JP4460766B2

JP4460766B2 - １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸

Info

Publication number: JP4460766B2
Application number: JP2000527535A
Authority: JP
Inventors: ジェレミア，レナート; ムッル，マルセッラ; リパ，ジョルジオ; ヴァッレ，ヴィットリオ
Original assignee: ブラッコエッセピア
Priority date: 1997-12-30
Filing date: 1998-12-21
Publication date: 2010-05-12
Anticipated expiration: 2018-12-21
Also published as: JP2002500219A; AU2415699A; US6417354B1; IT1297034B1; ITMI972895A1; WO1999035134A1; EP1045838A1; DE69837219T2; DE69837219D1; ATE355281T1; EP1045838B1

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な化合物である式（Ｉ）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸、その常磁性金属イオンとの錯塩およびその生理的に許容しうる塩、ならびにその製造、およびキレート化剤の製造のためのその使用に関する。
【０００２】
【化４】

【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、二価または三価金属イオンのための新規なキレート化剤であり、また、酢酸残基により、１−位および４−位で官能化されている１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン誘導体キレート化剤の合成のための、重要な中間体である。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、異なる金属の錯塩を形成できる多座誘導体の合成のための出発物質であり、そのうちのいくつかは、磁気共鳴技術（磁気共鳴画像診断法、ＭＲＩ）のための造影剤として診断に使用される、上記誘導体のガドリニウム錯体のように、生物医学分野における応用がある。
【０００５】
そのような錯塩は、とりわけ、ＥＰ３２５７６２に記載されている。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化５】

【０００８】
の化合物；および原子番号２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９または５７〜８３を有する、二価または三価金属イオンとの、そのキレート化錯塩；あるいはたとえば酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩より選ばれる、生理的に許容しうる有機酸のアニオンとのそれらの塩、または無機酸のアニオン、たとえばハロ酸イオン、特に塩素、臭素もしくはヨウ素とのそれらの塩である。
【０００９】
式（Ｉ）の新規なキレート化剤とのキレート化錯塩を製造するために適切な金属イオンは、主として、２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９または５７〜８３の間で変化しうる原子番号を有する元素の二価または三価イオンであり；特に、Ｆｅ⁽²⁺⁾、Ｆｅ⁽³⁺⁾、Ｃｕ⁽²⁺⁾、Ｃｒ⁽³⁺⁾、Ｇｄ⁽³⁺⁾、Ｅｕ⁽³⁺⁾、Ｄｙ⁽³⁺⁾、Ｌａ⁽³⁺⁾、Ｙｂ⁽³⁺⁾もしくはＭｎ⁽²⁺⁾であるか、または放射性同位体、たとえば⁵¹Ｃｒ，⁶⁷Ｇａ、⁶⁸Ｇａ、¹¹¹Ｉｎ、^99mＴｃ、¹⁴⁰Ｌａ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁶⁶Ｈｏ、⁹⁰Ｙ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁷⁷Ｌｕ、⁴⁷Ｓｃ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁵⁹Ｇｄもしくは²¹²Ｂｉが好ましい。
【００１０】
本発明の新規な化合物は、良好な許容性を有し；そのうえ、その水可溶性およびその溶液の限定されたオスモル濃度は、それらを核磁気共鳴における使用に特に適切にする、さらに有利な特徴である。
【００１１】
可溶性の化合物および難溶性の化合物の両方が、経口および経腸投与に、したがって、胃腸（ＧＩ）管の結像のために有用である。
【００１２】
非経口投与に関する限り、化合物は、好ましくは無菌の水溶液または懸濁液として配合され、そのpHは、たとえば６．０〜８．５の範囲であることができる。
【００１３】
これらの水溶液または懸濁液は、０．００２〜１モルの範囲の濃度で投与できる。
【００１４】
これらの配合物は、凍結乾固でき、使用の前に元に戻すために、そのまま提供することができる。
【００１５】
ＧＩへの使用、または体腔内への注射のために、そのような薬剤は、粘度を制御できる適切な添加剤を含有する溶液または懸濁液として処方化できる。
【００１６】
経口投与において、それらは、製剤の慣習で一般的に用いられる調剤法に従って処方化でき、また、可能であれば、特に胃液の典型的なpHで起こるキレート金属イオンの遊離を防ぐことによって、胃酸のpHからのさらなる保護を得るために、被覆配合物としても処方化できる。
【００１７】
他の賦形剤、たとえば甘味料および／または風味料もまた、既知の薬剤配合の技法に従って添加できる。
【００１８】
本発明のキレート化錯塩は、診断の分野において、造影剤として使用できるのに対して、核医学における放射性医薬としては、診断および治療の両方の領域で有用である。
【００１９】
しかしこの場合、キレート化される金属イオンは、放射性同位体であり、たとえば⁵¹Ｃｒ，⁶⁷Ｇａ、⁶⁸Ｇａ、¹¹¹Ｉｎ、^99mＴｃ、¹⁴⁰Ｌａ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁶⁶Ｈｏ、⁹⁰Ｙ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁷⁷Ｌｕ、⁴⁷Ｓｃ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁵⁹Ｇｄおよび²¹²Ｂｉである。
【００２０】
本発明の目的化合物は、場合によっては適切な高分子と化学的に共役できるか、または適切な担体に含有される。
【００２１】
本発明のキレート化錯塩の塩を形成するために適切な無機酸の好ましいアニオンは、特に、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロ酸イオン、または硫酸塩のような他のイオンを含む。
【００２２】
上記の目的のために適切な有機酸の好ましいアニオンは、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩のような、塩基性物質の塩を形成する薬剤技術に、従来から使用される酸のアニオンを含む。
【００２３】
好ましいアミノ酸アニオンは、たとえばタウリン、グリシン、リシン、アルギニンもしくはオルニチンのアニオン、またはアスパラギン酸およびグルタミン酸のアニオンを含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物と上記で定義された金属イオンとのキレート化錯塩は、文献で既知の方法に従って、式（Ｉ）の化合物と選択された金属イオンの酸化物またはハロゲン化物と反応させて製造される。
【００２５】
より詳細には、反応は、水中で、または適切な水−アルコール混合物中で実施され、温度は、２５〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃の範囲であることができる。
【００２６】
金属イオンおよびいかなる中和イオンの選択も、製造される錯体の、意図される用途に密接に関連する。
【００２７】
新規な化合物である、中性の形態であり、したがって生理的に適合する塩の形成を必要としない、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸のマンガンキレート錯塩の製造は、実験の部に記載されている。
【００２８】
【化６】

