JP4497347B2 - Derivatives having HIV integrase inhibitory activity - Google Patents

Description

（式中、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄは一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよく；破線は結合の存在又は非存在を表わし（隣接する破線が共に結合の存在を表わす場合はない）；Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ^Ｅ、−Ｏ−Ｒ^Ｅ、−Ｓ−Ｒ^Ｅ、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ又は−Ｎ＝Ｒ^Ｅであり；Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｆはそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基であり；またはＲ^Ｅ及びＲ^Ｄは隣接する原子と一緒になって、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環と縮合環を形成していてもよく、該環にはさらに環が縮合していてもよい；
Ｚは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；
Ｒ^Ａは式：

（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：

（式中、Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；Ｒ^Ｂは置換基群Ａから選択される置換基である。）で示される基であり；
Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｄが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲ^Ｂの少なくとも一つが、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１及びＺ^３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ^２は置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^２−、−ＮＲ^２ＳＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^２−、−ＮＲ^２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ^２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ^１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｄが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲ^Ｂが、上記式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい。置換基群Ａ：水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群。但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸及びそのエチルエステル及び（７−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く。）で示される化合物（以下、「本発明化合物」という）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が、インテグラーゼの阻害活性を有することを見出した。
さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬、抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １：ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）薬、抗ＦＩＶ（Ｆｅｌｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ：ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Ｓｉｍｉａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ：サルエイズウイルス）薬、特に抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、本発明化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、それらを有効成分として含有する医薬組成物、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤、抗ＨＩＶ用合剤を提供するものであるが、これらは、抗ＨＩＶ薬としてのみならず、抗ＡＩＤＳ薬、すなわち、エイズ及びその関連臨床的症状、例えばエイズ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性全身化リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ肉種、カリニ肺炎、突発性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経学的症状、例えば、エイズ痴呆症合併症、エイズ脳症、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺、並びにまた無症候患者におけるものを含めた抗ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ陽性症状の治療に特に有用である。
即ち、本発明は、以下の発明を包含する。
（１） 式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄは一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよく；破線は結合の存在又は非存在を表わし（隣接する破線が共に結合の存在を表わす場合はない）；Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ^Ｅ、−Ｏ−Ｒ^Ｅ、−Ｓ−Ｒ^Ｅ、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ又は−Ｎ＝Ｒ^Ｅであり；Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｆはそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基であり；またはＲ^Ｅ及びＲ^Ｄは隣接する原子と一緒になって、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環と縮合環を形成していてもよく、該環にはさらに環が縮合していてもよい；
Ｚは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；
Ｒ^Ａは式：

（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：

（式中、Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；Ｒ^Ｂは置換基群Ａから選択される置換基である。）で示される基であり；
Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｄが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲ^Ｂの少なくとも一つが、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１及びＺ^３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ^２は置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ_２−、−ＮＲ^２ＳＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^２−、−ＮＲ^２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ^２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ^１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｄが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲ^Ｂが、上記式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい。置換基群Ａ：水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群。但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸及びそのエチルエステル及び（７−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２） Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環が、ベンゼン環が縮合した、５員又は６員の炭素環のとき、Ｒ^Ａが式：

（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：

（式中、Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；Ｒ^Ｂは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する上記（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（３） Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環が、縮合環であってもよい、ヘテロ原子を含んでいてもよい５員の環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する上記（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（４） Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環が、
１）ベンゼン環が縮合した、酸素原子を含んだ５員の複素環
２）ベンゼン環が縮合した、５員の炭素環、または
３）窒素原子を含んだ５員の複素環
のいずれかの環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する上記（３）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（５） Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環が、縮合環であってもよい、ヘテロ原子を含んだ６員または７員の複素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する上記（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（６） Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環が、
１）ベンゼン環が縮合した、酸素原子および／または窒素原子を含んだ６員の複素環、または
２）窒素原子を含んだ７員の複素環
のいずれかの環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する上記（５）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（７） 式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して単結合、−ＣＨＲ^７−、−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨＲ^７−、−ＮＲ^７−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；破線は結合の存在又は非存在を表わし；Ｒ^Ａは式：

（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^１０で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２で示される基であり；
Ｒ^５〜Ｒ^１２はそれぞれ独立して上記（１）記載の置換基群Ａから選択される基または式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基であり；またはＲ^５およびＲ^６は一緒になって隣接する炭素原子と共に置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよく；
Ｒ^５〜Ｒ^１２またはＲ^５およびＲ^６が形成するベンゼン環上の置換基の少なくとも一つが式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基である；但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸及びそのエチルエステル及び（７−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（８） 式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して単結合、−ＣＨＲ^７−、−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨＲ^７−、−ＮＲ^７−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；Ｒ^Ａは式：

（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^１０で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２で示される基であり；
Ｒ^７〜Ｒ^１４はそれぞれ独立して上記（１）記載の置換基群Ａから選択される基または式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基であり；
Ｒ^７〜Ｒ^１４の少なくとも一つが式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基である。；但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸及びそのエチルエステル及び（７−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（９） 式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して単結合、−ＣＨＲ^７−、−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨＲ^７−、−ＮＲ^７−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；Ｒ^Ａは式：

