JP4454848B2 - ５−ｈｔ１ａレセプターのリガンドとしての１，４位−二官能基化シクロヘキサン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【技術分野】
本発明の内容は、新規な１，４−官能基化シクロヘキサン誘導体、その調製、およびヒトの治療におけるその適用である。
【０００２】
【背景技術】
５−ＨＴ１Ａレセプターは、高血圧、性的機能障害、食欲不振および記憶などの様々な病態においてその役割が主張されている。しかし、５−ＨＴ１Ａレセプターの関与が示唆されているその主な標的は、不安およびうつ病などの中枢神経系の障害である。動物モデルでの試験および臨床研究により支持される仮説によって、これらの病態のより効果的な処置は、非常に選択的で、かつ非常に効果的な高親和性の５−ＨＴ１Ａアゴニスト化合物により予想され得ることが示唆されている。
【０００３】
３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体および３，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体が、本出願人により以前に特許請求されている（フランス国特許第２，７０７，２９４号（０６／０７／９３）および同第２，７２７，６８２号（０２／１２／９４））。
【０００４】
発明の開示
本発明の化合物は、高い選択性との組合せで５−ＨＴ１Ａレセプターに関するその強力な親和性、特にＤ２レセプターおよびα１レセプターに関するその強力な親和性、および大きな固有的な活性を特徴とする。
【０００５】
本発明の化合物は、下記の一般式Ｉに対応する：
【化１２】
上式において、
Ａは、下記のＩＩａ型、ＩＩｂ型の基：
【化１３】
（ただし、Ａｒは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンなどの１つまたは複数の基により必要に応じて置換されるフェニルまたはピリミジニルなどの芳香族型の構造を表す）
【化１４】
を表し、
Ｂは、下記のタイプの複素環状基を表す：
２位に置換基を有する３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン（ＩＩＩａ）
【化１５】
５位に置換基を有する３−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン（ＩＩＩｂ）
【化１６】
３，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン（ＩＩＩｃ）
【化１７】
（ただし、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す）。
【０００６】
本発明は、薬学的に受容可能な酸による一般式Ｉの化合物の塩を包含する。さらに、本発明は、様々な「ｃｉｓ」異性体および「ｔｒａｎｓ」異性体、ならびに非対称炭素を有する化合物の様々な鏡像異性体を包含する。
【０００７】
合成
本発明の化合物は、下記の合成経路を使用することによって、あるいは当業者に知られている合成方法を使用することによって合成することができる。
【０００８】
方法１
一般式Ｉの化合物の合成は、下記の一般式ＩＶの誘導体：
【化１８】
（ただし、Ａ’は、上記のＩＩａ基またはＩＩｂ基あるいは下記のＩＩｃ
【化１９】
を表す）
を、下記のＶａ型またはＶｂ型の中間体：
【化２０】
と縮合することを特徴とする。
【０００９】
中間体ＩＶ（ただし、Ａ’＝ＩＩｃ）は、化合物Ｉを得るためにＶａ型の誘導体とカップリングする場合に都合よく使用される：この場合、ＡはＩＩａを表し、Ａｒは必要に応じて置換されたピリミジニル基を表す。中間体ＩＶ（ただし、Ａ’＝ＩＩｃ）とＶａとの縮合から得られる化合物は、例えば、メタノール中においてクロロギ酸α−クロロエチルで処理し、次いで必要に応じて置換された２−クロロピリミジンと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、トルエン中で縮合することによって脱ベンジル化される。
【００１０】
誘導体ＩＶとＶａとの縮合は、ミツノブ反応の条件に従って行うことができる。
【００１１】
誘導体ＩＶとＶｂとの縮合は、水素化ナトリウムまたはカリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、ジオキサン中またはＴＨＦ中で行うことができる。
【００１２】
方法２
方法２による一般式Ｉの化合物の合成は、下記の一般式ＶＩの誘導体：
【化２１】
（ただし、Ａは上記と同じ意味を有する）
を、下記の一般式Ｖｃの中間体：
【化２２】
で処理することを特徴とする。
【００１３】
この縮合は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ブタノール中で行われる。
【００１４】
方法１または方法２に従って得られ、非対称炭素を有する化合物の鏡像異性体の分離は、必要に応じて、一般には、キラルカラムでの液体クロマトグラフィーによって最終生成物に対して行われる。
【００１５】
アルコールＩＶの合成
ａ）Ａ’が下記のＩＩａ基またはＩＩｃ基である場合
【化２３】
その対応する下記のアルコールＩＶａまたはＩＶｃ：
【化２４】
は、下記のピペラジンＶＩＩａまたはＶＩＩｂ：
【化２５】
を、シクロヘキサンジオン＝モノエチレン＝ケタールと還元剤（ジクロロメタン中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、またはエタノール中のＮａＢＨ３ＣＮなど）の存在下で縮合して、下記の中間体ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ：
【化２６】
にし、これを塩酸などの水性媒体中で加水分解して、下記のケトンＩＸａまたはＩＸｂ：
【化２７】
することによって得ることができる。
【００１６】
ケトンＩＸａは、エタノール中のＮａＢＨ４などの還元剤によりアルコールＩＶａに還元され、「ｔｒａｎｓ」アルコールＩＶａが優先的に得られる。あるいは、ＴＨＦ中でＬＳ選択剤（ＬＳ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）による還元により、「ｃｉｓ」アルコールＩＶａが優先的に得られる。
【００１７】
ケトンＩＸｂは、上記と類似する方法で還元され、次いで、例えば、クロロギ酸α−クロロエチルとメタノール中で処理することによって脱ベンジル化され、アルコールＩＶｃにされる。このアルコールは、必要に応じて置換された２−クロロピリミジンと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、溶媒（トルエンなど）中で縮合されて、Ａｒがピリミジニル型の基であるアルコールＩＶａにされる。
【００１８】
ｂ）Ａ’が下記のＩＩｂ基である場合
【化２８】
アルコールＩＶｂは、下記のアミンＸ：
【化２９】
を、シクロヘキサンジオン＝モノエチレン＝ケタールと還元剤（ジクロロメタン中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、またはエタノール中のＮａＢＨ３ＣＮなど）の存在下で縮合して、下記の中間体ＶＩＩＩｃ：
【化３０】
にし、これを塩酸の水性媒体中で加水分解して、下記のケトンＩＸｃ：
【化３１】
することによって得ることができる。
【００１９】
ケトンＩＸｃは、エタノール中のＮａＢＨ４などの還元剤によりアルコールＩＶｂに還元され、「ｔｒａｎｓ」アルコールＩＶｂが優先的に得られる。あるいは、ＴＨＦ中でＬＳ選択剤による還元により、「ｃｉｓ」アルコールＩＶｂが優先的に得られる。
【００２０】
アミンＶＩの合成
下記のアミンＶＩは、対応する下記のケトンＩＸから、このケトンを水性／アルコール性媒体中でヒドロキシルアミンで処理して下記のイミンＸＩにし、これをＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４などの水素化物で還元することによって得ることができる：
【化３２】
（ただし、Ａは上記と同じ意味を有する）
【化３３】
【００２１】
中間体Ｖの合成
化合物ＶａおよびＶｃは、それぞれ、フランス国特許第２，７２７，６８２号（０２／１２／９４）および同第２，７０７，２９４号（０６／０７／９３）において本出願者により以前に開示された方法に従って合成される。
【００２２】
化合物Ｖｂは、下記の段階を特徴とするプロセス（スキーム１）に従って得ることができる：
１．グリオキシル酸をチオセミカルバジドと縮合し、その後、水酸化ナトリウム溶液などの塩基処理を行うこと、
２．塩基性水性媒体中でヨウ化メチルによりメチル化し、その後、塩酸などの酸処理を行うこと、
３．ローエソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬の存在下、ピリジンなどの溶媒中で５位にイオウを導入すること、
４．水酸化ナトリウム溶液などの塩基性水性媒体中でヨウ化メチルによりメチル化すること、
５．ＮａＨの存在下、ＤＭＦ中でヨウ化メチルにより２位をメチル化すること。
【００２３】
化合物Ｖの合成（スキーム１）
【化３４】
【００２４】
下記の実施例は本発明を例示するが、本発明の範囲を限定しない。
【００２５】
元素分析およびＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルによって、本発明により得られた化合物の構造は確認される。
【００２６】
実施例１：ｃｉｓ−２−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン＝フマレート（１）
【化３５】
【００２７】
ａ）２−アセチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１ａ）
２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１００ｇ、８８４ｍｍｏｌ）を６００ｍｌの無水酢酸中で１．５時間還流する。続いて、反応混合物を濃縮乾固し、得られた固体をトルエン中で粉砕する。ろ過およびトルエンによる洗浄を行った後、１３０．５ｇのベージュ色の結晶を単離する。融点：１４８℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６８。
【００２８】
ｂ）４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１ｂ）
ＮａＨ（６０％（鉱油中）、７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下でＤＭＦに懸濁する。化合物１ａ（２５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＦに稀釈してゆっくり滴下する。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＣＨ３Ｉ（１５ｍｌ、２４１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で３時間攪拌する。
【００２９】
反応混合物を濃縮乾固した後、得られた残渣を１９０ｍｌのエタノールに溶解し、これに１．５ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加える。この混合物を５時間還流し、次いで溶媒を減圧下で蒸発留去する。
【００３０】
得られたオイルをＨ２Ｏに溶解し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮する。生じた沈澱をろ過して除き、エーテルで洗浄する。１０．５ｇの黄色結晶を単離する。融点：１８０℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０、Ｒｆ＝０．４６。
【００３１】
ｃ）１−（３−クロロフェニル）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−イル）ピペラジン（１ｃ）
シクロヘキサンジオン＝モノエチレン＝ケタール（１８．３ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）を３−クロロフェニルピペラジン（２３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の存在下で４５ｍｌのＴｉ（ＯｉＰｒ）４に加える。この混合物を室温で２時間攪拌し、次いで１１０ｍｌの無水アルコールを加え、その後、６ｇのＮａＢＨ３ＣＮを加える。この反応混合物を室温で２０時間攪拌する。
【００３２】
２４ｍｌの水を使用して中和した後、チタン塩をろ過によって除く。ろ液を濃縮乾固し、得られたオイルをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０）。２９．６ｇのオイル（１ｃ）を回収する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０、Ｒｆ＝０．１８。
【００３３】
ｄ）４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノン（１ｄ）