【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、予期しなかったことに、下記の反応式１に従って、両方とも式（III）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（一般名Cyclen）から、既知の方法に従って得ることができる、式（II）のオクタヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザペンタレン〔１，６−ｃｄ〕ペンタレン（CAS RN 54364-78-2）および式（IV）の１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−５Ｈ−４ａ，７，９ａ−トリアザ−２ａ−アゾニアシクロオクタ〔ｃｄ〕ペンタレンクロリドから出発して、式（V）の新規な化合物１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸の形成を経て製造され、このこともまた、本発明の目的である。
【００３０】
【化７】

【００３１】
式（II）の化合物は、水中で素早く、そして可逆的に解離して、式（IV)の化合物を与えるが、上記化合物のそれぞれの調製は、すでにＵＳ３，９３２，４５１および論文（RichmanおよびSimmons, Tetrahedron, 30, 1769, 1974）に、写真におけるその両方の使用が開示されている。
【００３２】
式（II）の化合物は、下記の反応式に示されるように、式（IV)の化合物のアルカリ化された溶液からベンゼンで抽出して得られ、式（IV)の化合物は、式（III)の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（市販品、一般名Cyclen）から、オルトカルボン酸エチルおよびエタノール中の当量の塩酸と反応させて、定量的収量で容易に製造することができる。
【００３３】
【化８】

【００３４】
式（IV）の化合物は、室温で式（II)の化合物および式（VI)のジカチオン化合物とプロトトロピー平衡である。この平衡はまた、配座型であり、したがって式（II)の化合物のプロトンの磁気等価をもたらす。
【００３５】
ＵＳ３，９３２，４５１は、下記の反応式に示されるように、２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１，２ａ〕−イミダゾールから出発する、これらの化合物の製造を開示している。
【００３６】
【化９】

