JP4452969B2 - インドール化合物、その製造方法および用途 - Google Patents
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Description
本発明は、新規インドール化合物、該化合物の製造方法および該化合物の用途に関する。
従来の技術
コノハノリ科に属する海藻アヤニシキ（Ｍａｒｔｅｎｓｉａ ｆｒａｇｉｌｉｓ Ｈａｒｖｅｙ）の抽出物から単離された下記式で表されるインドール化合物（マルテフラジンＡ）は公知である〔日本薬学会第１１６年会 講演要旨集２，２１５頁（１９９６年）〕。
そして、上記インドール化合物は、抗酸化作用を有し、医薬品等の用途を有することが知られている。ＷＯ９９／１２９２３では下記化合物（１）またはその塩とその製造方法および用途を開示している。
｛式中、Ｙは基
〔式中、Ｘ′は、炭素原子数が１乃至５のアルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、メチルチオ基、メルカプト基、グワニジル基、イミダゾリル基またはベンジル基により置換されていてもよい。）を表し、Ｒ１′およびＲ２′は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表す。〕
Ｒ′は、水素原子、アルキル基、アルアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、一価の金属原子、アミンまたはアンモニウムを表し；＊は不斉炭素原子の位置を示す。｝。
本願発明者らは鋭意研究の後、上記化合物より優れた脂質過酸化抑制作用を有する新規インドール化合物を見出した。
発明の開示
本発明は下式Ｉで表されるインドール化合物に関する。
〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１は水素原子、未置換のもしくはハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基または未置換のもしくはハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基を表し、Ｒ２は炭素原子数１ないし２０のアルキル基を表す。〕
炭素原子数１ないし４のアルキル基である基Ｒ１は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第三ブチル基を表す。
また、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基である基Ｒ１は例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、第三ブトキシ基を表す。
Ｒ１がハロゲン置換されたアルキル基またはアルコキシ基の場合に置換基のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
Ｒ２は直鎖または枝分かれした炭素原子数１ないし２０のアルキル基であってよく、例えば、炭素原子数５ないし１５のアルキル基である。ペンチル基が好ましい。
上記式Ｉで表される化合物のうち、Ｘが酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１が水素原子または炭素原子数１ないし４のアルコキシ基である化合物が好ましい。さらに好ましい本発明の化合物は上記式Ｉ中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１が水素原子またはメトキシ基を表し、Ｒ２がペンチル基であるものが好ましい。
下記、ＭＦ−１５，ＭＦ−１７，ＭＦ−２０およびＭＦ−２１で表される化合物は好ましい本願発明の式Ｉで表される化合物である。
本発明はまた、次式ＩＶ
で表される化合物を酸化して次式Ｖ
で表される化合物を得、次いで該化合物を環化させることからなる式Ｉ
で表されるインドール化合物を製造する方法に関する。
〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１は水素原子、未置換のもしくはハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基または未置換のもしくはハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基を表し、Ｒ２は炭素原子数１ないし２０のアルキル基を表す。〕
上記、式ＩＶで表される化合物は、トリプタミンまたは置換トリプタミンとカルボン酸ハライドとの縮合により得ることができる。
従って、本発明は下記するようにトリプタミンまたは置換トリプタミンとカルボン酸ハライドを出発原料とする式Ｉで表される化合物の製造方法にも関する。即ち、次式ＩＩ
で表される化合物を、次式ＩＩＩ
で表されるカルボン酸ハライドと縮合させ、次式ＩＶ
で表される化合物を得、該式ＩＶの化合物を酸化して次式Ｖ
で表される化合物とし、さらにこれを環化させて次式Ｉ
で表される上記式Ｉで表されるインドール化合物を製造する。
〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１は水素原子、未置換のもしくはハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基または未置換のもしくはハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基を表し、Ｒ２は炭素原子数１ないし２０のアルキル基を表し、Ｈａｌはハロゲン置換基を表す。〕
上記、カルボン酸ハライドのハロゲン置換基部分は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれでもよい。しかし塩素原子が最も好ましい。
カルボン酸ハライドの炭素原子数１ないし２０のアルキル部分は好ましくは炭素原子数５ないし１５のアルキルであり、最も好ましくはペンチル基である。
式ＩＶで表される化合物の酸化は特に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下で行うのが好ましい。
本発明の式Ｉで表される化合物のうち、Ｘが酸素原子を表す化合物は、▲１▼ 式ＩＩで表されるトリプタミンまたは置換トリプタミンと、カルボン酸ハライドとのアシル化によりアミド体を形成し、ついで、▲２▼ 該アミド体を例えば、ＤＤＱの存在下で酸化してケト体とし、最後に▲３▼該ケト体を、例えばオキシ塩化リンとともに加熱還流して環化させることによりオキサゾール環を構築して製造することができる。
本発明の式Ｉで表される化合物のうち、Ｘが硫黄原子を表す化合物は、▲１▼ 式ＩＩで表されるトリプタミンまたは置換トリプタミンと、カルボン酸ハライドとのアシル化によりアミド体を形成し、ついで、▲２▼ 該アミド体を例えば、ＤＤＱの存在下で酸化してケト体とし、最後に▲３▼該ケト体を例えばクロロホルムの存在下、五硫化二リンとともに加熱還流して環化させることによりチアゾール環を構築して製造することができる。
本発明の新規インドール化合物は、インドール環と、オキサゾール環もしくはチアゾール環を有するアルカロイドであり、脂質過酸化抑制活性を有し、動脈硬化、高血圧、血栓症等の循環器障害、腎炎等の炎症、アルコール性肝炎等の肝障害、胃潰瘍等の消化器障害、糖尿病、発癌及び老化、その他紫外線障害等の予防薬及び治療薬として、また紫外線障害予防薬として化粧品材料等に利用できるものである。
従って、本発明は更に、前記式Ｉで表されるインドール化合物を有効成分とする脂質過酸化抑制剤に関する。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明のインドール化合物の製造実施例、ならびに生物学的実施例を示す。なおこの実施例は本発明を限定することを意図するものではない。
Ｉ．インドール化合物の製造実施例
〔実施例１〕 ＲがＨである場合の式Ｉで表される化合物の合成
以下の合成スキーム１に従って製造する。
１．トリプタミンのアシル化
