JP4451066B2

JP4451066B2 - ４，６−ジアミノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンを製造する方法

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Publication number: JP4451066B2
Application number: JP2002577826A
Authority: JP
Inventors: ヴェルナーラル; ラルフロック; ヴェルナーベルツァー
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムファルマゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツングウントコンパニーコマンディトゲゼルシャフト
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2002-03-26
Publication date: 2010-04-14
Anticipated expiration: 2022-03-26
Also published as: PT1383770E; TR200402474T4; ATE277052T1; US20020198380A1; DK1383770T3; SI1383770T1; CN1252072C; CN1500091A; ES2224073T3; HUP0303590A3; CZ20032654A3; KR20030086338A; DE10115921A1; CA2442061C; MXPA03008811A; HRP20030781A2; CA2442061A1; CZ296237B6; SK11982003A3; PL362922A1

Description

発明の詳細な説明

本発明は、一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、具体的に定義される）
の4,6-ジアミノピリミド[5,4-d]ピリミジンを、
一般式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、具体的に定義され；かつ、ＰＧ¹は、適切な保護基を示す）
の化合物から製造する方法に関する。

発明の背景
4,6-ジアミノピリミド[5,4-d]ピリミジンは、例えば、WO 97/32880に記載されており、また、特に、チロシンキナーゼが介在する情報伝達における抑制効果を有する、有益な医薬化合物である。
しかしながら、そこに記載されている製造方法は、工業規模での製造に不適切であり、なぜなら、反応時に、生成物を汚染し得る毒性チオールや悪臭を発する4-アニリノ-6-メチルスルフィニルピリミド[5,4-d]ピリミジン又は4-アニリノ-6-メチルスルホニルピリミド[5,4-d]ピリミジン等の容易に利用できない出発材料から所望の生成物を得るとされているからである。
本発明の目的は、従って、上記不利点を克服しつつ工業規模で一般式（Ｉ）の4,6-ジアミノピリミド[5,4-d]ピリミジンを合成、製造(work up)、精製及び単離することを可能にする方法と提供することである。

発明の詳細な記載
驚くべきことに、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ¹は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し；Ｒ²は、場合により置換されていてもよいＣ_6-10アリール基を示し；Ｒ³は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し；かつＲ⁴は、水素原子又は場合により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-8シクロアルキル又は４〜７員の窒素含有ヘテロ環基を示し；又は、Ｒ³及びＲ⁴が、それらに結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロ環基を示す）の4,6-ジアミノピリミド[5,4-d]ピリミジンを高収率で比較的少ない工程数で製造することが、一般式（ＩＩ）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、先に定義したとおりであり；かつ、ＰＧ¹は、適切な保護基である）の化合物を、（ａ）保護基を開裂(cleave)させた後に、（ｂ）還元剤で処理し、かつ、（ｃ）酸化剤で処理した場合に可能であることを見い出した。
本発明は、従って、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。

本発明は、更に、一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＰＧ¹は、先に定義したとおりである）
の化合物を、一般式（ＩＶ）：
Ｒ³Ｒ⁴ＮＨ（ＩＶ）
（式中、Ｒ³及びＲ⁴は、先に定義したとおりである）
のアミンと、場合により塩基の存在下で反応させることによる方法に関する。

本発明は、更に、一般式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、一般式（Ｖ）：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、先に定義したとおりである）
の化合物に適切な保護基（ＰＧ¹）を施す方法に関する。

本発明は、また、一般式（Ｖ）の製造方法であって、一般式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、先に定義したとおりである）
の化合物を還元することによる方法；及び
一般式（ＶＩ）の化合物の製造方法であって、2,4,6,8-テトラクロロピリミド[5,4-d]ピリミジンを一般式（ＶＩＩＩ）：
Ｒ¹Ｒ²ＮＨ（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ¹及びＲ²は、先に定義したとおりである）
のアミンと反応させることによる方法に関する。

本発明は、更に、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の新規中間生成物に関する。
Ｒ¹、Ｒ³及び／又はＲ⁴に関し先に記載した及び後に記載する用語“アルキル”は、炭素原子数６まで、好ましくは１〜４の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル及びt-ブチルが特に好ましい。
基Ｒ⁴に関し先に記載した及び後に記載する用語“アルケニル”は、炭素原子数６まで、好ましくは３〜５の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を示す。アリル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、ペンタ-2-エニル、ペンタ-3-エニル及びペンタ-4-エニルが特に好ましい。
基Ｒ²に関し先に記載した及び後に記載する用語“アリール”は、炭素原子数６〜１０の芳香族炭化水素基を示し、また、アリールは、好ましくは、フェニル又はナフチルを示す。

基ＰＧ¹に関し先に記載した及び後に記載する用語“適切な保護基”は、当該技術分野における当業者によく知られた基、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. F. W. McOmie (Plenum Press)に記載されたようなアミノ基の保護基を示し、それは、容易に導入可能であり、その後の反応に対して不活性であり、かつ、再度の開裂が容易である。好ましい保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、メシル、トシル又は2,4-ジメトキシベンジル基である。