【００３７】
式（II）の化合物は、クロロギ酸エチルとの反応によって、式（VII)の化合物に素早く再転換し、したがって、さらなる構造的証拠を与える。
【００３８】
式（II)および（IV)の化合物の、文献に立証されているこのような挙動から、これらの化合物の、１，４−二置換１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン誘導体の合成のための有用な中間体としての使用は、期待できなかった。
【００３９】
本発明のさらなる目的は、式（II）または（IV）の化合物から出発して、下記の反応式２：
【００４０】
【化１０】

【００４１】
（式中、
工程ａ）は、塩基性条件下における、酢酸の反応性誘導体ＸＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、Ｘは、ハロゲンである）とのアルキル化反応であり；
工程ｂ）は、加圧下で、１５０〜２２０℃の範囲の温度における塩基性加水分解である）
で表される反応式に示される工程を含む、式（V）の新規な化合物の形成を経て、式（Ｉ）の新規な化合物を製造する方法である。
【００４２】
工程ａ）におけるアルキル化条件は、従来のものである：反応温度は、３０〜７０℃の範囲であることができ；反応時間は、通常１０〜２５時間の範囲であり；塩基性pHは、１０〜１２の範囲であり、無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたはカリウムの添加によって得ることができ；アルキル化剤の量が、化学量論的であるか、またはわずかに過剰（５０％まで）である。
【００４３】
アルキル化剤として、出発物質のモル当たり少なくとも２モルのＢｒＣＨ₂ＣＯＯＨの存在における好ましい条件は、以下のとおりである：温度４５℃；反応時間２１時間；pH１１．５。
【００４４】
式（V）の化合物は、ＸＡＤ−１６００のようなポリスチレン吸着樹脂での、酸性化された最終溶液の溶離により、塩を除去し、続いて目的の生成物を回収することによって精製される。
【００４５】
式（V）の化合物は、その構造を分光分析（¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳ）によって確認すると、加水分解の従来の条件下で、高度な安定性を示す。
【００４６】
予期しなかったことに、この化合物の高温および加圧下における塩基性加水分解が、カルボニル橋を損失させ、一方、酢酸残基をそのまま保持するので、式（Ｉ）の化合物を簡単に、そして効率的に得ることが見出された。
【００４７】
塩基性加水分解は、上記で定義される無機塩の、式（V）の化合物のモル当たり４〜７モルに対応する量を加えることによる、塩基pHの水性媒体中で、１５０〜２２０℃の温度で実施され；圧力は、理想気体の法則によって実施されるために、もちろん、選択される温度に依存し；反応時間は、１５〜３０時間の範囲である。
【００４８】
好ましい条件は、以下のとおりである：温度１９５℃および圧力１０bar；式（V）の化合物のモル当たり５モルのＮａＯＨ；反応時間２２時間。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、次に、一般式（VIII）：
【００５０】
【化１１】

【００５１】
の化合物の合成のために有用な出発物質であり、一般式（VIII）の化合物は、ＥＰ３２５７６２に記載されているように、磁気共鳴画像診断法のための造影剤の調製のための、常磁性金属イオンの有用なキレート化剤である。
【００５２】
したがって、本発明の目的は、反応式３：
【００５３】
【化１２】

