JP4469280B2

JP4469280B2 - ムスカリン性アゴニスト

Info

Publication number: JP4469280B2
Application number: JP2004530846A
Authority: JP
Inventors: ジュリー・ケイ・ブッシュ; ペリー・クラーク・ヒース
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー
Priority date: 2002-08-22
Filing date: 2003-08-12
Publication date: 2010-05-26
Anticipated expiration: 2023-08-12
Also published as: CA2493958A1; WO2004018411A1; CN1675173A; BR0313161A; ES2355213T3; CY1111115T1; JP2005536549A; MXPA05002080A; PE20040894A1; CN100554247C; AR040889A1; DK1534667T3; DE60335380D1; US7160922B2; TW200410922A; EP1534667B1; EP1534667A1; AU2003256791A1; ATE491683T1; AU2003256791B2

Description

本発明は、製薬化学および有機化学の分野に関連し、ムスカリン受容体に活性である結晶性化合物を提供する。

発明の背景

ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミドが、2003年4月3日に刊行されたPCT公開番号WO 03/027061に記載されている。上記の特許出願に記載された化合物の形状は、無水物形とアセトニトリル溶媒和物である。

本発明は、結晶性ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物、その組成物、その使用方法、およびその製造方法を提供する。本発明の結晶性半水和物（hemihydrate）は、ムスカリンＭ１受容体の選択的アゴニストとして有用であるため、中枢神経系および他の身体系の様々な障害を処置するために有用である。これらの障害としては、認知障害、ＡＤＨＤ、肥満症、アルツハイマー病、統合失調症を含む精神疾患が挙げられる。また、緑内障にて見られるような眼圧の緩和に有用である。ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミドは、ムスカリン受容体と関連する障害を処置するために有用であるため、厳格な製薬的要件および規格を満たすために純粋で安定な結晶形状として製造される必要がある。本発明の新規な結晶性半水和物は、例えば経口投与用の錠剤中に商業規模にて都合よく製剤化するのに適した特性、および適当な加工特性ならびに保存特性を有する。特に、本発明の結晶性半水和物は、再現性および一貫性のあるやり方で容易に製造しうる形状である。さらに、本発明の新規の結晶性半水和物は、より優れた熱力学的安定性を示す。

驚いたことに、ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミドを半水和物形に調製することが可能であり、それは好都合な特性を有しており、この新しい形状の製造方法が上述した所望の特徴を達成することが発見された。

発明の概要

本発明は、ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物を提供する。

もう１つの態様にて、本発明は、ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物および製薬的に許容可能な希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は、M1ムスカリン受容体のアゴニストであるため、本発明の化合物は、以下を含むムスカリン受容体と関連する様々な障害の処置に有用である：認知障害（加齢性認知障害、軽度認識機能障害、統合失調症と関連する認識機能障害および化学療法誘発性認識機能障害を含む）、ＡＤＨＤ、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、精神疾患（具体的には、統合失調症）、痴呆（アルツハイマー病、エイズ誘発性痴呆、血管性痴呆および特徴的な組織像のない痴呆を含む）、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病。また、本発明の化合物は、クローン病（Crohn's disease）を含む慢性大腸炎の処置に有用である。さらに、本発明の化合物は、疼痛（急性および慢性疼痛を含む）、口腔乾燥症（ドライマウス）、レビー小体病（びまん性レビー小体病を含む）、失語症（原発性失語症および原発性失語症症候群を含む）ならびに低血圧症候群の処置に有用である。

本発明は、方法の１つの側面として、有効量のビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ムスカリン受容体と関連する障害を処置するための方法を対象としている。

本発明は、治療に用いるためのビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物を提供する。本発明は、ムスカリン受容体と関連する障害を処置するための薬物の製造におけるビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物の使用を提供する。

他の態様にて本発明は、ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物の作製方法を提供する。

本明細書中、異性体に関して、Cahn−Prelog−Ingoldの（R）−および（S）−命名法と、グリセルアルデヒドの立体化学に関するＬ−およびD−命名法を用いる。

本発明は、ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物、具体的には、結晶性ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物を提供する。

有機化合物の結晶形状を特徴付けるために、多くの方法が利用可能である。例えば、示差走査熱量測定、熱重量分析、固体ＮＭＲ分光法、赤外線分光法およびＸ線粉末回析法等の方法が挙げられる。これらのうち、Ｘ線粉末回析法および固体ＮＭＲ分光法が結晶形状の同定および識別に非常に有用である。

