JP4459439B2

JP4459439B2 - プリン誘導体の製造方法

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Publication number: JP4459439B2
Application number: JP2000542325A
Authority: JP
Inventors: グラハム・リチャード・ギーン; アンドリュー・コリン・シェア
Original assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd
Current assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd
Priority date: 1998-04-02
Filing date: 1999-03-30
Publication date: 2010-04-28
Anticipated expiration: 2019-03-30
Also published as: CA2323965A1; US6437125B1; CN1125068C; ATE268332T1; IL138289A0; CN1294591A; AU3605199A; WO1999051604A3; HK1035896A1; JP2002510692A; PT1068210E; EP1068210B1; DK1068210T3; EP1068210A2; ES2222702T3; GB9807116D0; DE69917765T2; BR9908959A; WO1999051604A2; KR100613812B1

Description

【０００１】
本発明は、Ｎ−９アルキル化プリン誘導体の新規製造方法に関する。詳細には、本発明は、Ｎ−７アルキル化プリンのＮ−９アルキル化プリン誘導体への転位反応に関する。
Nucleosides and Nucleotides, 15(5), 981-994 (1996)およびＷＯ９５／２８４０２には、抗ウイルス剤９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−アミノプリン（ファムシクロビル）および９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニン（ペンシルロビル）の製造方法が開示されている。この方法、すなわち「ブロモトリエステル」経路によれば、塩基の存在下において２−アミノ−６−クロロプリンを３−ブロモプロパン−１，１，１−トリカルボン酸トリエチルと反応させて２−［２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）エチル］−２−カルベトキシマロン酸ジエチルを得る。次いで、このアルキル化反応から得た粗単離物をメタノール中ナトリウムメトキシドで処理して２−［２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）エチル］マロン酸ジメチルを得る。この生成物を結晶化により精製し、次いで、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、Ｏ−アセチル化して９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブチル）−２−アミノ−６−クロロプリンを得る。支持されたパラジウム触媒上での水素添加により、後者の化合物から直接的にファムシクロビルを得る。アセトキシ基の酸加水分解により、この化合物からペンシクロビルを得る。
ファムシクロビルおよびペンシクロビルに至るこの経路の欠点は、ブロモトリエステル試薬を用いる最初のアルキル化反応によりＮ−９およびＮ−７異性体混合物が生じることである。２−アミノ−６−クロロプリンはかなり高価な出発物質であり、したがって、望ましくないＮ−７異性体の生成による無駄は好ましくない。
ＥＰ−Ａ−０３５２９５３には、ブロモトリエステル経路によるプリン誘導体の製造方法が開示されており、該方法において、２−アミノ−６−クロロプリンを類似物質である６−ヨード、６−ベンジルチオまたは６−（フェナシルメチル）チオ化合物に変換することによりＮ−７生成物に対するＮ−９生成物の割合が改善されている。
ＥＰ−Ａ−０３５２９５３の方法はファムシクロビル製造のためのブロモトリエステル法における改良を示すものであるが、該方法は、Ｎ−７異性体量がまだ多く、６−クロロ置換基を６−ヨード、６−ベンジルチオまたは６−（フェナシルメチル）チオに変換することが必要である。
同時係属出願ＧＢ９８０７１１４．５にはプリン誘導体の製造方法が開示されており、該方法は、パラジウム（０）触媒および適当なリガンドの存在下で２−アミノ−６−クロロプリンをアリル誘導体と反応させることを含む。この反応はプリンのＮ−アルキル化を行うものであり、Ｎ−９を得るための合理的な位置選択性を伴って進行するが、Ｎ−７以上にＮ−９の適したアルキル化のために選択性を最適化することがやはり望ましい。
【０００２】
我々は、この選択性を大いに高める実験条件を見出した。詳細には、我々は、Ｎ−７アルキル化プリンのＮ−９アルキル化アナログへの転位を引き起こす方法を見出した。
それゆえ、本発明によれば、式（Ｉ）：
【化７】

［式中、ＲおよびＲ’は水素およびＣ_1-12アルキルから独立して選択され；Ｒ₁およびＲ₂は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールカルボネート、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-12アルキルアミノ、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールアミド、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールカルボニル、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールカルボキシ、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールカルバモイル、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-12アルコキシ、アリールオキシ、アジド、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールチオ、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールスルホニル、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールシリル、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールホスホリル、およびホスファトから独立して選択される］
で示される化合物を転位させて式（ＩＩ）：
【化８】