【００５４】
（式中、
Ｒは、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状または環状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（非置換であるか、または酸素原子１〜１０個により置換されている）またはＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基（場合により、フェニレン、フェニレンオキシまたはフェニレンジオキシ基により中断され、このものは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（非置換であるか、またはヒドロキシ基１〜７個、もしくはＣ₁〜Ｃ₇基１〜３個により置換されている）により置換されている）であり；芳香族基は、非置換であるか、あるいはアルコキシ基により、またはハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アシルもしくはヒドロキシアシル基により置換されていることができ；
Ｘは、ハロゲンまたはスルホン酸反応性残基であり；
Ｙは、基−ＯＨまたはＯＲ₁（ここで、Ｒ₁は、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である）の基であり；ＹがＯＲ₁の場合、エステル基を、既知の方法に従って加水分解工程に付して、式（VIII)の化合物を得る）
で表される反応式に示される、式（Ｉ）の化合物から出発して、式（IX）のアルキル化剤Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＹの過剰量によりアルキル化し、場合によっては、続いて、存在するエステル基の加水分解反応により、式（VIII）の化合物を製造する方法である。
【００５５】
式（X）（式中、Ｘは、臭素または塩素である）の化合物Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＯＨに対応する、式（IX）のアルキル化剤が好ましく；式（XI）（式中、Ｒは、水素であり、そしてＸは、臭素または塩素である）のアルキル化剤ＸＣＨ₂ＣＯＯＨが最も好ましい。
【００５６】
他の場合、式（IX）のアルキル化剤は、市販の化合物から、もしくは文献（たとえば、ＷＯ９３/２４４６９またはＥＰ３２５７６２を参照）にすでに記載されている製造物から、またはいまだ合成されていないものから、たとえば適切な前駆体の製造のための既知の製造方法（たとえば、α−ハロゲン誘導体アシルクロリドの場合、Harppら, J. Org. Chem., 40, 3420, 1975を参照）を使用して、続いて目的の生成物に転換したものから選ぶことができる。
【００５７】
好ましくは、Ｒは、Ｈまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチル基）であり、このものは、上記で定義されたように、ヒドロキシ基により置換されているか、または酸素原子により中断されている）からなる群より選ぶことができる。
【００５８】
芳香族基がＲ中に存在する場合、特に好ましくは、フェニル、ベンジルまたはフェニルメトキシメチル基である。
【００５９】
特に好ましいものは、３−（フェニルメトキシ）プロパン酸の反応性誘導体、たとえば２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸（その製造は、Grossmannら, Chem. Ber., 91, 538, 1958に記載されている）、および２−クロロ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸（CAS RN 124628-32-6）（臭素化誘導体と同様に製造される）である。
【００６０】
他方、基Ｒ₁は、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルより選ばれる。
【００６１】
反応性基Ｘは、例としては、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）からなる群より選ばれるか、またはメシラート（ＭｅＳＯ₂Ｏ^-）、ベンゼンスルホニルオキシ（ＰｈＳＯ₂Ｏ^-）、ニトロベンゼンスルホニルオキシ（ｐ−ＮＯ₂ＰｈＳＯ₂Ｏ^-）、トシラート（ＴｓＯ^-）もしくはトリフラート（ＣＦ₃ＳＯ₃ ^-）基である。
【００６２】
特に好ましくは、そのＸがハロゲンである化合物であり、臭素または塩素である化合物が最も好ましい。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物のアルキル化は、Ｙがヒドロキシ基の場合、第二級カルボン酸の反応性誘導体、たとえば２−ブロモプロピオン酸により、アルカリ水溶液中、２５〜５５℃の温度で、都合よく実施できる。
【００６４】
特に好ましくは、一般式（X）（式中、Ｙは、ブロモ酢酸（市販品）、２−ブロモプロピオン酸（市販品）、２−ブロモ酪酸（市販品）に対応するヒドロキシル基である）のアルキル化剤である。
【００６５】
他方、アルキル化反応が、式（IX）の化合物のエステル誘導体によって実施される場合、反応溶媒は、双極性非プロトン溶媒、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ₃ＣＮ）およびＮ−メチルピロリドンから適切に選ぶことができ、反応は、有機塩基、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリブチルアミンから選ばれる第三級脂肪族アミンの存在下で実施される。
【００６６】
この場合、また、式（Ｉ）の化合物に存在する酸基（−ＣＯＯＨ）を、アルキル化剤それ自体の活性によってアルキル化反応を促進するために、エステル基（−ＣＯＯＲ₁）に都合よく変換することもできる。
【００６７】
反応温度は、選択されるアルキル化剤の活性に依存して、この場合、０〜８０℃の範囲である。
【００６８】
この場合、アルキル化反応の後に、得られたジエステルを、従来の条件で塩基性加水分解して、式（VIII）の目的生成物を得る。
【００６９】
この合成経路によって提供される大きな可能性の例として、新規な化合物α、α′−ビス（メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸：
【００７０】
【化１３】

【００７１】
の合成、ならびにα、α′−ビス（（フェニルメトキシ）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸：
【００７２】
【化１４】

