JP4450436B2 - 結晶性スクラロース−６−エステルの中間体単離を伴わないスクラロースの産生 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、スクラロース−６−エステルの中間体単離を伴わないスクラロースの製造のための方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
人工甘味料４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース（「スクラロース」）は、４、１’、および６’位におけるヒドロキシルを塩素で置換することによりスクロースから取得される。この化合物を作成する方法では、４位の立体配置が反転する。従ってスクラロースは以下の分子構造、
【０００３】
【化１】

【０００４】
を有するガラクト−スクロースである。
【０００５】
所望される位置のみへ塩素原子を差し向けることが主な合成上の問題であり、それは置換されるヒドロキシルが異なる反応性のものである、すなわち２つのものが第一級であり、そして一つのものが第二級であるためである。この合成は、６位にある第一級ヒドロキシルが最終生成物では未置換であるという事実により一層複雑になっている。
【０００６】
スクラロースの製造のための多数の異なる合成経路が開発されており、これらの方法では６位の反応性ヒドロキシルを、４、１’、および６’位のヒドロキシルの塩素化の前にまずエステル基によるなどして保護し、その後に加水分解を行ってエステル置換基を除去してスクラロースを生成する。このような合成経路の内の幾つかのものはスズ介在性のスクロース−６−エステルの合成を必要とする。Ｎａｖｉａ（米国特許第４，９５０，７４６号）、Ｎｅｉｄｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．（米国特許第５，０２３，３２９号）、Ｗａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．（米国特許第５，０８９，６０８号−”Ｗａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．−Ｉ”）、Ｖｅｒｎｏｎ ｅｔ ａｌ．（米国特許第５，０３４，５５１号）、およびＳａｎｋｅｙ ｅｔ ａｌ．、１９９４年５月２日に提出され、そして本出願と同じ譲渡人に譲渡される米国特許出願第０８／２３７，９４７号により開示されるスズ介在性経路が実例である。
【０００７】
先に引用される合成経路により産生されるスクロース−６−エステルは典型的には、Ｗａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．、米国特許第４，９８０，４６３号（”Ｗａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．−ＩＩ”）の方法により塩素化される。この塩素化方法は、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）である第三級アミド中の溶液である生成物としての４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース−６−酢酸エステルのようなスクラロース−６−エステル（スクラロース−６−エステルが酢酸エステルである場合には「ＴＧＳ−６−Ａｃ」、あるいはより一般的には「ＴＧＳ−６−エステル」）、および塩（塩素化反応の完結後の塩素化剤の中和の結果としての生成物）、ならびに不純物を生成する。一つの態様では本発明は、Ｗａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．−ＩＩの塩素化方法の生成物である第三級アミド中の溶液からのＴＳＧ−６−エステルの回収のための方法を提供する。
【０００８】
Ｗａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．−ＩＩにおいて開示される方法、および１９９４年２月１８日に提出され（そして米国特許出願第０８／３６８，４６６号として１９９５年１月１日に再提出された）、そして本出願と同じ譲渡人に譲渡される米国特許出願公開第０８／１９８，７４４号、Ｎａｖｉａ ｅｔ ａｌ．「ＲＥＣＯＶＥＲＹ ＯＦ ＳＵＣＲＡＬＯＳＥ ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ」において開示される方法のような既に開示されている従来の方法では、スクラロースは以下の手順により、Ｗａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．−ＩＩの塩素化反応混合物から生成され、その手順とは
ａ． 中和段階後に塩素化反応用の第三級アミド反応ビヒクルを水蒸気蒸留によるなどして除去し（Ｎａｖｉａ ｅｔ ａｌ．において開示される）、このことが塩、ＴＧＳ−６−エステル、および不純物を含む水性混合物を形成し、
ｂ． その後にこのＴＧＳ−６−エステルを、酢酸エチルのような適切な有機溶媒を用いる抽出によりその水性混合物から回収し、
ｃ． その後に粗生成のＴＧＳ−６−エステルを脱アシル化させてスクラロースを形成し、そして
ｄ． このスクラロースを向流抽出により回収し、そして結晶化により精製する、
というものである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、スクラロースおよび塩、ならびに不純物からなる水溶液を生成し、この水溶液からスクラロースを有機溶媒での抽出によるなどして回収し、そして好ましくはその後にスクラロースを向流抽出、結晶化、もしくは両方の技術の組み合わせにより精製するためのＴＧＳ−６−エステルを直接脱アシル化する方法の提供を目的とする。
【００１０】