Ｘ線粉末回析分析を以下のように行った。メノウ乳鉢および乳棒を用いて軽く粉砕するか、またはしない乾燥試料を、凹型トップローディング試料ホルダー（recessed top−loading sample holder）に装填（ロード）し、表面をスライドガラスで平滑化する。Ｘ線粉末回析パターンを、サイズ1mmの発散スリット、1mmの受光スリットならびに0.1mmの検出スリットを用いて、50kV、40mAで稼働するCuK_α線源（λ＝1.54056Å）を備えたSiemens社のD5000Ｘ線粉末回析装置を用いて測定した。4°〜35°（２θ）間を0.02°のステップサイズ、3秒／ステップの最大走査速度で、それぞれの試料を走査した。データをKevex社の固体シリコンリチウム検出器を用いて収集した。シリコン標準を機器調整の点検のために定期的に流すことが、最適である。

結晶形状の如何を問わず、相対強度および回析ピークのピーク幅が、優先的な配向性および／または粒子サイズの影響等、多くの因子により変動し得ることは、結晶学技術分野でよく知られている。優先的な配向性および／または粒子サイズの影響が存在する場合、ピーク強度は変化するかもしれないが、多形体特有のピーク位置は変化しない。例えば、The United States Pharmacopoeia ＃24, National Formulary ＃19, 1843−1844ページ, 2000を参照。さらに、結晶形状の如何を問わず、角度ピーク位置がわずかに変わり得ることもまた結晶学技術分野にてよく知られている。例えば、試料の置換、または試料を分析する際の温度あるいは相対湿度の変化によりピーク位置が移動し得る。本発明の場合、２θにおける±0.1°のピーク位置の変動は、本発明の結晶形状の明確な同定を妨げることのないこれらの潜在的な変動として考慮に入れたものである。

ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物の最大ピークと等しいかまたは５〜１０％より大きい強度を有するすべてのピークについて、２θ中の角度ピーク位置および対応する相対強度データを、表１に一覧とする。

2θ値中のピークの位置を得、最も顕著な特徴（５〜１０％以上の相対強度）について、ピーク強度を二重微分ピーク選択法（double−derivative peak picking method）を用いて測定した。

従って、本発明は、表１（CuK_α放射線を用いる上述の方法を用いて得た２θ値および５〜１０％より大きい相対強度の一覧）に記載の、２θにおける角度ピーク位置と、対応する相対強度データにより特徴付けられる、特定の結晶性ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物を含む。

５分間粉砕した試料領域の強度は、優先的な配向性および／または粒子サイズの影響を最小限にするように試みた場合の回折パターンを表している。表に列記した数字はコンピュータで作成した数字であることにも注意すべきである。

すなわち、適切に調製した結晶性試料である、ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物は、CuK_α放射線を用いた場合、表１に記載のピーク、特に5.2、6.2、12.6、14.0、15.6、17.0、18.8、19.6、20.0、または22.6におけるピーク；より好ましくは5.2、6.2、12.6、15.6、18.8または20.0におけるピーク；5.2、6.2、12.6、15.6、18.8および20.0のいずれか２つにおけるピーク；あるいは5.2、6.2、12.6、14.0、15.6、17.0、18.8、19.6、20.0および22.6におけるピークを有するＸ線回析パターンにより特徴付けることができる。

結晶性ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物は、固体NMR分光法によっても特徴付けることができる。固体¹³C化学シフトは、分子構造のみでなく、結晶中の分子の電子的環境も反映している。

固体NMR（¹³C）分光法を、¹³C交差分極／マジック角スピニング（CP/MAS）を用いて行うことができる。NMR（固体NMRまたはSSNMR）スペクトルは、完全に固体の付属器一式とChemagnetics 4.0mm T3プローブを備えた、バリアン Unity Inova 400MHz 分光器（核磁気共鳴分析装置）を用い、100.573 MHzの炭素周波数で測定して得た。取得パラメータは次のとおりであった：90°プロトンr.f.、パルス幅4.0μs、接触時間2.0 ms、パルス繰返し時間 10s、MAS回転数10.0 kHz、スペクトル幅50kHzおよび採取時間50ms。化学シフトは、試料をヘキサメチルベンゼンと置換することにより、ヘキサメチルベンゼンのメチル基（δ＝17.3 ppm）を外部標準とした。

ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物のスペクトルは、以下の化学シフトにおける等方性ピークを含む：15.4、17.8、35.3、38.1、39.3、40.2、54.1、63.4、81.6、84.7、116.9、118.1、120.2、121.5、124.7、126.7、129.0、131.9、133.0、134.0、135.0、136.7、137.5、140.4、141.7、143.9、151.6、154.5、156.8、160.4、162.2、162.9、164.6および169.8ppm。