【００７３】
の合成が、実験部分で報告されており、引用された特許の実施例６で記載されている接触水素化により、α、α′−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を得る。
【００７４】
【化１５】

【００７５】
下記に、本発明の方法によるいくつかの製造例が報告されている。
【００７６】
実験の部
実施例１
オクタヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザペンタレン〔１，６−ｃｄ〕ペンタレンの合成
【００７７】
【化１６】

【００７８】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２００ｇ（１．１６mol）を、トルエン３Lに溶解した。共沸蒸留により水を除去し、残留水分含有量を０．２５％（Karl Fisher）とした。留去した量に対応する量のトルエンを加え、溶液の体積を回復した。溶液に、プロピオン酸１００mL（１．３７mol）を、８０℃の温度で加え、次に、オルト炭酸エチル３０４mL（１．４０mol）を加えながら、９０℃に加熱した。溶液を９０℃で２２時間反応させ、次に冷却し、減圧下に溶媒を揮発させて濃縮し、目的生成物３２０ｇに対応する油状の残留物を得た。
ＧＣ分析：９３．５％（面積％）
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、構造と一致した。
【００７９】
実施例２
１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸の合成
【００８０】
【化１７】

【００８１】
実施例１に記載された手順に従って得られた残留物を、脱イオン水２Lに溶解した。２N ＮａＯＨでpH１２とし、８０重量％ブロモ酢酸水溶液４５２ｇ（２．６０mol）を加えた。混合物を４５℃に加熱し、pH１１．５（２N ＮａＯＨを徐々に加えてこのpHを保持しながら）で２１時間反応させた。
【００８２】
溶液を冷却し、３４重量％ＨＣｌによってpH１．１に酸性化し、真空下に蒸発させて濃縮し、重量２．７kgにした。
【００８３】
溶液を、吸着樹脂ＸＡＤ−１６００１５Lで、水により溶離しながらパーコレートした。有用な生成物を含有し、塩を含有しない画分を回収し、合わせて、濃縮乾固した。
【００８４】
このようにして、目的生成物２６６ｇ（０．８４mol）を得た。
収率：７５％（実施例１の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの量をもとに計算）
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、構造と一致した。
【００８５】
実施例３
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸の合成
【００８６】
【化１８】

【００８７】
１，４，７，１０−テトラアザシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン２６０ｇ（０．８２７mol）を、脱イオン水１Lに溶解した。３０重量％ＮａＯＨの０．５６kgを、オートクレーブ中に入れられた溶液に加えた。溶液を１９５℃で２４時間放置し、冷却し、３４％ＨＣｌでpH４に酸性化し、そして紙を通して濾過した。
【００８８】
濾液を樹脂Relite 3ASFB １２Lでパーコレートし、まず水で洗浄し、次に１M ＨＣｌ７L、０．５M ＨＣｌ８L、水２０Lの順で生成物を溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、３．５kgの重量にした。得られた溶液を、ポリビニルピリジン樹脂１０Lを含有するカラムで、水で溶離しながらパーコレートした。目的生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、油状残留物２９０ｇを得、それをメタノール１．４Lに再溶解した。溶液を再び濃縮乾固して、固形物２０５ｇを得、それをメタノール／アセトン混合物から再結晶した。
【００８９】
目的生成物１４７ｇ（０．８１mol）を得た。
収率：６１％
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、構造と一致した。
【００９０】
実施例４
１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−５Ｈ−４ａ，７，９ａ−トリアザ−２ａ−アゾニアシクロオクタ〔ｃｄ〕ペンタレン（CAS RN 54364-76-0）クロリドの合成
【００９１】
【化１９】

【００９２】
RichmanおよびSimmons（Tetrahedron, 30. 1769, 1974）によって記載された手順に従った。
【００９３】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン５０ｇ（０．２９mol）から、目的生成物５９．５ｇ（０．２７mol）を得た（収率９５％）。
【００９４】
実施例５
１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−５Ｈ−４ａ，７，９ａ−トリアザ−２ａ−アゾニアシクロオクタ〔ｃｄ〕ペンタレンクロリドから出発する１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸の合成
実施例４で得られた生成物を、脱イオン水５００ｇに溶解した。２N ＮａＯＨを加えてpH１２に調整し、８０重量％ブロモ酢酸水溶液１０６ｇ（０．６０mol）を加えた。混合物を、実施例２ですでに記載されたようにして反応させた。
【００９５】
目的生成物（０．１９mol）６３ｇを得た。
収率：６９％
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、構造と一致した。
【００９６】
実施例６
α、α′−ビス（メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
【００９７】
【化２０】

