、理論値の±０．４％内であった。薄層クロマトグラフィーを、シリカゲル６０Ｆ_２５４（メルク社（Ｍｅｒｃｋ）、Ａｒｔ．５５５４）の予備被覆したアルミニウムシート上で実施し、生成物の可視化を、ＵＶ吸収性、続く１０％エタノール性硫酸で焦がし、加熱することによって達成した。カラムクロマトグラフィーを、大気圧でシリカゲル６０（メルク社、Ａｒｔ．９３８５）上で実施した。

１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノピラノース（１４）
０℃の、乾燥ピリジン（２７０ｍＬ）中のＬ−アラビノース（１３）（１００ｇ、０．６７モル）の十分に攪拌した懸濁液に、無水酢酸（３６０ｍＬ、３８８ｇ、３．８モル）をゆっくり添加した。次いで、この懸濁液を室温で４時間攪拌し、その後、これは明褐色溶液になった。過剰のピリジン及び無水酢酸を、トルエンとの共沸蒸発によって除去した。粗製物（１４）を透明油として得、如何なる更なる精製も無しに次の工程で使用した。

１−α−ブロモ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノピラノース（１５）
粗製テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノピラノース（１４）を、ＡｃＯＨ（４００ｍＬ、２．０モル）及び無水酢酸（８．０ｍＬ）中の３０重量％ＨＢｒの混合物中に溶解させた。この溶液を、室温で３６時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレン（４００ｍＬ）で希釈し、水（３×６００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５００ｍＬ）及び水（３×６００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、シロップにまで蒸発させ、このシロップをエチルエーテルから結晶化させて、（１４）（１２９ｇ、０．３８０モル、１３から５７％）を白色固体として得た。

３，４−ジ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビナール（１６）
−５℃の、水（２００ｍＬ）中のＮａＯＡｃ（３５ｇ、０．４３モル）及びＡｃＯＨ（１１５ｍＬ）の十分に攪拌した溶液に、温度を−５℃以下に維持して、水（２３ｍＬ）中のＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（７ｇ、２８ミリモル）の溶液をゆっくり添加し、次いでＺｎダスト（７０ｇ、０．１１モル）を少しずつ添加した。この懸濁液に、ブロモ糖１５（３４ｇ、０．１０モル）を少しずつ添加し、この混合物を−５℃で３時間、次いで室温で一晩激しく攪拌した。この混合物を濾過し、水（２５０ｍＬ）及び塩化メチレン（２５０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水層を塩化メチレン（２×１２５ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機層を、水（２×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１２５０ｍＬ）及び水（２×２５０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、無色シロップ（〜２０ｇ）にまで蒸発させた。このシロップをフラッシュカラムクロマトグラフィー（３００ｇのシリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）によって精製して、１６（１２．０ｇ、６０ミリモル、６０％）を無色シロップとして得た。

３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノース（１７）
アセトン：水（４：２ ｖ：ｖ、１２０ｍＬ）中のグリカール（１６）（１２．０ｇ、６０ミリモル）の十分に攪拌した溶液に、セレクトフルオル（登録商標）（２６ｇ、７３ミリモル）を添加した。この溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、この溶液を還流下で１時間加熱して、反応を完結させた。室温にまで冷却した後、アセトンを真空中で除去した。水（１５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を、１Ｎ ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）及び水（２×２００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１７（６．０ｇ、２５ミリモル、４２％）をシロップとして得た。

分析 Ｃ_９Ｈ_１３Ｏ_６Ｆについての計算値：Ｃ，４５．７７；Ｈ，５．５５。実測値：Ｃ，４５．６４；Ｈ，５．５１。

２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノース（１８）
乾燥メタノール（２２０ｍＬ）中の１７（５．７ｇ、２４．１ミリモル）の溶液を、メタノール中の０．１Ｎ ＮａＯＭｅ（１１４ｍＬ、１１．４ミリモル）で処理し、室温で１時間攪拌した。次いで、この溶液をダウエックス（ＤＯＷＥＸ）５０Ｗ Ｘ８−１００で中和し、濾過し、蒸発させて、１８（３．７ｇ、２４ミリモル、１００％）を黄色シロップとして得た。