本発明の方法は、例えば、Ｎａｖｉａ ｅｔ ａｌ．、米国特許出願第０８／３６８，４６６号において開示される方法のような以前に記載されるスクラロース方法に勝る数々の有望な経済的利点を有する。これらの利点には以下のものが含まれ、それは以下のようなものである。
【００１１】
１． ＴＧＳ−６−Ａｃを直接には単離しないという理由での全方法における固体取り扱い段階の減少。このことは必要とされる装置を効果的に減少させる（例えば、液体からの固体の分離のために用いられる遠心機についてのより低い必要性）。
【００１２】
２． 再収穫用（ｒｅ−ｃｒｏｐ）母液の必要性の減少の見込み（すなわち、より少ない再結晶化段階）。これはスクラロースの結晶化がスクラロース−６−酢酸エステルの結晶化と比較してより容易であるように思われるためである。および
３． 僅かに上昇するように思われる総収率。これは、正しい塩素化置換を有する二酢酸エステルのスクラロースへの転化に起因する可能性がある。これらの二酢酸エステルは、Ｎａｖｉａ ｅｔ ａｌ．におけるＴＧＳ−６−Ａｃの苛酷な精製のためＮａｖｉａ ｅｔ ａｌ．の方法においては失われている。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、第三級アミドを含む反応媒質中での（ａ）６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４−，１’−６’−トリデオキシガラクトスクロース［「ＴＧＳ−６−エステル」］、（ｂ）アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物を初めとする塩、（ｃ）水、および（ｄ）他の塩素化スクロース副生成物の供給材料混合物からスクラロースを製造するための方法を提供するものであり、前記方法は、
（ｉ）６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４−，１’−６’−トリデオキシガラクトスクロースを脱アシル化させてスクラロース、（ｂ）アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物を初めとする塩、（ｄ）他の塩素化スクロース副生成物を含む水溶液を生成すること、および
（ｉｉ）抽出およびその後の結晶化、もしくは抽出技術単独によるなどして段階（ｉ）の生成物からスクラロースを回収すること、
を含む。
【００１４】
一つの態様では本発明は、第三級アミドを含む反応媒質中での（ａ）６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４−，１’−６’−トリデオキシガラクトスクロース、（ｂ）アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物を初めとする塩、（ｃ）水、および（ｄ）他の塩素化スクロース副生成物の供給材料混合物からスクラロースを製造するための方法を提供するものであり、前記方法は、（ｉ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の水溶液のｐＨを約１１（±１）に上昇させることにより６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースを脱アシル化させて（前記脱アシル化を実施するのに十分な温度および期間）、第三級アミドを含む反応媒質中で、スクラロース、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物を初めとする塩、および他の塩素化スクロース副生成物を含む水溶液を生成すること、
（ｉｉ）水蒸気蒸留もしくは抽出によるなどして前記第三級アミドを除去すること、ならびに
（ｉｉｉ）抽出およびその後の結晶化、もしくは抽出技術単独によるなどして段階（ｉｉ）の生成物からスクラロースを回収すること、
を含む。
【００１５】
他の態様では本発明の方法を、例えば以下の段階、すなわち
（ｉ）水蒸気蒸留によるなどして前記第三級アミドを除去して、前記供給材料混合物中の第三級アミドの主要部分が除去されている（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の水溶液を生成する段階、
（ｉｉ）段階（ｉ）の水溶液生成物のｐＨを約１１（±１）に上昇させることによるなどして６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースを脱アシル化させて（前記脱アシル化を実施するのに十分な温度および期間）、スクラロース、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物を初めとする塩、および他の塩素化スクロース副生成物を含む水溶液を生成する段階、ならびに
（ｉｉｉ）結晶化後の抽出、もしくは抽出単独によるなどして、段階（ｉｉ）の生成物からスクラロースを回収する段階、
により脱アシル化の前に第三級アミドを除去することにより実施する。
【００１６】
本発明の方法は、先に引用されるＷａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．−ＩＩにより記載される塩素化反応の反応停止（又は失活）生成物のような、第三級アミド（好ましくはＤＭＦ）反応媒質中に６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースを含む組成物をその供給材料混合物として利用する。好ましい６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースエステルは、６−Ｏ−アセチル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースおよび６−Ｏ−ベンゾイル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースである。