【００９８】
実施例３で製造された１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸２８ｇ（０．０９５mol）を、脱イオン水２５０mLに溶解した。溶液を１００℃に８時間加熱し、室温に冷却し、水４５ｇで希釈し、２−ブロモプロピオン酸４５．８９ｇ（０．３００mol）を水４０mLに溶解して調製した溶液を、徐々に加えた。２N ＮａＯＨを加えてpHを１０．５〜１１に保持しながら、混合物を４５℃の温度で２５時間反応させた。混合物を室温に冷却し、濃塩酸によってpH２に酸性化した。１時間後、沈殿した固形物を濾過し、脱イオン水によって洗浄した。粗生成物を、水で十分に溶離しながら、ポリビニルピリジン樹脂（ＰＶＰ）６００mLに再溶解した。有用な画分を合わせ、真空下で濃縮乾固し、静置型乾燥器中、真空下に５０℃で乾燥して、目的生成物３５．３ｇ（０．０８０mol）を得た。
収率：８４％
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、構造と一致した。
【００９９】
実施例７
α４、α７−ビス〔（フェニルメトキシ)メチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
【０１００】
【化２１】

【０１０１】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸を、２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ)プロパン酸メチルエステルにより、または２−トリフルオロメタンスルホナート−２−（フェニルメトキシ）プロパン酸メチルエステルをＤＭＦに含むものにより、ＴＥＡの存在下に反応させた。メチルエステルを加水分解して、目的生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、構造と一致した。
【０１０２】
実施例８
α１、α４−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
【０１０３】
【化２２】

【０１０４】
実施例７で得られた生成物を、水中で、５％Ｐｄ/Ｃの存在下に接触水素化に付し、必要な水素を使用した後、目的生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、構造と一致した。
【０１０５】
実施例９
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸マンガンキレート化錯体の製造
【０１０６】
【化２３】

【０１０７】
実施例３に記載されたようにして製造された式（Ｉ）の化合物８．６６ｇ（３０mmol）を、水３０mLに溶解した。１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（０．３mL；０．３mmol）の溶液を加えて、pHを６．８に調整し、次に１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（２８．２mL；２８．２mL）を加えて、pHを６．８に保持しながら、ＭｎＣｌ₂（３０mL；３０mmol）を２時間で加えた。２４時間後、溶液をMillipore（登録商標）（ＨＡ−０．２２μm）フィルターを通して濾過し、ナノ濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をＰ₂Ｏ₅で乾燥して、目的生成物（５．０ｇ；１４．６５mmol）を得た。目的生成物を含有する透過物を５０mLに濃縮し、得られた固形物（塩化メグルミン）を濾取した。溶液から溶媒を蒸発させて残留物を得、それをＭｅＯＨ（５０mL）から結晶化して、目的生成物の第二の回収分３ｇ（８．０mmol）を得た。
収率：７６％
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、構造と一致した。

Claims

式（Ｉ）：

の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸；または原子番号２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９もしくは５７〜８３を有する二価または三価金属イオンとの、そのキレート化錯塩；あるいは酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩より選ばれる、生理的に許容しうる有機酸アニオンとのそれらの塩、またはハロ酸イオンより選ばれる無機酸アニオンとのそれらの塩。
Ｆｅ⁽²⁺⁾、Ｆｅ⁽³⁺⁾、Ｃｕ⁽²⁺⁾、Ｃｒ⁽³⁺⁾、Ｇｄ⁽³⁺⁾、Ｅｕ⁽³⁺⁾、Ｄｙ⁽³⁺⁾、Ｌａ⁽³⁺⁾、Ｙｂ⁽³⁺⁾およびＭｎ⁽²⁺⁾からなる群より選ばれる金属イオンとの、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物のキレート化錯塩。
請求項２記載の、式（Ｉ）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸のマンガン（Ｍｎ⁽²⁺⁾）キレート化錯塩。
反応式２：