（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基であり；
Ｒ^７およびＲ^９はそれぞれ独立して上記（１）記載の置換基群Ａから選択される基であり；
Ｒ^８が式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１０） 置換基群Ａが水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよび置換されていてもよいアラルキルオキシからなる群である上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１１） Ｃ環がピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，２，４−トリアゾール−３−イルである上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１２） Ｚ^１が単結合であり；Ｚ^２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ^３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ^１が置換されていてもよいアリールである上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１３） 式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^３は単結合または−ＮＲ^７−であり；Ｒ^４は−ＣＨＲ^７−または−Ｏ−であり；Ｒ^Ａは式：

（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^１０で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２で示される基であり；
Ｒ^７〜Ｒ^１４はそれぞれ独立して上記（１）記載の置換基群Ａから選択される基または式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基であり；
Ｒ^７〜Ｒ^１４の少なくとも一つが式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基である。但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン及び（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１４） Ｒ^３が単結合であり；Ｒ^４が−Ｏ−である上記（１３）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１５） Ｒ^１３が式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基である上記（１４）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１６） Ｒ^Ａが式：

（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基であり；Ｒ^８が式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基である上記（１４）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１７） Ｒ^３が−ＮＲ^７−であり；Ｒ^４が−Ｏ−である上記（１３）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１８） Ｒ^７が式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基である上記（１７）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１９） Ｒ^Ａが式：

（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基であり；Ｒ^８が式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基である上記（１７）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２０） 式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^３は−ＮＲ^７−であり；Ｒ^４は単結合、−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨＲ^７−であり；Ｒ^Ａは式：

（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基であり；
Ｒ^７およびＲ^９はそれぞれ独立して上記（１）記載の置換基群Ａから選択される基であり；
Ｒ^８が式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２１） 置換基群Ａが水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよび置換されていてもよいアラルキルオキシからなる群である上記（１３）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２２） Ｃ環がピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，２，４−トリアゾール−３−イルである上記（１３）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２３） Ｚ^１が単結合であり；Ｚ^２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ^３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ^１が置換されていてもよいアリールである上記（１３）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２４） 式：

（式中、Ｒ^１３は式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１が単結合であり；Ｚ^２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ^３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ^１がハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される基であり、Ｒ^１４は水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｒ^Ａは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル又は１，２，４−トリアゾール−３−イルである。但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン及び５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オンを除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２５） 式：

（式中、Ｒ^１６は式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１が単結合であり；Ｚ^２が−Ｏ−であり；Ｚ^３が単結合であり；Ｒ^１がアリールである）で示される基であり、Ｒ^１５は＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２６） 式：

（式中、Ｒ^７は式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１及びＺ^３は単結合であり；Ｚ^２はアルキレンであり；Ｒ^１がアリールである）で示される基であり；Ｒ^Ａは、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はピリジン−２−イルである）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２７） 式：

（式中、Ｒ^７は水素又はアルキルであり；Ｒ^８は式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１は単結合であり；Ｚ^２は−Ｏ−であり；Ｚ^３は単結合またはアルキレンであり；Ｒ^１がアリールである）で示される基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２８） 式：

（式中、Ｒ^７は水素又はアルキルであり；Ｒ^１６は式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１が単結合であり、Ｚ^２が−Ｏ−であり、Ｚ^３が単結合であり、Ｒ^１がハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される基であり；Ｒ^１５は＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ^１７は−ＣＨ_２−又は−（ＣＨ_２）_３−である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２９） 式：

（式中、Ｒ^４は−Ｏ−、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；Ｒ^８及びＲ^１３のいずれかは式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１が単結合であり；Ｚ^２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ^３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ^１が置換されていてもよいアリールである）で示される基であり、他方は水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｒ^９及びＲ^１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｃ環は上記（１）と同意義である。但し、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン及び５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オンは除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３０） 式：

（式中、Ｒ^４は−Ｏ−、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；Ｒ^１３及びＲ^１７のいずれかは式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１が単結合であり；Ｚ^２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ^３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ^１が置換されていてもよいアリールである）で示される基であり、他方は水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｒ^１４及びＲ^１８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシである）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３１） 式：