【００１７】
研究室規模ではＷａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．−ＩＩの教示に従い、粗生成の塩素化生成物を一モル等量（ホスゲンを基にする）のアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物の氷冷水溶液もしくはスラリーの添加（一度での）によりバッチ操作で失活させることができる。好ましいアルカリ性試薬には、ナトリウム、カリウム、およびカルシウムの水酸化物がある。例えば３〜４Ｎの水酸化ナトリウムのような、より希釈されたアルカリ性水溶液が好ましい。広範囲の濃度を用いることができる（例えば、２〜８Ｎの水酸化ナトリウムのような濃度）。より低い濃度では塩の沈殿が減少もしくは回避され、このことがこのプロセス流れが収容する必要のある固体の量を有意に減少させる。しかしながら濃度が低すぎる場合には（例えば、約２Ｎ以下）、生成物流れは、この方法の効率に不利な影響を及ぼす可能性がある程度にまで希釈される。
【００１８】
この失活方法の実施の好ましい方法では、冷却アルカリ水溶液をｐＨを８〜１０に上昇させるのに十分な量でできる限り迅速に、激しく撹拌しながら添加する。この緩和に上昇したｐＨで数分間撹拌した後に、失活化溶液を、例えば濃厚な塩酸水溶液もしくは氷酢酸のような酸の添加によりｐＨ５〜７に中和する。ｐＨ８〜１０での失活化塩素化反応混合物の短時間の処理は、塩素原子で置換されていなかったスクロース−６−エステルの全てのヒドロキシル基をそれ自体のもともとのヒドロキシル基形態に戻すことを確実に行うという有益な効果を有する。
【００１９】
別法では、十分なアルカリ水溶液を添加して１１（±１）のｐＨを達成し、そして十分な期間保持して６−アシル官能基を除去し、そして全ての塩、残存性第三級アミド（ＤＭＦ）などの存在下で直接スクラロースを取得することができる。これは、ジメチルアミンおよびギ酸ナトリウムへのアルカリ性加水分解により失われる幾らかのＤＭＦを犠牲にして実施される。この理由のため、および以下により詳細に説明されるように、ＤＭＦの除去前の脱アシル化はあまり好ましくはなく、それはリサイクルおよび再使用のために全てのＤＭＦを回収することが所望されるためである。
【００２０】
粗生成の塩素化生成物混合物を失活させるためのバッチ法は、熱および物質輸送が非能率的であるため規模の制限を受ける。「二重流れ」もしくは「同時添加」法として知られる改良法は、アルカリ性水溶液と冷却された（おおよその室温にまで）粗生成塩素化生成物との流れをｐＨおよび温度制御条件下で激しく浸透しながら注意深く測定される速度で一緒に混合することを必要とする。二重流れ失活方法の主な利点は、この失活化の過程全体を通しての、ｐＨ、温度、および混合速度の完璧な制御が提供されることである。従って、生成物の損失をもたらす副反応が最低限に抑えられる。二重流れ失活方法の別の利点は、底部排水もしくはポンプのいずれかに適合する失活化容器を使用することによりこの方法を継続的に操作することが可能であることである。継続様式で二重流れ失活方法を操作することにより、比較的大量の粗生成塩素化生成物を中庸サイズの失活化容器を用いて処理することができる。この継続操作は、商業的操作での失活のために利用することが可能であろう並列混合方法に大体は近似している。
【００２１】
１５００−ｍｌのジャケット型失活化容器を用いて、粗生成のスクラロース−６−エステル生成物混合物を、分当たり約１０ｍｌの塩素化混合物定常供給速度、約１５℃の失活混合物温度（冷却機温度５℃）、良好な混合を保証するのに十分な撹拌速度での四枚刃式プロペラタイプの撹拌機２４、およびｐＨ制御ポンプ上でのｐＨ８．５のｐＨ制御設定を用いて効果的に失活させることができる。これらの結果は、アルカリ性試薬としての３Ｎもしくは４ＮのＮａＯＨに関して、そして失活化容器内での３：１〜１：３のＤＭＦ−Ｈ₂Ｏの間の約１００ｍｌの出発供給量（失活の初期段階中の正確なｐＨ測定のために十分な溶液容量を有する目的で）に関して取得された。
【００２２】
ＤＭＦの除去
水酸化ナトリウムを失活段階に用い、かつ第三級アミドがＤＭＦである場合には、この失活段階で形成される塩は、塩化ナトリウム、水酸化ジメチルアミン、および少量のギ酸ナトリウムを含む。失活を、十分にｐＨを上昇させることにより脱アシル化を伴いながら継続させて脱アシル化を実施するとしたら、失活されそしてそれにより脱アシル化された生成物混合物からのスクラロースの抽出は、ＤＭＦ（もしくは他の第三級アミド）の存在、ならびにスクラロースを産生するための一連の工程における理論上の次の段階であろう抽出段階における有機相および水相の両方の間で拡散する傾向により複雑化されてしまうであろう。第三級アミドは両方の相でスクラロースを溶解するであろうし、かつまた両方の相に存在する他の物質を溶解する傾向にもあり、このことは良好な収率でのスクラロースの回収を困難および／または高価なものにするであろう。更に、ＤＭＦもしくは他の第三級アミドの存在は、抽出溶媒からの結晶化によるスクラロースの精製の効率を妨害する。別の困難な事情の可能性は第三級アミドの塩基−触媒化分解であろう。これらの理由全てのために、ＤＭＦのような第三級アミドはスクラロースの回収および精製前に除去されるべきである。その上、脱アシル化段階前にＤＭＦを除去することが好ましい。
【００２３】
水蒸気ストリッピング操作は、失活化供給材料混合物中（好ましい様式）もしくは失活かつ脱アシル化される反応混合物中のＤＭＦ（もしくは他の第三級アミド）の主要部分を除去するために実施する。これまでの文節で概要を記載した所望されない結果を回避する目的で、少なくとも９５％、そして好ましくは約９８〜９９．９％のＤＭＦを除去することが所望される。
【００２４】