３００ｍＬの３頸フラスコ中にトリプタミン（１）１ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン７５ｍＬを加え、０℃に冷却した。続いて塩化メチレン５ｍＬ中に溶解したヘキサン酸クロリド（２）１．０５ｍＬ（８．１１ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）と、５％水酸化ナトリウム水溶液６ｍＬ（８．１１ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）を滴下漏斗にて同時に加えた。０℃で３０分、室温で１時間攪拌後、塩化メチレンで抽出し、飽和重曹水、５％塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２４５ｇ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製すると、目的とするアミド体（３）を１．２４ｇ（７７％）得た。これを酢酸エチル、ｎ−ヘキサンで再結晶を行い、無色粉末を得た。
ｍｐ．９３−９４℃（ＡｃＯＥｔ／ｎ−Ｈｅｘ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３３９８，３２５６，３０８４，２９３３，２８５０，１６３１，１５６０，１４５８，７４１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ１−Ｈ），７．６２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ），７．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），５．４８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，３’Ｎ−Ｈ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃ２’−Ｈ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｃ１’−Ｈ），２．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．６４−１．５０（２Ｈ，ｍ，Ｃ３”−Ｈ），１．３６−１．２８（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），１．２８−１．２０（２Ｈ，ｍ，Ｃ５”−Ｈ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｃ６”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７３．１２（Ｃ１”），１３６．４１（Ｃ７ａ），１２７．３６（Ｃ３），１２２．１９（Ｃ５），１２１．９９（Ｃ２），１１９．４７（Ｃ６），１１８．７２（Ｃ７），１１３．０８（Ｃ３ａ），１１１．２３（Ｃ４），３９．６３（Ｃ２’），３６．８５（Ｃ２”），３１．４３（Ｃ５”），２５．４０（Ｃ１’），２５．３６（Ｃ３”），２２．３６（Ｃ４”），１３．９１（Ｃ６”）．
ＬＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（％）： ２５９（Ｍ＋ ＋Ｈ，８０），１４３（１００）．
２．アシルトリプタミンのＤＤＱ酸化
３００ｍＬナス型フラスコにアミド体（３）１ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）および水−ＴＨＦ（１０：９０）１００ｍＬを加え溶解した後、ＤＤＱ１．７６ｇ（７．７４ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を加え室温で２時間攪拌する。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、減圧下テトラヒドロフランを除去する。酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをメタノールにて再結晶を行い、無色結晶を得た（収量１．０３ｇ，収率９６％）。
ｍｐ．２２３℃（ＭｅＯＨ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４５９，３３２９，３２０７，２９５１，２９２５，２８６０，１６５５，１６２３，１５４３，１５１８，１４５８，１４３７，１０１８，９２６，７６９，７４４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ８．３５（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ３’−Ｈ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｃ２’−Ｈ），２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．６１−１．５０（２Ｈ，ｍ，Ｃ３”−Ｈ），１．３６−１．２９（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），１．２９−１．２３（２Ｈ，ｍ，Ｃ５”−Ｈ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｃ６”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１９０．１５（Ｃ１”），１７２．１７（Ｃ１’），１３６．２６（Ｃ７ａ），１３３．０４（Ｃ２），１２５．２３（Ｃ３），１２２．５３（Ｃ５），１２１．４８（Ｃ６），１２０．９３（Ｃ７），１１４．００（Ｃ３ａ），１１１．８６（Ｃ４），４５．５５（Ｃ２’），３５．０５（Ｃ３”），３０．６５（Ｃ２”），２４．７０（Ｃ４”），２１．５７（Ｃ５”），１３．５１（Ｃ６”）．
ＬＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（％）： ２７３（Ｍ＋ ＋Ｈ，７０），１５４（１００）．
３．ＭＦ−１５の合成
還流冷却器、塩カル管を装着した２５ｍＬナス型フラスコにケト体（４）８０４ｍｇ（２．９５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン８ｍＬを加えて１．５時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、水の入ったビーカーに反応溶液を流し込み、水層が塩基性になるまでアンモニア水を加えた。その後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２２０ｇ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製して目的とする環化体ＭＦ−１５を６３８．９ｍｇ（８５．２％）で得た。その後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて再結晶を行い、無色結晶を得た。
ｍｐ．１３０．５−１３１．５℃（ＡｃＯＥｔ／ｎ−Ｈｅｘ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３１３４，２９３５，２８５６，１６３７，１５７０，１４５６，１３４８，１２４８，１１８２，１１２２，１０１２，９１６，７６８，７３７ｃｍ−１．
ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２９８．６，２８１．０，２６６．８，２２５．０ｎｍ．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ１−Ｈ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９８Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），７．２８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ），７．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｓ，Ｃ４’−Ｈ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｃ１”−Ｈ），１．８５（２Ｈ，ｆ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．４７−１．４０（２Ｈ，ｍ，Ｃ３”−Ｈ），１．４０−１．３８（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ５”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６２．９７（Ｃ２’），１４７．０７（Ｃ５’），１３６．２４（Ｃ７ａ），１２４．１４（Ｃ３），１２２．９７（Ｃ５），１２１．４６（Ｃ２），１２０．８１（Ｃ６），１２０．００（Ｃ７），１１９．８８（Ｃ４’），１１１．４７（Ｃ４），１０６．１２（Ｃ３ａ），３１．３５（Ｃ３”），２８．１８（Ｃ１”），２６．８６（Ｃ２”），２２．３２（Ｃ４”），１３．９３（Ｃ５”）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ： Ｃ ７５．７６；Ｈ ７．１３；Ｎ １１．０１，
Ｆｏｕｎｄ： Ｃ ７５．４６；Ｈ ７．１５；Ｎ １０．９７．
４．ＭＦ−１７の合成
還流冷却器、塩カル管を装着した２５ｍＬナス型フラスコにケト体（４）１５０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、クロロホルム７ｍＬおよび五硫化二リン１２２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加えて２０時間加熱還流した。反応溶液を０℃に冷却した後、１０％水酸化カリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２８ｇ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル２：１）で精製して目的とする環化体ＭＦ−１７を１０９．４ｍｇ（７３．４％）で得た。その後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて再結晶を行い、無色結晶を得た。
ｍｐ．１０２−１０３℃（ＡｃＯＥｔ／ｎ−Ｈｅｘ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３１３６，３０９３，２９５６，２９２５，２８７０，１５６２，１５０８，１４９８，１４４６，１３７７，１３４２，１２８１，１２４８，１１８８，１１５３，１１３４，１０９０，１０１１，９０６，８７４，８１２，７７５，７３９，６７７ｃｍ−１．
ＵＶ（ＭｅＯＨ）： λｍａｘ ３０９．０，２２０．６ｎｍ．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ１−Ｈ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，Ｃ４’−Ｈ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９８Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ），７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｃ１”−Ｈ），１．８５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．６，７．５Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．４９−１．３８（２Ｈ，ｍ，Ｃ３”−Ｈ），１．３８−１．２３（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｃ５”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６９．７８（Ｃ２’），１３７．４３（Ｃ４’），１３７．１０（Ｃ５’），１３２．２１（Ｃ７ａ），１２６．１３（Ｃ３），１２３．５１（Ｃ６），１２３．１９（Ｃ２），１２１．３１（Ｃ５），１２０．２２（Ｃ７），１１２．１０（Ｃ４），１０８．８９（Ｃ３ａ），３３．６０（Ｃ１”），３１．４３（Ｃ３”），２９．９０（Ｃ２”），２２．４８（Ｃ４”），１４．００（Ｃ５”）．
ＬＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（％）： ２７１（Ｍ＋ ＋Ｈ，１００）．
ＨＲＦＡＢＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｓ＋Ｈ： ２７１．１２６９；Ｆｏｕｎｄ： ２７１．１２７５．
〔実施例２〕 Ｒが−ＯＣＨ３である場合の式Ｉで表される化合物の合成
以下の合成スキーム２に従って製造する。
１．トリプタミンのアシル化
３００ｍＬの３頸フラスコ中に５−メトキシトリプタミン（５）１ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン７５ｍＬを加え、０℃に冷却した。続いて塩化メチレン５ｍＬ中に溶解したヘキサン酸クロリド（２）０．９５ｍＬ（６．８３ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）と、５％水酸化ナトリウム水溶液５．４ｍＬ（６．８３ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）を滴下漏斗にて同時に加えた。０℃で３０分、室温で３０分攪拌後、塩化メチレンで抽出し、飽和重曹水、５％塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２４５ｇ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製すると、目的とする縮合体（６）を０．９３ｇ（６２％）得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν３２９２，３０７４，２９２９，１７２６，１６５３，１５４９，１４８７，１３７３，１２１７，１１７４，１１０３，１０７２，１０３８，９２４，８２９，７９６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ１−Ｈ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），３．８５（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｃ２’−Ｈ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｃ１’−Ｈ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．５８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２９．８，１４．９，７．３Ｈｚ，Ｃ３”−Ｈ），１．３４−１．２６（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），１．２６−１．２０（２Ｈ，ｍ，Ｃ５”−Ｈ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｃ６”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７３．２２（Ｃ１”），１５３．９８（Ｃ５），１３１．５８（Ｃ７ａ），１２７．７０（Ｃ３），１２２．８２（Ｃ２），１１２．５６（Ｃ３ａ），１１２．２９（Ｃ６），１１２．００（Ｃ７），１００．４７（Ｃ４），５５．９０（−ＯＣＨ３），３９．５４（Ｃ２’），３６．８２（Ｃ２”），３１．３９（Ｃ５”），２５．４０（Ｃ１’），２５．３２（Ｃ３”），２２．３２（Ｃ４”），１３．８６（Ｃ６”）．
ＬＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（％）： ２８９（Ｍ＋ ＋Ｈ，８０），１７３（１００）．
ＨＲＦＡＢＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２ ＋Ｈ： ２８９．１９１６；Ｆｏｕｎｄ ２８９．１９１６．
２．アシルトリプタミンのＤＤＱ酸化
２００ｍＬナス型フラスコにアシル体（６）５００ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）および水−ＴＨＦ（９０：１０）溶液５０ｍＬを加え攪拌した後、ＤＤＱ７８７ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を加え室温で０．９時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、減圧留去にてテトラヒドロフランを除去した。酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物を酢酸エチルにて再結晶し、無色結晶４８２．６ｍｇ（９２％）を得た。
ｍｐ．１９４−１９５℃（ＭｅＯＨ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３３２７，３２２２，２９２５，２８５４，２８２５，１６５５，１６１８，１５４３，１５１４，１４７３，１４３７，１３２３，１２６９，１２１５，１０８０，１０３６，９３９，９１８，８４３，８０５，７６２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ１−Ｈ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），６．７２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ３’−Ｈ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｃ２’−Ｈ），３．８９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．７２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３０．０，１５．１，７．５Ｈｚ，Ｃ３”−Ｈ），１．４１−１．３６（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），１．３６−１．３２（２Ｈ，ｍ，Ｃ５”−Ｈ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ６”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９０．４（Ｃ１”），１７４．５１（Ｃ１’），１５７．５０（Ｃ５），１３２．０３（Ｃ２），１３１．７５（Ｃ７ａ），１２６．８４（Ｃ３），１１５．２３（Ｃ６），１１３．０７（Ｃ７），１１３．０２（Ｃ３ａ），１０３．７９（Ｃ４），５６．０３（−ＯＣＨ３），４６．３５（Ｃ２’），３６．８３（Ｃ３”），３１．６４（Ｃ２”），２５．５７（Ｃ４”），２２．５１（Ｃ５”），１４．００（Ｃ６”）．
ＬＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（％）３０３（Ｍ＋ ＋Ｈ，１００）．
ＨＲＦＡＢＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ ＋Ｈ：３０３．１７０９； Ｆｏｕｎｄ ３０３．１７０６．
３．ＭＦ−２０の合成
還流冷却器、塩カル管を装着した２５ｍＬナス型フラスコにケト体（７）１５０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン２．５ｍＬを加えて４０分加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、水の入ったビーカーに反応溶液を流し込み、水層が塩基性になるまでアンモニア水を加えた。その後、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２５ｇ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製して目的とする環化体ＭＦ−２０を１３５ｍｇ（９５％）得た。その後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて再結晶を行い、無色結晶を得た。
ｍｐ．１２１−１２２℃（ＡｃＯＥｔ／ｎ−Ｈｅｘ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３１２８，３０３７，２９１８，１６４１，１５８７，１４７５，１２１３，１１４９，１１２４，１０３２，９３９，９０８，８２２，７６６，７３３，６７１ｃｍ−１．
ＵＶ（ＭｅＯＨ）： λｍａｘ ３０７．６，２７０．２，２２３．４ｎｍ．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ１−Ｈ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｓ，Ｃ４’−Ｈ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），３．９０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ１”−Ｈ），１．８４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．６，７．１Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．４７−１．３３（２Ｈ，ｍ，Ｃ３”−Ｈ），１．３２−１．２３（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｃ５”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６２．９０（Ｃ２’），１５４．９２（Ｃ５），１４７．１９（Ｃ５’），１３１．３４（Ｃ７ａ），１２４．６７（Ｃ３），１２２．２５（Ｃ２），１１９．５１（Ｃ４’），１１３．０４（Ｃ６），１１２．２３（Ｃ７），１０５．７５（Ｃ３ａ），１０１．８７（Ｃ４），５５．８９（−ＯＣＨ３），３１．３２（Ｃ３”），２８．１７（Ｃ１”），２６．８７（Ｃ２”），２２．３１（Ｃ４”），１３．９１（Ｃ５”）．
ＬＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（％）： ２８４（Ｍ＋ ，１００）．
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２ ＋Ｈ ２８５．１６０３；Ｆｏｕｎｄ ２８５．１６１１．
４．ＭＦ−２１の合成
還流冷却器、塩カル管を装着した２５ｍＬナス型フラスコにケト体（７）１５０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、クロロホルム６ｍＬおよび五硫化二リン１１１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加えて１４時間加熱還流した。反応溶液を０℃に冷却した後、１０％水酸化カリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２５ｇ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製して目的とする環化体ＭＦ−２１を１３８．６ｍｇ（９２．４％）得た。その後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて再結晶を行い、無色結晶を得た。
ｍ．ｐ．９３−９４℃（ＡｃＯＥｔ，／ｎ−Ｈｅｘ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３１５３，３０４９，２９５４，２９１８，２８５８，１６３７，１５６６，１４７５，１３５０，１３０９，１２５４，１２０９，１１２８，１０３６，９２８，９０１，８３７，７８７ｃｍ−１．