使用する保護基の加水分解的開裂は、例えば、水性溶剤、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中において、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下で又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で、又は、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃の温度でのエーテルスプリッティング(ether splitting)により行う。

ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニルは、好ましくは、加水分解による開裂を、例えば、水素を、触媒、例えばパラジウム／木炭の存在下で、溶剤、例えば、メタノール、エタノール、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中において、場合により、酸、例えば、塩酸の０〜５０℃、好ましくは周囲温度での、及び１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧での添加を伴って用いることにより行うのがよい。

メトキシベンジル基の開裂は、また、酸化剤、例えば、セリウム（ＩＶ）アンモニウムニトレートの存在下で、溶剤、例えばメチレンクロライド、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中において、０〜５０℃、好ましくは周囲温度で行うことができる。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸中においてアニソールの存在下で開裂させるのがよい。t-ブチルオキシカルボニル基の開裂は、好ましくは、酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸での処理により、場合により溶剤、例えばメチレンクロライド、ジオキサン又はエーテルを用いて行うのがよい。

Ｒ³に関し又はＲ³及びＲ⁴と窒素原子とにより形成される基に関し先に記載した及び後に記載する用語“ヘテロ環基”は、飽和又は不飽和の４〜７員の窒素含有ヘテロ環基を示し、それは、場合により、炭素原子及び少なくとも１つの窒素原子に加えて、酸素及び硫黄より選ばれる他のヘテロ原子を含んでいてもよい。以下のヘテロ環基が好ましい：
−１又は２つの窒素原子を含む飽和の５又は６員のヘテロ環基、特にはピロリジン、ピペリジル及びピペラジル、又は
−１つの窒素原子及び酸素又は硫黄原子を含む５又は６員のヘテロ環基、特にはモルホリノ及びチオモルホリノ。

基Ｒ¹〜Ｒ⁴の１つが、“場合により置換されていてもよい”基として言及される場合には、この基は、１又は２つ以上の置換基、好ましくは１、２又は３つ、特には１又は２つの置換基を有していてもよい。これらの置換基は、本発明の方法の反応条件下で不活性であり、かつ、顕著な副反応を生じさせない基である。好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、カルボキシ、カルボキシ-Ｃ_1-3-アルキル、カルボキシ-Ｃ_1-3-アルコキシ、アルコキシカルボニル-Ｃ_1-3-アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-3-アルコキシ、チオール、Ｃ_1-3-アルキルチオ、フェニル-Ｃ_1-3-アルコキシ、アミノ、アミノ-Ｃ_1-3-アルキル、Ｃ_1-3-アルキルアミノ、Ｃ_1-3-アルキルアミノ-Ｃ_1-3-アルキル、ジ-(Ｃ_1-3-アルキル)-アミノ及びジ-(Ｃ_1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ_1-3-アルキルより選ばれる。

好ましい実施態様においては、基Ｒ¹〜Ｒ⁴は、以下のとおりである：
Ｒ¹は、水素又はメチル、特には水素を示し；
Ｒ²は、１又は２つのハロゲン原子、特にはフッ素及び／又は塩素により置換されていてもよいフェニル、特には3-クロロ-4-フルオロフェニルを示し；
Ｒ³は、水素又はメチル、特には水素を示し；かつ、
Ｒ⁴は、１又は２つのＣ_1-3-アルキル基により置換されていてもよい５又は６員の窒素含有ヘテロ環、特には1-メチルピペリド-4-イルを示し；又は
Ｒ³及びＲ⁴は、窒素原子と一緒になって、アミノ、Ｃ_1-3-アルキル及びジ-(Ｃ_1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ_1-3-アルキル、特にアミノ、メチル及びジエチルアミノメチルより選ばれる１又は２つの基により置換されていてもよい５又は６員の窒素含有ヘテロ環、最も好ましくは4-アミノ-4-メチルピペリド-1-イルを形成する。

一般式（Ｉ）の化合物を製造するための本発明の方法の好ましい実施態様では：
・工程（ｂ）において、保護基を開裂させた後に得られる化合物を、遷移金属触媒の存在下で又はヨウ化水素を用いて、場合によりリンの存在下で水素化し；
・工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られる化合物を、ペルオキソジサルフェート又は過酸化水素で処理する。

（ＩＩ）から（Ｉ）へのステージ
工程（ａ）
一般式（ＩＩ）（式中、ＰＧ¹は、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基である）の化合物と、水性塩基、好ましくはアルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムとの反応は、一般には、０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃、特には約４０〜８０℃の温度で、場合により、不活性溶剤、例えば、トルエン又はテトラヒドロフラン及びプロトン性溶剤、例えばアルコール又は水又はそれらの混合物の存在下で行う。好ましくは、０．８〜２当量、特には０．９〜１．２当量の塩基を、一般式（ＩＩ）の化合物１当量に対して使用する。

特に好ましい実施態様においては、約２Ｎ水溶液の形態の水酸化ナトリウム約０．９〜１．１当量を、周囲温度で、一般式（ＩＩ）の化合物１当量と、一般式（ＩＩ）の化合物１部をベースとして５〜２０部のメタノール及び０．５〜２部のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合物に添加し、その混合物を加熱して約３０分から２時間沸騰させる。得られる混合物を冷却し、次いで、更に、他の精製処理なしに次工程（ｂ）において処理する。

