JP4493891B2 - エキノカンジンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗菌剤としての使用 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、エキノカンジンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗菌剤としての使用に関する。
【０００２】
本発明の主題は、全ての可能な異性体の形態又はそれらの混合物の形態にある次式（Ｉ）：
【化１４】

［ここで、
Ｒ₁は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ₂は、アミンにより置換されたシクロヘキシル基、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃基、ＣＨ₂ＣＨＣＨ₃ＮＨ₂基、次式：
【化１５】

の基、ＣＨＣＨ₃ＣＨ₂ＮＨ₂基、−（ＣＨ₂）ａＯＨ基（ａは１〜８の整数を表わす）、（ＣＨ₂）ｂ−Ｃ≡Ｎ 基（ｂは１〜８の整数を表わす）、ＣＨＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₅基、（ＣＨ₂）−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＮＨＣＯＣＦ₃基、ＣＨＣＨ₃（ＣＨ₂）ｄＯＨ基（ｄ は１〜８の整数を表わす）を表わすか、或いは
Ｒ₁及びＲ₂はそれらを持っている窒素と一緒になって３、４又は５個の炭素を有する環（アミンにより置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ₃は水素原子、メチル又はヒドロキシル基を表わし、
Ｒ₄は水素原子又はヒドロキシル基を表わし、
Ｒは、１個以上の複素原子及び（又は）１個以上の複素環を含有し得る３０個までの炭素原子を含有する線状若しくは分岐状の又は環状の連鎖或いは１個以上の複素原子及び（又は）１個以上の複素環を含有し得る３０個までの炭素原子を含有する線状若しくは分岐状の又は環状のアシル基を表わし、
Ｔは水素原子、メチル基、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｃ≡Ｎ基、（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、（ＣＨ₂）₂Ｎａｌｋ⁺Ｘ^-基（Ｘはハロゲン原子であり、ａｌｋは８個までの炭素原子を含有するアルキル基である）を表わし、
Ｙは水素原子、ヒドロキシル基若しくはハロゲン原子又はＯＳＯ₃Ｈ基若しくはこの基の塩類の一つを表わし、
Ｗは水素原子又はＯＨ基表わし、
Ｚは水素原子又はメチル基を表わす］
の化合物並び式（Ｉ）の化合物の酸付加塩である。
【０００３】
酸付加塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくは燐酸、又は有機酸、例えば、ぎ酸、酢酸、トリフルオル酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸、例えば、メタン若しくはエタンスルホン酸、アリールスルホン酸、例えば、ベンゼン若しくはｐ−トルエンスルホン酸により形成されたものが挙げられる。
【０００４】
本発明の好ましい化合物のうちでは、特に、Ｔが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｗが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｚがメチル基を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｙが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｒ₃がメチル基を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｒ₄がヒドロキシル基を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｒが次式：
【化１６】

【化１７】

の基を表わす式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【０００５】
本発明の最も特定の主題は、Ｒが次式：
【化１８】