ＵＶ（ＭｅＯＨ）： λｍａｘ ３０９．４，２８４．０，２１８．６ｎｍ．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ１−Ｈ），７．７９（１Ｈ，ｓ，Ｃ４’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｃ１”−Ｈ），１．８５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．８，７．７，７．３Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．４８−１．４２（２Ｈ，ｍ，Ｃ３”−Ｈ），１．４２−１．３３（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｃ５”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６９．６９（Ｃ２’），１５５．５７（Ｃ５），１３７．１５（Ｃ２），１３２．４１（Ｃ５’），１３２．１７（Ｃ７ａ），１２６．５７（Ｃ３），１２３．９９（Ｃ４’），１１３．６８（Ｃ６），１１２．８８（Ｃ７），１０８．４６（Ｃ３ａ），１０１．７９（Ｃ４），５６．１６（−ＯＣＨ３），３３．５６（Ｃ３”），３１．４１（Ｃ１”），２９．８７（Ｃ２”），２２．４６（Ｃ４”），１３．９７（Ｃ５”）．
ＬＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（％）： ３０１（Ｍ＋ ＋Ｈ，１００）．
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２ＳＯ ＋Ｈ ３０１．１３７５； ＦＯｕｎｄ ３０１．１３７１．
ＩＩ．インドール化合物の生物学的作用
〔実施例３〕 ラット肝臓ミクロソームの脂質過酸化に対するインドール化合物の効果
（１）過酸化脂質の測定
１４ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む０．１Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）０．５ｍｌにラット肝臓より調製したミクロソーム画分（タンパク濃度３０〜５０ｍｇ／ｍｌ）１０μｌ及び下記表の被験化合物のエタノール溶液１０μｌを加え混和し、３７℃で５分間プレインキュベートした。次に、０．２Ｍアデノシンニリン酸１０μｌ，１２ｍＭ ＦｅＳＯ４１０μｌ，ＮＡＤＰＨ再生系４０μｌおよび蒸留水を加えて１ｍｌとし、混和後、３７℃で１０分間反応させた。反応後、０．３７５％チオバルビツール酸（ＴＢＡ），０．２５Ｎ塩酸を含む１５％トリクロロ酢酸溶液２ｍｌを添加して沸騰水浴中で１５分間反応させ、この反応により生成するマロンジアルデヒドをはじめとするチオバルビツール酸反応性物質の量を波長５３５ｎｍでの吸光度を測定して求めた。この値をもとに、脂質過酸化を５０％抑制する値（ＩＣ５０値）を求めた。
（２）試験結果
上記製造実施例で製造されたマルテフラジン誘導体ＭＦ−１５、ＭＦ−１７、ＭＦ−２０およびＭＦ−２１並びに天然型と同一構造をもつ合成（１″Ｓ，３″Ｓ）マルテフラジンＡ〔前記式（１Ａ）の化合物の（１″Ｓ，３″Ｓ）体〕の各インドール化合物の脂質過酸化抑制活性を比較検討した。その結果、下記の表に示すようにマルテフラジン誘導体ＭＦ−１５、ＭＦ−１７、ＭＦ−２０およびＭＦ−２１のＩＣ５０値はそれぞれ０．５９，０．２９，０．３８および０．４８μｇ／ｍｌでありおよび合成（１″Ｓ，３″Ｓ）マルテフラジンＡのＩＣ５０値は１．３５μｇ／ｍｌであり本発明に係る各誘導体の方がより強い活性を示した。
発明の効果
本発明によって、未置換または置換トリプタミンとカルボン酸ハライドとの縮合によりアミド体を形成し、次いでそれを酸化した後、環化させることによってオキサゾール環またはチアゾール環を構築する新規合成法による新規なインドール化合物を得ることが可能となった。本発明のインドール環と、オキサゾール環もしくはチアゾール環を有するアルカロイドは、脂質過酸化抑制活性等の生理活性を有し、医薬品及び化粧品材料等に利用できるものである。
従来の技術
コノハノリ科に属する海藻アヤニシキ（Ｍａｒｔｅｎｓｉａ ｆｒａｇｉｌｉｓ Ｈａｒｖｅｙ）の抽出物から単離された下記式で表されるインドール化合物（マルテフラジンＡ）は公知である〔日本薬学会第１１６年会 講演要旨集２，２１５頁（１９９６年）〕。
本願発明者らは鋭意研究の後、上記化合物より優れた脂質過酸化抑制作用を有する新規インドール化合物を見出した。
発明の開示
本発明は下式Ｉで表されるインドール化合物に関する。
炭素原子数１ないし４のアルキル基である基Ｒ１は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第三ブチル基を表す。
また、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基である基Ｒ１は例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、第三ブトキシ基を表す。
Ｒ１がハロゲン置換されたアルキル基またはアルコキシ基の場合に置換基のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
Ｒ２は直鎖または枝分かれした炭素原子数１ないし２０のアルキル基であってよく、例えば、炭素原子数５ないし１５のアルキル基である。ペンチル基が好ましい。
上記式Ｉで表される化合物のうち、Ｘが酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１が水素原子または炭素原子数１ないし４のアルコキシ基である化合物が好ましい。さらに好ましい本発明の化合物は上記式Ｉ中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１が水素原子またはメトキシ基を表し、Ｒ２がペンチル基であるものが好ましい。
下記、ＭＦ−１５，ＭＦ−１７，ＭＦ−２０およびＭＦ−２１で表される化合物は好ましい本願発明の式Ｉで表される化合物である。
〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１は水素原子、未置換のもしくはハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基または未置換のもしくはハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基を表し、Ｒ２は炭素原子数１ないし２０のアルキル基を表す。〕
上記、式ＩＶで表される化合物は、トリプタミンまたは置換トリプタミンとカルボン酸ハライドとの縮合により得ることができる。
従って、本発明は下記するようにトリプタミンまたは置換トリプタミンとカルボン酸ハライドを出発原料とする式Ｉで表される化合物の製造方法にも関する。即ち、次式ＩＩ
〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１は水素原子、未置換のもしくはハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基または未置換のもしくはハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基を表し、Ｒ２は炭素原子数１ないし２０のアルキル基を表し、Ｈａｌはハロゲン置換基を表す。〕
上記、カルボン酸ハライドのハロゲン置換基部分は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれでもよい。しかし塩素原子が最も好ましい。
カルボン酸ハライドの炭素原子数１ないし２０のアルキル部分は好ましくは炭素原子数５ないし１５のアルキルであり、最も好ましくはペンチル基である。
式ＩＶで表される化合物の酸化は特に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下で行うのが好ましい。