工程（ｂ）
脱塩素化、改良型Ａ：
保護基を開裂した後に得られる化合物は、一般に、遷移金属触媒の存在下で水素化する。水素化は、一般には、２０〜１５０℃、好ましくは４０〜１２０℃、特には希釈剤の沸点で、約１〜１２０バールの水素圧で、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、t-ブチル-メチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、アルコール、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール、炭化水素、例えば、シクロヘキサン又はn-ヘキサン又はそれらの混合物の存在下で、特には、工程（ａ）で得られる希釈剤の存在下で行う。水素に代えて、ギ酸が、また、水素供与体として使用可能である。このケースにおいては、反応は、一般には、標準圧で行い、また、５〜２０部のギ酸を触媒１部に対して使用する。好ましくは、パラジウム及び活性炭からなる触媒であって、パラジウム１〜２５％、好ましくは５〜１５％を含むもの０．０１〜０．９０部、特には０．０１〜０．１０部を、保護基を開裂させた後に得られる化合物１部に対して使用する。水素化は、一般には、記載の条件下で１〜１００時間後、好ましくは、１０〜８０時間後に完了する。得られる粗生成物は、更に、次工程において、溶剤の蒸留後、他の精製を行うことなく処理する。

特に好ましい実施態様においては、工程（ａ）で得られる混合物を蒸発させて、乾燥物とし、その残留物を、ＴＨＦ及びメタノール中に取り入れる。Ｐｄ／Ｃ（５〜１５％）を添加し、かつ、混合物を還流させる。２〜２０ｍｌのギ酸の添加後、混合物を、２０〜７５時間撹拌する。それを放置して、周囲温度まで冷却し、ろ過し、かつ、蒸発させて、乾燥物とする。残留物を、水及びエチルアセテート中に懸濁させ、濃アンモニア液で弱塩基性とし、かつ、撹拌する。結晶生成物を単離し、場合により再結晶化し、乾燥する。

塩素化、改良型Ｂ：
あるいはまた、保護基を開裂させた後に得られる化合物を、ヨウ化水素を用いて、場合によりリンの存在下で処理してもよい。反応は、一般には、２０〜１５０℃、好ましくは４０〜１２０℃、特には希釈剤の沸点で、極性溶剤、特には、カルボン酸、例えば、酢酸又はプロピオン酸、水性無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸又はそれらの混合物又は水の存在下で行う。反応は、一般には、標準圧で、好ましくは、保護基を開裂させた後に得られる化合物１当量をベースとして、６〜６．５当量の、３０〜６０％水溶液形態のヨウ化水素を用いて行う。好ましくは、反応は、赤リンの存在下で、保護基を開裂させた後に得られる化合物１当量をベースとして、１．０〜３．０、好ましくは１．８〜２．５当量のリンを用いて行う。反応は、規定の条件下で、０．５〜１０時間後、好ましくは１〜８時間後に完了する。得られる粗生成物は、更に、次工程において、溶剤の蒸留後に、他の精製を行うことなく処理する。

特に好ましい実施態様においては、工程（ａ）で得られる混合物を、蒸発(evaporate down)させ、氷酢酸中に取り入れ、かつ、ヨウ化水素酸中の赤リンの懸濁液（５７％）に滴下する。混合物を、３〜５時間還流させ、脱色し、かつ、中和する。生成物を単離し、乾燥する。

工程（ｃ）
工程（ｂ）で得られる化合物は、好ましくは、水性酸の存在下で、ペルオキソジサルフェート又は過酸化水素を用いて酸化する。酸化は、一般には、０〜１５０℃、好ましくは４０〜１２０℃、特には希釈剤の沸点で、酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硝酸、リン酸又は硫酸又はそれらの混合物の存在下で、特には水の存在下で行う。好ましくは、工程（ｂ）で得られる化合物１当量をベースとして、０．８〜２．０当量、特には０．９〜１．５当量の酸化剤を、特には２０〜４０％過酸化水素水溶液又は２０〜５０％ペルオキソジサルフェートナトリウム水溶液の形態で使用するのがよい。酸化は、一般には、規定の条件下で、１０分〜３０時間後、好ましくは１５分〜２４時間後に完了する。得られる粗生成物を、更に、次工程において、溶剤の蒸留後に、他の精製を行うことなく処理する。

特に好ましい実施態様においては、工程（ｂ）で得られる化合物１当量を、５〜１５％硫酸中に取り入れ、かつ、沸点で、０．０１〜０．１０当量のヨウ化カリウム及び１．０〜２．０当量、好ましくは１，２〜１．５当量の過酸化水素（３５％溶液）と組み合わせる。混合物を１０〜３０分撹拌し、また、亜硫酸水素ナトリウム水溶液及びエタノールを添加する。その後、混合物をゆっくりと冷却して周囲温度にし、かつ、撹拌する。結晶化した生成物をろ過し、かつ、乾燥する。