水蒸気ストリッピングによるＤＭＦ（もしくは他の第三級アミド）の除去の際にはＤＭＦはプロセス流れ中で水と効果的に置換され、そしてＤＭＦをその後に蒸留により水性搭頂流出物から回収することができ、そしてこれをリサイクルすることができる。
【００２５】
失活化スクラロース−６−エステル塩素化生成物からＤＭＦをストリッピングするために所望される研究室規模の流下膜式充填塔水蒸気蒸留装置の例は、５−ｍｍのラッシヒ（Ｒａｓｃｈｉｇ）リングもしくは他の適切な充填材で充填される５．０−ｃｍ直径、９０−ｃｍ長さの真空ジャケット型蒸留塔である。別法では、１５−プレートのジャケット型オールダーショー（Ｏｌｄｅｒｓｈａｗ）塔を使用することができる。典型的には予備加熱される失活化生成物を、分当たり約５．０〜５．５グラムの速度で塔の上端に入れる。水蒸気を塔底部に位置するサイドアームを通して塔内に導入する。縮合物非含有性の水蒸気が必要とされる場合には水蒸気を「予備ボイラー」に通して、持ち越されてくるいずれかの縮合物を捕捉する。研究室では、この予備ボイラーは典型的には加熱マントルに装着される小さな多口フラスコである。典型的な水蒸気供給速度は分当たり３８〜４７グラムの範囲内であり（搭頂および底部生成物の重量を加算し、そしてその後に塩素化供給材料の量を引き算することにより算出される）、これは４：１〜１２：１の範囲にわたる水蒸気対供給材料比率に相当し、７．５：１と９：１との間の水蒸気対供給材料比率が充填式塔組み立て物には典型的である。好ましい態様は、例えば約４：１の水蒸気／供給材料比率に関して１５プレートのように、より低い水蒸気：供給材料比率に関してより多いプレートを使用するであろう。
【００２６】
失活化塩素化供給材料をそれを塔の上端内に導入する前に予備加熱することは、ストリッピング操作の効率を増大させる目的で実施される。予備加熱は研究室では典型的には、二次的水蒸気源と共に加熱される密封式ガラスコイル装置を通して供給材料を送ることにより実施される。供給材料は通常は約９０〜９５℃に加熱される。ＤＭＦ除去の効率は、「レボイラー」（すなわち、残液生成物を還流させてストリッピング塔内に上昇させてゆく様式となるように残液生成物を加熱することによる）を利用することにより亢進させることもできる。
【００２７】
温度は、熱電対器具を使用する装置上で２つの場所で測定すると有利である。先に記載される失活化塩素化供給材料に加え、蒸留塔頭部を通過する蒸気の温度も測定される。頭部の蒸気温度は典型的には約９９℃〜約１０４℃の範囲内である。
【００２８】
スクラロース−６−酢酸エステルの典型的な失活化塩素化生成物は、約１．５〜５重量％のスクラロース−６−エステル、約３５〜４５重量％のＤＭＦ、約３５〜４５重量％の水、および約１２〜１８重量％の塩を含む。このような生成物混合物の研究室規模の水蒸気ストリッピング装置の通過後には、残液生成物は典型的には約１〜３重量％のスクラロース−６−エステル、約０．１〜０．５重量％のＤＭＦ、約８０〜９０重量％の水、および約８〜１２重量％の塩（ナトリウムおよび塩素のアッセイに基づきＮａＣｌとして表現される）からなる。
【００２９】
７〜１０分の塔滞留時間を必要とする典型的な研究室条件下では、失活化塩素化供給材料のｐＨが中性から若干の酸性（ｐＨ５．０〜７．０）までであるとするとスクラロース−６−酢酸エステルの分解は全く検出されない。
【００３０】
類似の条件を、失活かつ脱アシル化される反応混合物からＤＭＦを水蒸気ストリッピングするのに使用することができる。
【００３１】
スクラロース−６−エステルの脱アシル化
本発明の好ましい態様では、第三級アミドの除去後にスクラロース−６−エステルを、脱アシル化を実施するのに十分な温度および期間で、約１１（±１）にこの反応混合物のｐＨを上昇させることにより脱アシル化する。この段階は典型的には、所望のレベルまでにｐＨを上昇させるために撹拌しながら水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を十分に添加することにより実施される。約３０分〜２時間で１５〜３０℃の反応時間および温度が有用であることを見いだした。脱アシル化の結果、存在する塩基は通常約５〜７のｐＨに、塩酸の添加によるなどして中和されるであろう。中和後にはこの水性反応混合物は、スクラロース、塩（先に記載されるように、すぐ前に記載される中和段階により生成される塩を含む）、および他の塩素化スクロース副生成物を含む。
【００３２】
スクラロース抽出
脱アシル化後にはスクラロースを多様な有機溶媒での食塩水水溶液の抽出により単離することができる。これらの溶媒には、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソアミルケトン、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、およびメチル第三級ブチルエーテルなどがある。抽出選択性、リサイクルの容易さ、および毒性学的安全性の理由につての好ましい溶媒は酢酸エチルである。
【００３３】
研究室では、スクラロースの単離は典型的には粗生成中和化脱アシル化反応生成物をまず部分的に蒸留することにより実施される。存在する水の約半分を場合によっては除去して、約２〜５重量％の炭水化物および約１５〜２５重量％の塩を含む溶液を生成することができる。単離は通常、酢酸エチルもしくは他の適切な溶媒での３回の連続抽出を実施することにより実施される。抽出物を合わせ、そして場合によっては水で洗浄することができる（幾分かは有機相内に分配されるいずれかの残存性ＤＭＦおよびジクロロジデオキシスクロース誘導体を部分的に除去するため）。
【００３４】
先に概要を記載したバッチ抽出技術に加えて、抽出を向流ミキサセトラ抽出系内での希釈（蒸留により濃縮されていない）流れ上で継続的に実施することもできる。この利点は、事前の蒸留−濃縮段階を必要としないことである。このような向流抽出技術は当該技術分野において知られている。
【００３５】
