JP4478413B2

JP4478413B2 - Manufacturing method of coated preparation

Info

Publication number: JP4478413B2
Application number: JP2003272741A
Authority: JP
Inventors: 正彦小池; 博義小山; 直濱口
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-07-11
Filing date: 2003-07-10
Publication date: 2010-06-09
Anticipated expiration: 2023-07-10
Also published as: JP2004043478A

Description

本発明は、糖尿病治療薬などとして有用な、塩酸ピオグリタゾンでコーティングされた被覆製剤の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a coated preparation coated with pioglitazone hydrochloride, which is useful as a therapeutic agent for diabetes and the like.

チアゾリジンジオン化合物などのインスリン感受性増強剤とビグアナイド剤とを含む医薬組成物については、下記が報告されている。
１）インスリン感受性増強剤と、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬が報告されている（特許文献１参照）。
２）インスリンセンシタイザー、ビグアナイド抗過血糖薬および製薬上許容し得る担体を含む医薬組成物が報告されている（特許文献２参照）。
３）チアゾリジンジオン、塩酸メトフォルミンおよび製薬上許容し得る担体を含み、チアゾリジンジオンが塩酸メトフォルミンの表面上に製剤化（formulate）された医薬組成物が報告されている（特許文献３参照）。
４）チアゾリジンジオン、塩酸メトフォルミンおよび製薬上許容し得る担体を含み、チアゾリジンジオンと塩酸メトフォルミンとが、それ自身の製薬上許容し得る担体内にそれぞれ分散された医薬組成物が報告されている（特許文献４参照）。
５）（ａ）活性成分として塩酸ピオグリタゾンまたはその製薬上許容し得る塩を含む第一層と、（ｂ）該第一層で少なくとも一部が囲まれ、活性成分としてビグアナイドを含む核とからなる核製剤（core formulation）が報告されている（特許文献５参照）。
６）ビグアナイド含有核の少なくとも一部を覆う塩酸ピオグリタゾン含有第一層を含み、該核および第一層の一方または両方が多糖類などの放出制御剤中に分散された核製剤（core formulation）が報告されている（特許文献６参照）。 The following has been reported on pharmaceutical compositions containing an insulin sensitivity enhancer such as a thiazolidinedione compound and a biguanide.
1) An insulin sensitivity enhancer and at least one of an α-glucosidase inhibitor, an aldose reductase inhibitor, a biguanide agent, a statin compound, a squalene synthesis inhibitor, a fibrate compound, an LDL catabolism promoter, and an angiotensin converting enzyme inhibitor Has been reported (see Patent Document 1).
2) A pharmaceutical composition containing an insulin sensitizer, a biguanide antihyperglycemic agent and a pharmaceutically acceptable carrier has been reported (see Patent Document 2).
3) There has been reported a pharmaceutical composition comprising thiazolidinedione, metformin hydrochloride and a pharmaceutically acceptable carrier, and thiazolidinedione formulated on the surface of metformin hydrochloride (see Patent Document 3).
4) A pharmaceutical composition comprising thiazolidinedione, metformin hydrochloride and a pharmaceutically acceptable carrier, in which thiazolidinedione and metformin hydrochloride are each dispersed in its own pharmaceutically acceptable carrier has been reported (patent) Reference 4).
5) (a) a first layer containing pioglitazone hydrochloride or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and (b) a core at least partially surrounded by the first layer and containing a biguanide as an active ingredient. A core formulation has been reported (see Patent Document 5).
6) A core formulation comprising a pioglitazone hydrochloride-containing first layer covering at least a portion of the biguanide-containing core, wherein one or both of the core and the first layer are dispersed in a controlled release agent such as a polysaccharide. Has been reported (see Patent Document 6).

欧州特許出願公開第749751号明細書European Patent Application Publication No. 749751 国際公開第WO98／57634号パンフレットInternational Publication No. WO98 / 57634 Pamphlet 国際公開第WO01／35940号パンフレットInternational Publication No. WO01 / 35940 Pamphlet 国際公開第WO01／35941号パンフレットInternational Publication No. WO01 / 35941 Pamphlet 国際公開第WO01/82875号パンフレットInternational Publication No. WO01 / 82875 Pamphlet 米国特許第6403121号明細書U.S. Patent No. 6403121

糖尿病治療薬などとして有用であり、塩酸ピオグリタゾンの溶出性などの製剤特性において優れる、塩酸ピオグリタゾンでコーティングされた被覆製剤の製造方法の開発が望まれている。 Development of a method for producing a coated preparation coated with pioglitazone hydrochloride, which is useful as a therapeutic agent for diabetes, etc. and is excellent in formulation characteristics such as elution of pioglitazone hydrochloride, is desired.

本発明者らは、塩酸ピオグリタゾンでコーティングされた被覆製剤を製造するに際し、有機溶媒溶解性のコーティング基剤を含有する塩酸ピオグリタゾンの有機溶媒分散液を用いてコーティングを行うことにより、塩酸ピオグリタゾンの溶出性が優れた被覆製剤が得られることを見出した。本発明者らは、この知見に基づいて、さらに研究を進めた結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１）有機溶媒溶解性のコーティング基剤を含有する塩酸ピオグリタゾンの有機溶媒分散液でコーティングすることを特徴とする、被覆製剤の製造方法；
２）前記１）記載の製造方法により得られた被覆製剤；
３）活性成分を含有する核を、有機溶媒溶解性のコーティング基剤を含有する塩酸ピオグリタゾンの有機溶媒分散液でコーティングする前記１）記載の製造方法；
４）活性成分が糖尿病治療薬である前記３）記載の製造方法；
５）糖尿病治療薬がビグアナイド剤である前記４）記載の製造方法；
６）ビグアナイド剤が塩酸メトフォルミンである前記５）記載の製造方法；
７）有機溶媒がアルコール類またはケトン類である前記１）記載の製造方法；
８）有機溶媒がエタノールである前記１）記載の製造方法；
９）有機溶媒溶解性のコーティング基剤がポリビニルピロリドンである前記１）記載の製造方法；
１０）塩酸ピオグリタゾンでコーティングされた被覆製剤を製造するに際し、有機溶媒溶解性のコーティング基剤を含有する塩酸ピオグリタゾンの有機溶媒分散液を用いてコーティングを行うことを特徴とする、該被覆製剤からの塩酸ピオグリタゾン溶出性の改善方法；
１１）試験液としてｐＨ2.0の塩酸・塩化カリウム緩衝液を用い、37℃、100rpmで回転バスケット法による溶出試験を行った際に、15分後に50％以上の塩酸ピオグリタゾンを溶出する、前記１）記載の製造方法により得られた被覆製剤；
１２）試験液としてｐＨ2.0の塩酸・塩化カリウム緩衝液を用い、37℃、50rpmでパドル法による溶出試験を行った際に、15分後に50％以上の塩酸ピオグリタゾンを溶出する、前記１）記載の製造方法により得られた被覆製剤；
などに関する。 In producing a coated preparation coated with pioglitazone hydrochloride, the present inventors performed elution of pioglitazone hydrochloride by coating with an organic solvent dispersion of pioglitazone hydrochloride containing an organic solvent-soluble coating base. It was found that a coated preparation with excellent properties can be obtained. As a result of further research based on this finding, the present inventors have completed the present invention.
That is, the present invention
1) A method for producing a coated preparation, which comprises coating with an organic solvent dispersion of pioglitazone hydrochloride containing an organic solvent-soluble coating base;
2) A coated preparation obtained by the production method described in 1) above;
3) The production method according to 1) above, wherein the core containing the active ingredient is coated with an organic solvent dispersion of pioglitazone hydrochloride containing an organic solvent-soluble coating base;
4) The production method according to 3) above, wherein the active ingredient is a therapeutic agent for diabetes;
5) The production method according to 4) above, wherein the antidiabetic agent is a biguanide agent;
6) The production method according to 5) above, wherein the biguanide agent is metformin hydrochloride;
7) The production method according to 1) above, wherein the organic solvent is an alcohol or a ketone;
8) The production method according to 1) above, wherein the organic solvent is ethanol;
9) The production method according to 1) above, wherein the organic solvent-soluble coating base is polyvinylpyrrolidone;
10) When producing a coated preparation coated with pioglitazone hydrochloride, coating is performed using an organic solvent dispersion of pioglitazone hydrochloride containing an organic solvent-soluble coating base. A method for improving the elution of pioglitazone hydrochloride;
11) Using a hydrochloric acid / potassium chloride buffer solution having a pH of 2.0 as a test solution and eluting by a rotating basket method at 37 ° C. and 100 rpm, eluting more than 50% of pioglitazone hydrochloride after 15 minutes, ) Coated preparation obtained by the production method described above;
12) Using a pH 2.0 hydrochloric acid / potassium chloride buffer solution as a test solution and eluting by a paddle method at 37 ° C. and 50 rpm, eluting more than 50% of pioglitazone hydrochloride after 15 minutes, 1) A coated preparation obtained by the production method described;
And so on.