［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｉ）に関する定義と同じ］
で示される化合物を得る方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物をパラジウム（０）触媒および（ジフェニルホスフィノ）_nＣ_1-6アルカン［ｎは１〜６の整数］で処理することを含む。
【０００３】
Ｒ、Ｒ’、Ｒ₁またはＲ₂がＨ以外のものである場合、未置換であってもよく、あるいはヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールカルボネート、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-12アルキルアミノ、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールアミド、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールカルボニル、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールカルボキシ、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールカルバモイル、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-12アルコキシ、アリールオキシ、アジド、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールチオ、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールスルホニル、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールシリル、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールホスホリル、およびホスファトから独立して選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよい。
【０００４】
パラジウム（０）触媒はパラジウム（０）ジベンジリデン触媒であってもよい。本発明の好ましい具体例において、該触媒はトリス（ジベンジリデン）ジパラジウム（０）触媒、例えば、トリス（ジベンジリデン）パラジウム（０）クロロホルムである。
パラジウム（０）触媒を、酢酸パラジウムのごときパラジウム（ＩＩ）源からin situにおいて得てもよく、あるいは別形態のパラジウム（０）、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）として反応系に添加してもよい。
【０００５】
（ジフェニルホスフィノ）_nＣ_1-6アルカンリガンドは、好ましくは、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンまたは１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンのごときビス（ジフェニルホスフィノ）Ｃ_1-6アルカンである。
【０００６】
本発明の転位反応を、約４０ないし１２０℃、好ましくは約６０ないし１００℃の温度範囲、典型的には約８０℃において行ってもよい。１ないし２４時間、好ましくは１ないし１２時間、典型的には約４時間反応を行ってもよい。
本発明の転位反応を不活性溶媒中で行ってもよい。不活性溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよび水性ジメチルホルムアミドから選択されてもよい。ＤＭＦが好ましい。
不活性雰囲気下で反応を行ってもよい。いずれの適当な不活性気体を用いてもよいが、アルゴンが好ましい。好ましくは、不活性気体の流れの下で反応を行う。
【０００７】
好ましくは、Ｒ₁はハロであり、典型的にはクロロである。
好ましくは、Ｒ₂はアミノ基である。ベンジル、アセチルまたはシフ塩基のごとき慣用的な保護基でアミノ基を保護してもよい。
【０００８】
好ましくは、ＲおよびＲ’はそれぞれＣＨ₂ＯＲ₃およびＣＨ₂ＯＲ₄であり、ここにＲ₃およびＲ₄はＣ_1-12アルキル、アリール、Ｃ_1-12アルキルアリール、Ｃ_1-12アルキルシリル、アリールシリルおよびＣ_1-12アルキルアリールシリルから独立して選択されるか、あるいはＲ₃およびＲ₄は一緒になって環状アセタールまたはケタールを形成する。
【０００９】
よって、式（Ｉ）のＮ−７上の側鎖は、好ましくは、式（ＩＩＩ）：
【化９】

で示される４−アルコキシ−３−アルコキシメチルブト−２−エニル基である。
【００１０】
Ｒ₃およびＲ₄はベンジルおよびＣ_1-12アルキルジフェニルシリル、例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリルから独立して選択されてもよい。しかしながら、好ましくは、Ｒ₃およびＲ₄は結合して、式（ＩＶ）：
【化１０】

［式中、Ｒ₅およびＲ₆はＨ、Ｃ_1-12アルキル、およびアリールから独立して選択される］
で示される６員の環状アセタールまたはケタールを形成する。
好ましくは、Ｒ₅およびＲ₆は両方ともＣ_1-12アルキルであり、より好ましくはＲ₅およびＲ₆は両方ともメチルである。
【００１１】
よって、本発明の１の具体例において、式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への転位は以下のようにして進行する：
【化１１】

式（Ｉ）の化合物をそのようなものとして反応混合物に導入してもよい。
【００１２】
別法として、パラジウム（０）触媒および（ジフェニルホスフィノ）_nＣ_1-6アルカンの存在下における式（Ｖ）：
【化１２】

［式中、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｉ）に関して定義したのと同じ］
で示される化合物と式（ＶＩ）：
【化１３】