（式中、
工程ａ）は、塩基性条件下における、酢酸の反応性誘導体ＸＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、Ｘは、ハロゲンである）とのアルキル化反応であり；
工程ｂ）は、加圧下、１５０〜２２０℃の範囲の温度における塩基性加水分解である）
で表される反応式に示される工程を含む、式（II）のオクタヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザペンタレン〔１，６−ｃｄ〕ペンタレン、または式（IV）の１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−５Ｈ−４ａ，７，９ａ−トリアザ−２ａ−アゾニアシクロオクタ〔ｃｄ〕ペンタレンクロリドから出発して、式（V）の１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸を形成することによる、式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
工程ａ）において、反応温度が、３０〜７０℃の範囲であり；pHが、１０〜１２の範囲であり、そしてアルキル化剤の量が、化学量論的であるか、または５０％までの過剰である、請求項４記載の方法。
アルキル化剤が、出発物質のモル当たり少なくとも２モルのＢｒＣＨ₂ＣＯＯＨであり；工程ａ）の温度が４５℃で、pHが１１．５である、請求項５記載の方法。
工程ｂ）において、塩基性加水分解が、式（V）の化合物のモル当たり４〜７モルに対応する量の塩基を加えることによる塩基性pHの水性媒体中、温度１５０〜２２０℃で；温度に依存する圧力のもとに実施される、請求項４記載の方法。
温度が１９５℃であり、圧力が１０barであり；そして塩基が、式（V）の化合物のモル当たり５モル量のＮａＯＨで加えられる、請求項７記載の方法。
反応式３：

（式中、
Ｒは、水素原子；非置換であるか、ヒドロキシ基により置換されているか、または酸素原子１〜１０個により中断されている、直鎖状もしくは分岐鎖状または環状のＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル基；あるいはフェニル、ベンジルまたはフェニルメトキシメチルであり；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選ばれるハロゲンであるか、またはメシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トシラートもしくはトリフラート基であり；
Ｙは、基−ＯＨまたはＯＲ₁（ここで、Ｒ₁は、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である）の基であり；ＹがＯＲ₁の場合、エステル基を加水分解工程に付して、式（VIII)の化合物を得る）
で表される反応式に示される、式（Ｉ）の化合物から出発して、式（IX）のアルキル化剤Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＹの過剰量によりアルキル化し、場合によっては、続いて、存在するエステル基の加水分解反応により、式（VIII）の化合物を製造する方法。
式（IX）のアルキル化剤が、式（X）の化合物Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＯＨであり、そしてＸが、臭素または塩素である、請求項９記載の方法。
式（X）のアルキル化剤が、式（XI）の化合物ＸＣＨ₂ＣＯＯＨ（式中、Ｒは、水素であり、そしてＸは、臭素または塩素である）である、請求項１０記載の方法。
Ｒが、Ｈ；または直鎖状もしくは分岐鎖状のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチル基からなる群より選ばれる、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（これらの基は、非置換であるか、ヒドロキシ基により置換されているか、または酸素原子１〜１０個により中断されている）であり；
Ｒ₁が、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルおよびtert−ブチルからなる群より選ばれ；
Ｘが、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選ばれるハロゲンであるか、またはメシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トシラートもしくはトリフラート基である、請求項９または１０記載の方法。
アルキル化剤が、２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸または２−クロロ−３−(フェニルメトキシ）プロパン酸である、請求項１２記載の方法。
式（XI）のアルキル化剤が、ブロモ酢酸、２−ブロモプロピオン酸および２−ブロモ酪酸からなる群より選ばれる、請求項１１記載の方法。
α、α′−ビス（メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の製造のための、請求項１４記載の方法。
α、α′−ビス〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の製造のための、請求項１３記載の方法。
請求項１〜３のいずれか１項記載のキレート化錯塩、またはその生理的に許容しうる塩の少なくとも１個を含む造影診断薬組成物。
核磁気共鳴の使用により、人体または動物体の器官および／または組織の画像を得るための、請求項１７記載の造影診断薬組成物。