本発明の製造方法により得られる被覆製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、塩酸ピオグリタゾンの溶出性などの製剤特性において優れる。 The coated preparation obtained by the production method of the present invention is useful as a therapeutic agent for diabetes and the like, and is excellent in preparation characteristics such as dissolution property of pioglitazone hydrochloride.

本発明において用いられる塩酸ピオグリタゾンの平均粒子径は、好ましくは0.5〜500μm、さらに好ましくは1〜150μmである。
また、本発明において用いられる有機溶媒分散液は、有機溶媒溶液および有機溶媒懸濁液のいずれであってもよい。
ここで、有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、２−メチル−１−プロパノールなどのアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ギ酸エチルなどのエステル類；ヘプタンなどの炭化水素類；ジクロルメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの有機溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、有機溶媒は、水を含有していてもよく、有機溶媒が水を含有する場合の水の有機溶媒に対する割合は、例えば50%(W/W)以下であり、好ましくは30%以下(w/w)であり、さらに好ましくは20%以下(W/W)である。
有機溶媒は、好ましくはアルコール類またはケトン類であり、さらに好ましくはメタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトンなどである。なかでも、エタノールが好ましい。
有機溶媒分散液における塩酸ピオグリタゾンの濃度は、例えば1〜25％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは1〜15％（Ｗ／Ｗ）である。このような濃度を採用することが、コーティングの作業性および得られる被覆製剤における塩酸ピオグリタゾンの含量均一性などの点から好ましい。 The average particle size of pioglitazone hydrochloride used in the present invention is preferably 0.5 to 500 μm, more preferably 1 to 150 μm.
The organic solvent dispersion used in the present invention may be either an organic solvent solution or an organic solvent suspension.
Here, examples of the organic solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, and 2-methyl-1-propanol; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone; methyl acetate, ethyl acetate, and acetic acid. Examples thereof include esters such as propyl, isopropyl acetate and ethyl formate; hydrocarbons such as heptane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane. Two or more kinds of these organic solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Further, the organic solvent may contain water, and when the organic solvent contains water, the ratio of water to the organic solvent is, for example, 50% (W / W) or less, preferably 30% or less ( w / w), more preferably 20% or less (W / W).
The organic solvent is preferably an alcohol or a ketone, and more preferably methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, acetone or the like. Of these, ethanol is preferred.
The concentration of pioglitazone hydrochloride in the organic solvent dispersion is, for example, 1 to 25% (W / W), preferably 1 to 15% (W / W). Adopting such a concentration is preferable from the viewpoint of the workability of the coating and the uniformity of the content of pioglitazone hydrochloride in the resulting coated preparation.

「塩酸ピオグリタゾンの有機溶媒分散液」（以下、本発明の分散液と略記することがある）は、有機溶媒溶解性のコーティング基剤を含有する。
ここで、有機溶媒溶解性のコーティング基剤とは、前記有機溶媒（該有機溶媒は、２種以上の混合物であってもよく、水を含有していてもよい）に溶解し得るコーティング基剤を意味する。
なお、本明細書中、「有機溶媒溶解性」とは、例えば室温（好ましくは20℃）において、有機溶媒に2（Ｗ／Ｖ）%以上溶解する性質を意味する。
「有機溶媒溶解性のコーティング基剤」としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート［AEA（商品名）、三共］、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
有機溶媒溶解性のコーティング基剤は、好ましくはポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなどであり、さらに好ましくはポリビニルピロリドンである。 The “organic solvent dispersion of pioglitazone hydrochloride” (hereinafter sometimes abbreviated as the dispersion of the present invention) contains an organic solvent-soluble coating base.
Here, the organic solvent-soluble coating base is a coating base that can be dissolved in the organic solvent (the organic solvent may be a mixture of two or more or may contain water). Means.
In the present specification, “organic solvent solubility” means, for example, a property of dissolving 2% (W / V) or more in an organic solvent at room temperature (preferably 20 ° C.).
Examples of the “organic solvent-soluble coating base” include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose and hydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate [AEA (trade name), Sankyo], aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (Trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], and synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone.
Two or more kinds of the above-described coating bases may be mixed and used at an appropriate ratio.
The organic solvent-soluble coating base is preferably polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose or the like, and more preferably polyvinyl pyrrolidone.