の連鎖又は次式：
【化１９】

の連鎖を表わす式（Ｉ）の化合物にある。
【０００６】
本発明の好ましい化合物のうちでは、特に、Ｒ₁が水素原子である式（Ｉ）の化合物、Ｒ₂が次式：
【化２０】

の基である式（Ｉ）の化合物、Ｒ₂が次式：
【化２１】

の基、又は次式：
【化２２】

の基、又は次式：
【化２３】

の基である式（Ｉ）の化合物、又はＲ₂が次式：
【化２４】

である式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【０００７】
本発明の最も特定の主題は、その製造を後記の実験の部に示す式（Ｉ）の化合物、特に例２及び３の生成物である。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、有用な抗菌性を有する。それらは、特に、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）及びその他のカンジダ属（Candida）、例えばカンジダ・グラブラタ（Candida glabrata）、クルセイ（krusei）、トロピカリス（tropicalis）、プソイドトロピカリス（pseudotropicalis）、パラプシロシス（parapsilosis）、アスペルギラス・フミガタス（Aspergillus fumigatus）、アスペルギラス・フラバス（Aspergillus flavus）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）に対して特に活性である。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物における薬剤として、特に、免疫抑制状態における侵襲性のカンジダ症、消化器、尿道、膣又は皮膚のカンジダ症、クリプトコックス症、例えば、脳脊髄膜、肺又は皮膚のクリプトコックス症、気管支肺及び肺のアスペルギルス症及び免疫抑制状態における侵襲性のアスペルギルス症を排除治療するための薬剤として使用することができる。
【００１０】
また、本発明の化合物は、先天的又は後天的な免疫抑制状態における真菌性疾病の予防に使用することができる。
【００１１】
本発明の化合物は、製薬用途に限定されず、製薬の分野以外の分野における抗菌剤としても使用することができる。
【００１２】
従って、本発明の主題は、抗菌性化合物としての、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩にある。
また、本発明の主題は、薬剤としての式（Ｉ）の化合物にある。
【００１３】
本発明の特定の主題は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はそれらの製薬上許容できる酸付加塩を活性成分として含有する製薬組成物にある。
【００１４】
これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口的に或いは皮膚及び粘膜上への局部適用として局部経路で投与することができるが、好ましい投与経路は経口投与及び非経口投与である。
これらの製薬組成物は、固体又は液体状であってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製薬形態で、例えば無味の錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェルの形で提供できる。これらは、通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができる。
これらの組成物は、また、適当なビヒクル、例えば非発熱性無菌水に即時に溶解するように意図された粉末の形態で提供できる。
投薬量は、治療する疾病、問題の患者、投与経路及び化合物によって変わる。それは、例えば、例２及び３に記載の化合物については、成人の場合に経口又は非経口投与で１日当たり５０ｍｇ〜１ｇであろう。
【００１５】
また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）：
【化２５】

（ここで、Ｒ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｔ、Ｙ、Ｗ及びＺは前記の意味を有する）
の化合物に次式：
【化２６】

（ここで、Ｒ₁及びＲ₂は前記の意味を有する）
の基を導入できるアミン又はアミン誘導体を作用させ、要すれば、還元剤及び（又は）アミンの官能化用薬剤及び（又は）得られた生成物の塩を形成させるための酸及び（又は）得られた種々の異性体の分離用薬剤を作用させ、このようにして所期の式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法にある。
【００１６】
特許出願ＷＯ９９／２９７１６に記載された式（II）の化合物は、次式(III) ：
【化２７】

（ここで、種々の置換基はそれぞれ前記の意味を有する）
の化合物にＮＨ₂をＮＨＲ（ここで、Ｒは前記の意味を有する）に置き換えることができる薬剤を作用させて次式（IV）：
【化２８】