もう１つの態様にて、本発明は、ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物を産する条件下で好適な溶媒から、結晶性ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミドを含むビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物を製造する方法を提供する。

ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物が形成される厳密な条件を実験的に決定することが可能であり、それは実際に適していることが分かっている多くの方法を与える唯一の方法である。

故に、例えばビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物を、制御された条件下での結晶化により調製することができる。溶液からの結晶化およびスラリー化技術は、本方法の範囲内であると考えられる。特に、本発明の半水和物を、水性アルコール溶媒混合液（メタノール−水、エタノール−水、イソプロパノール−水、メタノール−イソプロパノール／水およびメタノール−アセトニトリル／水を含む）から結晶化することにより調製することができる。適当な溶媒は、用いた濃度にて、本発明の半水和物を形成するために十分な水を含むことのできるものである。実際には、メタノール−水が好ましいことが分かっている。

貧溶媒（anti-solvent）の使用が好都合であり得る。本方法にて用いる用語「貧溶媒」とは、ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物が、選択した溶媒と比較して著しく低い溶解性の溶媒を示す。貧溶媒を用いる場合、それは選択した溶媒と混和可能であることが好ましい。

結晶化は一般に、ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物を有機溶媒中に溶解し、貧溶媒、例えば水を添加して固体を生じさせることにより行う。特に、室温から60℃の間で化合物のアルコール性溶液に貧溶媒である水をゆっくり添加することが、結晶化の好ましい方法である。過剰な時間の温度上昇は、水性媒体中における加水分解の原因となりうるので、より低い温度が好ましい。シーディング（Seeding）が好都合でありうる。好ましくは、結晶化溶液をゆっくり冷却する。結晶化としては、室温から約０℃に冷却することが最も都合がよい。

本発明をさらに、以下の実施例および調製法により説明する。これらの実施例および調製法は、例示の目的にすぎず、いかなる場合にも本発明を限定するものではない。

実施例および調製法にて用いた用語は、特記しない限りそれらの通常の意味を有する。例えば、「℃」は摂氏温度を示し、「Ｍ」はモルまたはモル濃度を示し、「mmol」はミリモルを示し、「ｇ」はグラムを示し、「ｍＬ」はミリリットルを示し、「ｍｐ」は融点を示し、「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液を示す。¹H NMRにて、すべての化学シフトを、他の表示がない限りδとして記載する。

［実施例１−１］
ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド

THF（8.75L）中スラリーとしての水素化ナトリウム224g（5.55モル、1.2等量）（鉱油中60％分散）に、THF（1.76L）中N−メチルアセトアミド375g（5.13モル、1.12等量）の溶液をゆっくり添加した。溶液の２５％を添加した３０分後に、４−臭化フルオロベンジル875g（4.63モル、1等量）を添加し、残りのN−メチルアセトアミドおよび４−臭化フルオロベンジル溶液をその後３時間で同時に添加した。４０℃より低い温度に維持するために水浴を用いた。生じた混合液を一晩撹拌し、20％NH₄Cl（2.5L）、水（6.5L）および酢酸エチル（9L）の混合液に注ぎ込んだ。層を分離し、酢酸エチル（4.5L、後に2L）で水層を逆抽出した。有機層を混合し、水（4L）で洗浄し、その後ブライン（7L）で洗浄した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を除去し、残留物を得た。アセトニトリル（7L）およびヘプタン（1.75L）中に残留物を溶解した。層を分離し、アセトニトリル層を再びヘプタン（1.75 L）で洗浄した。ヘプタン層を混合し、アセトニトリル（0.5L）で逆抽出した。アセトニトリル層を混合し、蒸留してN−メチル−N−（4−フルオロベンジル）アセトアミド0.814kgを得た。

THF（11.5L）中にN−メチル−N−（4−フルオロベンジル）アセトアミド（0.500kg、2.76モル）を溶解した。五硫化リン（0.737kg、1.65モル、0.6等量）を添加し、混合液を1〜2時間加熱還流した。還流の５時間後、混合液を室温まで放冷し、固体をろ過し、THF12.5Lで洗浄した。ろ液を別の反応液からの同じろ液と混合して濃縮し、残留物0.978 kgとした。残留物を溶解し、CH₂Cl₂を用いてシリカゲル2.7 kgにてクロマトグラフィーを行い、固体1.01 kgを得た。固体を15〜30分間塩化メチレン（1L）を用いてスラリー化し、ヘプタン（5L）を添加し、混合液を0〜5℃に冷却し、２時間撹拌した。ろ過して固体を集め、乾燥してN−メチル−N−（4−フルオロベンジル）チオアセトアミド0.814 kgを得た。