［式中、Ｙは脱離基であり、ＲおよびＲ’は式（Ｉ）に関して定義したのと同じ］
で示される化合物との反応により、in situにおいて式（Ｉ）の化合物を得てもよい。
【００１３】
好ましくは、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との間の反応を塩基存在下で行う。塩基は炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、フッ化セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンおよび１，１，３，３−テトラメチルグアニジンから選択されてもよい。しかしながら、好ましくは、塩基は炭酸セシウムである。
【００１４】
式（ＶＩ）で示される種々の化合物は新規であり、よって、本発明のさらなる態様によれば、式（ＶＩ）：
【化１４】

［式中、Ｙは脱離基であり、Ｒ₃およびＲ₄は一緒になって環状アセタールまたはケタールを形成する］
で示される化合物が提供される。
【００１５】
式（ＶＩ）の化合物の好ましいグループは式（ＶＩＩ）：
【化１５】

［式中、Ｙは脱離基であり、Ｒ₅およびＲ₆はＨ、Ｃ_1-12アルキルおよびアリールから独立して選択される］
で示される化合物である。好ましくは、Ｒ₅およびＲ₆は両方ともＣ_1-12アルキルであり、より好ましくは、Ｒ₅およびＲ₆は両方ともメチルである。
【００１６】
式（ＶＩ）の特別な化合物は２，２−ジメチル−５−エテニル−１，３−ジオキサン−５−炭酸メチルである。
【００１７】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】

［式中、ＲおよびＲ’は式（Ｉ）に関する定義と同じ］
で示される化合物をビニルカルバニオンと反応させ、その後、生じたアルコキシドを脱離基Ｙに変換することにより式（ＶＩ）の化合物を調製してもよい。
ビニルカルバニオンは臭化ビニルマグネシウムのごときグリニヤール試薬であってもよい。
【００１８】
ビニルカルバニオンの式（ＶＩＩＩ）の化合物への求核的付加を、テトラヒドロフランのごとき不活性溶媒中、約−６０℃未満、好ましくは約−７８℃において行ってもよい。
脱離基ＹはＣ_1-6アルキル−もしくはアリールカルボネート、例えば、炭酸メチルまたは炭酸フェニル；Ｃ_1-6アシルオキシ、例えば、アセテートまたはトリフルオロアセテート；あるいはＣ_1-6アルキルホスフェート、例えば、ジエチルホスフェートからなる群より選択されてもよい。しかしながら、好ましくは、Ｃ_1-6アルキルカルボネートが好ましい。なぜなら、それは式（Ｖ）の化合物と反応した場合、揮発性の副産物を生じるからである。所望ならば、例えばＣ_1-6アルキルクロロホルメート、例えばクロロギ酸メチルを用いて式（ＶＩＩＩ）の化合物とビニルカルバニオンとの間の反応を不活性化させることにより脱離基を導入してもよい。ビニルカルバニオンと式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応により生じる５−ビニル−５−ヒドロキシ中間体を、脱離基Ｙを導入する前に単離してもよい。既知方法により式（ＶＩ）の化合物を単離し、精製してもよい。別法として、式（ＶＩ）の化合物を精製せずに粗油状物質として使用してもよい。
【００１９】
本発明のもう１つの態様において、式（ＩＸ）：
【化１７】