有機溶媒溶解性のコーティング基剤は、本発明の分散液に溶解していてもよいし、懸濁していてもよいが、塩酸ピオグリタゾンの含量均一性に優れ、製剤強度の優れた被覆製剤を効率よく得るためには、該コーティング基剤は、本発明の分散液に溶解していることが好ましい。
本発明の分散液は、さらに、コーティング添加剤を含有していてもよい。該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸；乳糖、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスポビドンなどが挙げられる。 The organic solvent-soluble coating base may be dissolved or suspended in the dispersion of the present invention, but it is efficient to produce a coated preparation with excellent uniformity of pioglitazone hydrochloride content and excellent pharmaceutical strength. In order to obtain well, it is preferable that the coating base is dissolved in the dispersion of the present invention.
The dispersion of the present invention may further contain a coating additive. Examples of the coating additive include light-shielding agents and / or colorants such as titanium oxide, talc, and iron sesquioxide; plasticizers such as polyethylene glycol, triethyl citrate, castor oil, and polysorbates; citric acid, tartaric acid, malic acid And organic acids such as ascorbic acid; lactose, D-mannitol, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose calcium, crospovidone and the like.

コーティング添加剤が有機溶媒溶解性でない場合には、その平均粒子径は、好ましくは500μm以下、さらに好ましくは 150μm以下、特に好ましくは75μm以下である。このような平均粒子径のコーティング添加剤を用いることにより、塩酸ピオグリタゾンの含量均一性に優れ、製剤強度の優れた被覆製剤を効率よく得ることができる。
本発明の分散液における有機溶媒溶解性のコーティング基剤の濃度は、例えば1〜25％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは2〜20％（Ｗ／Ｗ）である。このような濃度を採用することが、コーティングの作業性および得られる被覆製剤における塩酸ピオグリタゾンの含量均一性などの点から好ましい。
本発明の分散液におけるコーティング添加剤の濃度は、例えば0.2〜25％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは0.5〜15％（Ｗ／Ｗ）である。このような濃度を採用することが、コーティングの作業性および得られる被覆製剤における塩酸ピオグリタゾンの含量均一性などの点から好ましい。 When the coating additive is not soluble in an organic solvent, the average particle size is preferably 500 μm or less, more preferably 150 μm or less, and particularly preferably 75 μm or less. By using a coating additive having such an average particle size, it is possible to efficiently obtain a coated preparation having excellent content uniformity of pioglitazone hydrochloride and excellent preparation strength.
The concentration of the organic solvent-soluble coating base in the dispersion of the present invention is, for example, 1 to 25% (W / W), preferably 2 to 20% (W / W). Adopting such a concentration is preferable from the viewpoint of the workability of the coating and the uniformity of the content of pioglitazone hydrochloride in the resulting coated preparation.
The concentration of the coating additive in the dispersion of the present invention is, for example, 0.2 to 25% (W / W), preferably 0.5 to 15% (W / W). Adopting such a concentration is preferable from the viewpoint of the workability of the coating and the uniformity of the content of pioglitazone hydrochloride in the resulting coated preparation.

有機溶媒溶解性のコーティング基剤を含有する塩酸ピオグリタゾンの有機溶媒分散液でコーティングされる核（以下、本発明の核と略記することがある）としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤などの固形製剤が挙げられる。該固形製剤は、速放性製剤および放出持続型製剤（徐放性製剤）などの放出制御型製剤であってもよい。また、該固形製剤は、製剤分野において慣用の添加剤を含有していてよく、また、公知の方法にしたがって製造することができる。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、徐放化剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤分野において慣用の量が用いられる。
賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、ソルビトール等の糖・糖アルコール類：無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。該崩壊剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．５〜２５重量部、さらに好ましくは１〜１５重量部である。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末などが挙げられる。該結合剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜５０重量部、さらに好ましくは０．５〜４０重量部である。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。 Examples of the core coated with an organic solvent dispersion of pioglitazone hydrochloride containing an organic solvent-soluble coating base (hereinafter sometimes abbreviated as the core of the present invention) include tablets, capsules, granules, and powders. And solid preparations such as lozenges. The solid preparation may be a controlled-release preparation such as an immediate-release preparation and a sustained-release preparation (sustained-release preparation). The solid preparation may contain additives commonly used in the pharmaceutical field, and can be produced according to a known method. Examples of the additive include an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a colorant, a pH adjuster, a surfactant, a sustained release agent, a stabilizer, a sour agent, a fragrance, and a fluidizing agent. Is mentioned. These additives are used in amounts conventionally used in the pharmaceutical field.
Examples of excipients include starches such as corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, and porous starch; lactose, fructose, glucose, D-mannitol, sorbitol, etc. Sugars and sugar alcohols: anhydrous calcium phosphate, crystalline cellulose, precipitated calcium carbonate, calcium silicate and the like.
As the disintegrant, for example, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch and the like are used. The amount of the disintegrant used is preferably 0.5 to 25 parts by weight, more preferably 1 to 15 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
Examples of the binder include crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder and the like. The amount of the binder used is preferably 0.1 to 50 parts by weight, more preferably 0.5 to 40 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate and the like.
Examples of the colorant include edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, and edible blue No. 2, edible lake pigments, and iron sesquioxide.
Examples of the pH adjuster include citrate, phosphate, carbonate, tartrate, fumarate, acetate, amino acid salt and the like.
Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, and the like.

徐放化剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208など）、セルロースアセテート（好ましくはアセチル含量が39.3〜40％のセルロースアセテート）、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース系高分子；アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。該徐放化剤は、例えばフラックス増強剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（好ましくはポリエチレングリコール400など）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー）、可塑剤（例、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ブドウ実油、オリーブ油、ゴマ油、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリセリンソルビトール、ジエチロキサレート、ジエチルマレート、ジエチルフマレート、ジブチルスクシネート、ジエチルマロネート、ジオクチルフタレート、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、グリセロールトリブチレート）などを含有していてもよい。徐放化剤の好適な例としては、（1）セルロースアセテート（好ましくはアセチル含量が39.3〜40％のセルロースアセテート）、ポリエチレングリコール（好ましくはポリエチレングリコール400など）およびトリアセチンを含む半透膜コーティング；（2）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208および微結晶セルロースを含む徐放化組成物などが挙げられる。
安定化剤としては、例えばトコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
酸味料としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of sustained-release agents include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (preferably hydroxypropylmethylcellulose 2910, hydroxypropylmethylcellulose 2208, etc.), cellulose acetate (preferably cellulose acetate having an acetyl content of 39.3 to 40%), cellulose diacetate Cellulose polymers such as cellulose triacetate, cellulose acetate propionate, ethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, crystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose; sodium alginate, carboxyvinyl polymer; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), ROHM Pharma), ethyl acrylate / methyl methacrylate Polymer suspension [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma] and the like acrylic acid polymer such. Examples of such sustained release agents include flux enhancers (eg, sodium chloride, potassium chloride, sucrose, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol (preferably polyethylene glycol 400, etc.), propylene glycol, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl. Methyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, polyvinyl alcohol, methacrylic acid copolymer), plasticizer (eg, triacetin, acetylated monoglyceride, grape seed oil, olive oil, sesame oil, acetyl tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, glycerin sorbitol, diethyloloxa Rate, diethyl malate, diethyl fumarate, dibutyl succinate, diethyl malonate, dioctane Rufutareto, dibutyl sebacate, triethyl citrate, tributyl citrate, glycerol tributyrate) may contain such. Suitable examples of sustained release agents include: (1) a semipermeable membrane coating comprising cellulose acetate (preferably cellulose acetate having an acetyl content of 39.3-40%), polyethylene glycol (preferably polyethylene glycol 400, etc.) and triacetin; (2) Sustained release compositions containing sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose 2910, hydroxypropylmethylcellulose 2208, and microcrystalline cellulose.
Examples of the stabilizer include tocopherol, edetate tetrasodium, nicotinamide, and cyclodextrins.
Examples of the sour agent include ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid and the like.
Examples of the fragrances include menthol, mint oil, lemon oil, and vanillin.
Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide.
Two or more of the above-described additives may be mixed and used at an appropriate ratio.