１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノシド（１９）
乾燥メタノール（１２．２ｍＬ）中の１８（７９０ｍｇ、５．２ミリモル）及びＨ_２ＳＯ_４（６０．１μＬ、１．１ミリモル）の溶液を、還流下で６時間処理した。この反応物を室温にまで冷却し、ダウエックスＳＢＲで中和し、濾過し、蒸発させて、１９（７００ｍｇ、４．２１ミリモル、８０％）をシロップとして得た。

１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−アラビノフラノシド（２０）
０℃の、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の１９（６６４ｍｇ、４ミリモル）の十分に攪拌した溶液に、塩化ベンゾイル（２．５ｍＬ、３．０ｇ、２１．５ミリモル）をゆっくり添加した。０℃で３０分間攪拌した後、これを室温で３時間放置した。この反応物を、水（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）でクエンチし、３０分間攪拌した。次いで、これを塩化メチレン（５０ｍＬ）及び更なる飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、褐色シロップ（１．９ｇ）にまで蒸発させ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９５：５）によって精製した。主画分をシロップとして単離し、２０（αアノマー、６７０ｍｇ、１．７９ミリモル、４４％）としてキャラクタリゼーションした：［α］_Ｄ ^２０＝−９８（ｃ１．０ＥｔＯＨ）（文献値：［α］_Ｄ ^２０＝＋１０８（ｃ１．８ＥｔＯＨ）Ｄ−異性体について）。

分析 Ｃ_２０Ｈ_１９Ｏ_６Ｆについての計算値：Ｃ，６４．１７；Ｈ，５．１２。実測値：Ｃ，６４．１４；Ｈ，５．０８。

１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミン（２３）
０℃の、乾燥塩化メチレン（０．５６ｍＬ）中の２０（２８９ｍｇ、０．７５ミリモル）の十分に攪拌した溶液に、ＡｃＯＨ中の３０重量％ＨＢｒ（０．８ｍＬ、１．０８ｇ、０．３２ｇのＨＢｒ、４．０ミリモル）をゆっくり添加した。次いで、この溶液を室温で一晩攪拌した。赤褐色溶液を真空下で４０℃以下で蒸発させた。次いで、これを乾燥ベンゼン（３×３ｍＬ）と共に共蒸発させ、次いで乾燥クロロホルム（３ｍＬ）と共に一度共蒸発させた。シロップであるブロモ糖２１を、乾燥クロロホルム（２ｍＬ）中に再溶解させた：溶液Ａ。同時に、乾燥クロロホルム（７．１２ｍＬ）中の、チミン（２５、２０８ｍｇ、１．６５ミリモル）、硫酸アンモニウム（１９ｍｇ）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（７９８ｍｇ、１．０４ｍＬ、４．９５ミリモル）の混合物を、還流下で一晩加熱した。得られた透明溶液（全てのチミンがシリル化されて、化合物２２を形成したことを示す）を、室温にまで冷却した：溶液Ｂ。溶液Ａを溶液Ｂに添加し、還流下で４時間加熱した。水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を２０分間攪拌した。クロロホルム（１０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、シロップにまで蒸発させ、このシロップをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製した。粗製の２３（１５０ｍｇ、０．３２ミリモル、４２％）を固体として得た。これをＥｔＯＨから結晶化させて、純粋の２３（１００ｍｇ、０．２２ミリモル、３０％）を白色固体として得た。ｍｐ１６０℃は、２３の本来のサンプル（文献値：ｍｐ Ｄ−異性体について１２０℃から１２２℃及びＬ−異性体について１１８℃から１２０℃）と同一であった。