化合物１ｃ（２９．６ｇ、８８ｍｍｏｌ）を１２５ｍｌの６Ｎ塩酸の存在下で１９５ｍｌのジオキサンに加え、次いで混合物を室温で２２時間攪拌する。
【００３４】
この反応混合物をＮａＯＨで中和し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮乾固する。得られたオイル（２３．５ｇ）をさらに精製することなく、次の工程で使用する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．３６。
【００３５】
ｅ）ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノール（１ｅ）
ＬｉＡｌＨ４（３．４ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で９０ｍｌのＴＨＦに懸濁する。化合物１ｄを４１ｍｌのＴＨＦに稀釈し、滴下して加え、次いで混合物を２時間還流する。
【００３６】
１３ｍｌの水を使用して中和した後、反応混合物ＭｇＳＯ４で乾燥する。無機物質をろ過して除き、ろ液を濃縮乾固する。得られた残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）。５．７ｇのオイルを回収する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．２８。
【００３７】
ｆ）ｃｉｓ−２−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン＝フマレート（１）
アルコール１ｅ（０．９６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．８６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および化合物１ｂ（０．４６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）とともに不活性雰囲気下で１２ｍｌのＴＨＦに加え、氷浴で０℃に冷却する。ＤＥＡＤ（０．５１ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで反応混合物の温度を室温に戻す。この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで濃縮乾固し、得られた残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０）。
【００３８】
エタノール中でフマル酸を用いて塩を形成させた後、０．１６ｇの白色結晶を単離する。融点：２１０℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６８。
【００３９】
実施例２：ｔｒａｎｓ−２−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン＝ヘミフマレート（２）
【化３６】
【００４０】
この化合物は、実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｆで、４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキサノール（実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｅで、ＮａＢＨ４をＥｔＯＨ中で使用して調製）のｃｉｓおよびｔｒａｎｓの混合物（３０／７０）を使用して調製され、次いでメタノール中でフマル酸を用いて塩にされる。融点：２３８℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６３。
【００４１】
実施例３：ｃｉｓ−４−メチル−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３）
【化３７】
【００４２】
この化合物は、実施例２に記載されるプロセスに従って、４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキサノール（実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｅで、ＮａＢＨ４をＥｔＯＨ中で使用して調製）のｃｉｓおよびｔｒａｎｓの混合物（３０／７０）を使用して調製される。融点：１６６℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４６。
【００４３】
実施例４：ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（４）
【化３８】
【００４４】
この化合物は、実施例３に記載されるプロセスに従って調製される。融点：２２２℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３１。
【００４５】
実施例５：ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５）
【化３９】
【００４６】
ａ）ｃｉｓ−４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノール（５ａ）
ＬＳ選択剤（１ＭのＴＨＦ溶液、２２．６ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で−７８℃にする。
【００４７】
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノン（実施例１に従って４，６−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル）ピリミジンから調製）（５．９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を０℃の２５ｍｌのＴＨＦに稀釈して滴下する。この混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで温度を室温にする。
【００４８】
反応混合物をＨ２Ｏで加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮乾固する。単離された残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１）。３．８ｇのアルコール５ａを単離する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５０。
【００４９】
ｂ）ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５）
この化合物は、実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｆで、アルコール５ａを使用して調製される。融点：２５５℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６０。
【００５０】
実施例６：ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（６）
【化４０】
【００５１】
この化合物は、実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｆで、ｃｉｓ−４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノール（工程ａにおいて実施例５に記載されるプロセスに従って調製）を使用して調製される。融点：２１０℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４１。
【００５２】
実施例７：ｔｒａｎｓ−２−［４−［４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（７）
【化４１】
【００５３】
ａ）ｃｉｓ−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキサノール（７ａ）
ｃｉｓ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）シクロヘキサノール（実施例５に記載されるプロセスに従って、工程ａで、４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）シクロヘキサノンを使用して調製）（１１．６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を０℃で８０ｍｌのジクロロメタンに加える。クロロギ酸α−クロロエチル（９．９ｍｌ、９０．９ｍｍｏｌ）を滴下して、この混合物を０℃で０．５時間攪拌する。
【００５４】
反応混合物を濃縮乾固し、次いで８０ｍｌのメタノールに溶解する。この混合物を４５分間還流した後、溶液を濃縮乾固する。得られた残渣をＨ２Ｏ（ｐＨ＝１１）に溶解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで濃縮乾固する。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１８／２）によって精製し、次いでエーテルから再結晶した後、１．７ｇの褐色固体を単離する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／１８／２、Ｒｆ＝０．３０。
【００５５】
ｂ）ｔｒａｎｓ−２−［４−［４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（７）
化合物７ａ（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、２．４−ジクロロピリミジン（０．８４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）の存在下で４０ｍｌのトルエンに加える。
【００５６】
この混合物を加熱して１．５時間還流した後、溶媒を減圧下で蒸発留去する。残渣をＨ２Ｏに溶解し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）して濃縮乾固した後、得られた明るく着色したオイルをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）。０．４ｇの白色固体を単離する。融点：２０１℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．２２。
【００５７】
実施例８：ｔｒａｎｓ−２−［４−［４−（５−フルオロピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（８）
【化４２】
【００５８】
この化合物は、実施例７に従って、工程ｂで、２−クロロ−５−フルオロピリミジンを使用して調製される。融点：２２０℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３５。
【００５９】
実施例９：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（４−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（９）
【化４３】
【００６０】
ａ）５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（９ａ）
９８．３ｇ（２４３ｍｍｏｌ）のローエソン試薬を、２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５０ｇ、４４２ｍｍｏｌ）を含む４００ｍｌのピリジン溶液に加える。この混合物を４時間還流する。溶媒を減圧下で蒸発留去した後、得られた残渣を４００ｍｌの水に溶解する。生じた褐色の沈澱をろ過により単離する。この結晶をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）して濃縮乾固した後に黄色結晶が得られる。
【００６１】
酢酸エチルを用いた抽出による水溶液（４００ｍｌ）の再処理によって、新たな固体画分を単離することができる。まとめて乾燥した後、６０ｇの黄色結晶が得られる。融点：２３９℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４。
【００６２】
ｂ）５−メチルスルファニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（９ｂ）
化合物９ａ（３０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１５．９ｍｌ、２５５ｍｍｏｌ）を３００ｍｌの水に加える。１８．６ｇのＮａＯＨ（４６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。この反応混合物を氷浴で冷却し、２７ｍｌの酢酸を使用して中和し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで濃縮乾固する。エーテルから再結晶した後、２９．９ｇの化合物９ｂを単離する。融点：１７１℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５。