本発明の核は、活性成分を含有していることが好ましい。ここで、活性成分としては、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、高脂血症治療薬、降圧剤、抗肥満薬、利尿薬、抗血栓薬などが挙げられる。これらの活性成分は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。また、活性成分は、２種以上の成分の適宜の割合での混合物であってもよい。
このように、本発明の核として、活性成分を含有する核を用いることにより、1）塩酸ピオグリタゾンまたは活性成分の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、2）塩酸ピオグリタゾンまたは活性成分の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、3）塩酸ピオグリタゾンまたは活性成分の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。 The core of the present invention preferably contains an active ingredient. Here, examples of the active ingredient include a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent, and an antithrombotic agent. These active ingredients may be low molecular weight compounds, may be high molecular weight proteins, polypeptides, antibodies, or vaccines. Further, the active ingredient may be a mixture of two or more kinds of ingredients in an appropriate ratio.
Thus, by using a nucleus containing an active ingredient as the nucleus of the present invention, 1) the effect of enhancing the action of pioglitazone hydrochloride or the active ingredient (synergistic effect of drug action), 2) administration of pioglitazone hydrochloride or the active ingredient Excellent effects such as a dose reduction effect (a drug dose reduction effect compared to when administered alone) and 3) a secondary action reduction effect of pioglitazone hydrochloride or the active ingredient are obtained.

ここで、糖尿病治療薬としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(ＭＣＣ−５５５)、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）、ラガグリタザール(Ragaglitazar)(ＮＮ−６２２)、テサグリタザール(Tesaglitazar)(ＡＺ−２４２)、ＢＭＳ−２９８５８５、ＯＮＯ−５８１６、ＬＭ−４１５６、ＢＭ−１３−１２５８、ＭＢＸ−１０２、ＧＷ−１５３６、ＬＹ−５１９８１８等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤［例、フェンフォルミン、メトフォルミン、ブフォルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩）等］、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＬＡＦ２３７等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療薬としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、神経栄養因子産生・分泌促進剤［例、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−（３−（２−メチルフェノキシ）プロピル）オキサゾールなど）］、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。 Here, as a therapeutic agent for diabetes, for example, insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; Fragments or derivatives of insulin (eg, INS-1 etc.), insulin sensitizers (eg, pioglitazone or its hydrochloride, rosiglitazone or its maleate, GI-262570, Reglixane (JTT-501) ), Netoglitazone (MCC-555), YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, compounds described in WO99 / 58510 (for example, (E) -4- [4- (5- Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] 4-phenylbutyric acid), Ragaglitazar (NN-622), Tesaglitazar (AZ-242), BMS-298585, ONO-5816, LM-4156, BM-13-1258, MBX-102, GW- 1536, LY-51981, etc.), α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin or salts thereof (eg, hydrochloride, fumaric acid) Salt, succinate, etc.], insulin secretagogues [sulfonylureas (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybazole, etc.) Nido, nateglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate, GLP-1, etc.], dipeptidyl peptidase IV inhibitor (eg, NVP-DPP-278, PT-100, NVP-DPP-728, LAF237, etc.), β3 agonist ( Examples, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.), amylin agonists (eg, pramlintide etc.), phosphotyrosine phosphatase inhibitors ( Examples, vanadic acid, etc.), gluconeogenesis inhibitors (eg, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, etc.), SGLUT (sodium-glucose cotransporter) inhibitors (eg, T-1095, etc.) Etc.
Examples of therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-112, etc.), neurotrophic factors (eg, NGF, NT-3, BDNF, etc.), neurotrophic factor production / secretion promoter [e.g., neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (for example, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2 -Methyl-1-imidazolyl) -5- (3- (2-methylphenoxy) propyl) oxazole and the like]], PKC inhibitor (eg, LY-333531 etc.), AGE inhibitor (eg, ALT946, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacyl thiazolium bromide (ALT766), EXO-226, etc.) , Active oxygen scavengers (eg, thioctic acid, etc.), cerebral vasodilators (eg, thioprid, mexiletine, etc.).

高脂血症治療薬としては、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２またはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩等）など）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラートなど）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば1−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe）など）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミンなど）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)など）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)など）などが挙げられる。
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121など）、クロニジン等が挙げられる。 Examples of drugs for treating hyperlipidemia include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, ripanstat, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522, or salts thereof (eg, sodium salt) ), Fibrate compounds (eg, bezafibrate, beclobrate, vinylfibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibric acid, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pilifibrate, lonifibrate , Symfibrate, theofibrate, etc.), squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in WO97 / 10224, such as 1-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2 , 2-Dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl ] Piperidine-4-acetic acid), ACAT inhibitors (eg, Avasimibe, Eflucimibe, etc.), anion exchange resins (eg, cholestyramine, etc.), probucol, nicotinic acid drugs (eg, nicomol ( nicomol), niceritrol, etc., ethyl icosapentate, plant sterols (eg, soysterol, gamma-oryzanol, etc.) and the like.
Examples of antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, etc.), calcium antagonists (Eg, manidipine, nifedipine, nicardipine, amlodipine, efonidipine, etc.), potassium channel openers (eg, levcromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121, etc.), clonidine and the like.

抗肥満薬としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
利尿薬としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
抗血栓薬としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
活性成分は、好ましくは糖尿病治療薬であり、さらに好ましくはビグアナイド剤であり、特に好ましくはメトフォルミンまたはその塩（好ましくは塩酸メトフォルミン）である。
本発明の核における活性成分の量は、例えば本発明の核100重量部に対して、例えば0.1〜100重量部、好ましくは1〜99重量部である。 Examples of anti-obesity drugs include central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphetopramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex, etc.), pancreatic lipase inhibition Drug (eg, orlistat, etc.), β3 agonist (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.), peptidic appetite Inhibitors (eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystokinin agonists (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.) and the like can be mentioned.
Examples of diuretics include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide. , Methiclotiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide , Ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
Antithrombotic drugs include, for example, heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban), thrombus Soluble drugs (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamitepase), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride) Cilostazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride, etc.).
The active ingredient is preferably a therapeutic agent for diabetes, more preferably a biguanide, particularly preferably metformin or a salt thereof (preferably metformin hydrochloride).
The amount of the active ingredient in the core of the present invention is, for example, 0.1 to 100 parts by weight, preferably 1 to 99 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the core of the present invention.