の化合物を得、この化合物に沃化トリメチルシリルを作用させて相当する式（II）：
【化２９】

の化合物を得ることを特徴とする方法により製造することができる。
【００１７】
以下の実施例は本発明を例示するもので、これを制限するものではない。
【００１８】
製造例１：デオキシムルンドカンジンの“核”
２ｇのデオキシムルンドカンジンを２０ｍｌのＤＭＳＯに溶解する。この溶液を、アクチノプラセス・ユタヘンシス（Actinoplanes utahensis）ＦＨ２２６４を８７０ｍｌのＫＨ₂ＰＯ₄・Ｋ₂ＨＰＯ₄緩衝液（ｐＨ：６．８）中に含有する懸濁液中に注ぐ。反応混合物を３０℃で７０時間撹拌し続ける。ろ過をする。菌糸体を該燐酸塩緩衝液（ｐＨ：６．８）により洗浄する。洗浄液とろ液を一緒にする。得られた生成物をダイアノン（ＤＩＡＮＯＮ）ＨＰ２０樹脂でクロマトグラフィーし、生成物を得、これはそのまま以下において使用する。
【００１９】
例１： １−［４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチルエチル）−アミノ］−Ｎ２−［［４’−（オクチルオキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩（異性体Ａ及び異性Ｂ）
【００２０】
工程Ａ： １−［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２−［［４’−（オクチルオキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢ
１−エステルの製造
１ｇの４’−オクチルオキシ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を２２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に６３２ｇの２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェノールと６９５ｍｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、次いで周囲温度で２２時間撹拌し、ろ過する。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルで溶解し、ほぼ３５℃で撹拌し、次いでろ過し、溶媒を蒸発させ、次いで乾燥し、１．４６ｇの所期の生成物を回収した。これはそのまま使用する。
２−カップリング
製造例１で得た６７７ｍｇのデオキシムルンドカンジン“核”を１６ｍｌのＤＭＦに導入する。得られた溶液を５分間撹拌し、７９３ｍｇの上で得た４’−オクチルオキシ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸ペンタフルオルフェニルを添加する。反応混合物を窒素雰囲気下に２４時間撹拌し続ける。反応混合物をろ過し、濃縮する。残留物をエーテルに溶解し、すり砕き、２５分間撹拌し続け、分離し、エチルエーテルで洗浄し、シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン／メタノール／水混合物（８６／１３／１）で、次いで（８０／２０／１）で溶離する。このようにして所期の生成物を得た。収率７３％。
【００２１】
工程Ｂ： １−［Ｎ２−［［４’−（オクチルオキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−ｙｌ］ カルボニル］−４−オキソ−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢ
８０９ｍｇの工程Ａの生成物と１９ｍｌのアセトニトリルを含有する懸濁液に３１１μｌの沃化トリメチルシリルを添加する。反応混合物を窒素雰囲気下に６０℃で１５分間撹拌する。この混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、次いで蒸発させる。得られた残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン／メタノール／水混合物（８６／１３／１）で溶離する。このようにして所期の生成物を得た。収率５５％。
【００２２】
工程Ｃ： １−［４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチルエチル）アミノ］−Ｎ２−［［４’−（オクチルオキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩（異性体Ａ及び異性体Ｂ）
６２．５ｍｇの（Ｓ）−（−）ジアミノプロパン二塩酸塩、２．２５ｍｌのメタノール、６のｐＨを得るためのトリエチルアミン、数個の活性シリポライト粒及び上記の工程で得た１５０ｍｇの生成物を含有する溶液を２０℃で数分間撹拌する。６ｍｇのＮａＢＨ₃ＣＮを導入する。２０℃で１５時間撹拌し、半分取ＨＰＬＣによる精製（溶離剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＥＦ（５０−５０−０．０２））の後、１１．５ｍｇの異性体Ａ及び１３ｍｇの異性体Ｂを得た。
【００２３】
例２：１−［４−［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル）アミノ］−Ｎ２−［［４”−（ペンチルオキシ）［１，１’：４’，１”−テルフェニル］−４−イル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩（異性体Ｂ）
製造例１で製造したデオキシムルンドカンジンの核から出発して、上記のように操作し、中間体生成物として１−［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２−［［４”−（ペンチルオキシ）［１，１’： ４’，１”−テルフェニル］−４−ｙｌ］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢ及び相当する４−オキソ誘導体を得ることにより、所期の生成物を得た。異性体Ａ＝７．４ｍｇ、異性体Ｂ＝１．２ｍｇ。
【００２４】
例３：ｔｒａｎｓ−１−［４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ２−［［４”−（ペンチルオキシ）［１，１’：４’，１”−テルフェニル］−４−イル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩（異性体Ａ）
上で製造した１６６ｍｇの４−オキソ誘導体及び７８ｍｇの（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサンから出発して、上記のように操作することにより、４６２ｍｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン／メタノール／水／酢酸混合物（８６／１３／２／１）で溶離する。１００ｍｇの生成物を得た。これをＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＥＦ（５０−５０−０．１）を使用して半分取ＨＰＬＣにより再度精製する。５５ｍｇの異性体Ａ及び５．２ｍｇの異性体Ｂを得た。
【００２５】
例４：１−［４−［（２（Ｓ）−アミノプロピル）−アミノ］−Ｎ２−［［４”−（ペンチルオキシ）［１，１’：４’，１”−テルフェニル］−４−イル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩（異性体Ａ）
上記のように操作することにより、所期の生成物を得た。
【００２６】
製薬組成物の例
下記の成分を含有する錠剤を調製した。
例３の化合物、異性体Ａ １５０ｍｇ
賦形剤 １ｇとするに要する量
（賦形剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
【００２７】
薬理学的研究
Ａ．カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）のグルカン合成の抑止
タング氏他により Antimicrob. Agents Chemother 35, 99-103, 1991に記載された方法に従って、カンジダ・アルビカンス膜を精製する。２２．５μｇの膜蛋白質を、２Ｍｍの¹⁴Ｃ−ＵＤＰグルコース（特異活性＝０．３４ｍＣｉ／ミリモル）、５０μｇのα−アミラーゼ、１Ｍｍのジチオトレイット（ＤＴＴ）、１ＭｍのＥＤＴＡ、１００ＭｍのＮａＦ、７０μＭのＧＴＰ−γ−Ｓ、１Ｍのサッカロース及び５０Ｍｍのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．８）を１００μｌの容量中に含有する混合物中でインキュベーションする。媒質は２５℃で１時間インキュベーションし、反応を５％の最終濃度でＴＣＡの添加により停止させる。反応混合物を予め湿らせたガラス繊維フィルター上に移す。フィルターを洗浄し、乾燥し、その放射能を計数する。
陽性対照例としてムルンドカンジンを使用する。
同じ量の１％ＤＭＳＯを使用してビヒクルの対照例を実施する。得られた結果は、この試験では、本発明の化合物、特に例３の生成物、異性体Ａが良好な活性を示すことを示した。
Ｂ．アスペルギルス・フミガタス（Aspergillus fumigatus）酵素に対する活性 ベオリュー氏他の方法（Antimicrob. Agents Chenother 38, 937-944, 1994）に従って酵素を調製する。使用した操作手順は、反応混合物にジチオトレイットを使用しなかったことを除いて、カンジダ・アルビカンスの酵素について上記した操作手順と同一である。
この試験で、本発明の化合物は良好な活性を示した。