いったん粗生成スクラロースを適切な有機溶媒中の溶液として食塩水水溶液から回収したら、これを濃縮し、そしてその生成物を、必要とされる純度が達成されるまで同じ溶媒からの結晶化および再結晶化により精製することができる。別法では、スクラロースをメタノール−酢酸エチルのような溶媒混合物もしくは水から結晶化させて所望の純度レベルを達成することができる。向流様式での溶媒−水混合物間のスクラロースの連続分配もやはり、達成予定の精製を可能にさせ、そして同様に直接的な液体充填方法の可能性を広げる（すなわち、物質の単離を全く必要とせず、最終プロセス流れは使用のために直接梱包される予定の必要明細事項を有する）。
【００３６】
先に記載される精製／回収方法（すなわち、抽出およびその後の結晶化）の他の注目すべき側面は、同じ溶媒を抽出および精製段階に用いることができるということである。典型的には（すなわち、他の化学的材料を用いる場合）、精製予定の化学的生成物を、それを抽出するために用いられる同じ溶媒から結晶化するであろうことは稀である。しかしながら本事例では、希釈と比較的低いレベルの不純物との組み合わせが抽出中スクラロースを溶液内に留まらせ、そして抽出されるスクラロースを含む溶液の濃縮後にはそのためスクラロース生成物を同じ溶媒から結晶化することができる。
【００３７】
【実施例】
スクロース−６−酢酸エステルの塩素化
４１６．９４ｇ（１．０８４モル）のスクロース−６−酢酸エステルを含むＤＭＦ（１．４４７ｋｇ）中の粗生成スクロース−６−酢酸エステルの溶液を２．５１ｋｇの新鮮なＤＭＦで希釈した。この溶液を−２℃に冷却し（ドライアイス／アセトン／水浴）、そしてホスゲン（１．１２５ｋｇ、９９％、１１．２６モル）を５．４〜６．７ｇ／分の速度で添加しながら激しく撹拌した。この混合物の温度は大部分の添加中５〜１２℃に保持した。
【００３８】
反応混合物を周囲の温度で３０分間撹拌させ、その後に２〜３時間の期間にわたり１１５℃に加熱し、その後に１．７５時間１１５゜±１゜に保持し、その後に３０分間にわたり３５℃に冷ました。４．３４ｋｇの最終量は続けて二重水蒸気アルカリ性失活および更に進んだ処理にかけた。
【００３９】
二重流れ失活
塩素化混合物（典型的には約３．５〜４．５ｋｇ）を１０ｍｌ／分でＦＭＩ Ｌａｂポンプ（モデルＲＰ−Ｇ２０）で、ＤＭＦ−水の２００ｍｌの１：１混合物を含む底部に止水栓の付いたジャケット型の２−Ｌ樹脂反応釜（蓋無し）に送り込んだ。５ｋｇのＮａＯＨの水溶液（３Ｎ、１２％）を、９．０のｐＨ設定点およびポンプストロークを２５％までに設定してあるｐＨ制御式の優秀なポンプにより同時に輸送した。比例バンド幅を最大設定値（±１ｐＨユニット）にさせていずれかのｐＨの行き過ぎを最低限に抑えた。失活フラスコのジャケット温度はＦｏｒｍａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社の循環式浴槽で制御した。ジャケット温度は５℃に維持した。失活混合物の温度は当初６℃であり、そして最初の１０分で２０℃に上昇した。その後に失活の全期間にわたり温度は約１７℃に安定化した。失活中、フラスコ内のｐＨは８．０〜８．５の間を上下した。この混合物を頑丈な研究室用撹拌機で激しく撹拌した。失活させた混合物は、失活化容器がその許容量まで満たされた時点で数回に分けて容器から取り出した。各バッチを先の条件で約６時間失活させた。大半のバッチについては約９ｋｇの失活混合物が取得された。４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース−６−酢酸エステル（「ＴＧＳ−６−Ａｃ」）はその混合物中２重量％で存在していた。条件およびパラメーターを至適化させて失活中に２モルパーセントを下回る脱アセチル化を達成した。
【００４０】
全ての失活化バッチを減圧濾過して焼結ガラスブフナー（Ｂｕｃｈｉｎｅｒ）漏斗を通す減圧濾過もしくは遠心分離のいずれかを用いて不溶性粒子性物質を除去した。この濾液を分析用に試料採取し、そして続けて水蒸気ストリッピングにかけた。
【００４１】
水蒸気ストリッピング
１． 研究室規模：
失活混合物を数バッチに分けて水蒸気ストリッピングにかけた。２つの事柄が水蒸気ストリッピングを介して達成され、それらは、１）容易な抽出のためのＤＭＦの除去、２）失活混合物中に見いだされるタール状の高分子性可溶性物質の除去、であった。水蒸気ストリッピングは４インチのＩ．Ｄで良好に絶縁された４フィート高さのガラス塔で実施した。条件を至適化させて残液に１％を下回るＤＭＦを取得した。この塔に１／４”サイズのラッシヒリングを充填した。水蒸気対供給材料の比率は６〜８の範囲に保持した。３バッチの水蒸気ストリッピング後毎に塔を１Ｎのアルカリ性溶液で洗浄したが、このことは充填材および塔表面からタール状の高分子性物質を除去する。水蒸気ストリッピングの典型的な作業は６時間目に完了した。９ｋｇのバッチの供給材料毎に、約１３ｋｇの水蒸気ストリッピング残液が、約１．５重量％のＴＳＧ−６−Ａｃ濃度で産生された。
【００４２】
操作の通常の方法は、ＦＭＩ Ｌａｂポンプ（ＲＰ−Ｇ２０）で失活かつ濾過された混合物をジャケット内に水蒸気を含む４”のグラハム（Ｇｒａｈａｍ）タイプの冷却機からなる予備ヒーターを通し、そしてその後に塔の頭部の中心内に直接送り込んだ。水蒸気をレボイラー（磁性らせん状の低圧ゲージおよび加熱マントルが付いている３つ首の５００ｍｌのフラスコ）に通して、充填材の下の塔底部に入る前に縮合物を除去した。塔圧は操作全体を通して０〜３インチの水圧に保持した。供給速度は段階リザーバーからの送り出し速度を調時することにより最初に決定した。残液回収速度は段階リザーバー内の回収により測定した。蒸留速度は、ｍｌ／分として塔の頭部からの溶出液を凝縮することにより測定した。水蒸気の比率は差（水蒸気＝トップ＋残液−供給材料）により決定した。
【００４３】
２． 大規模な水蒸気ストリッピング：