本発明の式Ｉで表される化合物のうち、Ｘが酸素原子を表す化合物は、▲１▼ 式ＩＩで表されるトリプタミンまたは置換トリプタミンと、カルボン酸ハライドとのアシル化によりアミド体を形成し、ついで、▲２▼ 該アミド体を例えば、ＤＤＱの存在下で酸化してケト体とし、最後に▲３▼該ケト体を、例えばオキシ塩化リンとともに加熱還流して環化させることによりオキサゾール環を構築して製造することができる。
本発明の式Ｉで表される化合物のうち、Ｘが硫黄原子を表す化合物は、▲１▼ 式ＩＩで表されるトリプタミンまたは置換トリプタミンと、カルボン酸ハライドとのアシル化によりアミド体を形成し、ついで、▲２▼ 該アミド体を例えば、ＤＤＱの存在下で酸化してケト体とし、最後に▲３▼該ケト体を例えばクロロホルムの存在下、五硫化二リンとともに加熱還流して環化させることによりチアゾール環を構築して製造することができる。
本発明の新規インドール化合物は、インドール環と、オキサゾール環もしくはチアゾール環を有するアルカロイドであり、脂質過酸化抑制活性を有し、動脈硬化、高血圧、血栓症等の循環器障害、腎炎等の炎症、アルコール性肝炎等の肝障害、胃潰瘍等の消化器障害、糖尿病、発癌及び老化、その他紫外線障害等の予防薬及び治療薬として、また紫外線障害予防薬として化粧品材料等に利用できるものである。
従って、本発明は更に、前記式Ｉで表されるインドール化合物を有効成分とする脂質過酸化抑制剤に関する。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明のインドール化合物の製造実施例、ならびに生物学的実施例を示す。なおこの実施例は本発明を限定することを意図するものではない。
Ｉ．インドール化合物の製造実施例
〔実施例１〕 ＲがＨである場合の式Ｉで表される化合物の合成
以下の合成スキーム１に従って製造する。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３３９８，３２５６，３０８４，２９３３，２８５０，１６３１，１５６０，１４５８，７４１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ１−Ｈ），７．６２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ），７．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），５．４８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，３’Ｎ−Ｈ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃ２’−Ｈ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｃ１’−Ｈ），２．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．６４−１．５０（２Ｈ，ｍ，Ｃ３”−Ｈ），１．３６−１．２８（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），１．２８−１．２０（２Ｈ，ｍ，Ｃ５”−Ｈ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｃ６”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７３．１２（Ｃ１”），１３６．４１（Ｃ７ａ），１２７．３６（Ｃ３），１２２．１９（Ｃ５），１２１．９９（Ｃ２），１１９．４７（Ｃ６），１１８．７２（Ｃ７），１１３．０８（Ｃ３ａ），１１１．２３（Ｃ４），３９．６３（Ｃ２’），３６．８５（Ｃ２”），３１．４３（Ｃ５”），２５．４０（Ｃ１’），２５．３６（Ｃ３”），２２．３６（Ｃ４”），１３．９１（Ｃ６”）．
ＬＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（％）： ２５９（Ｍ＋ ＋Ｈ，８０），１４３（１００）．
２．アシルトリプタミンのＤＤＱ酸化
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４５９，３３２９，３２０７，２９５１，２９２５，２８６０，１６５５，１６２３，１５４３，１５１８，１４５８，１４３７，１０１８，９２６，７６９，７４４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ８．３５（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ３’−Ｈ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｃ２’−Ｈ），２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．６１−１．５０（２Ｈ，ｍ，Ｃ３”−Ｈ），１．３６−１．２９（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），１．２９−１．２３（２Ｈ，ｍ，Ｃ５”−Ｈ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｃ６”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１９０．１５（Ｃ１”），１７２．１７（Ｃ１’），１３６．２６（Ｃ７ａ），１３３．０４（Ｃ２），１２５．２３（Ｃ３），１２２．５３（Ｃ５），１２１．４８（Ｃ６），１２０．９３（Ｃ７），１１４．００（Ｃ３ａ），１１１．８６（Ｃ４），４５．５５（Ｃ２’），３５．０５（Ｃ３”），３０．６５（Ｃ２”），２４．７０（Ｃ４”），２１．５７（Ｃ５”），１３．５１（Ｃ６”）．
ＬＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（％）： ２７３（Ｍ＋ ＋Ｈ，７０），１５４（１００）．
３．ＭＦ−１５の合成
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３１３４，２９３５，２８５６，１６３７，１５７０，１４５６，１３４８，１２４８，１１８２，１１２２，１０１２，９１６，７６８，７３７ｃｍ−１．
ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２９８．６，２８１．０，２６６．８，２２５．０ｎｍ．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ１−Ｈ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９８Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），７．２８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ），７．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｓ，Ｃ４’−Ｈ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｃ１”−Ｈ），１．８５（２Ｈ，ｆ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．４７−１．４０（２Ｈ，ｍ，Ｃ３”−Ｈ），１．４０−１．３８（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ５”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６２．９７（Ｃ２’），１４７．０７（Ｃ５’），１３６．２４（Ｃ７ａ），１２４．１４（Ｃ３），１２２．９７（Ｃ５），１２１．４６（Ｃ２），１２０．８１（Ｃ６），１２０．００（Ｃ７），１１９．８８（Ｃ４’），１１１．４７（Ｃ４），１０６．１２（Ｃ３ａ），３１．３５（Ｃ３”），２８．１８（Ｃ１”），２６．８６（Ｃ２”），２２．３２（Ｃ４”），１３．９３（Ｃ５”）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ： Ｃ ７５．７６；Ｈ ７．１３；Ｎ １１．０１，