アセトニトリル11.5Lおよびヨウ化メチル2.52kg（17.7モル、1.5等量）をN−メチル−N−（4−フルオロベンジル）アセトアミド2.30kg（11.6モル）に添加した。混合液を３５℃で２１時間加熱した。ロータリー・エバポレーターで容量を半分に減らし、MTBE 14Lを添加した。再び容量を半分に減らし、MTBE 14Lをさらに添加した。得られたスラリーを０℃に冷却し、ろ過して固体を集め、乾燥し、白色固体状の1−メチルチオ−1−メチル−N−（4−フルオロベンジル）−N−メチルイモニウムヨウ化物3.92 kgを得た。

濃NH₄OH 85Lおよび水28Lを1,2−エポキシ−6−ニトロインダン6.20kg（35.0モル）に加えた。混合液を３６℃で２１時間熱し、室温に放冷した。反応混合液を湿セライト（10kg）の層上でろ過し、ケイクを水ですすいだ。6.20から調製した（1R,2R）−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−オールのろ過ケイクにメタノール155L、水1.3Lおよび（S）−（+）−マンデル酸5.80kg（38.1モル、1.09等量）を加えた。混合液を５５℃で２時間熱し、添着炭・フィルターカートリッジに通してろ過した。ろ液の容量を減圧蒸留により約３５Ｌに減らし、EtOAc １３０Ｌを添加した。容量を減圧蒸留により約６５Ｌに減らした。混合液を−８℃に冷却し、８時間撹拌した。スラリーをろ過し、固形物を乾燥し、7.6 kgの固体を得た。メタノール30 Lおよび水0.3 L中にこの固体をスラリー化し、混合液を0.5時間加熱還流した。混合液を0.5時間かけて４５℃に冷却し、１２時間撹拌し、その後２２℃に冷却し、１０時間撹拌した。ろ過して固体を集め、乾燥して（1R,2R）−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−オール（S）−マンデラート2.7 kgを得た。

（1R,2R）−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−オール・マンデラート（0.64 kg、1.85 モル）をトルエン（9.6 L）と1N NaOH水溶液（4.8 L、4.8モル、2.6等量）の混合液に加えた。１時間後、20〜30分間かけて4−ビフェニル塩化カルボニル（0.44 kg、2.0モル、1.1等量）を分割して添加した。２２時間後、固形物を真空下でろ過し、トルエン0.5L、水2Lおよびトルエン2Lで順次すすいだ。ケイクを乾燥し、ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−ニトロ−2−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド0.74kgを得た。酢酸エチル38.2Lをビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−ニトロ−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド1.914kgに加えた。スラリーを１８時間撹拌し、ろ過して固形物を集め、乾燥し、白色固体としてビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−ニトロ−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド1.76kgを得た。

DMF 17.5L中10％Pd−C（50%水湿性）0.176kgおよびビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−ニトロ−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド1.7kgのスラリーと水素（50 psi、345kPa）を混合した。１９時間後、反応混合液をろ過し、DMF溶液（5L）の一部を水（10L）に添加し、スラリーを２時間撹拌し、これを２度繰返し、全反応容量を得た。スラリーを一緒にろ過し、生じたろ過ケイクを水（3×7L）で洗浄した。ろ過ケイクを乾燥し、ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−アミノ−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド1.42kgを得た。

THF（9.7L）中でビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−アミノ−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド（0.969 kg、2.81モル）をスラリー化し、1−メチルチオ−1−メチル−N−（4−フルオロベンジル）−N−メチルイモニウムヨウ化物（0.954 kg、2.81モル）および4−ジメチルアミノピリジン（34.5g、0.281）を添加した。混合液を２４時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。得られた泡状物をCH₂Cl₂（12.5L）に溶解し、1.0N HCl（1×4Lおよび1×3L）、1.0 M NaOH（1×2.4L）および飽和NaCl（1×4L）で有機層を洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Na₂SO₄）、ろ過し、溶媒を除去して固体を得た。35〜40℃に熱しながら、アセトニトリル（9 L）中に固体を溶解した。約３０分後、種結晶（seed crystal）を添加し、濃厚な白色のスラリーを得た。混合液を−１５℃に冷却し、この温度で１〜２時間撹拌した。スラリーをろ過し、乾燥して、部分的なアセトニトリル溶媒和物として標記化合物1.10 kgを得た。
¹H NMR（CDCl₃）：δ 7.90（d, 2, J＝8.6）、7.69（d, 2, J＝8.6）、7.63（d, 2, J＝8.2）、7.48（t, 2, J＝8.2, 7.6）、7.41（d, 1, J＝7.3）、7.24（dd, 2, J＝8.5, 5.2）、7.14（d, 1, J＝7.9）、7.04（t, 2, J＝8.7）、6.72−6.63（m, 3）、5.31（t, 1, J＝5.6）、4.84（br s, 1）、4.64（dd, 2, J＝21.4, 15.6）、4.54（dd, 1, J＝14.0, 7.9）、3.32（dd, 1, J＝15.6, 7.9）、3.01（s, 3）、2.95（dd, 1, J＝15.7, 8.0）、1.97（s, 3）。MS（m/z）：508.2（M+1）