【００６３】
ｃ）２−メチル−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−３−オン（９ｃ）
ＮａＨ（６０％（流動パラフィン中）、４．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を含む５０ｍｌのＤＭＦの懸濁液を窒素雰囲気下に置き、氷浴で０℃に冷却する。化合物９ｂ（１５．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＤＭＦに稀釈して、懸濁液に滴下する。引き続き、この混合物を室温で１時間攪拌する。
【００６４】
反応混合物を濃縮乾固した後、残渣をＨ２Ｏに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で蒸発留去する。
【００６５】
ＥｔＯＨ／イソプロピルエーテルから再結晶し、次いで乾燥した後、１３．９ｇの生成物９ｃをベージュ色の結晶形態で単離する。融点：１０６℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．５２。
【００６６】
ｄ）ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（９）
ＮａＨ（６０％（パラフィン中）、０．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、０℃で２０ｍｌのジオキサンに懸濁する。
【００６７】
ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキサノール（実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｅで、エタノール中でＮａＢＨ４を使用して調製）（４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジオキサンに稀釈し、次いで加える。この混合物を、温度を室温に上昇させながら攪拌する。
【００６８】
反応混合物を氷浴に戻した後、化合物９ｃ（２．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジオキサンに稀釈して加え、そして反応混合物を０℃で１時間攪拌する。
【００６９】
濃縮乾固した後、得られた残渣を水に溶解し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮乾固する。単離したオイルをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１）。メタノールから再結晶した後、２ｇの白色沈澱を単離する。融点：２００℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．３５。
【００７０】
実施例１０：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１０）
【化４４】
【００７１】
ａ）ｔｒａｎｓ−４−ピペラジン−１−イル−シクロヘキサノール（１０ａ）
ｔｒａｎｓ−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキサノール（実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｅで、エタノール中でＮａＢＨ４を使用して調製）（１５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム担持活性炭（１ｇ）の存在下、４ｂａｒの水素のもとで１５０ｍｌのエタノール中に置く。７２時間攪拌した後、触媒をセライトでろ過して除き、ろ液を濃縮乾固する。９．６ｇの明るく着色したオイルを単離する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１２／２、Ｒｆ＝０．４２。
【００７２】
ｂ）ｔｒａｎｓ−４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノール（１０ｂ）
化合物１０ａ（４．３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−メチルピリミジン（３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９ｍｌ、３５．１ｍｍｏｌ）の存在下で１００ｍｌのトルエンに加える。次いで、この混合物を加熱して１６時間還流する。
【００７３】
溶媒を減圧下で蒸発留去した後、残渣を塩基性水（ｐＨ＝１１）に溶解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで濃縮乾固する。単離した残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１８／２）。４ｇの化合物１０ｂを単離する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１８／２、Ｒｆ＝０．７７。
【００７４】
ｃ）ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１０）
この化合物は、実施例９に記載されるプロセスに従って、工程ｄで中間体１０ｂを使用して調製される。融点：１８９℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４４。
【００７５】
実施例１１：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１１）
【化４５】
【００７６】
この化合物は、実施例１０に記載されるプロセスに従って、工程ｂで２−クロロ−２，６−ジメチルピリミジンを使用して調製される。融点：２１１℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５４。
【００７７】
実施例１２：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１２）
【化４６】
【００７８】
この化合物は、実施例１０に記載されるプロセスに従って、工程ｂで２，４−ジクロロピリミジンを使用して調製される。融点：２１４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５７。
【００７９】
実施例１３：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１３）
【化４７】
【００８０】
この化合物は、実施例１０に記載されるプロセスに従って、工程ｂで２−クロロ−４−メトキシピリミジンを使用して調製される。融点：１９６℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４３。
【００８１】
実施例１４：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１４）
【化４８】
【００８２】
この化合物は、実施例１０に記載されるプロセスに従って、工程ｂで２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して調製される。融点：１８４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．７３。
【００８３】
実施例１５：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１５）
【化４９】
【００８４】
この化合物は、実施例１０に記載されるプロセスに従って、工程ｂで２−クロロ−５−フルオロピリミジンを使用して調製される。融点：２０９℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６１。
【００８５】
実施例１６：ｔｒａｎｓ−５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１６）
【化５０】
【００８６】
この化合物は、実施例９に記載されるプロセスに従って、工程ｄでｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキサノール（実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｅで、エタノール中でＮａＢＨ４を使用して調製）を使用して調製される。融点：１１４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６１。
【００８７】
実施例１７：ｔｒａｎｓ−６−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルアミノ］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１７）
【化５１】
【００８８】
ａ）２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１７ａ）
ＮａＨ（６０％（パラフィン中）、８．８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で１００ｍｌのＤＭＦに懸濁する。２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、次いでこの混合物を室温で０．５時間攪拌する。ＣＨ３Ｉ（２７．４ｍｌ、４４０ｍｍｏｌ）を加え、次いで攪拌を一晩続ける。
【００８９】
溶媒を減圧下で除いて乾固し、次いで残渣を３００ｍｌのＤＭＦに溶解する。これに、不活性雰囲気下で、８．８ｇのＮａＨ（６０％（パラフィン中）、２２０ｍｍｏｌ）を加える。
【００９０】
４時間攪拌した後、ＣＨ３Ｉを加える（２７．４ｍｌ、４４０ｍｍｏｌ）。この混合物を室温で一晩攪拌する。
【００９１】
反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣を飽和ＮａＣｌ水溶液に溶解して酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で蒸発留去する。再結晶および水による洗浄を行った後、１６．４ｇの化合物１７ａが得られる。融点：６４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０、Ｒｆ＝０．５３。
【００９２】
ｂ）６−ブロモ−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１７ｂ）
化合物１７ａ（１３．３ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）を臭素（１８ｍｌ、３５１ｍｍｏｌ）の存在下で１００ｍｌの水に加える。次いでこの混合物を６０℃で１２時間加熱する。
【００９３】
濃縮乾固した後、得られた残渣をＨ２Ｏに溶解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で蒸発留去する。エーテルから再結晶した後、７．８ｇの化合物１７ｂを単離する。融点：１０４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０、Ｒｆ＝０．７３。
【００９４】
ｃ）４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノンオキシム（１７ｃ）
化合物１ｄ（１５．３ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．９ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１４．５ｇ、１３０．７ｍｍｏｌ）の存在下で、１４３ｍｌのエタノールおよび７ｍｌの水の混合物に加える。
【００９５】
この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで７０ｍｌの水を加える。この反応混合物を酢酸エチルで抽出する。
【００９６】
有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮乾固する。１５．３ｇのオレンジ色の固体を単離する。この生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．１２。
【００９７】
ｄ）ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルアミン（１７ｄ）
ＬｉＡｌＨ４（８．４ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で２１９ｍｌのＴＨＦに懸濁する。化合物１７ｃ（２０．８ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を２２７ｍｌのＴＨＦに稀釈し、滴下して加える。次いで混合物を２時間還流する。