他の特に好ましい実施態様においては、工程（ｂ）で得られる化合物１当量を、氷酢酸及び水（２０〜４０％）の混合物中に取り入れ、かつ、１．０〜２．０当量、好ましくは１．１〜１．６当量の、約３０〜３５％水溶液形態のペルオキソジサルフェートナトリウムと組み合わせる。混合物を３０〜３００分、２０〜７５℃の温度で撹拌する。形成される固体を、ろ過除去し、水中に懸濁させ、濃アンモニア溶液で中和し、かつ、エチルアセテートで抽出する。有機相を分離除去し、乾燥し、かつ、蒸発させる。残留物を、エタノール中に取り入れ、エタノール系(ethanolic)ＨＣｌの添加により一般式（Ｉ）の化合物の塩酸塩に転化する。結晶化した生成物をろ過除去し、かつ、乾燥する。

（ＩＩＩ）から（ＩＩ）へのステージ
一般式（ＩＩ）の化合物を製造するための本発明の方法の好ましい実施態様では：
・反応を第３級アミンの存在下で行い；
・反応を０〜１５０℃の温度で行う。

一般式（ＩＶ）のアミンとの反応は、便宜的には、希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン(sulpholane)又はこれらの希釈剤の混合物中において、場合により、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム、又は、第３級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又はピリジン（後者は同時に溶剤としても作用する）の存在下で、及び、場合により、反応促進剤、例えば、銅塩、対応するアミノ-ヒドロハライド又はアルカリ金属ハライドの存在下で、０〜１５０℃、好ましくは、２０〜１２０℃の温度で行う。しかしながら、反応は、また、溶剤無しに、又は、過剰の一般式（ＩＶ）の化合物を使用して行ってもよい。反応は、一般には、標準圧で、一般式（ＩＩＩ）の化合物１当量をベースとして、０．８〜２．０当量、好ましくは０．９〜１．５当量、特には１．０〜１．５当量の一般式（ＩＶ）の化合物を用いて行う。反応は、一般には、規定の条件下で、１５〜６００分後、好ましくは３０〜１８０分後に完了する。得られる粗生成物は、一般には、再結晶化により精製し、又は、更に、次工程において、他の精製を行うことなく処理することができる。

特に好ましい実施態様においては、０．８〜１．８当量、好ましくは１．０〜１．６当量の一般式（ＩＶ）のアミン、特には、1-メチル-4-アミノピペリジン又は4-メチルピペリジン-4-イルアミンを、１当量の一般式（ＩＩＩ）の化合物、ＴＨＦ及び／又はメタノール及び場合により１〜２当量のトリエチルアミンの混合物に対して周囲温度で滴下する。混合物は、１０〜９０分間、２０〜８０℃で撹拌する。冷却後、水を添加し、かつ、混合物を撹拌する。結晶化する生成物を、ろ過除去し、水で洗浄し、かつ、乾燥する。エチルアセテートでの再結晶化後、それを、ろ過し、かつ、乾燥する。

（Ｖ）から（ＩＩＩ）へのステージ
一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造するための本発明の方法の好ましい実施態様では：
・一般式（Ｖ）の化合物とＣ_1-6カルボン酸又はその反応性誘導体との反応を、塩基、好ましくは、Ｃ_1-6カルボン酸塩化物の存在下で、第３級アミン、特には塩化アセチルの存在下で、N-エチルジイソプロピルアミンの存在下で行う。

アシル化は、便宜的には、対応のハライド又は無水物を用いて、溶剤、例えば、メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル又はスルホラン中において、場合により、無機又は有機塩基、好ましくは第３級アミンの存在下で、−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１２０℃、特には周囲温度で行う。しかしながら、それは、また、
遊離酸を用いて、場合により、酸-活性化剤又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、チオニルクロライド、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はN,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１６０℃の温度で行うことができる。反応は、一般には、標準圧で、一般式（Ｖ）の化合物１当量をベースとして、０．８〜２．０当量、好ましくは０．９〜１．５当量、特には１．０〜１．５当量のカルボン酸誘導体を用いて行う。反応は、一般的には、規定の条件下で、１５〜３００分後、好ましくは３０〜１２０分後に完了する。得られる粗生成物は、一般には、再結晶化により精製し、又は、更に、次工程において、他の精製を行うことなく処理することができる。

特に好ましい実施態様においては、１．１〜１．５当量、特には約１．３当量のアセチルクロライドを、１当量の一般式（Ｖ）の化合物、N-エチルジイソプロピルアミン及びエチルアセテートの混合物に対して、０〜２０℃で滴下する。混合物は、６０〜１２０分間、周囲温度で撹拌し、かつ、４０〜９０℃で水で洗浄する。生成物を、エタノールで再結晶化し、ろ過除去し、かつ、乾燥する。

（ＶＩ）から（Ｖ）へのステージ
一般式（Ｖ）の化合物を製造するための本発明の方法の好ましい実施態様では：
・一般式（ＶＩ）の化合物を、ボラネートを用いて、特にはボラネートナトリウムを用いて、塩基及び極性溶剤の存在下で還元する。