本発明の核は、好ましくは活性成分（好ましくは糖尿病治療薬、さらに好ましくはビグアナイド剤、特に好ましくは塩酸メトフォルミン）を含有する錠剤である。該錠剤の形状は、丸形、キャプレット形、オブロング形等のいずれであってもよい。また、該錠剤は、例えば、製剤分野において慣用の方法を用い、活性成分を前記した添加剤とともに混合あるいは造粒した後混合し、ついで圧縮成形することにより、製造することができる。
ここで、混合は、例えばＶ型混合機、タンブラー混合機などの混合機を、造粒は、例えば、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機などを用いて行われる。また、圧縮成形は、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用い、通常５〜３５ｋＮ/ｃｍ^２の圧力で打錠することにより行われる。 The core of the present invention is preferably a tablet containing an active ingredient (preferably an antidiabetic agent, more preferably a biguanide, particularly preferably metformin hydrochloride). The shape of the tablet may be any of round shape, caplet shape, oblong shape and the like. The tablet can be produced, for example, by using a method commonly used in the pharmaceutical field, mixing or granulating the active ingredient together with the above-mentioned additives, mixing, and then compression molding.
Here, mixing is performed using a mixer such as a V-type mixer or a tumbler mixer, and granulation is performed using, for example, a high-speed stirring granulator or a fluidized granulator / dryer. Further, the compression molding is performed by tableting with a pressure of 5 to 35 kN / cm ² using a single tablet machine, a rotary tableting machine or the like.

本発明の核に含まれる活性成分が一日１回投与薬剤でない場合（例えば一日２ないし３回投与の薬剤である場合）、該活性成分を含有する核は、放出持続型製剤であることが好ましい。
また、塩酸ピオグリタゾンと本発明の核に含まれる活性成分との配合安定性が悪い場合には、活性成分を含有する核を前記したコーティング基剤などでコーティングしてもよい。 When the active ingredient contained in the core of the present invention is not a once-daily drug (for example, a drug administered two to three times a day), the core containing the active ingredient is a sustained-release preparation Is preferred.
Moreover, when the compounding stability of pioglitazone hydrochloride and the active ingredient contained in the core of the present invention is poor, the core containing the active ingredient may be coated with the coating base described above.

本発明の核は、さらに好ましくはビグアナイド剤（好ましくは塩酸メトフォルミン）を含有する放出持続型製剤（好ましくは錠剤）である。このような製剤としては、例えばWO99／47125に記載の放出制御医薬錠剤、WO99／47128に記載の二層性放出制御送達システム、USP6340475に記載の放出制御型経口薬剤などが挙げられる。
ビグアナイド剤を含有する放出持続型製剤としては、
（1）セルロースアセテート（好ましくはアセチル含量が39.3〜40％のセルロースアセテート）、ポリエチレングリコール（好ましくはポリエチレングリコール400など）およびトリアセチンを含む半透膜コーティング（該半透膜コーティングは、穴または孔を有していてもよい）でコーティングされたビグアナイド剤含有錠剤；
（2）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208および結晶セルロースを含む徐放化組成物とビグアナイド剤とを混合後、圧縮成形して得られる錠剤などが好ましい。 The core of the present invention is more preferably a sustained release preparation (preferably a tablet) containing a biguanide (preferably metformin hydrochloride). Examples of such formulations include controlled release pharmaceutical tablets described in WO99 / 47125, bilayer controlled release delivery systems described in WO99 / 47128, controlled release oral drugs described in USP6340475, and the like.
As a sustained-release preparation containing a biguanide,
(1) A semipermeable membrane coating comprising cellulose acetate (preferably a cellulose acetate having an acetyl content of 39.3% to 40%), polyethylene glycol (preferably polyethylene glycol 400, etc.) and triacetin (the semipermeable membrane coating has holes or pores). A biguanide-containing tablet coated with (optionally);
(2) Tablets obtained by compression molding after mixing a sustained release composition containing sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose 2910, hydroxypropylmethylcellulose 2208 and crystalline cellulose with a biguanide agent are preferred.

本発明の製造方法において、コーティングは、公知の方法にしたがって行われる。コーティングは、例えばフィルムコーティング装置を用いて行われる。
また、コーティングは、得られる被覆製剤100重量部に対して、本発明の核が通常50〜99重量部、好ましくは70〜99重量部、さらに好ましくは70〜98重量部となるように行われる。
さらに、本発明の製造方法によって得られる「塩酸ピオグリタゾンでコーティングされた被覆製剤」（以下、本発明の被覆製剤と略記することがある）に、被覆製剤の製剤強度の向上や着色等を目的とするコーティングを行ってもよい。該コーティングは、例えば前記したコーティング基剤などを用いて公知の方法にしたがって行うことができる。 In the production method of the present invention, the coating is performed according to a known method. The coating is performed using, for example, a film coating apparatus.
The coating is performed such that the core of the present invention is usually 50 to 99 parts by weight, preferably 70 to 99 parts by weight, and more preferably 70 to 98 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the resulting coated preparation. .
Furthermore, the “coated preparation coated with pioglitazone hydrochloride” obtained by the production method of the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as the coated preparation of the present invention) is intended to improve the formulation strength of the coated preparation, coloring, etc. Coating may be performed. The coating can be performed according to a known method using, for example, the coating base described above.

本発明の被覆製剤の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤などが挙げられる。被覆製剤の剤形は、好ましくは錠剤である。ここで、錠剤の形状は、丸形、キャプレット形、オブロング形等のいずれであってもよい。また、錠剤には、識別性のためのマークあるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。 Examples of the dosage form of the coated preparation of the present invention include tablets, capsules, granules, powders, troches and the like. The dosage form of the coated preparation is preferably a tablet. Here, the shape of the tablet may be any of a round shape, a caplet shape, an oblong shape, and the like. In addition, a mark or a character for identification may be printed on the tablet, or a dividing line for division may be attached.

本発明の被覆製剤中の活性成分の量は、例えば被覆製剤100重量部に対して、通常0.01〜99重量部、好ましくは0.1〜99重量部である。とりわけ、活性成分がビグアナイド剤（好ましくは塩酸メトフォルミン）である場合、被覆製剤中のビグアナイド剤の量は、例えば被覆製剤100重量部に対して、通常5〜98重量部、好ましくは15〜96重量部である。
また、本発明の被覆製剤中の塩酸ピオグリタゾンの量は、例えば被覆製剤100重量部に対して、通常0.01〜25重量部、好ましくは0.01〜15重量部、さらに好ましくは0.5〜15重量部である。 The amount of the active ingredient in the coated preparation of the present invention is usually 0.01 to 99 parts by weight, preferably 0.1 to 99 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the coated preparation, for example. In particular, when the active ingredient is a biguanide (preferably metformin hydrochloride), the amount of biguanide in the coating preparation is usually 5 to 98 parts by weight, preferably 15 to 96 parts by weight, for example, with respect to 100 parts by weight of the coating preparation. Part.
In addition, the amount of pioglitazone hydrochloride in the coated preparation of the present invention is usually 0.01 to 25 parts by weight, preferably 0.01 to 15 parts by weight, and more preferably 0.5 to 15 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the coated preparation, for example. .