［実施例Ｐ−１］
ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物
メタノール21.8Lを、ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミドアセトニトリル溶媒和物2.86kgに加えた。溶液を添着炭フィルターに通し、ろ液をメタノール24Lですすいだ。溶液に水5.7kgを３５分間かけて添加し、次にビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物の種結晶15gを添加した。２０分後、水1.15kgを添加し、次に種結晶15gを添加した。１時間後、さらに水1.15kgを３０分間かけて添加し、その後種結晶15gを添加した。１０分後、水3.4kgを１時間かけて添加し、スラリーを室温で１時間撹拌し、０℃で４５分間撹拌した。ろ過して固体を集め、メタノール11.4Lおよび水2.9Lの冷溶液ですすぎ、乾燥し、白色固体として標記化合物2.19kgを得た。

さらに、本技術分野にて通常の技術を有する者は、この結晶性化合物の２つの代替名が、[1，1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド N−［（1R，2R）−6−［［1−［［（4フルオロフェニル）メチル］メチルアミノ］エチリデン］アミノ］−2，3−ジヒドロ−2−ヒドロキシ−1H−インデン−1−イル］−，水和物（2：1）、および6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2−ヒドロキシ−1−ビフェニルアミドインダン半水和物であることを認めるだろう。

［実施例Ｐ−２］
ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物
メタノール（24 mL）中にビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミドアセトニトリル溶媒和物（2.0g）を20〜23℃で溶解した。さらに水（5 mL）を溶液に添加し、次に半水和物の種結晶（20 mg）を添加した。混合液を20〜23℃で２時間撹拌し、0〜5℃に冷却した。混合液をろ過し、メタノール（8 mL）と水（2 mL）の溶液で洗浄し、真空下にて50〜60℃で１６時間乾燥し、標記化合物1.66gを得た。

［実施例Ｐ−３］
ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物
6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2−ヒドロキシ−1−ビフェニルアミノインダンアセトニトリル溶媒和物（101g）とメタノール（1.2L）の溶液にDarco G−60（5g）を混合した。15〜25℃で15〜30分撹拌後、混合液をろ過し、ろ過した固形物をメタノール（0.4L）ですすいだ。混合したろ液に水（0.4L）を添加し、すすぎ、半水和物の種結晶（1.5g）を添加した。混合液を15〜25℃で2〜3時間撹拌し、その後0〜5℃に冷却してさらに９０分撹拌した。混合液をろ過し、メタノール（0.8L）と水（0.2L）の溶液（0〜5℃）で洗浄し、真空下にて47〜53℃で２０分間乾燥し、標記化合物88.7gを得た。

本発明の化合物は、単独で、または医薬組成物として、すなわち製薬的に許容可能な担体あるいは賦形剤と混合した形状で投与することができ、その割合および性質は、選択した化合物の溶解性および化学特性、選ばれた投与経路、ならびに標準的な薬務により決定される。本発明の化合物は、それ自体で有効であるが、安定性、利便性、溶解性などを目的として、その製薬的に許容可能な塩の形で剤形化し、投与することができる。実際には、本発明の化合物は通常、医薬組成物、すなわち製薬的に許容可能な担体または希釈剤との混合剤の形で投与される。

従って、本発明は、本発明の化合物と製薬的に許容可能な希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物を包含する、ラベルを含む適当な包装を提供する。

本発明の化合物は、様々な経路により投与され得る。本明細書に記載の障害に罹患している患者の処置において、有効量の化合物を生物学的に利用可能ならしめる形状または様式（経口的経路および非経口的経路を含む）で、本発明の化合物を投与することができる。例えば、本発明の化合物は経口的に、吸入、皮下、筋肉注射、静脈注射、経皮投与、鼻腔内、直腸内、眼内（occularly）、局所的、舌下、口腔内などにより投与することができる。経口投与は一般に、本明細書に記載の障害を処置するために好ましい。