還元は、水素を用いる接触水素化により、触媒、例えば、パラジウム／木炭又は白金の存在下で、溶剤、例えば、メタノール、エタノール、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸の存在下で、場合により、酸、例えば、塩酸を、０〜５０℃、好ましくは周囲温度で、及び、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で添加して行うことができる。

好ましくは、還元は、ボラネートリチウム、ボラネートナトリウム及びボラネートカリウムより選ばれるボラネートを用いて、便宜的には、希釈剤、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン又はこれらの希釈剤の混合物中において、場合により、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、又は第３級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン又はピリジンの存在下で、−２０〜＋６０℃、好ましくは−１０〜＋２０℃の温度で行うのがよい。反応は、一般には、標準圧で、一般式（ＶＩ）の化合物１モルをベースとして、０．９〜４．０モル、好ましくは１．１〜１．９モル、より特には１．６〜１．８モルのボラネートを用いて行う。反応は、一般には、規定の条件下で、１５〜６００分後、好ましくは６０〜２４０分後に完了する。得られる粗生成物は、一般には、再結晶化により精製し、又は、次工程において、他の精製を行うことなく処理することができる。

特に好ましい実施態様においては、約１．７５モルのホウ化水素ナトリウム、水及び水酸化ナトリウム（約２Ｎ水酸化ナトリウム溶液形態）の混合物を、１モルの一般式（ＶＩ）の化合物及びエチルアセテートの混合物に対して、０〜５℃で滴下する。混合物を、更に１〜３時間、０〜２０℃で撹拌し、その後、６０〜８０℃に加熱する。懸濁液を、ろ過し、かつ、約０℃に冷却する。結晶化する生成物を、単離し、かつ、乾燥する。

（ＶＩ）へのテトラクロロホモプリンステージ
一般式（ＶＩＩ）のアミンとの反応は、便宜的には、希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、スルホラン又は水又はこれらの希釈剤の混合物、特にはＴＨＦ中において、場合により、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム、又は第３級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン又はピリジンの存在下で、０〜８０℃、好ましくは５〜５０℃、特には１０〜３０℃の温度で行う。反応は、一般には、標準圧で、湿潤(water-dampened)テトラクロロホモプリン１当量をベースとして、０．７〜１．２当量、好ましくは０．８〜１．０当量、特には約０．９５当量の一般式（ＶＩＩ）の化合物を用いて行う。反応は、一般には、規定の条件下で、１５〜６００分後、好ましくは３０〜１８０分後に完了する。得られる粗生成物は、一般には、再結晶化により精製され、又は、更に、次工程において、他の精製を行うことなしに処理することができる。

特に好ましい実施態様においては、ＴＨＦ中の０．８〜０．９５当量の一般式（ＶＩＩ）のアミン、特には3-クロロ-4-フルオロアニリンの溶液を、１当量のテトラクロロホモプリン及びテトラヒドロフランの混合物に対して、１０〜２０℃で滴下する。混合物を、１０〜５０分間、周囲温度で撹拌し、活性炭を添加し、また、撹拌を更に１０〜２０分間周囲温度で続ける。その後、反応混合物を、水中においてろ過し、ろ過残留物を、ＴＨＦで洗浄する。水性懸濁液を、周囲温度で撹拌し、また、生成物を、その後、単離し、かつ、乾燥する。

本発明の方法の主な利点は、その方法により、容易に得られる出発材料、即ち、2,4,6,8-テトラクロロピリミド[5,4-d]ピリミジン（テトラクロロホモプリン）を出発材料として、一般式（Ｉ）の化合物が工業規模で生産可能になることにある。
本発明の方法の他の利点は、その方法のスペース／時間収率が高いこと、及び、関連中間生成物の収率及び純度が高く、それは、更に、クロマトグラフィーでの精製を行うことなしに処理することができる。
以下の実施例は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための例として行われた方法を説明するものである。それらは、本発明をそれらの内容に制限することなしに単なる例示として提供される可能性のある方法として理解されるべきである。

実施例１
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2,6,8-トリクロロピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アミン(1)
１５℃で、ＴＨＦ２００ｍｌ中の７２．７８ｇ（０．５モル）の3-クロロ-4-フルオロアニリンの溶液を、１８２０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２６９．３ｇの湿潤テトラクロロホモプリン（約５０％、約０．５モルに相当）の懸濁液に対して滴下した。混合物を、３０分間、周囲温度で撹拌し、１３．５ｇの活性炭を添加し、また、撹拌を、更に１５分間、周囲温度で続けた。その後、反応混合物を、４．１リットルの水中においてろ過し、また、ろ過残留物を、２００ｍｌのＴＨＦで洗浄した。水性懸濁液を、３０分間、周囲温度で撹拌し、また、生成物を、その後、ろ過除去し、かつ、減圧で乾燥した。収率：１８９ｇ（９９．７％、アニリンベース）、融点：２２９．６℃。
250MHz-¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)=8,83 br s, 1H, NH; 7.95 dd, 1H, aniline-H; 7,69 ddd, 1H, aniline-H; 7,19 dd, 1H, aniline-H.