１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミン（２４）
メタノール（２ｍＬ）中の、２３（４７ｍｇ、０．１ミリモル）及びｎ−ブチルアミン（０．７４ｇ、１．０ｍＬ、１０ミリモル）の溶液を、還流下で３時間加熱した。この溶液を乾固まで蒸発させ、エチルエーテルと共に粉砕して、固体を得、これを濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、２４（２０ｍｇ、０．０７７ミリモル、７７％）を白色固体として得た：ｍｐ１８８℃（文献値：Ｄ−異性体についてｍｐ１８５℃から１８７℃、１８４℃から１８５℃、１８７℃から１８８℃）；［α］_Ｄ ^２０＝−９３（ｃ０．２５ＭｅＯＨ）；（文献値：［α］_Ｄ ^２０＝−１１１（ｃ０．２３ＭｅＯＨ）、［α］_Ｄ ^２０＝−１２２（ｃ０．２３ＭｅＯＨ））。

本発明の多くの修正及び他の実施態様が、前記の説明及び添付される図面に示された教示の利益を有する、本発明が関係する当業者に明らかである。それで、本発明は開示された特別の実施態様に限定されるべきではないこと及び修正及び他の実施態様が含まれるように意図されることが理解されるべきである。本明細書に於いて特別の用語を使用するけれども、これらは一般的で且つ説明的な意味でのみ使用され、限定の目的のために使用されない。

本発明による、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミンの製造方法の限定されない例。

Claims (13)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、Ｘはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）であり、Ｂは、ピリミジン又はプリン塩基である］
   の２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドの製造方法であって、
   （ａ）式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、アシル又はシリルである）
   の２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを得る工程、
   （ｂ）２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノースに転化させる工程であって、１当量の硫酸を使用して達成させる工程、
   （ｃ）２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノースのＯＲ ^１ を、Ｏ−アシル又はハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）で置換する工程、
   （ｄ）このアラビノフラノースを、場合によって保護されたピリミジン又はプリン塩基に結合させる工程及び
   （ｅ）必要な場合脱保護して、２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドを得る工程
   を含む、前記方法。
2. 前記方法が、更に、
   （ａ）式（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ ^２ 及びＲ^３のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、アシル又はシリルである）
   の場合によって保護されたＬ−アラビナールを得る工程、
   （ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化し、必要な場合脱保護して、式（ＩＩ）の２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを形成する工程
   を含む、式（ＩＩ）の２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースの製造方法を含む、請求項１記載の方法。
3. 前記方法が、更に、
   （ａ）式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｒ^３及びＲ^４のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、アシル又はシリルである）
   の場合によって保護されたＬ−アラビノースを得る工程、
   （ｂ）ＯＲ^１を、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）で置換して、式（Ｖ）：
   

   

   ［式中、Ｘ^１は、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）である］
   の化合物を得る工程、
   （ｃ）式（Ｖ）の化合物を還元して、式（ＩＩＩ）：
   

   

   の化合物を形成する工程、
   （ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化し、必要な場合脱保護して、式（ＩＩ）の２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを形成する工程
   を含む、式（ＩＩ）の２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースの製造方法を含む、請求項１記載の方法。
4. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、Ｘはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）であり、Ｂは、ピリミジン又はプリン塩基である］
   の２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドの製造方法であって、
   （ａ）式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、アシル又はシリルである）
   の場合によって保護されたＬ−アラビノースを得る工程、
   （ｂ）ＯＲ^１を、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）で置換して、式（Ｖ）：
   

   

   ［式中、Ｘ^１は、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）である］
   の化合物を得る工程、
   （ｃ）式（Ｖ）の化合物を還元して、式（ＩＩＩ）：
   

   

   の化合物を形成する工程、
   （ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化し、必要な場合脱保護して、式（ＩＩ）
   

   