【００９８】
反応混合物を、３２ｍｌの水を使用して中和し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥する。焼結ガラスでろ過した後、ろ液を濃縮乾固する。単離したオレンジ色のオイルをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１８／２）。３．４ｇのｃｉｓ化合物１７ｄおよび３．７ｇのｔｒａｎｓ化合物１７ｄを回収する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１８／２、Ｒｆｃｉｓ＝０．４３、Ｒｆｔｒａｎｓ＝０．３１。
【００９９】
ｅ）ｔｒａｎｓ−６−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルアミノ］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１７）
ｔｒａｎｓ化合物１７ｄ（３．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、中間体１７ｂの存在下、４５ｍｌのｎ−ＢｕＯＨおよびトリエチルアミン（３．６ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）に加える。この混合物を３６時間還流し、次いで溶媒を減圧下で除いて乾固する。得られた褐色残渣をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で蒸発留去する。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）による精製およびエタノール中での動物活性炭での脱色を行った後、白色沈澱を単離する（０．５ｇ）。融点：１７８℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６７。
【０１００】
実施例１８：ｃｉｓ−６−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルアミノ］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１８）
【化５２】
【０１０１】
この化合物は、実施例１７に記載されるプロセスに従って、工程ｅでｃｉｓ中間体１７ｄを使用して調製される。
【０１０２】
実施例１９：ｔｒａｎｓ−６−（（４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル）メチルアミノ）−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１９）
【化５３】
【０１０３】
化合物１７（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、ＮａＢＨ４（０．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の存在下で１４ｍｌのＴＨＦに加える。トリフルオロ酢酸（７ｍｌ、９０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いでこの混合物を室温で２０時間攪拌する。
【０１０４】
反応混合物を、１９ｍｌの２５％ＮａＯＨおよび１９ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液を含む溶液に加える。
【０１０５】
ジクロロメタンで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮乾固する。得られた残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）。エタノールから再結晶した後、０．４ｇの白色固体を単離する。融点：１７９℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．３８。
【０１０６】
実施例２０：ｃｉｓ−６−（（４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル）メチルアミノ）−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２０）
【化５４】
【０１０７】
この化合物は、実施例１９に記載されるプロセスに従って中間体１８から調製される。融点：１２４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．５８。
【０１０８】
実施例２１：ｔｒａｎｓ−２，４−ジメチル−６−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２１）
【化５５】
【０１０９】
この化合物は、実施例１７に記載されるプロセスに従って、工程ｅでｔｒａｎｓ−４−［４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル］シクロへキシルアミンを使用して調製される。融点：１７３℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４６。
【０１１０】
実施例２２：ｃｉｓ−２，４−ジメチル−６−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２１）
【化５６】
【０１１１】
この化合物は、実施例１７に記載されるプロセスに従って、工程ｅでｃｉｓ−４−［４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル］シクロへキシルアミンを使用して調製される。融点：１７０℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４７。
【０１１２】
本発明の化合物は、治療的活性物質としてその利点を発揮する薬理学的試験に供される。
【０１１３】
５−ＨＴ１Ａレセプター、Ｄ２ドーパミン作動性レセプターおよびα１−アドレナリン作動性レセプターに対する結合
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙの１８０ｇ〜２００ｇのラット（Ｉｃｏ：ＯＦＡ ＳＤ（Ｉ．Ｏ．Ｐ．Ｓ．Ｃａｗ）；Ｉｆｆａ Ｃｒｅｄｏ、フランス）の脳（−７０℃で保存）をすべての実験において使用した。
【０１１４】
様々なレセプターに関する生成物の親和性を、表１にまとめた条件のもとで放射能リガンドの脱離によって決定した。
【０１１５】
反応を減圧下でワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターでの急速ろ過によって停止させ、そしてチューブを２５℃の５ｍｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）で２回洗浄する。フィルターに集められた放射能を、４ｍｌの液体シンチラント（Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ Ｓａｆｅ、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加した後の液体シンチレーションによって分析する。すべての実験を３連で行う。
【０１１６】
生成物の阻害定数（Ｋｉ）を、ＥＢＤＡ（平衡結合データ分析）Ｒａｄｌｉｇ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ４）非線形回帰プログラム（Ｂｉｏｓｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、英国；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ、１９８５）を使用することによって脱離実験から推定する。
【０１１７】
ｐＫｉ（−ｌｏｇＫｉ）値を、少なくとも３実験の平均±ＳＥＭの形で示す（表２）。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
【表２】
【０１２０】
セロトニン様症候群：
本発明の化合物の主要な活性を、下記の特徴を有する５−ＨＴ症候群を惹起させるその能力により評価した：
・前肢の交互の屈伸（代償的な前肢の踏みつけ：ＦＰＴ）
・下唇を引っ込めること（下唇の引っ込め：ＬＬＲ）
・動物の姿勢または腹側面を地面に接触させ、後肢を伸ばすこと（平伏姿勢：ＦＢＰ）。
【０１２１】
５−ＨＴ症候群に対する評価実験を、雄性ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）を用いて、Ｆ．Ｃ．Ｃｏｌｐａｅｒｔ他（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２６、２１〜４８、１９９２）およびＭ．Ｓ．Ｋｌｅｖｅｎ他（Ｊ．Ｐ．Ｅ．Ｔ．、２８２、７４７〜７５９、１９９７）により記載される技法に従って行った。
【０１２２】
本発明のいくつかの誘導体に関する有効用量（ＥＤ５０）を、参照物（例えば、ブスピロンおよびフレシノキサン）と比較して例として表３に示す。
【表３】
【０１２３】
抗うつ活性：強制遊泳試験
本発明の化合物を、Ｐｏｒｓｏｌｔ他（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４７、３７９〜３９１、１９７８）によって記載される手順に従って試験する。
【０１２４】
有効用量（ＥＤ５０）を、コントロール動物と比較（ｐ＜０．０５）して、静止時間の著しい減少を示す動物の割合に従って各化合物について計算する（表４）。
【表４】
【０１２５】
様々な試験の結果により、一般式Ｉの化合物は、インビトロで、５−ＨＴ１Ａタイプのセロトニン作動性レセプターに対する大きな親和性と、α１レセプターおよびＤ２レセプターに関する良好な選択性とを有することが明らかにされる。一般式Ｉの化合物は、インビボで、５−ＨＴ１Ａレセプターに関するアゴニスト活性を示し、そして強制遊泳試験などの行動モデルに関して強力な活性を有することが明らかにされる。
【０１２６】
従って、本発明の化合物は、不安、うつ病、痛み、神経変性、精神分裂病、アルツハイマー病および睡眠障害の処置において、食物摂取を抑制するために、胃液分泌を抑制するために、そして高血圧または片頭痛などの血管障害、心臓血管障害および脳血管障害を処置するために有用であり得る。
【０１２７】
一般式Ｉの化合物を有効成分として含む薬学的調製物は、経口投与、直腸投与または非経口投与のために、例えば、経口摂取用のカプセル（ハードゼラチンカプセルを含む）、錠剤、顆粒、液体溶液剤、シロップまたは懸濁剤の形態で配合することができ、そして適切な賦形剤を含むことができる。
【０１２８】
そのような薬学的調製物において、他の薬学的または治療的に受容可能な有効成分を一緒にすることもできる。
【技術分野】
本発明の内容は、新規な１，４−官能基化シクロヘキサン誘導体、その調製、およびヒトの治療におけるその適用である。
【０００２】
【背景技術】
５−ＨＴ１Ａレセプターは、高血圧、性的機能障害、食欲不振および記憶などの様々な病態においてその役割が主張されている。しかし、５−ＨＴ１Ａレセプターの関与が示唆されているその主な標的は、不安およびうつ病などの中枢神経系の障害である。動物モデルでの試験および臨床研究により支持される仮説によって、これらの病態のより効果的な処置は、非常に選択的で、かつ非常に効果的な高親和性の５−ＨＴ１Ａアゴニスト化合物により予想され得ることが示唆されている。
【０００３】
３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体および３，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体が、本出願人により以前に特許請求されている（フランス国特許第２，７０７，２９４号（０６／０７／９３）および同第２，７２７，６８２号（０２／１２／９４））。
【０００４】
発明の開示
本発明の化合物は、高い選択性との組合せで５−ＨＴ１Ａレセプターに関するその強力な親和性、特にＤ２レセプターおよびα１レセプターに関するその強力な親和性、および大きな固有的な活性を特徴とする。
【０００５】
本発明の化合物は、下記の一般式Ｉに対応する：
【化１２】
Ａは、下記のＩＩａ型、ＩＩｂ型の基：
【化１３】
【化１４】
Ｂは、下記のタイプの複素環状基を表す：
２位に置換基を有する３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン（ＩＩＩａ）
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【０００６】
本発明は、薬学的に受容可能な酸による一般式Ｉの化合物の塩を包含する。さらに、本発明は、様々な「ｃｉｓ」異性体および「ｔｒａｎｓ」異性体、ならびに非対称炭素を有する化合物の様々な鏡像異性体を包含する。
【０００７】
合成