製剤の技術分野における当業者は、選択した化合物に特有の特徴、処置する障害または状態、障害または状態の段階、ならびに他の関連する状況に応じて適切な剤形および投与方法を容易に選択することができる（Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. （1990））。

医薬組成物は、製薬技術にてよく知られている方法にて調製される。担体または賦形剤は、活性成分のためのビヒクルあるいは媒体としての機能を果たす固体、半固体または液体物質であってよい。適当な担体または賦形剤が、当業者によく知られている。医薬組成物は、経口、吸入、非経口または局所使用に適応させることができ、錠剤、カプセル、エアロゾル、吸入物、坐薬、溶液、懸濁液などの形状で患者に投与され得る。

本発明の化合物は、経口、例えば不活性の希釈剤と共に、またはカプセルあるいは錠剤に打錠して投与され得る。経口治療の投与を目的として、前記化合物を賦形剤と一緒に組み込み、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガムなどの形状で用いることができる。これらの製剤は、本発明の化合物（活性成分）を少なくとも４％含むが、個々の形状に応じて変化することが可能であり、１単位の重量の約４％〜７０％が好都合であり得る。組成物中に存在する化合物の量は、適当な用量が得られる量である。本発明の好ましい組成物および製剤は、当業者が決定し得る。

錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の添加剤を１つまたはそれ以上含むことができる：結合剤（binder）、例えば微結晶セルロース、トラガカント・ゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチなど；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムあるいはステロテックス（Sterotex）；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；および、甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンを添加することができ、もしくは香料剤、例えばペパーミント、メチルサリチル酸塩またはオレンジ香料。投薬単位形状がカプセルである場合、上述の型の物質に加えて、液体担体、例えばポリエチレン・グリコールまたは脂肪油を含むことができる。他の投薬単位形状は、投薬単位の物理的形状を修飾する他の様々な物質、例えばコーティング剤を含むことができる。故に、錠剤またはピルを糖、シェラック（shellac）または他のコーティング剤で覆うことができる。シロップは、本化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖、および防腐剤、染料（dye）および着色料ならびに香料を含むことができる。調製に用いた物質であるこれらの様々な組成物は、製薬的に純粋であり、用いた量にて無毒でなければならない。

経口的および非経口的治療投与を目的として、本発明の化合物を溶液または懸濁液に組み込むことができる。これらの製剤は典型的に、本発明の化合物を少なくとも０．１％含むが、その重量の約０．１〜９０％の間で変化し得る。そのような組成物中に存在する本発明の化合物は、適当な用量を得ることができる量である。前記溶液または懸濁液は、１つまたはそれ以上の以下の添加剤も含むことができる：滅菌希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩水、硬化油、ポリエチレン・グリコール、グリセリン、プロピレン・グリコールまたは他の合成溶剤；抗菌剤、例えばベンジル・アルコールまたはメチル・パラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム（sodium bisulfite）；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩あるいはリン酸塩、および等張化剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口製剤は、ガラスあるいはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数回投与用バイアルに封入することができる。好ましい組成物および製剤は、当業者により決定され得る。

本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、その場合に前記担体は適切に溶液、軟膏またはゲル基剤を含み得る。前記基剤は、例えば以下の１つまたはそれ以上を含み得る：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレン・グリコール、蜜ろう、鉱油、希釈剤、例えば水およびアルコール、ならびに乳化剤、安定剤。局所製剤は、約0.1〜10％w/v （単位容量あたりの重量）の濃度で、本発明の化合物またはその製薬的な塩を含むことができる。

本発明の化合物は、M1ムスカリン受容体のアゴニストである。さらに、本発明の化合物は、特定のムスカリン受容体の選択的アゴニストである。本発明の化合物は、生物学的利用可能性、薬物動態学、安全性および有効性に関して特に有用な特性を有する。ムスカリン性アゴニスト（それらのサブタイプ結合プロフィールを含む）を、当業者に周知の方法により同定することができる。

１つの態様にて、本発明は、本発明の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ムスカリン受容体と関連する障害を処置するための方法を提供する。故に、本発明は、当業者ならば理解しうるように、本明細書中に、処置されると記載した様々な障害、およびそのようなアゴニストで処置され得る他の障害を想定している。

ムスカリン性アゴニストにより処置することのできる多くの障害が、確立され容認された分類により知られているが、他は知られていない。例えば、認知とは複雑であり、時には定義不十分な現象である。しかしながら、広く認識されていることは、認知は、さまざまな「ドメイン」を含むということである。これらのドメインとしては、短期記憶、長期記憶、作動記憶、実行機能および注意力を含む。