   ［式中、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）である］
   の２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを形成する工程、
   （ｅ）２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノピラノースを２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノースに転化させる工程、
   （ｆ）ＯＲ^１を、Ｏ−アシル又はハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）で置換する工程、
   （ｇ）このアラビノフラノースを、場合によって保護されたピリミジン又はプリン塩基に結合させる工程、及び
   （ｈ）必要な場合脱保護して、２’−デオキシ−２’−ハロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドを得る工程
   を含む方法。
5. （ａ）式（ＩＩ−ａ）：
   

   

   （式中、Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、アシル又はシリルである）
   の２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを得る工程、
   （ｂ）２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースに転化させる工程であって、１当量の硫酸を使用して達成させる工程、
   （ｃ）ＯＲ ^１ を、Ｏ−アシル又はハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）で置換する工程、
   （ｄ）このアラビノフラノースを、場合によって保護されたチミジンに結合させる工程及び
   （ｅ）必要な場合脱保護して、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミジンを得る工程
   を含む、２−デオキシ−２−ハロ−Ｌ−アラビノフラノースを製造することによる、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミン（Ｌ−ＦＭＡＵ）の製造方法。
6. 前記方法が、更に、
   （ａ）式（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ ^２ 及びＲ^３のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、アシル又はシリルである）
   の場合によって保護されたＬ−アラビナールを得る工程、
   （ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をフッ素化し、必要な場合脱保護して、式（ＩＩ−ａ）の２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを形成する工程
   を含む、式（ＩＩ−ａ）の２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースの製造方法を含む、請求項５記載の方法。
7. 前記方法が、更に、
   （ａ）式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｒ^３及びＲ^４のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、アシル又はシリルである）
   の場合によって保護されたＬ−アラビノースを得る工程、
   （ｂ）ＯＲ^１を、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）で置換して、式（Ｖ）：
   

   

   ［式中、Ｘ^１は、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）である］
   の化合物を得る工程、
   （ｃ）式（Ｖ）の化合物を還元して、式（ＩＩＩ）：
   

   

   の化合物を形成する工程、
   （ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物をフッ素化し、必要な場合脱保護して、式（ＩＩ−ａ）の２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを形成する工程
   を含む、式（ＩＩ−ａ）の２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースの製造方法を含む、請求項５記載の方法。
8. （ａ）式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、アシル又はシリルである）
   の場合によって保護されたＬ−アラビノースを得る工程、
   （ｂ）ＯＲ^１を、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）で置換して、式（Ｖ）：
   

   

   ［式中、Ｘ^１は、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）である］
   の化合物を得る工程、
   （ｃ）式（Ｖ）の化合物を還元して、式（ＩＩＩ）：
   

   

   の化合物を形成する工程、
   （ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物をフッ素化し、必要な場合脱保護して、式（ＩＩ−ａ）
   

   

   の２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを形成する工程、
   （ｅ）２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノピラノースを２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−アラビノフラノースに転化させる工程、
   （ｆ）ＯＲ^１を、Ｏ−アシル又はハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）で置換する工程、
   （ｇ）このアラビノフラノースを、場合によって保護されたチミンに結合させる工程、及び
   （ｈ）必要な場合脱保護して、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミジンを得る工程
   を含む、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルチミン（Ｌ−ＦＭＡＵ）の製造方法。
9. 式（ＩＩＩ）の化合物のハロゲン化がニトロメタン：水の中で達成される、請求項２から４及び６から８のいずれか１項に記載の方法。
10. 式（ＩＩＩ）の化合物のハロゲン化がアセトン：水の中で達成される、請求項２から４及び６から８のいずれか１項に記載の方法。
11. Ｌ−アラビノピラノースのＬ−アラビノフラノースへの転化が、１当量の硫酸を使用して達成される、請求項４又は８に記載の方法。
12. Ｌ−アラビノピラノースのＬ−アラビノフラノースへの転化が、乾燥メタノール中で達成される、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
13. 式（ＩＩＩ）の化合物のフッ素化が、Ｆ−ＴＥＤＡ−ＢＦ _４ を使用して達成される、請求項６から８のいずれか１項に記載の方法。

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