本発明の被覆製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒトなど）に対して、経口的に安全に投与することができる。
本発明の被覆製剤は、塩酸ピオグリタゾンの溶出性などの製剤特性において優れ、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）、耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患［例、アルツハイマー病、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等］、内臓肥満症候群、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）などの予防・治療剤として有用である。
本発明の被覆製剤は、上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）および進展抑制（例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制、糖尿病患者における動脈硬化進展抑制）にも有用である。 The coated preparation of the present invention can be safely administered orally to mammals (eg, mouse, rat, rabbit, cat, dog, cow, horse, monkey, human etc.).
The coated preparation of the present invention is excellent in preparation characteristics such as elution of pioglitazone hydrochloride, such as diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes), hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, high Cholesterolemia, hypoHDLemia, postprandial hyperlipidemia, etc.), impaired glucose tolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)], diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder , Osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (eg respiratory infection, urinary tract infection, digestive tract infection, skin soft tissue infection, lower limb infection, etc.), diabetic gangrene, dry mouth Disease, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood flow disorder, etc.], obesity, osteoporosis, cachexia (eg, cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine disorder) Fluid, infectious cachexia or acquired immune deficiency syndrome Cachexia), fatty liver, hypertension, polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, end-stage renal disease, etc.), Muscular dystrophy, myocardial infarction, angina pectoris, cerebrovascular disorder (eg, cerebral infarction, stroke), insulin resistance syndrome, syndrome X, hyperinsulinemia, hyperinsulinemia, sensory disturbance in hyperinsulinemia, tumor (eg, leukemia, breast cancer, Prostate cancer, skin cancer, etc.), irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, inflammatory disease [eg, Alzheimer's disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, post-traumatic inflammation, Remission of swelling, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis (including non-alcoholic steatohepatitis), pneumonia, pancreatitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, etc.], visceral obesity syndrome, arterial stiffness It is useful as a preventive / therapeutic agent for keratosis (eg, atherosclerosis).
The coated preparation of the present invention provides secondary prevention (eg, secondary prevention of cardiovascular events such as myocardial infarction) and suppression of progression (eg, suppression of progression from impaired glucose tolerance to diabetes, arteries in diabetic patients) It is also useful for suppressing curing progress).

本発明の被覆製剤の投与量は、成人（体重60ｋｇ）１人あたり、塩酸ピオグリタゾンとして、7.5〜60ｍｇ／日、好ましくは15〜60ｍｇ／日、さらに好ましくは15〜45ｍｇ／日である。
また、本発明の被覆製剤が活性成分を含有する核を用いて得られる場合、該被覆製剤は、活性成分の有効量を含有していることが好ましい。例えば、活性成分がビグアナイド剤（好ましくは塩酸メトフォルミン）である場合の有効量は、成人（体重60ｋｇ）１人あたり、125〜2550ｍｇ／日、好ましくは250〜2550ｍｇ／日である。 The dosage of the coated preparation of the present invention is 7.5 to 60 mg / day, preferably 15 to 60 mg / day, more preferably 15 to 45 mg / day as pioglitazone hydrochloride per adult (body weight 60 kg).
Moreover, when the coated preparation of this invention is obtained using the nucleus containing an active ingredient, it is preferable that this coated preparation contains the effective amount of an active ingredient. For example, when the active ingredient is a biguanide (preferably metformin hydrochloride), the effective amount is 125 to 2550 mg / day, preferably 250 to 2550 mg / day per adult (60 kg body weight).

本発明の被覆製剤は、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、高脂血症治療薬、降圧剤、抗肥満薬、利尿薬、抗血栓薬などから選ばれる１種以上の薬剤（以下、併用薬剤と略記することがある）と組み合わせて用いてもよい。これら併用薬剤としては、前記活性成分として例示したものが用いられる。本発明の被覆製剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の被覆製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、被覆製剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
このように、併用薬剤を用いることにより、1）本発明の被覆製剤または併用薬剤の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、2）本発明の被覆製剤または併用薬剤の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、3）本発明の被覆製剤または併用薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。 The coated preparation of the present invention comprises one or more drugs selected from antidiabetic drugs, diabetic complication drugs, hyperlipidemia drugs, antihypertensive drugs, antiobesity drugs, diuretics, antithrombotic drugs, etc. And may be abbreviated as concomitant drugs). As these concomitant drugs, those exemplified as the active ingredient are used. The administration timing of the coated preparation and the concomitant drug of the present invention is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The mixing ratio of the coated preparation of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the coated preparation.
Thus, by using the concomitant drug, 1) the effect of enhancing the action of the coated preparation or the concomitant drug of the present invention (synergistic effect of the drug action), 2) the effect of reducing the dose of the coated preparation of the present invention or the concomitant drug (An effect of reducing the dose of the drug as compared with the time of single administration), 3) Excellent effects such as an effect of reducing the secondary action of the coated preparation of the present invention or the concomitant drug can be obtained.

本発明は、さらに、「塩酸ピオグリタゾンでコーティングされた被覆製剤を製造するに際し、有機溶媒溶解性のコーティング基剤を含有する塩酸ピオグリタゾンの有機溶媒分散液を用いてコーティングを行うことを特徴とする、該被覆製剤からの塩酸ピオグリタゾン溶出性の改善方法」に関する。
塩酸ピオグリタゾンでコーティングされた被覆製剤を製造するに際して、本発明の製造方法を採用することにより、塩酸ピオグリタゾン溶出性に優れた被覆製剤を得ることができる。 The present invention is further characterized in that, in the production of a coating preparation coated with pioglitazone hydrochloride, coating is performed using an organic solvent dispersion of pioglitazone hydrochloride containing an organic solvent-soluble coating base. The present invention relates to a method for improving the elution of pioglitazone hydrochloride from the coated preparation.
When a coated preparation coated with pioglitazone hydrochloride is produced, a coated preparation excellent in pioglitazone hydrochloride elution can be obtained by employing the production method of the present invention.