Claims (18)

1. 全ての可能な異性体の形態又はそれらの混合物の形態にある次式（Ｉ）：
   

   

   ［ここで、
   Ｒ₁は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ₂は、アミンにより置換されたシクロヘキシル基、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃基、ＣＨ₂ＣＨＣＨ₃ＮＨ₂基、次式：
   

   

   の基、ＣＨＣＨ₃ＣＨ₂ＮＨ₂基、−（ＣＨ₂）ａＯＨ基（ａは１〜８の整数を表わす）、（ＣＨ₂）ｂ−Ｃ≡Ｎ 基（ｂは１〜８の整数を表わす）、ＣＨＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₅基、（ＣＨ₂）−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＮＨＣＯＣＦ₃基、ＣＨＣＨ₃（ＣＨ₂）ｄＯＨ基（ｄ は１〜８の整数を表わす）を表わすか、或いは
   Ｒ₁及びＲ₂はそれらを持っている窒素と一緒になって３、４又は５個の炭素を有する環（アミンにより置換されていてもよい）を形成し、
   Ｒ₃は水素原子、メチル又はヒドロキシル基を表わし、
   Ｒ₄は水素原子又はヒドロキシル基を表わし、
   Ｒは、１個以上の複素原子及び（又は）１個以上の複素環を含有し得る３０個までの炭素原子を含有する線状若しくは分岐状の又は環状の連鎖或いは１個以上の複素原子及び（又は）１個以上の複素環を含有し得る３０個までの炭素原子を含有する線状若しくは分岐状の又は環状のアシル基を表わし、
   Ｔは水素原子、メチル基、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｃ≡Ｎ基、（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、（ＣＨ₂）₂Ｎａｌｋ⁺Ｘ^-基（Ｘはハロゲン原子であり、ａｌｋは８個までの炭素原子を含有するアルキル基である）を表わし、
   Ｙは水素原子、ヒドロキシル基若しくはハロゲン原子又はＯＳＯ₃Ｈ基若しくはこの基の塩類の一つを表わし、
   Ｗは水素原子又はＯＨ基表わし、
   Ｚは水素原子又はメチル基を表わす］
   の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の酸付加塩。
2. Ｔが水素原子を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. Ｗが水素原子を表わす請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. Ｚがメチル基を表わす請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
5. Ｙが水素原子を表わす請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
6. Ｒ₃がメチル基を表わす請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
7. Ｒ₄がヒドロキシル基を表わす請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
8. Ｒが次式：
   

   

   

   の基を表わす請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
9. Ｒが次式：
   

   

   の連鎖を表わす請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
10. Ｒが次式：
    

    

    の連鎖を表わす請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
11. Ｒ₁が水素原子を表わす請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
12. Ｒ₂が次式：
    

    

    の基を表わす請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
13. Ｒ₂が次式：
    

    

    の基、次式：
    

    

    の基、又は次式：
    

    

    の基を表わす請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
14. Ｒ₂が次式：
    

    

    の基を表わす請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
15. 化合物名が、
    ・１−［４−［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル）アミノ］−Ｎ２−［［４”−（ペンチルオキシ）［１，１’：４’，１”−テルフェニル］−４−イル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩（異性体Ｂ）、又は
    ・ｔｒａｎｓ−１−［４−［（２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ２−［［４”−（ペンチルオキシ）［１，１’：４’，１”−テルフェニル］−４−イル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリン−エキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩（異性体Ａ）
    である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
16. 請求項１〜１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）：
    

    

    （ここで、Ｒ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｔ、Ｙ、Ｗ及びＺは前記の意味を有する）
    の化合物に次式：
    

    

    （ここで、Ｒ₁及びＲ₂は前記の意味を有する）
    の基を導入できるアミン又はアミン誘導体を作用させ、要すれば、還元剤及び（又は）アミンの官能化用薬剤及び（又は）得られた生成物の塩を形成させるための酸及び（又は）得られた種々の異性体の分離用薬剤を作用させ、このようにして所期の式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法。
17. 請求項１〜１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩よりなる抗菌性化合物。
18. 請求項１〜１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸付加塩の少なくとも１種を含有する製薬組成物。