（式中、Ｒ^１６は式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１が単結合であり、Ｚ^２がアルキレン又は−Ｏ−であり、Ｚ^３が単結合であり、Ｒ^１がハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される基であり；Ｒ^１５及びＲ^１８はそれぞれ独立して＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ^１７は−ＣＨ_２−又は−Ｏ−である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３２） 上記（１３）〜（３１）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
（３３） 酵素阻害剤である上記（３２）記載の医薬組成物。
（３４） 核酸関連酵素阻害剤である上記（３２）記載の医薬組成物。
（３５） インテグラーゼ阻害剤である上記（３２）記載の医薬組成物。
（３６） ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である上記（３２）記載の医薬組成物。
（３７） 抗ＨＩＶ剤である上記（３２）記載の医薬組成物。
（３８） エイズ又はエイズ関連合併症の発症予防剤又は治療剤である上記（３２）記載の医薬組成物。
（３９） 上記（３３）記載の医薬組成物に、逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗ＨＩＶ用合剤。
（４０） 逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤の抗ＨＩＶ活性を上昇させる活性を有する上記（３２）記載の医薬組成物。
（４１） 上記（１）記載の化合物を投与することを特徴とするエイズ又はエイズ関連合併症の発症予防又は治療方法。
（４２） インテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物を製造するための上記（１）記載の化合物の使用。
以下に本発明を詳しく説明する。
式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｙ、Ｚ及びＲ^Ａは前記と同意義である）で示される化合物の特徴としては、以下の点が挙げられる。
１）Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよい点、
２）Ｙが＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ^Ｅ、−Ｏ−Ｒ^Ｅ、−Ｓ−Ｒ^Ｅ、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ又は−Ｎ＝Ｒ^Ｅである点、
３）Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｆがそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基であり；またはＲ^Ｅ及びＲ^Ｄは隣接する原子と一緒になって、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環と縮合環を形成していてもよく、該環にはさらに環が縮合していてもよい点、
４）Ｚが＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨである点、
５）Ｒ^Ａが式：

（式中、Ｃ環は前記と同意義である）で示される基又は式：

（式中、Ｘ及びＲ^Ｂは前記と同意義である）で示される基である点、
６）Ｃ環が、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である点、
７）Ｘが＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨである点、
８）Ｒ^Ｂが置換基群Ａから選択される置換基である点、
９）Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｄが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲ^Ｂの少なくとも一つが、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１及びＺ^３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ^２は置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^２−、−ＮＲ^２ＳＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^２−、−ＮＲ^２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ^２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ^１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されている点、
１０）Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｄが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲ^Ｂが、上記式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい点、
１１）置換基群Ａが、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群である点、
が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環としては、４〜９員の炭素環又は複素環、又は該環に他の環（４〜９員の炭素環又は複素環、又はそれらの縮合した環）が縮合した環が挙げられる。特に５〜７員の炭素環又は複素環、５又は６員の炭素環又は複素環、該環に他の環（５又は６員の炭素環又は複素環、特にベンゼン環）が縮合した環等が好ましい。なお、複素環は、環内に１〜４個のヘテロ原子（酸素原子、酸素原子又は硫黄原子）を含んだ環を意味する。
特に、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環が、
１）縮合環であってもよい、ヘテロ原子を含んでいてもよい５員の環である場合、
２）縮合環であってもよい、ヘテロ原子を含んだ６員または７員の複素環である場合が好ましく、さらには、
３）ベンゼン環が縮合した、酸素原子を含んだ５員の複素環である場合、
４）ベンゼン環が縮合した、５員の炭素環である場合、
５）窒素原子を含んだ５員の複素環、
６）ベンゼン環が縮合した、酸素原子および／または窒素原子を含んだ６員の複素環である場合、
７）窒素原子を含んだ７員の複素環である場合、
が好ましい。
例えば、式：

で示される基としては、以下の基が例示される。

（式中、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−Ｒ^Ｅ（特に＝Ｏが好ましい。））
特に、以下の基が好ましい。

（式中、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−Ｒ^Ｅ（特に＝Ｏが好ましい。））
さらには、以下の基が好ましい。

なお、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環は、置換可能な任意の位置で、環を構成する炭素原子又は窒素原子上で、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義である。）で示される基又は置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい。
Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ^Ｅ、−Ｏ−Ｒ^Ｅ、−Ｓ−Ｒ^Ｅ、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ又は−Ｎ＝Ｒ^Ｅ（Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｆはそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基であり；またはＲ^Ｅ及びＲ^Ｄは隣接する原子と一緒になって、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環と縮合環を形成していてもよく、該環にはさらに環が縮合していてもよい）である。特に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ^Ｅ（Ｒ^Ｅは水素又はアルキル）が好ましく、さらには、＝Ｏが好ましい。
Ｙが＝Ｎ−Ｒ^Ｅ、−Ｏ−Ｒ^Ｅ、−Ｓ−Ｒ^Ｅ、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ又は−Ｎ＝Ｒ^Ｅである場合、Ｒ^Ｅとしては水素又はアルキルが好ましく、また、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｄが隣接する原子と一緒になって、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環と縮合環を形成している場合が好ましい。
Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｄが隣接する原子と一緒になって、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環と縮合環を形成する場合は、特に、Ｙが＝Ｎ−Ｒ^Ｅであるときが好ましい。
この場合、式：

で示される基としては、以下の基が例示される。

（なお、これらの環には、さらに環が縮合していてもよい。）
Ｚは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨを意味し、特に＝Ｏが好ましい。
Ｒ^Ａは式：