実施例２
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2,6-ジクロロ-7,8-ジヒドロピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アミン(2)
２℃で、５２０ｍｌの水及び２２ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液中の１９１．９９ｇ（５．０７９モル）のホウ化水素ナトリウムの溶液を、２２リットルのエチルアセテート中の１１００ｇ（２．９０２モル）の（１）の懸濁液に対して滴下した。混合物を、２時間、１０℃で撹拌し、その後、７１℃に加熱した。懸濁液をセライトによりろ過し、かつ、０℃に冷却した。結晶化した生成物をろ過し、かつ、一定質量が達成されるまで４０℃で乾燥した。
収率：９５７．１ｇ（９５．２％），融点：２２７．４℃。
250-MHz-¹H-NMR(DMSO)δ(ppm)=9.15 br s, 1H, NH; 8,79 br s, 1H, NH; 8.,00, dd, 1H, aniline-H; 7.73 ddd, 1H, aniline-H; 7.39 t, 1H, aniline-H; 4.55 s, 2H, CH₂.

実施例３
1-[2,6-ジクロロ-8-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-4H-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-3-イル]エタノン(3)
１０℃で、５６．４ｍｌ（０．７８９モル）のアセチルクロライドを、２．１リットルのエチルアセテート中の２１０．６ｇ（０．６０８モル）の（２）及び１７６ｍｌのN-エチルジイソプロピルアミン（０．９５モル）の懸濁液に対して滴下した。混合物を、９０分間、周囲温度で撹拌し、その後、６０℃で７００ｍｌの水を用いて３回洗浄した。有機相を蒸発させ、かつ、５９０ｍｌのエタノールと組み合わせた。混合物の温度が、手短に沸点まで上昇し、それを０〜５℃に冷却し、かつ、この温度で３０分間撹拌した。結晶化した生成物をろ過除去し、かつ減圧下で６０℃で乾燥した。収率：１８０．３ｇ（７６．３％）、融点：１７７．６℃。
250MHz-¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)=7,80 dd, 1H, aniline-H; 7,70 s, 1H, NH; 7,55 ddd, 1H, aniline-H; 7,15 t, 1H, aniline-H; 4,89 s, 2H, CH₂; 2,51 s, 3H, CH₃.

実施例４
1-[6-クロロ-8-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4H-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-3-イル]エタノン(4)
４７．２ｇ（０．４１３モル）の1-メチル-4-アミノピペリジンを、１２３．３ｇ（０．３１７モル）の（３）、７４０ｍｌのＴＨＦ及び６１．７ｍｌ（０．４４５モル）のトリエチルアミンの混合物に対して周囲温度で滴下した。混合物を３０分間、５０℃で撹拌した。混合物を放置して、４０℃に冷却し、１４８０ｍｌの水を添加し、また、混合物を、その後、９０分間、１０℃で撹拌した。結晶化した生成物を、ろ過除去し、１５０ｍｌの水で洗浄し、かつ、減圧下で６０℃で乾燥した。生成物を、１１５０ｍｌのエチルアセテート中において沸点で溶解した。それを１０℃に冷却し、ろ過し、かつ、結晶化した生成物を６０℃で減圧下で乾燥した。収率：１２８．９ｇ（８７．２％）。
250-MHz-¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)=8,70 br s, 1H, NH; 7.80 dd, 1H, aniline-H; 7,72 s, 1H, NH; 7,50 ddd, 1H, aniline-H; 7.13 t, 1H, aniline-H; 4,75 s, 2H, CH₂; 4,03-3,87 m, 1H; CH₂CHNCH₂; 2,82-2,65 m, 2H, CH₂CH ₂N; 2,38 s, 3H, CH₃; 2,33 s, 3H, CH₃; 2,33-2,19 m, 2H, CH₂CH ₂N; 2,18-2,02 m, 2H, CHCH ₂CH₂; 1,75-1,60 m, 2H, CHCH ₂CH₂.

実施例５
8-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)ピリミド[5,4-d]ピリミジン(5)
９ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、９ｇ（０．０１９モル）の（４）、８１ｍｌのメタノール及び９ｍｌのＴＨＦの混合物に添加し、また、混合物を１時間還流させた。その後、０．４５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、また、４．５ｍｌのギ酸を沸点で滴下した。混合物を、２４時間還流させ、ろ過除去し、減圧下に蒸発させて、残留物を除いた。これを、９０ｍｌの水及び７．２ｍｌの濃臭化水素酸中に取り入れ、かつ、周囲温度で、３．９ｍｌの過酸化水素（３０％）と組み合わせた。混合物を、５時間、周囲温度で撹拌し、その後、結晶化した生成物をろ過除去し、かつ、水洗した。ろ過残留物をメタノール中に溶解し、遊離塩基を、３０ｍｌの水及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により沈澱させた。収率：４．９５ｇ（６６％）。