先の研究室規模の実施例に類似する組成物の塩素化かつ失活させたプロセス流れは、２０シーブのトレーを含む１０インチ直径塔の頭部トレーより上で供給される一方で、水蒸気は塔の底部内に向かっていった。約３の水蒸気／供給材料比を保持して残液流れ内のＤＭＦの所望される除去を達成した（供給材料の内で塔に充填されるＤＭＦのアッセイ量に基づくと＞９９．２％の除去）。供給材料流れの８０〜９０℃への予備加熱は塔内でのストリッピング効率を改善するのに有益であった。ＤＭＦ／水流れを向流水蒸気流出により搭頂でストリッピングにかけた。ＴＧＳ−６−Ａｃ、塩、および水を含む塔残液を精製用の次のプロセス領域に送った。搭頂留出物はＤＭＦの回収のために他の塔に送られる（典型的には１２％のＤＭＦ、８８％の水からなる）。この様式では、１．８％のＴＧＳ−６−Ａｃ、８．５％の塩、５４．６％の水、および３０．４％のＤＭＦを含む失活化供給材料をストリッピングにかけて、１．６％のＴＧＳ−６−Ａｃ、９．８％の塩、８４．９％の水、および０．１％のＤＭＦ残渣（９９．６％のＤＭＦの除去）を含む残液を産生した。残液に対する水蒸気ストリッピング用供給材料の比率は約１：２２であった。
【００４４】
水蒸気ストリッピング残液の脱アシル化
先に記載される手順に類似して水蒸気蒸留によるＤＭＦの除去後に取得されるＴＧＦ−６−Ａｃ（１５．４ｋｇ）の粗生成食塩水溶液を、その水溶液のｐＨを１１．５に上昇させることによる脱アシル化に供した。このことは、ｐＨ制御下で計量ポンプを用いて迅速撹拌溶液に５０％ｗ／ｗの水酸化ナトリウムを添加することにより達成した。十分なアルカリをこの溶液に添加してｐＨを１１．５に上昇させ、そしてこれをそのレベルに約２時間、周囲の温度で保持した。脱アセチル化が完了したと判断されたら、この溶液を濃厚な塩酸で中和した。
【００４５】
脱アセチル化混合物からのスクラロースの単離
粗生成脱アセチル化混合物を、ＲＯＢＡＴＥＬ向流抽出機を用いて酢酸エチルで継続的に抽出した。水相（供給材料）および酢酸エチル（抽出剤）を、４：１（抽出剤：供給材料）の比率で２台のＭａｓｔｅｒｆｌｅｘ Ｄｉｇｉｓｔａｔ蠕動式ポンプによりＲＯＢＡＴＥＬに輸送した。
【００４６】
所望の生成物を含む酢酸エチル溶液を濃厚なシロップ状物にまで蒸発させ、これを水に溶解した。この水溶液を脱色用炭素で処理し、その後に再度濃厚なシロップ状物にまで蒸発させた。このシロップ状物を新鮮な酢酸エチルで希釈した。この溶液をスクラロース結晶を種結晶として加え、そして周囲の温度で数日間にわたり放置および結晶化させた。スクラロースは白色の結晶性固体（２４ｇ、９２．７％ｗ／ｗ）として取得された。追加的な収穫物を溶媒の反復蒸発により取得し、そして新鮮な酢酸エチル中にこのシロップ状物を再溶解させた。総計で３３．５ｇ（４０．６％）のスクラロースが、以前と類似する純度で白色生成物として回収された。母液中の残渣は数日間にわたり一層ゆっくりと結晶析出し続けた。追加的な物質を、後続の収穫もしくは後続の結晶化への母液のリサイクルにより取得することができる。
【００４７】
水からの結晶性スクラロースの単離
先に記載されるように取得される酢酸エチル溶液を濃厚な暗色シロップ状物にまで濃縮した（６２ｇ、９５〜９７％のスクラロース）。このシロップ状物を十分な水で希釈して２０％のスクラロース溶液を作成し、この溶液を５ｇの脱色用炭素で処理し、そして濾過して淡黄色溶液を取得した。この溶液を約６５％スクラロースにまで濃縮し、周囲の温度にまで冷まし、スクラロース結晶を種結晶として加え、そして５日にわたり撹拌しながら結晶化させた。結晶性スラリーを水の減圧蒸留により約７０〜７５％スクラロースにまで若干濃縮し、そして結晶化を更に２４時間継続させた。この結晶性生成物を濾過により回収し、そして空気乾燥させて２０．２ｇの生成物を取得した。
【００４８】
アーノルド（ＡＲＮＯＬＤ’Ｓ）試薬での塩素化／スクラロースの製造
スクロース−６−酢酸エステル（１８．９３ｇ）およびＤＭＦ（１７２ｇ）を、搭頂撹拌機、温度計、および減圧蒸留設備が装着されている５００ｍＬの４つ首丸底フラスコ内に充填した。この混合物を、約５０ｍＬの蒸留物が回収されるまで（５４．８ｇの損失）減圧蒸留した［これは残存する水分を除去するための乾燥段階である］。
【００４９】
この残渣を０〜５℃に冷却し、蒸留装置を水コンデンサーおよび乾燥用のチューブに置き換え、そして塩化クロロメチレンジメチルアンモニウム（アーノルド（Ａｒｎｏｌｄ’ｓ）試薬；４６．８ｇ、３４７．３４ミリモル）を、３０℃以下の内部反応温度を保持しながら大量部分に分けて添加した。その後にこの混合物を６５℃にまで２０分間にわたり加熱し、この温度に５分間保持し、１１０〜１１５℃にまで２５分間にわたり加熱し、そしてこの範囲内に３．７５時間保持した。その後にこの混合物を０〜５℃に冷却し、そして０℃に予備冷却させてある１８９ｇの３モルの水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性にさせた。４５分後に粗生成スクラロースへの脱アシル化が完了し（ＴＬＣによりモニターした）、そしてこの混合物を１７．８ｇの氷酢酸の添加により中和させた。粗生成混合物のＨＰＬＣアッセイは、この混合物が１１．３５ｇ（６５％の収率）のスクラロースを含むことを示した。
【００５０】
先に記載される方法に従って水蒸気ストリッピングを実施してＤＭＦを除去した。スクラロース−６−酢酸エステルの、アーノルド（Ａｒｎｏｌｄ’ｓ）の塩素化およびＤＭＦ溶液へのホスゲンの直接導入により実施される塩素化からの結果は、８０〜９０％の間の理論量のＤＭＦを回収することができることを示す。
【００５１】