本発明の化合物は、上記の認知ドメインのいずれか、または認知の他の面における欠失により特徴付けられる障害の処置に有用であると理解されている。故に、用語「認知障害」とは、１つまたはそれ以上の認知ドメインにおける欠損により特徴付けられる障害を包含することを意味し、それらは、短期記憶、長期記憶、作動記憶、実行機能および注意力を含むがこれに限られない。

本発明により処置される認知障害の１つは、加齢性認知機能低下である。この障害は、本技術分野にてはっきりと定義されていないが、加齢に伴った認知ドメイン、具体的には記憶および注意力ドメインの減退を含む。他の認知障害は、軽度認識機能障害である。この場合も、この障害は本分野にてはっきり定義されていないが、認知ドメインの低下を伴い、多数が初期のアルツハイマー病に罹患している患者の群を表すと考えられている。他の認知障害は、統合失調症に関連する認識機能障害である。認知障害（cognitive disturbance）と他の統合失調症症候群の関係は、現在明確に理解されていない。陽性症状を発現するかなり前に認知的な問題を経験する者もいれば、最初の発症後に認知力の低下、およびその後の再発を経験する者もいる。さらにもう１つの認知障害が、化学療法誘発性認識機能障害である。がんの化学治療を経験した人々は、認知機能の減退を経験し、この減退は長期持続性であり得る。また、脳卒中を含む多種多様な発作、虚血、低酸素症、炎症、心臓バイパス手術および移植、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、胎児期アルコール症候群、心不全ならびに低血糖性神経細胞損傷、血管性痴呆、多発脳梗塞性痴呆、筋萎縮性側索硬化症、化学療法、および多発性硬化症につづいて起こる感染性プロセスを含む多種多様な発作、ならびに認知障害は、本発明により処置することのできる後遺症（続発症）（sequella）としての認知障害に帰着しうる。

ムスカリン性アゴニストにより処置することのできる障害は、確立され容認された分類により既知であり、これらの分類は様々な情報源に見られる。例えば、現在、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（DSM−IV（登録商標））、第４版（1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.）が、本明細書に記載された多くの障害を同定するための診断ツールを提供している。また、the International Classification of Diseases, Tenth Revision（ICD−10）が、本明細書に記載された多くの障害の分類を提供している。当業者は、本明細書に記載の障害に関する代替的学名（alternative nomenclature）、病気の知識および分類系（DSM−IVおよびICD−10に記載のようなものを含む）、ならびにその専門用語、医科学的進歩に伴う分類系があることを認め得る。

特に好ましい態様にて、本発明は、認知障害（加齢性認知障害、軽度認識機能障害、統合失調症に関連する認識機能障害、および化学療法誘発性認知障害を含む）、ＡＤＨＤ、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、精神疾患（具体的には、統合失調症および統合失調症様障害）、痴呆（アルツハイマー病、AIDS誘発性痴呆、血管性痴呆および明確な組織学を欠く痴呆を含む）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、疼痛（急性疼痛および慢性疼痛を含む）、口腔乾燥症（ドライマウス）、レビー小体病（広範性レビー小体病を含む）、失語症（原発性失語症および原発性失語症候群を含む）、失語症（原発性失語症および原発性失語症候群を含む）、低血圧症候群および慢性大腸炎（クローン病を含む）からなる群から選択される障害を処置する方法であり、本発明化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。すなわち、本発明は、ムスカリン受容体と関連する障害の処置のための、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用を提供する。

用語「処置」および「処置する」とは、本明細書に記載のムスカリン受容体と関連する障害のそれぞれと関連する症状の改善を含むことを意図していると認識されている。さらに、当業者は、有効量の本発明の化合物を用いて、現在障害に罹患している患者を処置することにより、あるいはそのような障害を起こしやすいと考えられる患者を予防的に処置することにより、障害に影響を及ぼすことも認められている。故に、用語「処置」および「処置する」とは、本明細書に記載した障害の進行を遅延、中断、抑止、制御、または停止しうるすべての方法を意味することを意図しているが、必ずしも全症状の完全な除去を意味するものではなく、また、そのような障害の予防的処置をも含むことを意図している。