Ｆｏｕｎｄ： Ｃ ７５．４６；Ｈ ７．１５；Ｎ １０．９７．
４．ＭＦ−１７の合成
これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２８ｇ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル２：１）で精製して目的とする環化体ＭＦ−１７を１０９．４ｍｇ（７３．４％）で得た。その後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて再結晶を行い、無色結晶を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３１３６，３０９３，２９５６，２９２５，２８７０，１５６２，１５０８，１４９８，１４４６，１３７７，１３４２，１２８１，１２４８，１１８８，１１５３，１１３４，１０９０，１０１１，９０６，８７４，８１２，７７５，７３９，６７７ｃｍ−１．
ＵＶ（ＭｅＯＨ）： λｍａｘ ３０９．０，２２０．６ｎｍ．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ１−Ｈ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，Ｃ４’−Ｈ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９８Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ），７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｃ１”−Ｈ），１．８５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．６，７．５Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．４９−１．３８（２Ｈ，ｍ，Ｃ３”−Ｈ），１．３８−１．２３（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｃ５”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６９．７８（Ｃ２’），１３７．４３（Ｃ４’），１３７．１０（Ｃ５’），１３２．２１（Ｃ７ａ），１２６．１３（Ｃ３），１２３．５１（Ｃ６），１２３．１９（Ｃ２），１２１．３１（Ｃ５），１２０．２２（Ｃ７），１１２．１０（Ｃ４），１０８．８９（Ｃ３ａ），３３．６０（Ｃ１”），３１．４３（Ｃ３”），２９．９０（Ｃ２”），２２．４８（Ｃ４”），１４．００（Ｃ５”）．
ＬＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（％）： ２７１（Ｍ＋ ＋Ｈ，１００）．
ＨＲＦＡＢＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｓ＋Ｈ： ２７１．１２６９；Ｆｏｕｎｄ： ２７１．１２７５．
〔実施例２〕 Ｒが−ＯＣＨ３である場合の式Ｉで表される化合物の合成
以下の合成スキーム２に従って製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ１−Ｈ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），３．８５（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｃ２’−Ｈ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｃ１’−Ｈ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．５８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２９．８，１４．９，７．３Ｈｚ，Ｃ３”−Ｈ），１．３４−１．２６（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），１．２６−１．２０（２Ｈ，ｍ，Ｃ５”−Ｈ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｃ６”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７３．２２（Ｃ１”），１５３．９８（Ｃ５），１３１．５８（Ｃ７ａ），１２７．７０（Ｃ３），１２２．８２（Ｃ２），１１２．５６（Ｃ３ａ），１１２．２９（Ｃ６），１１２．００（Ｃ７），１００．４７（Ｃ４），５５．９０（−ＯＣＨ３），３９．５４（Ｃ２’），３６．８２（Ｃ２”），３１．３９（Ｃ５”），２５．４０（Ｃ１’），２５．３２（Ｃ３”），２２．３２（Ｃ４”），１３．８６（Ｃ６”）．
ＬＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（％）： ２８９（Ｍ＋ ＋Ｈ，８０），１７３（１００）．
ＨＲＦＡＢＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２ ＋Ｈ： ２８９．１９１６；Ｆｏｕｎｄ ２８９．１９１６．
２．アシルトリプタミンのＤＤＱ酸化
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３３２７，３２２２，２９２５，２８５４，２８２５，１６５５，１６１８，１５４３，１５１４，１４７３，１４３７，１３２３，１２６９，１２１５，１０８０，１０３６，９３９，９１８，８４３，８０５，７６２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ１−Ｈ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），６．７２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ３’−Ｈ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｃ２’−Ｈ），３．８９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．７２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３０．０，１５．１，７．５Ｈｚ，Ｃ３”−Ｈ），１．４１−１．３６（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），１．３６−１．３２（２Ｈ，ｍ，Ｃ５”−Ｈ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ６”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９０．４（Ｃ１”），１７４．５１（Ｃ１’），１５７．５０（Ｃ５），１３２．０３（Ｃ２），１３１．７５（Ｃ７ａ），１２６．８４（Ｃ３），１１５．２３（Ｃ６），１１３．０７（Ｃ７），１１３．０２（Ｃ３ａ），１０３．７９（Ｃ４），５６．０３（−ＯＣＨ３），４６．３５（Ｃ２’），３６．８３（Ｃ３”），３１．６４（Ｃ２”），２５．５７（Ｃ４”），２２．５１（Ｃ５”），１４．００（Ｃ６”）．
ＬＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（％）３０３（Ｍ＋ ＋Ｈ，１００）．
ＨＲＦＡＢＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ ＋Ｈ：３０３．１７０９； Ｆｏｕｎｄ ３０３．１７０６．
３．ＭＦ−２０の合成
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３１２８，３０３７，２９１８，１６４１，１５８７，１４７５，１２１３，１１４９，１１２４，１０３２，９３９，９０８，８２２，７６６，７３３，６７１ｃｍ−１．