本発明は、さらに、「試験液としてｐＨ2.0の塩酸・塩化カリウム緩衝液を用い、37℃、100rpmで回転バスケット法による溶出試験を行った際に、15分後に50％以上の塩酸ピオグリタゾンを溶出する、本発明の製造方法によって得られた被覆製剤」に関する。ここで、溶出試験は、日本薬局方第１４改正に記載の方法にしたがって行われる。また、試験液として用いられる「ｐＨ2.0の塩酸・塩化カリウム緩衝液」は、公知の方法にしたがって調製することができる。なお、試験液として用いられる塩酸・塩化カリウム緩衝液の使用量は、通常900mLである。
「試験液としてｐＨ2.0の塩酸・塩化カリウム緩衝液を用い、37℃、100rpmで回転バスケット法による溶出試験を行った際に、15分後に50％以上の塩酸ピオグリタゾンを溶出する、本発明の製造方法によって得られた被覆製剤」は、前記した本発明の被覆製剤と同様に、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒトなど）に対して、経口的に安全に投与することができ、対象疾患、投与量なども前記した本発明の被覆製剤と同様である。 The present invention further describes that, when a dissolution test using a rotating basket method at 37 ° C. and 100 rpm was performed using a pH 2.0 hydrochloric acid / potassium chloride buffer as a test solution, 50% or more of pioglitazone hydrochloride was added after 15 minutes. It relates to a “coated preparation obtained by the production method of the present invention”. Here, the dissolution test is performed according to the method described in the Japanese Pharmacopoeia 14th revision. The “pH 2.0 hydrochloric acid / potassium chloride buffer solution” used as a test solution can be prepared according to a known method. The amount of hydrochloric acid / potassium chloride buffer used as a test solution is usually 900 mL.
“When using a pH 2.0 hydrochloric acid / potassium chloride buffer solution as a test solution and eluting by a rotating basket method at 37 ° C. and 100 rpm, 50% or more of pioglitazone hydrochloride is eluted after 15 minutes. "Coated preparation obtained by the production method" refers to mammals (eg, mice, rats, rabbits, cats, dogs, cows, horses, monkeys, humans, etc.) in the same manner as the above-described coated preparation of the present invention. It can be safely administered orally, and the target disease, dosage, etc. are the same as in the above-described coated preparation of the present invention.

本発明は、さらに、「試験液としてｐＨ2.0の塩酸・塩化カリウム緩衝液を用い、37℃、50rpmでパドル法による溶出試験を行った際に、15分後に50％以上の塩酸ピオグリタゾンを溶出する、本発明の製造方法によって得られた被覆製剤」に関する。ここで、溶出試験は、日本薬局方第１４改正に記載の方法にしたがって行われる。また、試験液として用いられる「ｐＨ2.0の塩酸・塩化カリウム緩衝液」は、公知の方法にしたがって調製することができる。なお、試験液として用いられる塩酸・塩化カリウム緩衝液の使用量は、通常900mLである。
「試験液としてｐＨ2.0の塩酸・塩化カリウム緩衝液を用い、37℃、50rpmでパドル法による溶出試験を行った際に、15分後に50％以上の塩酸ピオグリタゾンを溶出する、本発明の製造方法によって得られた被覆製剤」は、前記した本発明の被覆製剤と同様に、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒトなど）に対して、経口的に安全に投与することができ、対象疾患、投与量なども前記した本発明の被覆製剤と同様である。 The present invention further describes that, using a pH 2.0 hydrochloric acid / potassium chloride buffer solution as a test solution and eluting by a paddle method at 37 ° C. and 50 rpm, 50% or more of pioglitazone hydrochloride was eluted after 15 minutes. The coated preparation obtained by the production method of the present invention. Here, the dissolution test is performed according to the method described in the Japanese Pharmacopoeia 14th revision. The “pH 2.0 hydrochloric acid / potassium chloride buffer solution” used as a test solution can be prepared according to a known method. The amount of hydrochloric acid / potassium chloride buffer used as a test solution is usually 900 mL.
“The pH 2.0 hydrochloric acid / potassium chloride buffer solution is used as the test solution, and when the elution test is performed by the paddle method at 37 ° C. and 50 rpm, more than 50% of pioglitazone hydrochloride is eluted after 15 minutes. The coated preparation obtained by the method is orally administered to mammals (eg, mice, rats, rabbits, cats, dogs, cows, horses, monkeys, humans, etc.) in the same manner as the above-described coated preparation of the present invention. The target disease, dosage, etc. are the same as in the above-described coated preparation of the present invention.

以下に実施例、参考例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
以下の実施例および参考例で用いられる製剤添加剤（例、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドンポリエチレングリコール6000、酸化チタン）としては、第十四改正日本薬局方適合品を用いた。 The present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples and Test Examples below, but the present invention is not limited thereto.
As formulation additives used in the following Examples and Reference Examples (eg, D-mannitol, corn starch, hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate, crystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone polyethylene glycol 6000, titanium oxide), the 14th revision A Japanese Pharmacopoeia compatible product was used.

実施例１
ポリビニルピロリドン（Ｋ−３０）１８．９ｇ、ポリエチレングリコール６０００３．６ｇおよび塩酸ピオグリタゾン（平均粒子径１２μm）７．５ｇをエタノール１７０ｇに分散させ、コーティング液を得た。
フィルムコーティング装置（ハイコーターミニ、フロイント社製）にGlucophage XR錠（商品名）（塩酸メトフォルミンを５００ｍｇ含有する徐放錠）（ブリストルマイヤーズスクイブ社製）を３００ｇ投入し、入口温度８０℃で、前記コーティング液（スプレー速度：１．０ｇ／分）を用いてコーティングを行い、塩酸メトフォルミン５００ｍｇ／塩酸ピオグリタゾン１６．５３ｍｇを含有する被覆製剤を得た。 Example 1
18.9 g of polyvinylpyrrolidone (K-30), 3.6 g of polyethylene glycol 6000, and 7.5 g of pioglitazone hydrochloride (average particle size 12 μm) were dispersed in 170 g of ethanol to obtain a coating solution.
300 g of Glucophage XR tablet (trade name) (sustained release tablet containing 500 mg of metformin hydrochloride) (manufactured by Bristol-Myers Squibb) was introduced into a film coating apparatus (Hicoater Mini, manufactured by Freund Corporation) at an inlet temperature of 80 ° C. Coating was performed using a coating solution (spray rate: 1.0 g / min) to obtain a coated preparation containing 500 mg of metformin hydrochloride / 16.53 mg of pioglitazone hydrochloride.