（式中、Ｃ環は前記と同意義である）で示される基又は式：

（式中、Ｘ及びＲ^Ｂは前記と同意義である）で示される基を表わす。
式：

（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子であるヘテロアリールを意味する。
Ｃ環は、式に示された窒素原子以外にもヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｃ環の構成原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が挙げられる。Ｃ環を構成する結合としては、単結合、二重結合が挙げられる。なお、Ｃ環には単環のみならず縮合環（２〜５個の縮合環）も含まれるが、特に単環又は２環、さらには単環が好ましい。
Ｃ環が単環であるヘテロアリールとしては、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が非置換の窒素原子であり、更に酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員のヘテロアリールを意味し、特に５又は６員のヘテロアリールが好ましい。例えば、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、フラザン−３−イル等が挙げられる。
特に、イミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリジン−２−イル等が好ましく、さらには、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、イミダゾール−２−イル等が好ましい。
Ｃ環が縮合環であるヘテロアリールとしては、上記の単環に１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環（５〜８員の芳香族炭素環）及び／又は他の５〜８員の芳香族ヘテロ環（酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族複素環）が縮合したヘテロアリールを意味する。縮合する芳香環としては、５員又は６員の環が好ましい。例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、シンノリン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キノリン−２−イル、フタラジン−１−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル、プテリジン−４−イル、プテリジン−６−イル、プテリジン−７−イル、フェナントリジン−６−イル等が挙げられる。
特に、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キナゾリン−２−イル、プリン−２−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル等が好ましく、さらには、キノリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル等が好ましい。
特に、式：

で示される基が好ましい。
なお、上記式中、Ｃ環は、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義）で示される基又は置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい。
式：

（式中、Ｘ及びＲ^Ｂは前記と同意義である）で示される基としては、Ｘが＝Ｏであり、Ｒ^Ｂが置換基群Ａから選択される基である場合が好ましい。特に、Ｒ^Ｂが、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニル等である場合が好ましく、さらには、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合が好ましい。Ｒ^Ｂの最も好ましい態様としては、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていもてよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルが挙げられる。
特に、Ｒ^Ａが、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^１０で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２で示される基が好ましく、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２としては、水素またはアルキルが好ましい。
また、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環が、ベンゼン環が縮合した、５員又は６員の炭素環のときは、Ｒ^Ａが式：