本発明は、本明細書に記載の障害の補助的処置を含むと解される。より具体的には、本発明の化合物は、認知障害（cognitive deficit）が症状の一つである疾患を、広範な他の治療用薬物と組合せて、特に、AMPA増強剤（potentiator）；オランザピンを含む定型および非定型の抗精神病薬；様々な物質、例えばmGluRアゴニスト、NMDAアンタゴニスト、IL1−6 阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばタクリンおよびドネペジルを含む他のコリン作用性物質、ならびにアミロイド前駆体タンパク質プロセシングの阻害剤およびアミロイドタンパク質に対する抗体を含むアミロイドタンパク質プロセシングを阻害する化合物；SSRIおよびSNRI、例えばフルオキセチン、パロキセチンおよびベンラファクシンを含む抗うつ薬；および、抗不安薬など、と組合せて治療するのに有用である。上述の組合せは、個々の構成成分が同様の効果を生じるのに必要な量よりも少い用量で効果をもたらす場合、相乗的であると考えられる。

上記の補助的処置により、本発明は、認知障害が兆候の１つである障害の処置にて同時に、別々にまたは連続して投与される複合調製物としての、本発明の化合物およびAMPA増強剤；オランザピンを含む定型および非定型の抗精神病薬；mGluRアゴニスト；NMDAアンタゴニスト；IL1〜6 阻害剤；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばタクリンおよびドネペジル；アミロイド前駆体タンパク質プロセシングの阻害剤およびアミロイドタンパク質に対する抗体を含むアミロイドタンパク質プロセシングを阻害する化合物；SSRIおよびSNRI、例えばフルオキセチン、パロキセチンおよびベンラファクシンを含む抗うつ薬ならびに抗不安薬からなる群から選択される１つまたはそれ以上の治療薬物を含む産物も提供する。もう１つの態様にて、本発明は、認知障害が兆候の１つである障害の処置にて同時に、別々にまたは連続して投与される複合調製物としての薬物を製造するため、AMPA増強剤；オランザピンを含む定型および非定型の抗精神病薬；mGluRアゴニスト；NMDAアンタゴニスト；IL1〜6 阻害剤；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばタクリンおよびドネペジル；アミロイド前駆体タンパク質プロセシングの阻害剤およびアミロイドタンパク質に対する抗体を含むアミロイドタンパク質プロセシングを阻害する化合物；SSRIおよびSNRI、例えばフルオキセチン、パロキセチンおよびベンラファクシンを含む抗うつ薬；および、抗不安薬から選択される１つまたはそれ以上の治療薬物と一緒に本発明の化合物を使用する方法を提供する。

本明細書にて用いた、用語「患者」とは、ムスカリン受容体と関連する１つまたはそれ以上の障害に罹患している哺乳動物を含む。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、そしてヒトが用語の意味の範囲内の動物の例であると解される。

本明細書に用いた、本発明の化合物の「有効量」という用語は、すなわち、本明細書に記載の障害の処置にて有効な投薬の量を示す。

有効量は、当業者としての主治診断医が、常法並びに類似の状況下で得られた観察結果に基づいて容易に決定することができる。有効量、本発明の化合物の投与量の決定に際し、主治診断医は以下に例示する多くの因子を考慮する。投与される本発明の化合物；使用される場合には、他の治療薬の共投与；哺乳動物の種類；そのサイズ、年齢および全身的健康状態；関連する特定の障害；疾患の程度または重篤度；個々の患者の反応性；投与の様式；投与した製剤の生物学的利用率特性；選択した投薬療法；他の併用薬の使用；および、他の関連する状況等（これらに限定されない）。

本発明の化合物の有効量は、一日につき、体重１キログラム当たり約0.01ミリグラム（mg/kg/日）〜約50 mg/kg/日の間で変化すると予測され、好ましくは一日につき、体重１キログラム当たり約0.1ミリグラム（mg/kg/日）〜約20 mg/kg/日である。さらに好ましい量は、当業者により決定され得る。

本発明により処置される障害として、多くの障害が特に好ましい。具体的に好ましい障害としては、認知障害（特に、軽度認識機能障害および統合失調症と関連する認識機能障害）、アルツハイマー病および統合失調症を含む精神疾患が含まれる。

インビトロ（in vitro）およびインビボ（in vivo）モデルにおける多くの臨床前実験が、本明細書に記載の障害に関して記載されている。

Claims

5.2および6.2（±0.1°2θ）のピークを含むＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、結晶性ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物。
15.6および18.8（±0.1°2θ）のピークを含むＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、結晶性ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物。
5.2、6.2、12.6、15.6、18.8および20.0（±0.1°2θ）のピークを含むＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、結晶性ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物。
5.2、6.2、12.6、14.0、15.6、17.0、18.8、19.6、20.0および22.6（±0.1°2θ）のピークを含むＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、結晶性ビフェニル−4−カルボン酸（R）−（6−（1−（（4−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−2（R）−ヒドロキシインダン−1−イル）アミド半水和物。