実施例６
[6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-クロロ-7,8-ジヒドロピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イル]-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミン(6)
６０℃で、３０．８ｇ（０．２７０モル）の4-メチルピペリジン-4-イルアミン及び１００ｍｌのメタノールの混合物を、６９０ｍｌのメタノール中の１００ｇ（０．２５７モル）の（３）の懸濁液に対して添加した。混合物を、１時間、６０℃で撹拌し、４０℃まで冷却し、２８０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、また、得られた混合物を、３時間、６０℃で撹拌した。その後、３００ｍｌのメタノールを蒸発除去し、また、６００ｍｌの水を添加した。混合物を、５分間、周囲温度で撹拌し、ろ過除去し、また、残留物を、２５０ｍｌの水、３回×５０ｍｌのアセトン及び１００ｍｌのメチル-t-ブチルエーテルで洗浄し、かつ、４０℃で減圧下で乾燥した。収率：１００．５ｇ（９２．２％）、融点：２１１．５℃。
400MHz-¹H-NMR(DMSO)δ(ppm)=8,55 br s, 1H, NH; 8,05 dd, 1H, aniline-H; 7,78 ddd, 1H, aniline-H; 7,47 t, 1H, aniline-H; 6.90 br s, 1H, NH; 4,28 s, 2H, CH₂; 3,68 m, 2H, CH₂; 3,45 m, 2H, CH₂, 3,32 br s, 2H, NH₂; 1,37 m, 4H, 2CH₂; 1,05 s, 3H, CH₃.

実施例７
[6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(7)
脱塩素化：
９０℃での氷酢酸１６０ｍｌ中の８０ｇ（０．１８２モル）の（６）の混合物を、１５０ｍｌのヨウ化水素酸（５７％、１．１３４モル）中の１１．７ｇ（０．３７８モル）の赤リンの懸濁液に滴下した。混合物を４時間還流させ、５ｇの活性炭を添加し、混合物を、その後、ろ過し、かつ、残留物を、氷酢酸及び水で洗浄した。ろ液を、強力な撹拌を伴って、２７０ｍｌの水、２７０ｍｌのメタノール及び２７０ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（５０％）の溶液に対して滴下した。混合物を、更に３０分間、１５°で撹拌し、かつ、沈澱した固体をろ過除去した。これを、５００ｍｌの水で２回洗浄し、その後、５００ｍｌの水中に懸濁し、ろ過除去し、減圧下で４５℃で乾燥した。収率：６５．２ｇ（９１．９％）。

酸化、改良型Ａ：
０．３５ｇ（０．００２モル）のヨウ化カリウム及び１０．９ｍｌ（０．１１２モル）の３５％過酸化水素を、水５００ｍｌと濃硫酸３８．７ｍｌ中の３４ｇ（０．０８４モル）の脱塩素化化合物の溶液に対して沸点で添加した。混合物を２０分間撹拌し、水１０ｍｌとエタノール１５０ｍｌ中の７ｇの亜硫酸水素ナトリウムの溶液をそれらに添加した。混合物を、その後、放置して、ゆっくりと周囲温度まで冷却し、かつ、更に３時間撹拌した。結晶化した生成物を、ろ過除去し、減圧下で４０℃で乾燥した。サルフェート形態での収率３４．３ｇ（８４．１％）。水６００ｍｌと濃アンモニア溶液４０ｍｌ中の４２ｇのサルフェートの懸濁液を、１．５リットルのエチルアセテートで抽出した。組み合わせた有機相を、水で洗浄し、サルフェートナトリウムで乾燥し、かつ、結晶化が開始するまで減圧下で蒸発させた。混合物を、２時間、０℃で撹拌し、結晶化した生成物をろ過除去し、かつ、減圧下で乾燥した。収率：２５．５ｇ（７６．６％）。

酸化、改良型Ｂ：
２５ｍｌの水中の８．９ｇ（０．０３７モル）のペルオキソジサルフェートナトリウムの溶液を、周囲温度で、水１００ｍｌと氷酢酸５．７ｍｌ中の１０ｇ（０．０２５モル）の脱塩素化化合物の溶液に滴下した。混合物を、３０分間、６０℃で、及び一晩、周囲温度で撹拌した。その後、２００ｍｌのエチルアセテート及び３０ｍｌの濃アンモニア溶液を添加した。相を分離し、水性相を、１００ｍｌのエチルアセテートで抽出し、組み合わせた有機相を蒸発させて、乾燥物とした。残留物を、１４０ｍｌのエチルアセテート中に沸点で取り入れ、その後、８０ｍｌのエチルアセテートを蒸留除去し、かつ、残留物を０℃まで冷却した。結晶化した生成物を、ろ過除去し、かつ、減圧下で乾燥した。収率：６．２ｇ（６３．９％）。