（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：

（式中、Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；Ｒ^Ｂは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基が好ましい。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｄが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲ^Ｂの少なくとも一つが、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義である。）で示される基で置換されている点が特徴である。
式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、及びＲ^１は前記と同意義である。）で示される基としては、例えば、式：−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^１、式：−Ｓ−Ｒ^１、式：−ＳＯ−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^１、式：−Ｏ−Ｒ^１、式：−ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＮＨＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＯＮＨ−Ｒ^１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１、式：−ＣＯ−Ｒ^１、式：−Ｃ_２Ｈ_４−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−Ｓ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＳＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ_２ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｓ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−Ｃ_３Ｈ_６−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_２Ｈ_４−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｒ^１又は式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１（式中、Ｒ^１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基等が挙げられる。
特に、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、及びＲ^１は前記と同意義である。）で示される基として、
１）Ｚ^１及びＺ^３が単結合である場合、
２）Ｚ^１及びＺ^３が単結合であり、Ｚ^２が−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−又は低級アルキレン（特に−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−）である場合、
３）Ｚ^１及びＺ^３が単結合であり、Ｚ^２が−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−又は低級アルキレン（特に−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−）であり、Ｒ^１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールの場合、
４）Ｚ^１及びＺ^３が単結合であり、Ｚ^２が−ＳＯ_２−、−ＣＨ_２−又は−Ｃ_２Ｈ_４−であり、Ｒ^１が置換されていてもよいアリール（特にフェニルが好ましい。）の場合、
５）Ｚ^１が単結合又はアルキレンであり、Ｚ^３が単結合であり、Ｚ^２が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン又は−Ｏ−であり、Ｒ^１が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルの場合、
６）Ｚ^１が単結合又はアルキレンである場合、
７）Ｚ^１が単結合である場合、
８）Ｚ^２がアルキレン、−ＳＯ_２−又は−Ｏ−である場合、
９）Ｚ^２がアルキレン又は−Ｏ−である場合、
１０）Ｚ^２がアルキレン又は−Ｏ−である場合、
１１）Ｚ^３が単結合又はアルキレンである場合、
１２）Ｒ^１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである場合、
１３）Ｒ^１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル又は置換されていてもよいアリールである場合、
１４）Ｒ^１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合、
１５）Ｒ^１が置換されていてもよいアリールである場合、
１６）Ｚ^１及びＺ^３が単結合であり、Ｚ^２がアルキレンであり、Ｒ^１が置換されていてもよいアリールである場合、
１７）Ｚ^１が単結合又はアルキレンであり、Ｚ^３が単結合であり、Ｚ^２が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｒ^１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルである場合、
１８）Ｚ^１及びＺ^３がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり；Ｚ^２が−Ｏ−であり；Ｒ^１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである場合、
１９）Ｒ^１がハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｚ^１が単結合であり、Ｚ^２がアルキレン又は−Ｏ−であり、Ｚ^３が単結合又はアルキレンである場合、
２０）Ｒ^１が４−フルオロフェニルであり、Ｚ^１が単結合であり、Ｚ^２がアルキレン又は−Ｏ−であり、Ｚ^３が単結合又はアルキレンである場合、
２１）Ｚ^１が単結合であり、Ｚ^２がアルキレン又は−Ｏ−であり、Ｚ^３が単結合又はアルキレンであり、Ｒ^１が置換されていてもよいアリールである場合、
が好ましい。
式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１で示される基の好ましい具体例としては、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，６−ジフルオロベンジル、４−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ブロモベンジル、４−フェニルベンジル、２−フェニルエチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（３−クロロフェニル）エチル、２−（４−クロロフェニル）エチル、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（４−ビフェニリル）エチル、ベンゼンスルホニル、２−フルオロベンゼンスルホニル、３−フルオロベンゼンスルホニル、４−フルオロベンゼンスルホニル、２−クロロベンゼンスルホニル、３−クロロベンゼンスルホニル、４−クロロベンゼンスルホニル、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル、２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル、２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル、３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、４−ヒドロキシベンゼンスルホニル、４−メトキシベンゼンスルホニル、４−ブロモベンゼンスルホニル、４−フェニルベンゼンスルホニル、フェニルチオ、２−フルオロフェニルチオ、３−フルオロフェニルチオ、４−フルオロフェニルチオ、２−クロロフェニルチオ、３−クロロフェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、２，４−ジフルオロフェニルチオ、２，６−ジフルオロフェニルチオ、２，５−ジフルオロフェニルチオ、３，４−ジフルオロフェニルチオ、４−メチルフェニルチオ、３−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−ヒドロキシフェニルチオ、４−メトキシフェニルチオ、４−ブロモフェニルチオ、４−ビフェニリルチオ、フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−クロロフェノキシ、３−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２，６−ジフルオロフェノキシ、２，５−ジフルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、４−ヒドロキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、４−フェニルフェノキシ、ベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、３−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２，４−ジフルオロベンゾイル、２，６−ジフルオロベンゾイル、２，５−ジフルオロベンゾイル、３，４−ジフルオロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、３−トリフルオロメチルベンゾイル、４−トリフルオロメチルベンゾイル、４−ヒドロキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−フェニルベンゾイル、２−チエニル、３−チエニル、フルフリル、３−フリルメチル、（２−クロロチオフェン−３−イル）メチル、２−ピコリル、３−ピコリル、４−ピコリル、（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル、（２−フルオロピリジン−５−イル）メチル、（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル、ベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、２−（４−フルオロフェニル）エチルオキシ、３−フェニルプロピル、３−（４−フルオロフェニル）プロピル等が挙げられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｄが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲ^Ｂが、上記式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい。すなわち、置換可能な任意の位置で、１以上の上記置換基、好ましくは、１〜５個の上記置換基により置換されていてもよい。
置換基群Ａから選択される置換基としては、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルが挙げられる。
特に、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、シアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルが好ましく、さらには、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたは置換されていてもよいアラルキルオキシが好ましい。
Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄが形成する環上又はＲ^Ｅ及びＲ^Ｄが隣接する原子と一緒になって形成する環上に置換する置換基としては、水素、ハロゲン、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヒドロキシが好ましく、特に、水素、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ又はハロゲンが好ましい。
Ｃ環上又はＲ^Ｂ上に置換する置換基としては、水素、ハロゲン、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヒドロキシが好ましく、特に、水素、アルキル又はハロゲンが好ましい。
式（Ｉ）で示される化合物のうち、特に以下の化合物が好ましい。
＜１＞ 式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して単結合、−ＣＨＲ^７−、−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨＲ^７−、−ＮＲ^７−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；破線は結合の存在又は非存在を表わし；Ｒ^Ａは式：

（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^１０で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２で示される基であり；
Ｒ^５〜Ｒ^１２はそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基または式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は前記と同意義）で示される基であり；またはＲ^５およびＲ^６は一緒になって隣接する炭素原子と共に置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよく；
Ｒ^５〜Ｒ^１２またはＲ^５およびＲ^６が形成するベンゼン環上の置換基の少なくとも一つが式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は前記と同意義）で示される基である；但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸及びそのエチルエステル及び（７−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く）で示される化合物、
＜２＞ 式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して単結合、−ＣＨＲ^７−、−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨＲ^７−、−ＮＲ^７−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；Ｒ^Ａは式：

（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^１０で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２で示される基であり；
Ｒ^７〜Ｒ^１４はそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基または式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は前記と同意義）で示される基であり；
Ｒ^７〜Ｒ^１４の少なくとも一つが式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は前記と同意義）で示される基である）で示される化合物、
＜３＞ 式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して単結合、−ＣＨＲ^７−、−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨＲ^７−、−ＮＲ^７−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；Ｒ^Ａは式：

（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基であり；
Ｒ^７およびＲ^９はそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基であり；
Ｒ^８が式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＲ^１は前記と同意義）で示される基である）で示される化合物、
が好ましい。
さらには、
＜４＞ 式：