実施例２
ヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)）２６．４ｇ、ポリエチレングリコール６０００１．３２ｇ、酸化チタン２．６４ｇおよび塩酸ピオグリタゾン１６．５ｇをエタノール２９７ｇに分散させ、コーティング液を得た。
フィルムコーティング装置（ハイコーターミニ、フロイント社製）に、参考例１で得られた錠剤３００ｇを投入し、入り口温度６０℃で、前記コーティング液を用いてコーティングを行い、１錠当たり２６０ｍｇの被覆製剤を得た。
実施例３
ヒドロキシプロピルセルロース（グレードＳＳＬ、日本曹達(株)）２６．４ｇ、ポリエチレングリコール６０００１．３２ｇ、酸化チタン２．６４ｇおよび塩酸ピオグリタゾン１６．５ｇをエタノール２９７ｇに分散させ、コーティング液を得た。
フィルムコーティング装置（ハイコーターミニ、フロイント社製）に、参考例１で得られた錠剤２５０ｇを投入し、入り口温度６０℃で、前記コーティング液を用いてコーティングを行い、１錠当たり２５９.７ｍｇの被覆製剤を得た。 Example 2
Hydroxypropylcellulose (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.) 26.4 g, polyethylene glycol 6000 1.32 g, titanium oxide 2.64 g and pioglitazone hydrochloride 16.5 g were dispersed in ethanol 297 g to obtain a coating solution.
In a film coating apparatus (Hicoater Mini, manufactured by Freund Corporation), 300 g of the tablet obtained in Reference Example 1 is introduced, and coating is performed using the coating solution at an inlet temperature of 60 ° C. Got.
Example 3
Hydroxypropylcellulose (grade SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) 26.4 g, polyethylene glycol 6000 1.32 g, titanium oxide 2.64 g and pioglitazone hydrochloride 16.5 g were dispersed in ethanol 297 g to obtain a coating solution.
In a film coating apparatus (Hi-Coater Mini, manufactured by Freund Corporation), 250 g of the tablet obtained in Reference Example 1 was introduced, and coating was performed using the coating solution at an inlet temperature of 60 ° C. 259.7 mg per tablet. A coated formulation was obtained.

参考例１
Ｄ−マンニトール２１７６ｇおよびトウモロコシデンプン９１８ｇを流動造粒乾燥機（ＦＤ−３Ｓ、パウレック社製）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース１０２ｇを含む水溶液１７００ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥工程を経て造粒物を得た。得られた造粒末３０１２ｇに結晶セルロース１６０．２ｇおよびステアリン酸マグネシウム３２ｇを加え、混合した。得られる混合末を打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所製）（錠剤サイズ：８．５ｍｍφ、打錠圧９ＫＮ／杵）で打錠し、１錠当たり２４４ｍｇの錠剤を得た。 Reference example 1
2176 g of D-mannitol and 918 g of corn starch were charged into a fluidized granulator / dryer (FD-3S, manufactured by Paulek), granulated while spraying 1700 g of an aqueous solution containing 102 g of hydroxypropylcellulose, and the granulated product was passed through a drying step. Obtained. To 3012 g of the obtained granulated powder, 160.2 g of crystalline cellulose and 32 g of magnesium stearate were added and mixed. The obtained mixed powder was tableted with a tableting machine (collect 19K, manufactured by Kikusui Seisakusho) (tablet size: 8.5 mmφ, tableting pressure 9 KN / 杵) to obtain 244 mg tablets per tablet.

試験例１
前述の実施例１で得られた被覆製剤について、０．３Ｍ塩酸・塩化カリウム緩衝液（３７℃、ｐＨ２．０）９００ｍＬを用いた回転バスケット法（１００ｒｐｍ）により、塩酸ピオグリタゾンの溶出性を評価した。結果を表１に示す。
［表１］塩酸ピオグリタゾンの溶出率（％）

時間 15分 30分 45分 60分
実施例１ 69.3 77.7 85.5 91.4
表１に示したように、本発明の製造方法により得られた被覆製剤は、優れた塩酸ピオグリタゾン溶出性を示した。 Test example 1
About the coated preparation obtained in Example 1 described above, the dissolution property of pioglitazone hydrochloride was evaluated by the rotating basket method (100 rpm) using 900 mL of 0.3 M hydrochloric acid / potassium chloride buffer (37 ° C., pH 2.0). . The results are shown in Table 1.
[Table 1] Dissolution rate of pioglitazone hydrochloride (%)

Time 15 minutes 30 minutes 45 minutes 60 minutes
Example 1 69.3 77.7 85.5 91.4
As shown in Table 1, the coated preparation obtained by the production method of the present invention exhibited excellent elution properties of pioglitazone hydrochloride.

試験例２
前述の実施例２及び実施例３で得られた被覆製剤について、０．３Ｍ塩酸・塩化カリウム緩衝液（３７℃、ｐＨ２．０）９００ｍＬを用いたパドル法（５０ｒｐｍ）により、塩酸ピオグリタゾンの溶出性を評価した。結果を表２に示す。
［表２］塩酸ピオグリタゾンの溶出率（％）

時間 15分 30分 45分 60分
実施例２ 69 93 99 101
実施例３ 72 97 99 100
表２に示したように、本発明の被覆製剤は、優れた塩酸ピオグリタゾン溶出性を示した。 Test example 2
For the coated preparations obtained in Example 2 and Example 3 above, the elution properties of pioglitazone hydrochloride by the paddle method (50 rpm) using 900 mL of 0.3 M hydrochloric acid / potassium chloride buffer (37 ° C., pH 2.0). Evaluated. The results are shown in Table 2.
[Table 2] Elution rate of pioglitazone hydrochloride (%)

Time 15 minutes 30 minutes 45 minutes 60 minutes
Example 2 69 93 99 101
Example 3 72 97 99 100
As shown in Table 2, the coated preparation of the present invention showed excellent elution properties of pioglitazone hydrochloride.

本発明の製造方法により得られる被覆製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、塩酸ピオグリタゾンの溶出性などの製剤特性において優れる。

The coated preparation obtained by the production method of the present invention is useful as a therapeutic agent for diabetes and the like, and is excellent in preparation characteristics such as elution of pioglitazone hydrochloride.

Claims

A method for producing a coated preparation, comprising coating with an organic solvent dispersion of pioglitazone hydrochloride containing polyvinylpyrrolidone as an organic solvent-soluble coating base.

A coated preparation obtained by the production method according to claim 1.

The production method according to claim 1, wherein the core containing the active ingredient is coated with an organic solvent dispersion of pioglitazone hydrochloride containing polyvinylpyrrolidone as an organic solvent-soluble coating base.

The production method according to claim 3, wherein the active ingredient is a therapeutic agent for diabetes.

The method according to claim 4, wherein the antidiabetic agent is a biguanide.

The process according to claim 5, wherein the biguanide is metformin hydrochloride.

The method according to claim 1, wherein the organic solvent is an alcohol or a ketone.

The process according to claim 1, wherein the organic solvent is ethanol.

A coating preparation coated with pioglitazone hydrochloride is produced by coating using an organic solvent dispersion of pioglitazone hydrochloride containing polyvinylpyrrolidone as an organic solvent-soluble coating base. To improve the dissolution of pioglitazone hydrochloride.

The pH 2.0 hydrochloric acid / potassium chloride buffer solution is used as a test solution, and 50% or more of pioglitazone hydrochloride is eluted after 15 minutes when an elution test is performed by a rotating basket method at 37 ° C and 100 rpm. A coated preparation obtained by the production method of

The pH 2.0 hydrochloric acid / potassium chloride buffer solution is used as a test solution, and 50% or more of pioglitazone hydrochloride is eluted after 15 minutes when a dissolution test is performed by the paddle method at 37 ° C and 50 rpm. Coated preparation obtained by the production method.