［式中、ＸはＨまたはＯＨであり；Ｒ₇およびＲ₈はＨおよびＲ₉ＣＯ（Ｒ₉はフェニル、Ｃ_1-12アルキルまたはホスホリル）から独立して選択される］
で示される化合物の製造方法が提供され、該方法は、上で定義した本発明方法により式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｉ）に関して定義したのと同じであり、ＲおよびＲ’はそれぞれ式（ＩＩＩ）の関して定義したＣＨ₂ＯＲ₃およびＣＨ₂ＯＲ₄である］を転位させて式（ＩＩ）の化合物を得て；式（ＩＩ）の化合物を水素添加し；−ＯＲ₃および−ＯＲ₄を変換して２個のヒドロキシ基を形成し；次いで、必要ならば：
（ｉ）生じた４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル上の一方または両方のヒドロキシ基を変換して、Ｒ₇およびＲ₈がＲ₉ＣＯである化合物を得る；および／または
（ｉｉ）Ｒ₁をＸに、Ｒ₂をＮＨ₂に変換する
ことを含む。
好ましくは、Ｒ₇およびＲ₈は両方とも水素またはアセチルである。ＸがＨであり、Ｒ₇およびＲ₈が両方ともアセチルである場合、式（ＩＸ）の化合物はファムシクロビルである。ＸがＯＨであり、Ｒ₇およびＲ₈が両方ともＨである場合、式（ＩＸ）の化合物はペンシクロビルである。
【００２０】
触媒、好ましくは活性炭上パラジウムのごときパラジウム触媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物に水素添加することによりエチリデン部分の水素添加を行ってもよい。他の適当な触媒はＰｄ／ＣａＣＯ₃およびＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃである。アルキルエステル、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびＣ_1-6アルキルアルコール、例えばメタノールまたはエタノールからなる群より選択される溶媒中で水素添加を行ってもよい。
塩基を反応混合物に含有させてもよい。塩基はトリエチルアミン、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム水溶液および塩基性アルミナから選択されてもよい。別法として、塩基性イオン交換樹脂を用いてもよい。昇温し、かつ昇圧して、あるいは室温および大気圧下で水素添加を行ってもよい。上述のように、好ましくは、Ｒ₁はクロロのごときハロである。本発明の重要な態様によれば、塩基存在下での式（ＩＩ）の化合物の水素添加は、プリン環上の６位のクロロ基を還元し（Ｈに）、さらに二重結合も還元する。この６−クロロおよびエチリデン基の１工程還元はファムシクロビルへの有利な合成経路となる。必要ならば還元生成物を単離してもよい。塩基の不存在下においては二重結合のみが還元される。その後の６−クロロ基ならびに−ＯＲ₃および−ＯＲ₄の加水分解によりペンシクロビルが得られる。それゆえ、塩基を使用するかしないかの選択は、ファムシクロビルまたはペンシクロビルのいずれかを合成することとなる。
ＥＰ１４１９２７に記載された方法のような当業者に知られた適当な方法により−ＯＲ₃および−ＯＲ₄を−ＯＨに変換してもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン／メタノールおよび塩酸を用いて環状アセタールまたはケタールを加水分解する。Ｒ₁およびＲ₂がベンジルである場合、水素添加を用いてもよい。
【００２１】
本発明のこの態様の特に好ましい具体例において、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル基の２個のヒドロキシ基をアシル化する。ＥＰ１８２０２４に記載された方法のような当業者に知られた便利なアシル化法を用いてもよく、好ましくは、無水酢酸を用いる。
特記しない限り、上記のアルキル基は１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子を含んでいてもよい。アルキル基は直鎖状または分枝状または環状であってもよい。好ましくは、環状アルキル基は３〜８個の炭素原子を含む。アルキル基を１個またはそれ以上のフッ素原子に置換してもよい。アルケニルおよびアルキニル基についても同様である。
好ましくは、上記のアリール基は５〜１０個の炭素原子を含み、単環式または二環式であってもよい。適当なアリール基はフェニルおよびナフチルを包含し、好ましくはフェニルである。
好ましくは、上記のヘテロアリール基は５〜１０個の炭素原子を含み、単環式または二環式であってもよく、酸素、窒素およびイオウから選択される１、２または３個の異種原子を含んでいてもよい。
本明細書において引用する特許および特許出願（これらに限らない）を含むすべての刊行物を、参照により、それぞれが本明細書に完全に示されているものとする。
以下に、本発明の具体例を単に例示説明することにより説明を行う。
【００２２】
実施例１
２，２−ジメチル−５−エテニル−１，３−ジオキサン−５−炭酸メチルの調製
テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（３８．０ｇ）を、アルゴン雰囲気下において温度を−６０℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン（７００ｍｌ）中の臭化ビニルマグネシウムの１Ｍ溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、この温度で３０分撹拌した。クロロギ酸メチル（７５ｍｌ）を滴下し、得られた混合物を−７８℃で１５分撹拌し、次いで、放置して室温まで温めた。減圧蒸発により溶媒を除去した。酢酸エチル（２ｘ５００ｍｌ）を残渣に添加し、酢酸エチルを添加するたびに溶媒を蒸留により除去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン４０：６０中で撹拌し、得られた混合物を短いシリカカラムに通した。カラムを酢酸エチル／ヘキサン４０：６０（２ｘ１．０Ｌ）でさらに洗浄し、一緒にしたフラクションを濃縮して油状物質を得た。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離液はヘキサン／酢酸エチル９０：１０からヘキサン／酢酸エチル８５：１５とした）により粗油状物質を精製して標記化合物をうす黄色油状物質として得た（４６ｇ，収率７３％）。
¹Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ６．０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ）；５．３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；４．０５（ａｂｑ，４Ｈ，２ｘＣＨ₂）；３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；１．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）
【００２３】
実施例２
カラムクロマトグラフィーによる精製の別法として７８℃、０．６ｍｍＨｇにおいて蒸留することにより２，２−ジメチル−５−エテニル−１，３−ジオキサン−５−炭酸メチルを精製すること以外は実施例１を繰り返した。
【００２４】
実施例３
反応混合物を１Ｍジヒドロ−オルトリン酸カリウム中に注ぎ、次いで、ジエチルエーテル中に抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製すること以外は実施例１を繰り返した。
【００２５】
実施例４
反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよび飽和ブライン中でスラリー化させること以外は実施例１を繰り返した。エーテル層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。
【００２６】
実施例５
５−［２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）］エチリデン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの調製
２−アミノ−６−クロロプリンおよび２，２−ジメチル−５−エテニル−１，３−ジオキサン−５−炭酸メチルをＤＭＦ中に懸濁し、高真空下で１５分脱気した。炭酸セシウム、１，２−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）エタン［ＤＩＰＨＯＳ］およびＰｄ₂ｄｂａ₃.ＣＨＣｌ₃（パラジウム（０）源として）を反応物に添加した。反応物の２回目の脱気を行い、次いで、アルゴンの流れの下、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールから結晶化させて反応の仕上げを行って標記化合物を得た（収率６１％）。
¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；６．９（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）；５．５（ｔ，１Ｈ，ＣＨ）；４．６（ｄ，２Ｈ，ＣＨ₂）；４．５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂）；４．２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂）；１．３（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ₃）
融点１５７〜１５９℃
【００２７】
実施例６
５−［２−（２−アミノプリン−９−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの調製
酢酸エチル（２２．５ｍｌ）中の５−［２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）］エチリデン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（０．４５ｇ）、炭素上５％パラジウム（０．２２５ｇ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍｌ）からなる混合物を、５０℃、５０ｐｓｉで１８時間水素添加した。触媒を濾別し、フィルターを酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾液および洗浄液を減圧濃縮してゴム状物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９９：１から９７：３までで溶離した）により精製して標記化合物を得た（３００ｍｇ，収率７４％）。
¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；８．１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；６．５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）；４．１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）；３．８〜３．５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ₂）；１．７３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ₂）；１．６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）
【００２８】
実施例７
５−［２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの調製
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の炭素上５％パラジウム（１．５ｇ）を５０ｐｓｉで３０分間、前水素添加（prehydrogenation）した。テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中２，２−ジメチル−５−［２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）］エチリデン−１，３−ジオキサン（３．０ｇ）を添加し、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中で洗浄した。５０ｐｓｉで一晩撹拌しながら混合物を水素添加した。触媒を濾別して無色溶液を得た。溶媒を減圧除去し、残渣をＩＰＡから再結晶させて標記化合物を得た（１．９２ｇ，収率６２．２％）。
¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；６．９１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）；４．０８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）；３．８（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ₂）；３．５（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ₂）；１．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；１．５９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）
分析：実測値Ｃ：５０．１４；Ｈ：５．８８；Ｎ：２２．３４％；計算値Ｃ：５０．０８；Ｈ：５．８２；Ｎ：２２．４６％
ＥＰ１４１９２７に記載された方法のような当該分野で知られた方法を用いて５−［２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンをペンシクロビルに変換することができる。
【００２９】
実施例８
２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン塩酸塩の調製
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）中の２，２−ジメチル−５−［２−（２−アミノプリン−９−イル）エチル］−１，３−ジオキサンの撹拌されている溶液に、室温において、濃塩酸（０．３２ｍｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、その間に固体が生成した。固体を濾過により集め、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）で洗浄し、空気の流れの下で乾燥させて所望生成物を塩酸塩として得た（８００ｍｇ，収率８１％）。
¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；８．６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；４．２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）；３．５〜３．３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ₂）；１．８（ｑ，２Ｈ，ＣＨ₂）；１．５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）
融点１７４〜１７６℃
【００３０】
実施例９
９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−アミノプリン（ファムシクロビル）の調製
ジクロロメタン（１６ｍｌ）中の２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）プリン塩酸塩（０．７９ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ）からなる撹拌されている懸濁液に、室温において、無水酢酸（０．５７ｍｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２．２５時間撹拌した。メタノール（４ｍｌ）を添加し、溶液を３０分撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。水（２０ｍｌ）を添加し、水溶液をジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を濃縮して油状物質を得た。この油状物質を２−プロパノール（５ｍｌ）に溶解し、溶媒を蒸発させ、残渣を２−プロパノール（５ｍｌ）から再結晶させた。生成物を濾過により集め、２−プロパノール（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて標記化合物を得た（６５４ｍｇ，７０％）。
¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；８．１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；６．５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）；４．１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）；４．０（ｄ，４Ｈ，２ｘＣＨ₂）；２．０（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ₃）；１．９（ｍ，３Ｈ，ＣＨおよびＣＨ₂）
【００３１】
実施例１０
５−［（２−（２−アミノ−６−クロロプリン−７−イル）］エチリデン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの転位
５−［２−（２−アミノ−６−クロロプリン−７−イル）］エチリデン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンをＤＭＦ中に懸濁し、高真空下で１５分脱気した。Ｐｄ₂ｄｂａ₃.ＣＨＣｌ₃およびビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＩＰＨＯＳ）を混合物に添加した。反応物の２回目の脱気を行い、次いで、アルゴンの流れの下で８０℃で一晩撹拌した。５−［（２−（２−アミノプリン−９−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの溶液収率は６０％であった。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ水素および所望により置換されていてもよいＣ_1-12アルキルから選択され；Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールカルボネート、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-12アルキルアミノ、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールアミド、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールカルボニル、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールカルボキシ、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールカルバモイル、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-12アルコキシ、アリールオキシ、アジド、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールチオ、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールスルホニル、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールシリル、Ｃ_1-12アルキル−もしくはアリールホスホリル、およびホスファトから選択される］
で示される化合物を転位させて式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｉ）に関する定義と同じ］
で示される化合物を得るにあたり、式（Ｉ）の化合物をパラジウム（０）触媒および（ジフェニルホスフィノ）_nＣ_1-6アルカン（ここに、ｎは１〜６の整数である）で処理することを特徴とする方法。
触媒がパラジウム（０）ジベンジリデン触媒である、請求項１記載の方法。
（ジフェニルホスフィノ）_nＣ_1-6アルカンがビス（ジフェニルホスフィノ）Ｃ_1-6アルカンである、請求項１または２に記載の方法。
転位反応が４０〜１２０℃の温度範囲で行われる、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
転位反応が不活性雰囲気下の不活性溶媒中で行われる、請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
Ｒ₁がクロロであり、Ｒ₂がアミノ基である、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
ＲおよびＲ’がそれぞれＣＨ₂ＯＲ₃およびＣＨ₂ＯＲ₄であり、Ｒ₃およびＲ₄がそれぞれＣ_1-12アルキル、アリール、Ｃ_1-12アルキルアリール、Ｃ_1-12アルキルシリル、アリールシリルおよびＣ_1-12アルキルアリールシリルから選択されるか、あるいはＲ₃およびＲ₄が一緒になって環状アセタールまたはケタールを形成するものである、請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。
Ｒ₃およびＲ₄が結合して、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれＨ、Ｃ_1-12アルキル、およびアリールから選択される］
で示される６員の環状アセタールまたはケタールを形成するものである、請求項７記載の方法。
パラジウム（０）触媒および（ジフェニルホスフィノ）_nＣ_1-6アルカンの存在下における式（Ｖ）：