本発明の化合物は、下記の合成経路を使用することによって、あるいは当業者に知られている合成方法を使用することによって合成することができる。
【０００８】
方法１
一般式Ｉの化合物の合成は、下記の一般式ＩＶの誘導体：
【化１８】
【化１９】
を、下記のＶａ型またはＶｂ型の中間体：
【化２０】
【０００９】
中間体ＩＶ（ただし、Ａ’＝ＩＩｃ）は、化合物Ｉを得るためにＶａ型の誘導体とカップリングする場合に都合よく使用される：この場合、ＡはＩＩａを表し、Ａｒは必要に応じて置換されたピリミジニル基を表す。中間体ＩＶ（ただし、Ａ’＝ＩＩｃ）とＶａとの縮合から得られる化合物は、例えば、メタノール中においてクロロギ酸α−クロロエチルで処理し、次いで必要に応じて置換された２−クロロピリミジンと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、トルエン中で縮合することによって脱ベンジル化される。
【００１０】
誘導体ＩＶとＶａとの縮合は、ミツノブ反応の条件に従って行うことができる。
【００１１】
誘導体ＩＶとＶｂとの縮合は、水素化ナトリウムまたはカリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、ジオキサン中またはＴＨＦ中で行うことができる。
【００１２】
方法２
方法２による一般式Ｉの化合物の合成は、下記の一般式ＶＩの誘導体：
【化２１】
を、下記の一般式Ｖｃの中間体：
【化２２】
【００１３】
この縮合は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ブタノール中で行われる。
【００１４】
方法１または方法２に従って得られ、非対称炭素を有する化合物の鏡像異性体の分離は、必要に応じて、一般には、キラルカラムでの液体クロマトグラフィーによって最終生成物に対して行われる。
【００１５】
アルコールＩＶの合成
ａ）Ａ’が下記のＩＩａ基またはＩＩｃ基である場合
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【００１６】
ケトンＩＸａは、エタノール中のＮａＢＨ４などの還元剤によりアルコールＩＶａに還元され、「ｔｒａｎｓ」アルコールＩＶａが優先的に得られる。あるいは、ＴＨＦ中でＬＳ選択剤（ＬＳ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）による還元により、「ｃｉｓ」アルコールＩＶａが優先的に得られる。
【００１７】
ケトンＩＸｂは、上記と類似する方法で還元され、次いで、例えば、クロロギ酸α−クロロエチルとメタノール中で処理することによって脱ベンジル化され、アルコールＩＶｃにされる。このアルコールは、必要に応じて置換された２−クロロピリミジンと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、溶媒（トルエンなど）中で縮合されて、Ａｒがピリミジニル型の基であるアルコールＩＶａにされる。
【００１８】
ｂ）Ａ’が下記のＩＩｂ基である場合
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【００１９】
ケトンＩＸｃは、エタノール中のＮａＢＨ４などの還元剤によりアルコールＩＶｂに還元され、「ｔｒａｎｓ」アルコールＩＶｂが優先的に得られる。あるいは、ＴＨＦ中でＬＳ選択剤による還元により、「ｃｉｓ」アルコールＩＶｂが優先的に得られる。
【００２０】
アミンＶＩの合成
下記のアミンＶＩは、対応する下記のケトンＩＸから、このケトンを水性／アルコール性媒体中でヒドロキシルアミンで処理して下記のイミンＸＩにし、これをＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４などの水素化物で還元することによって得ることができる：
【化３２】
【化３３】
中間体Ｖの合成
化合物ＶａおよびＶｃは、それぞれ、フランス国特許第２，７２７，６８２号（０２／１２／９４）および同第２，７０７，２９４号（０６／０７／９３）において本出願者により以前に開示された方法に従って合成される。
【００２２】
化合物Ｖｂは、下記の段階を特徴とするプロセス（スキーム１）に従って得ることができる：
１．グリオキシル酸をチオセミカルバジドと縮合し、その後、水酸化ナトリウム溶液などの塩基処理を行うこと、
２．塩基性水性媒体中でヨウ化メチルによりメチル化し、その後、塩酸などの酸処理を行うこと、
３．ローエソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬の存在下、ピリジンなどの溶媒中で５位にイオウを導入すること、
４．水酸化ナトリウム溶液などの塩基性水性媒体中でヨウ化メチルによりメチル化すること、
５．ＮａＨの存在下、ＤＭＦ中でヨウ化メチルにより２位をメチル化すること。
【００２３】
化合物Ｖの合成（スキーム１）
【化３４】
下記の実施例は本発明を例示するが、本発明の範囲を限定しない。
【００２５】
元素分析およびＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルによって、本発明により得られた化合物の構造は確認される。
【００２６】
実施例１：ｃｉｓ−２−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン＝フマレート（１）
【化３５】
ａ）２−アセチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１ａ）
２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１００ｇ、８８４ｍｍｏｌ）を６００ｍｌの無水酢酸中で１．５時間還流する。続いて、反応混合物を濃縮乾固し、得られた固体をトルエン中で粉砕する。ろ過およびトルエンによる洗浄を行った後、１３０．５ｇのベージュ色の結晶を単離する。融点：１４８℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６８。
【００２８】
ｂ）４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１ｂ）
ＮａＨ（６０％（鉱油中）、７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下でＤＭＦに懸濁する。化合物１ａ（２５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＦに稀釈してゆっくり滴下する。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＣＨ３Ｉ（１５ｍｌ、２４１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で３時間攪拌する。
【００２９】
反応混合物を濃縮乾固した後、得られた残渣を１９０ｍｌのエタノールに溶解し、これに１．５ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加える。この混合物を５時間還流し、次いで溶媒を減圧下で蒸発留去する。
【００３０】
得られたオイルをＨ２Ｏに溶解し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮する。生じた沈澱をろ過して除き、エーテルで洗浄する。１０．５ｇの黄色結晶を単離する。融点：１８０℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０、Ｒｆ＝０．４６。
【００３１】
ｃ）１−（３−クロロフェニル）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−イル）ピペラジン（１ｃ）
シクロヘキサンジオン＝モノエチレン＝ケタール（１８．３ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）を３−クロロフェニルピペラジン（２３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の存在下で４５ｍｌのＴｉ（ＯｉＰｒ）４に加える。この混合物を室温で２時間攪拌し、次いで１１０ｍｌの無水アルコールを加え、その後、６ｇのＮａＢＨ３ＣＮを加える。この反応混合物を室温で２０時間攪拌する。
【００３２】
２４ｍｌの水を使用して中和した後、チタン塩をろ過によって除く。ろ液を濃縮乾固し、得られたオイルをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０）。２９．６ｇのオイル（１ｃ）を回収する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０、Ｒｆ＝０．１８。
【００３３】
ｄ）４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノン（１ｄ）
化合物１ｃ（２９．６ｇ、８８ｍｍｏｌ）を１２５ｍｌの６Ｎ塩酸の存在下で１９５ｍｌのジオキサンに加え、次いで混合物を室温で２２時間攪拌する。
【００３４】
この反応混合物をＮａＯＨで中和し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮乾固する。得られたオイル（２３．５ｇ）をさらに精製することなく、次の工程で使用する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．３６。
【００３５】
ｅ）ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノール（１ｅ）
ＬｉＡｌＨ４（３．４ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で９０ｍｌのＴＨＦに懸濁する。化合物１ｄを４１ｍｌのＴＨＦに稀釈し、滴下して加え、次いで混合物を２時間還流する。
【００３６】
１３ｍｌの水を使用して中和した後、反応混合物ＭｇＳＯ４で乾燥する。無機物質をろ過して除き、ろ液を濃縮乾固する。得られた残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）。５．７ｇのオイルを回収する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．２８。
【００３７】
ｆ）ｃｉｓ−２−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン＝フマレート（１）
アルコール１ｅ（０．９６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．８６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および化合物１ｂ（０．４６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）とともに不活性雰囲気下で１２ｍｌのＴＨＦに加え、氷浴で０℃に冷却する。ＤＥＡＤ（０．５１ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで反応混合物の温度を室温に戻す。この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで濃縮乾固し、得られた残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０）。
【００３８】
エタノール中でフマル酸を用いて塩を形成させた後、０．１６ｇの白色結晶を単離する。融点：２１０℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６８。
【００３９】
実施例２：ｔｒａｎｓ−２−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン＝ヘミフマレート（２）
【化３６】
この化合物は、実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｆで、４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキサノール（実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｅで、ＮａＢＨ４をＥｔＯＨ中で使用して調製）のｃｉｓおよびｔｒａｎｓの混合物（３０／７０）を使用して調製され、次いでメタノール中でフマル酸を用いて塩にされる。融点：２３８℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６３。
【００４１】
実施例３：ｃｉｓ−４−メチル−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３）
【化３７】