粗生成スクラロース生成物をＤＭＦ枯渇化ストリッピング残液から適切な食塩水水溶液−不混和性有機溶媒［この例は、ジクロロメタン、クロロホルム、２−ブタノン、シクロヘキサノン、酢酸エチルを含み、後者２つは処理工程および毒性学的理由で特に有用かつ所望される］での抽出により回収する。この水性有機抽出物を水で逆抽出してスクラロースを水相に移動させた。この水溶液を炭素で脱色し、濃縮し、そしてスクラロースを炭化水素を基にする＞９１％ ｗ／ｗの純度で結晶化させた。この母液は追加的な物質を取得するためのリサイクル用に使用することができる。別法ではスクラロースを、より極性の弱い物質および着色体からの所望の生成物の分離を容易にするであろう有機抽出媒質（特に酢酸エチル）からの事前の結晶化により精製することができる。
【００５２】
以下の実施例は、同じ変換、すなわち粗生成スクラロースを作成するための脱ベンゾイル化およびその直後の塩素化段階を実施するためのスクロース−６−安息香酸エステルアナログの使用を示す。この事例においてはＤＭＦは水蒸気ストリッピングによって除去されず、そして抽出的精製方法を利用した。本発明のこの態様（すなわち、抽出的精製方法対ＤＭＦの水蒸気蒸留）は効果的であるものの好ましくはなく、それはＤＭＦが粗生成スクラロースの回収を妨害することにより収率を下げるためであり、これは例えば抽出をくぐり抜けてくる残存性ＤＭＦがスクラロースの結晶化を妨害するということである。
【００５３】
スクラロース−６−安息香酸エステルの塩素化
粗生成スクラロースへの直接転化
磁石撹拌機、温度計、追加的漏斗、空気冷却式コンデンサー、およびアルゴン入口部が装着されている１００ｍＬの３つ首丸底フラスコに１８ｍＬのＤＭＦを充填した。これを−５℃に冷却し、そしてこれに６．８ｍＬ（９９％の純度；７１．７ミリモル）のオキシ酸化リンを滴下することにより、１０℃もしくはそれ以下の内部温度を保持するような速度で添加した。この添加の完了後に、この混合物を−１０℃に冷却し、そしてこれに９ｍＬの脱水ＤＭＦに溶解される５．０ｇ（９１．２％の純度；１０．２１ミリモル）からなる溶液を滴下により、内部温度が６℃を越えないことを確証できる速度で添加した。この添加の完了後に、この透明反応混合物を６０℃にまで２０分間にわたり暖めた。その後にこの加熱を、８５℃の内部温度が得られるまでの１５分の期間にわたり増加させ、この温度でこの混合物を１時間維持した。得られる黄金色溶液をその後に１１５℃にまで加熱し、そしてその温度で３時間維持した。得られる赤茶色の混合物を後のそに約５０℃にまで冷まし、そしてこれに３５ｇの氷と一緒に予備冷却させてあった１４５ｍＬの４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５８０ミリモル）を一度に添加した。このアルカリ性混合物を周囲の温度で４５分間撹拌し、その後にＴＬＣ分析が、スクラロース−６−安息香酸エステルのスクラロースへの転化が完了したことを示した。この混合物を各１５０ｍＬのトルエンで２度抽出して非極性不純物を除去し、そしてその後にこれを各１００ｍＬの２−ブタノンのアリコートで反復抽出した。この有機抽出物を硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して３．４２ｇの赤味がかったシロップ状物を産生し、これは３６．９％ ｗ／ｗのスクラロース（２段階にわたり３１．１％の収率）を含んでいた。この水相は追加的なスクラロースを含んでおり、これを２−ブタノンの反復抽出により回収することができる。
【００５４】
本発明の主な特徴または態様は以下のとおりである。
【００５５】
１． 第三級アミドを含む反応媒質中での（ａ）６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４−，１’−６’−トリデオキシガラクトスクロース、（ｂ）アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物を初めとする塩、（ｃ）水、および（ｄ）他の塩素化スクロース副生成物の供給材料混合物からスクラロースを産生するための方法であって、前記方法が、
（ｉ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の水溶液のｐＨを約１１（±１）に上昇させることにより６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースを脱アシル化させて（前記脱アシル化を実施するのに十分な温度および期間）、第三級アミドを含む反応媒質中で、スクラロース、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物を初めとする塩、および他の塩素化スクロース副生成物を含む水溶液を産生すること、
（ｉｉ）前記第三級アミドを除去すること、ならびに
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物からスクラロースを回収すること、
を含む、前記方法。
【００５６】
２． 段階（ｉｉ）を水蒸気ストリッピングにより実施する、前記１の方法。
【００５７】
３． 第三級アミドがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、前記２の方法。
【００５８】
４． ６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースが、６−Ｏ−アセチル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースもしくは６−Ｏ−ベンゾイル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースである、前記３の方法。
【００５９】
５． 段階（ｉｉｉ）の生成物からスクラロースを抽出する段階を、バッチの継続抽出もしくは継続向流抽出により実施する、前記４の方法。
【００６０】
６． スクラロースを更に結晶化により精製する、前記５の方法。
【００６１】
７． 結晶化を水もしくは酢酸エチルから実施する、前記６の方法。
【００６２】