（式中、Ｒ^１３は式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１が単結合であり；Ｚ^２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ^３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ^１がハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される基であり、Ｒ^１４は水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｒ^Ａは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル又は１，２，４−トリアゾール−３−イルである）で示される化合物、
＜５＞ 式：

（式中、Ｒ^１６は式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１が単結合であり；Ｚ^２が−Ｏ−であり；Ｚ^３が単結合であり；Ｒ^１がアリールである）で示される基であり、Ｒ^１５は＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である）で示される化合物、
＜６＞ 式：

（式中、Ｒ^７は式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１及びＺ^３は単結合であり；Ｚ^２はアルキレンであり；Ｒ^１がアリールである）で示される基であり；Ｒ^Ａは、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はピリジン−２−イルである）で示される化合物、
＜７＞ 式：

（式中、Ｒ^７は水素又はアルキルであり；Ｒ^８は式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１は単結合であり；Ｚ^２は−Ｏ−であり；Ｚ^３は単結合またはアルキレンであり；Ｒ^１がアリールである）で示される基である）で示される化合物、
＜８＞ 式：

（式中、Ｒ^７は水素又はアルキルであり；Ｒ^１６は式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１が単結合であり、Ｚ^２が−Ｏ−であり、Ｚ^３が単結合であり、Ｒ^１がハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される基であり；Ｒ^１５は＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ^１７は−ＣＨ_２−又は−（ＣＨ_２）_３−である）で示される化合物、
＜９＞ 式：

（式中、Ｒ^４は−Ｏ−、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；Ｒ^８及びＲ^１３のいずれかは式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１が単結合であり；Ｚ^２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ^３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ^１が置換されていてもよいアリールである）で示される基であり、他方は水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｒ^９及びＲ^１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｃ環は上記＜１＞と同意義である。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
＜１０＞ 式：

（式中、Ｒ^４は−Ｏ−、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；Ｒ^１３及びＲ^１７のいずれかは式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１が単結合であり；Ｚ^２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ^３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ^１が置換されていてもよいアリールである）で示される基であり、他方は水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｒ^１４及びＲ^１８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシである）で示される化合物、
＜１１＞ 式：