この化合物は、実施例２に記載されるプロセスに従って、４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキサノール（実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｅで、ＮａＢＨ４をＥｔＯＨ中で使用して調製）のｃｉｓおよびｔｒａｎｓの混合物（３０／７０）を使用して調製される。融点：１６６℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４６。
【００４３】
実施例４：ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（４）
【化３８】
この化合物は、実施例３に記載されるプロセスに従って調製される。融点：２２２℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３１。
【００４５】
実施例５：ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５）
【化３９】
ａ）ｃｉｓ−４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノール（５ａ）
ＬＳ選択剤（１ＭのＴＨＦ溶液、２２．６ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で−７８℃にする。
【００４７】
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノン（実施例１に従って４，６−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル）ピリミジンから調製）（５．９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を０℃の２５ｍｌのＴＨＦに稀釈して滴下する。この混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで温度を室温にする。
【００４８】
反応混合物をＨ２Ｏで加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮乾固する。単離された残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１）。３．８ｇのアルコール５ａを単離する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５０。
【００４９】
ｂ）ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５）
この化合物は、実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｆで、アルコール５ａを使用して調製される。融点：２５５℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６０。
【００５０】
実施例６：ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（６）
【化４０】
この化合物は、実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｆで、ｃｉｓ−４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノール（工程ａにおいて実施例５に記載されるプロセスに従って調製）を使用して調製される。融点：２１０℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４１。
【００５２】
実施例７：ｔｒａｎｓ−２−［４−［４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（７）
【化４１】
ａ）ｃｉｓ−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキサノール（７ａ）
ｃｉｓ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）シクロヘキサノール（実施例５に記載されるプロセスに従って、工程ａで、４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）シクロヘキサノンを使用して調製）（１１．６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を０℃で８０ｍｌのジクロロメタンに加える。クロロギ酸α−クロロエチル（９．９ｍｌ、９０．９ｍｍｏｌ）を滴下して、この混合物を０℃で０．５時間攪拌する。
【００５４】
反応混合物を濃縮乾固し、次いで８０ｍｌのメタノールに溶解する。この混合物を４５分間還流した後、溶液を濃縮乾固する。得られた残渣をＨ２Ｏ（ｐＨ＝１１）に溶解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで濃縮乾固する。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１８／２）によって精製し、次いでエーテルから再結晶した後、１．７ｇの褐色固体を単離する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／１８／２、Ｒｆ＝０．３０。
【００５５】
ｂ）ｔｒａｎｓ−２−［４−［４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（７）
化合物７ａ（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、２．４−ジクロロピリミジン（０．８４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）の存在下で４０ｍｌのトルエンに加える。
【００５６】
この混合物を加熱して１．５時間還流した後、溶媒を減圧下で蒸発留去する。残渣をＨ２Ｏに溶解し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）して濃縮乾固した後、得られた明るく着色したオイルをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）。０．４ｇの白色固体を単離する。融点：２０１℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．２２。
【００５７】
実施例８：ｔｒａｎｓ−２−［４−［４−（５−フルオロピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（８）
【化４２】
この化合物は、実施例７に従って、工程ｂで、２−クロロ−５−フルオロピリミジンを使用して調製される。融点：２２０℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３５。
【００５９】
実施例９：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（４−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（９）
【化４３】
ａ）５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（９ａ）
９８．３ｇ（２４３ｍｍｏｌ）のローエソン試薬を、２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５０ｇ、４４２ｍｍｏｌ）を含む４００ｍｌのピリジン溶液に加える。この混合物を４時間還流する。溶媒を減圧下で蒸発留去した後、得られた残渣を４００ｍｌの水に溶解する。生じた褐色の沈澱をろ過により単離する。この結晶をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）して濃縮乾固した後に黄色結晶が得られる。
【００６１】
酢酸エチルを用いた抽出による水溶液（４００ｍｌ）の再処理によって、新たな固体画分を単離することができる。まとめて乾燥した後、６０ｇの黄色結晶が得られる。融点：２３９℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４。
【００６２】
ｂ）５−メチルスルファニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（９ｂ）
化合物９ａ（３０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１５．９ｍｌ、２５５ｍｍｏｌ）を３００ｍｌの水に加える。１８．６ｇのＮａＯＨ（４６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。この反応混合物を氷浴で冷却し、２７ｍｌの酢酸を使用して中和し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで濃縮乾固する。エーテルから再結晶した後、２９．９ｇの化合物９ｂを単離する。融点：１７１℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５。
【００６３】
ｃ）２−メチル−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−３−オン（９ｃ）
ＮａＨ（６０％（流動パラフィン中）、４．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を含む５０ｍｌのＤＭＦの懸濁液を窒素雰囲気下に置き、氷浴で０℃に冷却する。化合物９ｂ（１５．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＤＭＦに稀釈して、懸濁液に滴下する。引き続き、この混合物を室温で１時間攪拌する。
【００６４】
反応混合物を濃縮乾固した後、残渣をＨ２Ｏに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で蒸発留去する。
【００６５】
ＥｔＯＨ／イソプロピルエーテルから再結晶し、次いで乾燥した後、１３．９ｇの生成物９ｃをベージュ色の結晶形態で単離する。融点：１０６℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．５２。
【００６６】
ｄ）ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（９）
ＮａＨ（６０％（パラフィン中）、０．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、０℃で２０ｍｌのジオキサンに懸濁する。
【００６７】
ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキサノール（実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｅで、エタノール中でＮａＢＨ４を使用して調製）（４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジオキサンに稀釈し、次いで加える。この混合物を、温度を室温に上昇させながら攪拌する。
【００６８】
反応混合物を氷浴に戻した後、化合物９ｃ（２．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジオキサンに稀釈して加え、そして反応混合物を０℃で１時間攪拌する。
【００６９】
濃縮乾固した後、得られた残渣を水に溶解し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮乾固する。単離したオイルをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１）。メタノールから再結晶した後、２ｇの白色沈澱を単離する。融点：２００℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．３５。
【００７０】
実施例１０：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１０）
【化４４】
ａ）ｔｒａｎｓ−４−ピペラジン−１−イル−シクロヘキサノール（１０ａ）
ｔｒａｎｓ−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキサノール（実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｅで、エタノール中でＮａＢＨ４を使用して調製）（１５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム担持活性炭（１ｇ）の存在下、４ｂａｒの水素のもとで１５０ｍｌのエタノール中に置く。７２時間攪拌した後、触媒をセライトでろ過して除き、ろ液を濃縮乾固する。９．６ｇの明るく着色したオイルを単離する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１２／２、Ｒｆ＝０．４２。
【００７２】
ｂ）ｔｒａｎｓ−４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノール（１０ｂ）