［式中、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１における定義と同じ］
で示される化合物と式（ＶＩ）：

［式中、Ｙは脱離基であり、ＲおよびＲ’は請求項１における定義と同じ］
で示される化合物との反応により、in situにおいて式（Ｉ）の化合物を得る、請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
式（ＩＸ）：

［式中、ＸはＨまたはＯＨであり；Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれＨおよびＲ₉ＣＯ（Ｒ₉はフェニル、Ｃ_1-12アルキルまたはホスホリル）から選択される］
で示される化合物の製造方法であって、請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法により式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１に関して定義したのと同じであり、ＲおよびＲ’はそれぞれ請求項７において定義したのと同じＣＨ₂ＯＲ₃およびＣＨ₂ＯＲ₄である］を転位させて式（ＩＩ）の化合物を得て；式（ＩＩ）の化合物を水素添加し；−ＯＲ₃および−ＯＲ₄を変換して２個のヒドロキシ基を形成し；次いで、必要ならば：
（ｉ）生じた４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル上の一方または両方のヒドロキシ基を変換して、Ｒ₇およびＲ₈がＲ₉ＣＯである化合物を得る；および／または
（ｉｉ）Ｒ₁をＸに、Ｒ₂をＮＨ₂に変換する
ことを含む方法。
式（ＩＸ）の化合物が９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−アミノプリン（ファムシクロビル）、または９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニン（ペンシクロビル）である、請求項１０記載の方法。