（式中、Ｒ^１６は式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１が単結合であり、Ｚ^２がアルキレン又は−Ｏ−であり、Ｚ^３が単結合であり、Ｒ^１がハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される基であり；Ｒ^１５及びＲ^１８はそれぞれ独立して＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ^１７は−ＣＨ_２−又は−Ｏ−である）で示される化合物、
が好ましい。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
「アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、炭素数３〜１０の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、１−シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、１−シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例えば、１−シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、１−シクロオクテニル）等が挙げられる。特に、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルが好ましい。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意味し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
「アルコキシカルボニル」は、上記「アルコキシ」が置換したカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、上記「アルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチル、イソブトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシエチルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、上記「アルキル」が置換したスルホニルを意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニル、ｎ−ノニルスルホニル、ｎ−デシルスルホニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」は、置換又は非置換のアミノを意味する。
「置換されていてもよいカルバモイル」は、置換又は非置換のカルバモイルを意味する。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ジメチル等）、アルコキシアルキル（例えば、エトキシメチル、エトキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トルオイル等）、アラルキル（例えば、ベンジル、トリチル等）、ヒドロキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」は、上記「アルキル」が硫黄原子に置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、ｎ−ノニルチオ、ｎ−デシルチオ等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルが硫黄原子に置換した基である。
「アルキルチオアルキル」は、上記「アルキルチオ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ｎ−ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ｎ−ペンチルチオメチル、イソペンチルチオメチル、ネオペンチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオメチル、ｎ−ヘキシルチオメチル、イソヘキシルチオメチル、ｎ−ヘプチルチオメチル、ｎ−オクチルチオメチル、ｎ−ノニルチオメチル、ｎ−デシルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル、ｎ−プロピルチオエチル、イソプロピルチオエチル、ｎ−ブチルチオエチル、イソブチルチオエチル、ｓｅｃ−ブチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオエチル、ｎ−ペンチルチオエチル、イソペンチルチオエチル、ネオペンチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオエチル、ｎ−ヘキシルチオエチル、イソヘキシルチオエチル、ｎ−ヘプチルチオエチル、ｎ−オクチルチオエチル、ｎ−ノニルチオエチル、ｎ−デシルチオエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルチオが置換した炭素数１〜２のアルキルである。
「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。特に、炭素数１〜３のハロゲン化アルキルが好ましく、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、１，１−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシなどが挙げられる。
「ハロアルコキシアルキル」は、上記「ハロアルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、トリフルオロメトキシメチル、クロロメトキシメチル、ジクロロメトキシメチル、１，１−ジクロロエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、クロロメトキシエチル、ジクロロメトキシエチル、１，１−ジクロロエトキシエチル、２，２，２−トリクロロエトキシエチル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」は、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に置換した基を意味し、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ラウロイルオキシ等が挙げられる。
「アラルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、１〜３個の上記「ヘテロアリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、特にアルキル部分の炭素数が１〜４のヘテロアリールアルキルが好ましい。特に、アルキル部分の炭素数が１又は２のヘテロアリールアルキルが好ましく、例えば、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、フラザニルメチル、ピラジニルメチル、オキサジアゾリルメチル、ベンゾフリルメチル、ベンゾチエニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ジベンゾフリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、キノキサリルメチル、シンノリニルメチル、キナゾリルメチル、キノリルメチル、フタラジニルメチル、イソキノリルメチル、プリルメチル、プテリジニルメチル、カルバゾリルメチル、フェナントリジニルメチル、アクリジニルメチル、インドリルメチル、イソインドリルメチル、ファナジニルメチル、フェノチアジニルメチル、フリルエチル、チエニルエチル、ピロリルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルエチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルエチル、チアゾリルエチル、チアジアゾリルエチル、イソチアゾリルエチル、ピリジルエチル、ピリダジニルエチル、ピリミジニルエチル、フラザニルエチル、ピラジニルエチル、オキサジアゾリルエチル、ベンゾフリルエチル、ベンゾチエニルエチル、ベンズイミダゾリルエチル、ジベンゾフリルエチル、ベンゾオキサゾリルエチル、キノキサリルエチル、シンノリニルエチル、キナゾリルエチル、キノリルエチル、フタラジニルエチル、イソキノリルエチル、プリルエチル、プテリジニルエチル、カルバゾリルエチル、フェナントリジニルエチル、アクリジニルエチル、インドリルエチル、イソインドリルエチル、ファナジニルエチル又はフェノチアジニルエチル等が挙げられる。
なお、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」、「アラルキルオキシ」、「ヘテロアリールアルキルオキシ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアリールアルキルチオ」、「アリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「アリールチオアルキル」、「ヘテロアリールチオアルキル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」及び「ヘテロアリールアルキルスルホニル」中の「アリール」、「アラルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリールアルキル」及び「アルキル」は上記と同意義である。
「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルケニレン」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニル」が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の置換基群Ａから選択される置換基で任意の位置が置換されていてもよい。なお、これらの置換基は、インテグラーゼ阻害活性を妨害しないような置換基であれば、任意に選択することができる。
置換基の例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＣｌ_３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が挙げられる。
Ｒ^１における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＣｌ_３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
Ｚ^１、Ｚ^２及びＺ^３の「置換されていてもよいアルキレン」及び「置換されていてもよいアルケニレン」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＣｌ_３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。
置換基群Ａから選択される置換基が「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニル」である場合、その置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＣｌ_３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
本発明は、化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物を包含する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。例えば、式（Ｉ）で示される化合物のケトエノール互変異性体は、本発明化合物である。
プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
ＨＩＶは無症候期においても、リンパ節で盛んに増殖していることが知られており、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、リンパ指向性プロドラッグが好ましい。また、ＨＩＶにより引き起こされる疾患としてエイズ脳症があり、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、脳指向性プロドラッグが好ましい。これらリンパ指向性プロドラッグおよび脳指向性プロドラッグとしては、下記のように脂溶性を高めたプロドラッグが好ましい。
本発明化合物がカルボキシを有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、又はもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。
本発明化合物がヒドロキシを有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド又は適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−Ｏ（＝Ｏ）−ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ_２Ｈ_５、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ_１５Ｈ_３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２等が挙げられる。
本発明化合物がアミノを有する場合は、アミノを有する化合物と適当な酸ハロゲン化物又は適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_２０ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３等が挙げられる。
例えば、本発明化合物において、Ｒ^Ａが式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨで示される基である場合、ＹまたはＺが−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨ_２である場合等、これらの基を化学修飾することによって、プロドラッグ化を達成することができる。化学修飾を行った化合物が、加溶媒分解により又は生理学的条件下において本発明化合物に変換されるか否かを試験すればよい。従って、加溶媒分解により又は生理学的条件下において、本発明化合物に変換される化合物は、本発明のプロドラッグであり、本発明に包含される。例えば、リン酸バッファー（ｐＨ７．４）−エタノール中やプラズマ中で本発明化合物に変換される化合物等は、本発明化合物のプロドラッグである。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物が、インテグラーゼの働きを抑制することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物は以下のように製造することができる。