８． 第三級アミドを含む反応媒質中での（ａ）６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４−，１’−６’−トリデオキシガラクトスクロース、（ｂ）アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物を初めとする塩、（ｃ）水、および（ｄ）他の塩素化スクロース副生成物の供給材料混合物からスクラロースを産生するための方法であって、前記方法が、
（ｉ）前記第三級アミドを除去して、前記供給材料混合物中の第三級アミドの主要部分が除去されている（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の水溶液を産生すること、
（ｉｉ）段階（ｉ）の水溶液のｐＨを約１１（±１）のｐＨに上昇させることにより６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースを脱アシル化させて（前記脱アシル化を実施するのに十分な温度および期間）、スクラロース、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物を初めとする塩、および他の塩素化スクロース副生成物を含む水溶液を産生すること、ならびに
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物からスクラロースを回収すること、
を含む、前記方法。
【００６３】
９． ６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースが、６−Ｏ−アセチル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースもしくは６−Ｏ−ベンゾイル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースである、前記８の方法。
【００６４】
１０． 段階（ｉｉｉ）を、有機溶媒により段階（ｉｉ）の生成物からスクラロースを抽出し、その後の前記有機溶媒からのスクラロースの結晶化により実施する、前記９の方法。
【００６５】
１１． 前記有機溶媒が酢酸エチルである、前記１０の方法。
【００６６】
１２． 段階（ｉｉｉ）を、有機溶媒により段階（ｉｉ）の生成物からスクラロースを抽出し、その後の水からのスクラロースの結晶化により実施する、前記９の方法。
【００６７】
１３． 第三級アミドがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、前記９の方法。
【００６８】
１４． 段階（ｉ）における第三級アミドの除去を水蒸気蒸留により実施する、前記１３の方法。
【００６９】
１５． 段階（ｉｉ）の生成物からのスクラロースの抽出の段階を、バッチの継続抽出もしくは継続向流抽出により実施する、前記１１の方法。

Claims (2)

1. 第三級アミドを含む反応媒質中での（ａ）６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’６’−トリデオキシガラクトスクロース、（ｂ）アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物塩、（ｃ）水、および（ｄ）他の塩素化スクロース副生成物の供給材料混合物からスクラロースを製造するための方法であって、以下の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）から構成される方法：
   （ｉ） （ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の水溶液のｐＨを、脱アシル化を実施するのに十分な温度および期間１１（±１）に上昇させることにより６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースを脱アシル化させて、第三級アミドを含む反応媒質中に、スクラロース、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物塩、および他の塩素化スクロース副生成物を含む水溶液を生成する段階、
   （ｉｉ） 前記第三級アミドを除去する段階、ならびに
   （ｉｉｉ） 段階（ｉｉ）の生成物からスクラロースを回収する段階。
2. 第三級アミドを含む反応媒質中での（ａ）６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’６’−トリデオキシガラクトスクロース、（ｂ）アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物塩、（ｃ）水、および（ｄ）他の塩素化スクロース副生成物の供給材料混合物からスクラロースを産生するための方法であって、以下の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）から構成される方法：
   （ｉ） 前記第三級アミドを除去して、前記供給材料混合物中の第三級アミドの主要部分が除去されている（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の水溶液を生成する段階、
   （ｉｉ） 段階（ｉ）の水溶液のｐＨを、脱アシル化を実施するのに十分な温度および期間１１（±１）のｐＨに上昇させることにより６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースを脱アシル化させて、スクラロース、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物塩、および他の塩素化スクロース副生成物を含む水溶液を生成する段階、ならびに
   （ｉｉｉ） 段階（ｉｉ）の生成物からスクラロースを回収する段階。