化合物１０ａ（４．３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−メチルピリミジン（３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９ｍｌ、３５．１ｍｍｏｌ）の存在下で１００ｍｌのトルエンに加える。次いで、この混合物を加熱して１６時間還流する。
【００７３】
溶媒を減圧下で蒸発留去した後、残渣を塩基性水（ｐＨ＝１１）に溶解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで濃縮乾固する。単離した残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１８／２）。４ｇの化合物１０ｂを単離する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１８／２、Ｒｆ＝０．７７。
【００７４】
ｃ）ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１０）
この化合物は、実施例９に記載されるプロセスに従って、工程ｄで中間体１０ｂを使用して調製される。融点：１８９℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４４。
【００７５】
実施例１１：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１１）
【化４５】
この化合物は、実施例１０に記載されるプロセスに従って、工程ｂで２−クロロ−２，６−ジメチルピリミジンを使用して調製される。融点：２１１℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５４。
【００７７】
実施例１２：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１２）
【化４６】
この化合物は、実施例１０に記載されるプロセスに従って、工程ｂで２，４−ジクロロピリミジンを使用して調製される。融点：２１４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５７。
【００７９】
実施例１３：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１３）
【化４７】
この化合物は、実施例１０に記載されるプロセスに従って、工程ｂで２−クロロ−４−メトキシピリミジンを使用して調製される。融点：１９６℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４３。
【００８１】
実施例１４：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１４）
【化４８】
この化合物は、実施例１０に記載されるプロセスに従って、工程ｂで２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して調製される。融点：１８４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．７３。
【００８３】
実施例１５：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１５）
【化４９】
この化合物は、実施例１０に記載されるプロセスに従って、工程ｂで２−クロロ−５−フルオロピリミジンを使用して調製される。融点：２０９℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６１。
【００８５】
実施例１６：ｔｒａｎｓ−５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１６）
【化５０】
この化合物は、実施例９に記載されるプロセスに従って、工程ｄでｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキサノール（実施例１に記載されるプロセスに従って、工程ｅで、エタノール中でＮａＢＨ４を使用して調製）を使用して調製される。融点：１１４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６１。
【００８７】
実施例１７：ｔｒａｎｓ−６−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルアミノ］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１７）
【化５１】
ａ）２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１７ａ）
ＮａＨ（６０％（パラフィン中）、８．８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で１００ｍｌのＤＭＦに懸濁する。２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、次いでこの混合物を室温で０．５時間攪拌する。ＣＨ３Ｉ（２７．４ｍｌ、４４０ｍｍｏｌ）を加え、次いで攪拌を一晩続ける。
【００８９】
溶媒を減圧下で除いて乾固し、次いで残渣を３００ｍｌのＤＭＦに溶解する。これに、不活性雰囲気下で、８．８ｇのＮａＨ（６０％（パラフィン中）、２２０ｍｍｏｌ）を加える。
【００９０】
４時間攪拌した後、ＣＨ３Ｉを加える（２７．４ｍｌ、４４０ｍｍｏｌ）。この混合物を室温で一晩攪拌する。
【００９１】
反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣を飽和ＮａＣｌ水溶液に溶解して酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で蒸発留去する。再結晶および水による洗浄を行った後、１６．４ｇの化合物１７ａが得られる。融点：６４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０、Ｒｆ＝０．５３。
【００９２】
ｂ）６−ブロモ−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１７ｂ）
化合物１７ａ（１３．３ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）を臭素（１８ｍｌ、３５１ｍｍｏｌ）の存在下で１００ｍｌの水に加える。次いでこの混合物を６０℃で１２時間加熱する。
【００９３】
濃縮乾固した後、得られた残渣をＨ２Ｏに溶解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で蒸発留去する。エーテルから再結晶した後、７．８ｇの化合物１７ｂを単離する。融点：１０４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：７０／３０、Ｒｆ＝０．７３。
【００９４】
ｃ）４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサノンオキシム（１７ｃ）
化合物１ｄ（１５．３ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．９ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１４．５ｇ、１３０．７ｍｍｏｌ）の存在下で、１４３ｍｌのエタノールおよび７ｍｌの水の混合物に加える。
【００９５】
この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで７０ｍｌの水を加える。この反応混合物を酢酸エチルで抽出する。
【００９６】
有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮乾固する。１５．３ｇのオレンジ色の固体を単離する。この生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．１２。
【００９７】
ｄ）ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルアミン（１７ｄ）
ＬｉＡｌＨ４（８．４ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で２１９ｍｌのＴＨＦに懸濁する。化合物１７ｃ（２０．８ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を２２７ｍｌのＴＨＦに稀釈し、滴下して加える。次いで混合物を２時間還流する。
【００９８】
反応混合物を、３２ｍｌの水を使用して中和し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥する。焼結ガラスでろ過した後、ろ液を濃縮乾固する。単離したオレンジ色のオイルをシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１８／２）。３．４ｇのｃｉｓ化合物１７ｄおよび３．７ｇのｔｒａｎｓ化合物１７ｄを回収する。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／１８／２、Ｒｆｃｉｓ＝０．４３、Ｒｆｔｒａｎｓ＝０．３１。
【００９９】
ｅ）ｔｒａｎｓ−６−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルアミノ］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１７）
ｔｒａｎｓ化合物１７ｄ（３．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、中間体１７ｂの存在下、４５ｍｌのｎ−ＢｕＯＨおよびトリエチルアミン（３．６ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）に加える。この混合物を３６時間還流し、次いで溶媒を減圧下で除いて乾固する。得られた褐色残渣をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で蒸発留去する。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）による精製およびエタノール中での動物活性炭での脱色を行った後、白色沈澱を単離する（０．５ｇ）。融点：１７８℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６７。
【０１００】
実施例１８：ｃｉｓ−６−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルアミノ］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１８）
【化５２】
この化合物は、実施例１７に記載されるプロセスに従って、工程ｅでｃｉｓ中間体１７ｄを使用して調製される。
【０１０２】
実施例１９：ｔｒａｎｓ−６−（（４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル）メチルアミノ）−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１９）
【化５３】
化合物１７（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、ＮａＢＨ４（０．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の存在下で１４ｍｌのＴＨＦに加える。トリフルオロ酢酸（７ｍｌ、９０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いでこの混合物を室温で２０時間攪拌する。
【０１０４】
反応混合物を、１９ｍｌの２５％ＮａＯＨおよび１９ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液を含む溶液に加える。
【０１０５】
ジクロロメタンで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮乾固する。得られた残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出液、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）。エタノールから再結晶した後、０．４ｇの白色固体を単離する。融点：１７９℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．３８。
【０１０６】
実施例２０：ｃｉｓ−６−（（４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル）メチルアミノ）−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２０）