Claims

一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒ¹は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し；
Ｒ²は、置換されている又は置換されていないＣ_6-10アリール基を示し；
Ｒ³は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し；かつ
Ｒ⁴は、水素原子又は置換されている又は置換されていないＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-8シクロアルキル又は４〜７員の窒素含有ヘテロ環基を示し；又は、
Ｒ³及びＲ⁴が、それらに結合する窒素原子と一緒になって、置換されている又は置換されていないヘテロ環基を示す）
の4,6-ジアミノピリミド[5,4-d]ピリミジンを製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、先に定義したとおりであり；かつ、ＰＧ¹は、保護基を示す）
の化合物を、
（ａ）保護基を開裂させた後に、
（ｂ）遷移金属触媒の存在下で水素化するか、又は、ヨウ化水素を用いて処理するか、又は、ヨウ化水素を用いてリンの存在下で処理し、かつ、
（ｃ）ペルオキソジサルフェート又は過酸化水素で処理することを特徴とし、
ここで、基Ｒ¹〜Ｒ⁴の１つが置換されている基として言及される場合には、この基は、１又は２つ以上の置換基を有し、前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、カルボキシ、カルボキシ-Ｃ_1-3-アルキル、カルボキシ-Ｃ_1-3-アルコキシ、アルコキシカルボニル-Ｃ_1-3-アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-3-アルコキシ、チオール、Ｃ_1-3-アルキルチオ、フェニル-Ｃ_1-3-アルコキシ、アミノ、アミノ-Ｃ_1-3-アルキル、Ｃ_1-3-アルキルアミノ、Ｃ_1-3-アルキルアミノ-Ｃ_1-3-アルキル、ジ-(Ｃ_1-3-アルキル)-アミノ及びジ-(Ｃ_1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ_1-3-アルキルより選ばれる、方法。
Ｒ¹は、水素又はメチルを示し；
Ｒ²は、１又は２つのハロゲン原子により置換されていてもよいフェニルを示し；
Ｒ³は、水素又はメチルを示し；かつ、
Ｒ⁴は、１又は２つのＣ_1-3-アルキル基により置換されていてもよい５又は６員の窒素含有ヘテロ環を示し；又は
Ｒ³及びＲ⁴は、窒素原子と一緒になって、アミノ、Ｃ_1-3-アルキル及びジ-(Ｃ_1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ_1-3-アルキルより選ばれる１又は２つの基により置換されていてもよい５又は６員の窒素含有ヘテロ環を形成する、
請求項１に記載の方法。
Ｒ¹は、水素を示し；
Ｒ²は、3-クロロ-4-フルオロフェニルを示し；
Ｒ³は、水素を示し；かつ、
Ｒ⁴は、1-メチルピペリド-4-イルを示し；又は
Ｒ³及びＲ⁴は、窒素原子と一緒になって、4-アミノ-4-メチルピペリド-1-イルを形成する、
請求項２に記載の方法。
ＰＧ¹が、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、メシル、トシル又は2,4-ジメトキシベンジル基である、請求項１に記載の方法。
保護基が、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基であり、かつ、水性塩基での処理により開裂される請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
請求項１に記載の一般式（ＩＩ）の化合物を製造する方法であって、
一般式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＰＧ¹は、先に定義したとおりである）
の化合物を、一般式（ＩＶ）：
Ｒ³Ｒ⁴ＮＨ（ＩＶ）（式中、Ｒ³及びＲ⁴は先に定義したとおりである）
のアミンと、塩基の存在下又は不存在下で反応させることを特徴とする方法。
反応を、第３級アミンの存在下で行う請求項６に記載の方法。
反応を、０〜１５０℃の温度で行う請求項６又は７に記載の方法。
請求項６に記載の一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法であって、
一般式（Ｖ）：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、先に定義したとおりである）
の化合物に保護基（ＰＧ¹）を施すことを特徴とする方法。
一般式（Ｖ）の化合物を、Ｃ_1-6カルボン酸又はＣ_1-6カルボン酸塩化物と、塩基の存在下で反応させる請求項９に記載の方法。
一般式（Ｖ）の化合物を、Ｃ_1-6カルボン酸塩化物と、第３級アミンの存在下で反応させる請求項９又は１０に記載の方法。
一般式（Ｖ）の化合物を、塩化アセチルと、N-エチルジイソプロピルアミンの存在下で反応させる、請求項１１に記載の方法。
請求項９に記載の一般式（Ｖ）の化合物を製造する方法であって、
一般式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、先に定義したとおりである）
の化合物をボラネートを用いて還元することを特徴とする方法。
還元を、ボラネートナトリウムを用いて、塩基及び極性溶剤の存在下で行う請求項１３に記載の方法。
請求項１３に記載の一般式（ＶＩ）の化合物を製造する方法であって、
2,4,6,8-テトラクロロピリミド[5,4-d]ピリミジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
Ｒ¹Ｒ²ＮＨ（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ¹及びＲ²は、先に定義したとおりである）
のアミンと反応させることを特徴とする方法。
一般式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、請求項１に定義したとおりであり；かつ、ＰＧ¹は、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル基を示す）
の2-クロロ-4,6-ジアミノ-7,8-ジヒドロピリミド[5,4-d]ピリミジン。
一般式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は請求項１に定義したとおりであり；ＰＧ¹は、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル基を示す）
の4-アミノ-2,6-ジクロロ-7,8-ジヒドロピリミド[5,4-d]ピリミジン。
一般式（Ｖ）：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１に定義したとおりである）
の4-アミノ-2,6-ジクロロ-7,8-ジヒドロピリミド[5,4-d]ピリミジン。
一般式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１に定義したとおりである）
の4-アミノ-2,6,8-トリクロロピリミド[5,4-d]ピリミジン。