ＵＶ（ＭｅＯＨ）： λｍａｘ ３０７．６，２７０．２，２２３．４ｎｍ．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ１−Ｈ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｓ，Ｃ４’−Ｈ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），３．９０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ１”−Ｈ），１．８４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．６，７．１Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．４７−１．３３（２Ｈ，ｍ，Ｃ３”−Ｈ），１．３２−１．２３（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｃ５”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６２．９０（Ｃ２’），１５４．９２（Ｃ５），１４７．１９（Ｃ５’），１３１．３４（Ｃ７ａ），１２４．６７（Ｃ３），１２２．２５（Ｃ２），１１９．５１（Ｃ４’），１１３．０４（Ｃ６），１１２．２３（Ｃ７），１０５．７５（Ｃ３ａ），１０１．８７（Ｃ４），５５．８９（−ＯＣＨ３），３１．３２（Ｃ３”），２８．１７（Ｃ１”），２６．８７（Ｃ２”），２２．３１（Ｃ４”），１３．９１（Ｃ５”）．
ＬＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（％）： ２８４（Ｍ＋ ，１００）．
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２ ＋Ｈ ２８５．１６０３；Ｆｏｕｎｄ ２８５．１６１１．
４．ＭＦ−２１の合成
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３１５３，３０４９，２９５４，２９１８，２８５８，１６３７，１５６６，１４７５，１３５０，１３０９，１２５４，１２０９，１１２８，１０３６，９２８，９０１，８３７，７８７ｃｍ−１．
ＵＶ（ＭｅＯＨ）： λｍａｘ ３０９．４，２８４．０，２１８．６ｎｍ．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，Ｎ１−Ｈ），７．７９（１Ｈ，ｓ，Ｃ４’−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｃ１”−Ｈ），１．８５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．８，７．７，７．３Ｈｚ，Ｃ２”−Ｈ），１．４８−１．４２（２Ｈ，ｍ，Ｃ３”−Ｈ），１．４２−１．３３（２Ｈ，ｍ，Ｃ４”−Ｈ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｃ５”−Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６９．６９（Ｃ２’），１５５．５７（Ｃ５），１３７．１５（Ｃ２），１３２．４１（Ｃ５’），１３２．１７（Ｃ７ａ），１２６．５７（Ｃ３），１２３．９９（Ｃ４’），１１３．６８（Ｃ６），１１２．８８（Ｃ７），１０８．４６（Ｃ３ａ），１０１．７９（Ｃ４），５６．１６（−ＯＣＨ３），３３．５６（Ｃ３”），３１．４１（Ｃ１”），２９．８７（Ｃ２”），２２．４６（Ｃ４”），１３．９７（Ｃ５”）．
ＬＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（％）： ３０１（Ｍ＋ ＋Ｈ，１００）．
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２ＳＯ ＋Ｈ ３０１．１３７５； ＦＯｕｎｄ ３０１．１３７１．
ＩＩ．インドール化合物の生物学的作用
〔実施例３〕 ラット肝臓ミクロソームの脂質過酸化に対するインドール化合物の効果
（１）過酸化脂質の測定
１４ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む０．１Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）０．５ｍｌにラット肝臓より調製したミクロソーム画分（タンパク濃度３０〜５０ｍｇ／ｍｌ）１０μｌ及び下記表の被験化合物のエタノール溶液１０μｌを加え混和し、３７℃で５分間プレインキュベートした。次に、０．２Ｍアデノシンニリン酸１０μｌ，１２ｍＭ ＦｅＳＯ４１０μｌ，ＮＡＤＰＨ再生系４０μｌおよび蒸留水を加えて１ｍｌとし、混和後、３７℃で１０分間反応させた。反応後、０．３７５％チオバルビツール酸（ＴＢＡ），０．２５Ｎ塩酸を含む１５％トリクロロ酢酸溶液２ｍｌを添加して沸騰水浴中で１５分間反応させ、この反応により生成するマロンジアルデヒドをはじめとするチオバルビツール酸反応性物質の量を波長５３５ｎｍでの吸光度を測定して求めた。この値をもとに、脂質過酸化を５０％抑制する値（ＩＣ５０値）を求めた。
（２）試験結果
上記製造実施例で製造されたマルテフラジン誘導体ＭＦ−１５、ＭＦ−１７、ＭＦ−２０およびＭＦ−２１並びに天然型と同一構造をもつ合成（１″Ｓ，３″Ｓ）マルテフラジンＡ〔前記式（１Ａ）の化合物の（１″Ｓ，３″Ｓ）体〕の各インドール化合物の脂質過酸化抑制活性を比較検討した。その結果、下記の表に示すようにマルテフラジン誘導体ＭＦ−１５、ＭＦ−１７、ＭＦ−２０およびＭＦ−２１のＩＣ５０値はそれぞれ０．５９，０．２９，０．３８および０．４８μｇ／ｍｌでありおよび合成（１″Ｓ，３″Ｓ）マルテフラジンＡのＩＣ５０値は１．３５μｇ／ｍｌであり本発明に係る各誘導体の方がより強い活性を示した。
本発明によって、未置換または置換トリプタミンとカルボン酸ハライドとの縮合によりアミド体を形成し、次いでそれを酸化した後、環化させることによってオキサゾール環またはチアゾール環を構築する新規合成法による新規なインドール化合物を得ることが可能となった。本発明のインドール環と、オキサゾール環もしくはチアゾール環を有するアルカロイドは、脂質過酸化抑制活性等の生理活性を有し、医薬品及び化粧品材料等に利用できるものである。
Claims (6)
- 次式Ｉで表されるインドール化合物。
- 上記式Ｉ中、Ｘが酸素原子を表し、Ｒ1が水素原子またはメトキシ基を表し、Ｒ2がペンチル基を表す請求項１記載のインドール化合物。
- 上記式Ｉ中、Ｘが硫黄原子を表し、Ｒ1が水素原子または炭素原子数１ないし４のアル
コキシ基を表す、請求項１記載のインドール化合物。 - 上記式Ｉ中、Ｘが硫黄原子を表し、Ｒ1が水素原子またはメトキシ基を表し、Ｒ2がペンチル基を表す請求項３記載のインドール化合物。
- 次式ＩＶ
〔式中、Ｘは硫黄原子を表し、Ｒ1は水素原子、未置換のもしくはハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基または未置換のもしくはハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基を表し、Ｒ2は炭素原子数１ないし２０のアルキル基を表す。〕 - 次式ＩＩ
〔式中、Ｘは硫黄原子を表し、Ｒ1は水素原子、未置換のもしくはハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基または未置換のもしくはハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基を表し、Ｒ2は炭素原子数１ないし２０のアルキル基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。〕。
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