【化５４】
この化合物は、実施例１９に記載されるプロセスに従って中間体１８から調製される。融点：１２４℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．５８。
【０１０８】
実施例２１：ｔｒａｎｓ−２，４−ジメチル−６−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２１）
【化５５】
この化合物は、実施例１７に記載されるプロセスに従って、工程ｅでｔｒａｎｓ−４−［４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル］シクロへキシルアミンを使用して調製される。融点：１７３℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４６。
【０１１０】
実施例２２：ｃｉｓ−２，４−ジメチル−６−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２１）
【化５６】
この化合物は、実施例１７に記載されるプロセスに従って、工程ｅでｃｉｓ−４−［４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル］シクロへキシルアミンを使用して調製される。融点：１７０℃。ＴＬＣ（６０Ｆ２５４メルク・シリカゲル）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４７。
【０１１２】
本発明の化合物は、治療的活性物質としてその利点を発揮する薬理学的試験に供される。
【０１１３】
５−ＨＴ１Ａレセプター、Ｄ２ドーパミン作動性レセプターおよびα１−アドレナリン作動性レセプターに対する結合
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙの１８０ｇ〜２００ｇのラット（Ｉｃｏ：ＯＦＡ ＳＤ（Ｉ．Ｏ．Ｐ．Ｓ．Ｃａｗ）；Ｉｆｆａ Ｃｒｅｄｏ、フランス）の脳（−７０℃で保存）をすべての実験において使用した。
【０１１４】
様々なレセプターに関する生成物の親和性を、表１にまとめた条件のもとで放射能リガンドの脱離によって決定した。
【０１１５】
反応を減圧下でワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターでの急速ろ過によって停止させ、そしてチューブを２５℃の５ｍｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）で２回洗浄する。フィルターに集められた放射能を、４ｍｌの液体シンチラント（Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ Ｓａｆｅ、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加した後の液体シンチレーションによって分析する。すべての実験を３連で行う。
【０１１６】
生成物の阻害定数（Ｋｉ）を、ＥＢＤＡ（平衡結合データ分析）Ｒａｄｌｉｇ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ４）非線形回帰プログラム（Ｂｉｏｓｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、英国；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ、１９８５）を使用することによって脱離実験から推定する。
【０１１７】
ｐＫｉ（−ｌｏｇＫｉ）値を、少なくとも３実験の平均±ＳＥＭの形で示す（表２）。
【０１１８】
【表１】
【表２】
セロトニン様症候群：
本発明の化合物の主要な活性を、下記の特徴を有する５−ＨＴ症候群を惹起させるその能力により評価した：
・前肢の交互の屈伸（代償的な前肢の踏みつけ：ＦＰＴ）
・下唇を引っ込めること（下唇の引っ込め：ＬＬＲ）
・動物の姿勢または腹側面を地面に接触させ、後肢を伸ばすこと（平伏姿勢：ＦＢＰ）。
【０１２１】
５−ＨＴ症候群に対する評価実験を、雄性ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）を用いて、Ｆ．Ｃ．Ｃｏｌｐａｅｒｔ他（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２６、２１〜４８、１９９２）およびＭ．Ｓ．Ｋｌｅｖｅｎ他（Ｊ．Ｐ．Ｅ．Ｔ．、２８２、７４７〜７５９、１９９７）により記載される技法に従って行った。
【０１２２】
本発明のいくつかの誘導体に関する有効用量（ＥＤ５０）を、参照物（例えば、ブスピロンおよびフレシノキサン）と比較して例として表３に示す。
【表３】
抗うつ活性：強制遊泳試験
本発明の化合物を、Ｐｏｒｓｏｌｔ他（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４７、３７９〜３９１、１９７８）によって記載される手順に従って試験する。
【０１２４】
有効用量（ＥＤ５０）を、コントロール動物と比較（ｐ＜０．０５）して、静止時間の著しい減少を示す動物の割合に従って各化合物について計算する（表４）。
【表４】
様々な試験の結果により、一般式Ｉの化合物は、インビトロで、５−ＨＴ１Ａタイプのセロトニン作動性レセプターに対する大きな親和性と、α１レセプターおよびＤ２レセプターに関する良好な選択性とを有することが明らかにされる。一般式Ｉの化合物は、インビボで、５−ＨＴ１Ａレセプターに関するアゴニスト活性を示し、そして強制遊泳試験などの行動モデルに関して強力な活性を有することが明らかにされる。
【０１２６】
従って、本発明の化合物は、不安、うつ病、痛み、神経変性、精神分裂病、アルツハイマー病および睡眠障害の処置において、食物摂取を抑制するために、胃液分泌を抑制するために、そして高血圧または片頭痛などの血管障害、心臓血管障害および脳血管障害を処置するために有用であり得る。
【０１２７】
一般式Ｉの化合物を有効成分として含む薬学的調製物は、経口投与、直腸投与または非経口投与のために、例えば、経口摂取用のカプセル（ハードゼラチンカプセルを含む）、錠剤、顆粒、液体溶液剤、シロップまたは懸濁剤の形態で配合することができ、そして適切な賦形剤を含むことができる。
【０１２８】
そのような薬学的調製物において、他の薬学的または治療的に受容可能な有効成分を一緒にすることもできる。
Claims (10)
- 下記の一般式Ｉに対応する新規な二官能基化シクロヘキサン誘導体または薬学的に受容可能な酸による一般式Ｉの化合物の塩：
Ａは、下記のＩＩａ型、ＩＩｂ型の基：
Ｂは、下記のタイプの複素環状基：
２位に置換基を有する３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン（ＩＩＩａ）
を表わし、
式Ｉの化合物は、「ｃｉｓ」異性体または「ｔｒａｎｓ」異性体の形態または非対称炭素を有する化合物の鏡像異性体の形態である。 - 芳香族基が、Ｃ １〜３ アルキル、Ｃ １〜３ アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンの１つまたは複数の基により必要に応じて置換されるフェニルまたはピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
- 下記の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物：
・ｃｉｓ−２−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン＝フマレート
・ｔｒａｎｓ−２−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン＝ヘミフマレート
・ｃｉｓ−４−メチル−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
・ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
・ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
・ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−［４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
・ｔｒａｎｓ−２−［４−［４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
・ｔｒａｎｓ−２−［４−［４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
・ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル−シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン
・ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン
・ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン
・ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン
・ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン
・ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン
・ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−［４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン
・ｔｒａｎｓ−５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン
・ｔｒａｎｓ−６−（（４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル）メチルアミノ）−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
・ｃｉｓ−６−（（４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル）メチルアミノ）−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン。 - 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を調製するための方法であって、下記の一般式ＩＶの誘導体：
を、下記のＶａ型またはＶｂ型の中間体：
ただし、誘導体ＩＶとＶａとの縮合は、ミツノブ反応の条件に従って行われる、そして
誘導体ＩＶとＶｂとの縮合は、水素化ナトリウムまたはカリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、ジオキサン中またはＴＨＦ中で行われる。 - ５−ＨＴ１Ａレセプターのアゴニストを必要とする疾患を処置するときに使用することができる医薬品としての請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
- 不安、うつ病、痛み、神経変性、精神分裂病、アルツハイマー病および睡眠障害、食物摂取の抑制、胃液分泌の抑制の処置、ならびに血管障害、心臓血管障害および脳血管障害の処置のために有用な新規な医薬品としての請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
- 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含むことを特徴とする薬学的組成物。
- 任意の適切な賦形剤との組合せで、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含むことを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物。
- 別の有効成分との組合せで、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含むことを特徴とする、５−ＨＴ１Ａレセプターのアゴニストを必要とする疾患の処置のための請求項７または８のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 別の有効成分との組合せで、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含むことを特徴とする、不安、うつ病、痛み、神経変性、精神分裂病、アルツハイマー病および睡眠障害、食物摂取の抑制、胃液分泌の抑制の処置、ならびに血管障害、心臓血管障害および脳血管障害の処置のための請求項７または８のいずれかに記載の薬学的組成物。
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