（式中、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｌはアルコキシ等の脱離基である）
工程Ａ
式（Ａ−１）で示される化合物に、式（Ａ−２）で示される化合物を塩基の存在下反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
式（Ａ−１）で示される化合物としては、例えば、３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン類（５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−ジベンジルオキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン等）、ベンゾオキサジン類（４−ベンジル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（３−フェニルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン等）、ピロリジン−２−オン類（１−メチルピロリジン−２−オン等）、アゼパン−２−オン類（１−メチルアゼパン−２−オン等）が挙げられる。
式（Ａ−２）で示される化合物としては、例えば、シュウ酸エステル（シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル等）、環を構成する窒素原子の隣接位がアルコキシカルボニルで置換された含窒素芳香族複素環（２−メトキシカルボニルピリジン、３−メトキシカルボニル−１，２，４−トリアゾール、２−メトキシカルボニルピリミジン、５−フェノキシ−２−メトキシカルボニルピリジン、５−フェノキシ−２−メトキシカルボニルピリミジン、５−ベンジルオキシ−２−メトキシカルボニルピリジン、５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メトキシカルボニルピリジン等）等が挙げられる。
塩基としては、金属アルコラート（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、リチウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
上記の工程により本発明化合物を製造することができる。また、例えば、各種ヘテロ環化合物に関する一般的な有機合成について記載されている以下の本、（１）Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（２）Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ、（３）ＲＯＤＤ’Ｓ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＣＡＲＢＯＮ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＶＯＬＵＭＥ ＩＶ ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考に、本発明化合物を合成することができる。
式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義）で示される基の導入については、上記の工程の前に行ってもよく、上記の工程の後に行ってもよい。式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１で示される基の導入については、ＷＯ００／３９０８６に記載の方法に準じて行うことができる。
次に本発明化合物の使用方法について説明する。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−１、ＳＩＶ、ＦＩＶ等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗ＨＩＶ薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、抗インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗ＨＩＶ用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗ＨＩＶ薬の抗ＨＩＶ活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、ＨＩＶやＭＬＶをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗ＨＩＶ薬としては、特に経口剤が好ましい。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるか又は担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、又は液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、又は固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１又はそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／又はゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、又は両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解又は懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、又は適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
実施例
以下に、合成した化合物の製造法および物性データを記載する。反応は通常、窒素気流下でおこない、また反応溶媒はモレキュラーシーブス等で乾燥したものを用いた。抽出液の乾燥は、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム等でおこなった。
実施例１

１） 文献（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８３，３１，ｐ３０２４）既知化合物である４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェノール（６．９１ｇ，３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１３０ｍｌ容液に、Ｎ−ブロモスクシイミド（５．３４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を数回に分けて、氷冷下加えた。滴下終了後、同温にて２０分間攪拌した後、０．５Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水，飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシフェノール（６．６３ｇ，収率：７２％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８４（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）．
２） 窒素気流下、上記化合物（６．６０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ容液に、炭酸カリウム（４．１４ｇ，３０ｍｍｏｌ）と、硫酸ジメチル（２．４６ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩攪拌した後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、メタノールで結晶化させ、１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２，４−メトキシベンゼン（５．４３ｇ，収率：７９％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８６ ａｎｄ ３．８８（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）．
３） 窒素気流下、上記化合物（５．４０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６０ｍｌ容液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ）（１１．５ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）をドライアイスアセトン氷冷下で加えた。２０分攪拌した後、ドライアイスを加えた。１５分攪拌後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させ、５−ベンジルオキシ−２，４−メトキシ安息香酸（４．２０ｇ，収率：８７％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９５ ａｎｄ ４．０５（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
４） 窒素気流下、上記化合物（１．１５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，ｐ９０９）記載の方法に準じてジアゾメタンと反応させ、メタノールで結晶化させ、５−ベンジルオキシ−６−メトキシベンゾフラン−３−オン（７０２ｍｇ，収率：６５％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）．５） 窒素気流下、上記化合物（２７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液にシュウ酸ジメチル（１３０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、ナトリウムメトキサイド（１．１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）の１Ｎ溶液を滴下し、３０分間撹拌後、２Ｎ塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテル−メタノールで結晶化させ、（５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸−メチルエステル（２５７ｍｇ，収率：７２％）を得た。融点：１６９−１７０℃ 元素分析：Ｃ_１５Ｈ_１６Ｏ_７として計算値（％）：Ｃ，６４．０４；Ｈ，４．５３．分析値（％）：Ｃ，６３．９３；Ｈ，４．４５．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：３．８６ ａｎｄ ３．８９（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）．
実施例２

氷冷下、上記化合物（１７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８ｍｌ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間撹拌後、２Ｎ塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−クロロホルムで結晶化させ、（５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸（１２６ｍｇ，収率：７４％）を得た。融点：２１３−２１６℃ 元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１３Ｏ_７Ｎａとして計算値（％）：Ｃ，５９．３５；Ｈ，３．６０．分析値（％）：Ｃ，６０．０２；Ｈ，３．７９．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）．
実施例３

文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７１，９３，ｐ７４６）既知化合物である４，６−ビスベンジルオキシ−ベンゾフラン−３−オンから実施例１の（５）に準じて、（４，６−ビスベンジルオキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸−メチルエステル１水和物（収率：７２％）を得た。融点：１４７−１４９℃ 元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２０Ｏ_７ １Ｈ_２Ｏとして計算値（％）：Ｃ，６６．６６；Ｈ，４．９２．分析値（％）：Ｃ，６６．８５；Ｈ，４．７５．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），５．１８ ａｎｄ ５．２８（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３−７．６（１０Ｈ，ｍ）．
実施例４

実施例２に準じて、（４，６−ビスベンジルオキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸（収率：７６％）を得た。融点：２２６−２２９℃ 元素分析：Ｃ_２４Ｈ_１８Ｏ_７ ０．２Ｈ_２Ｏとして計算値（％）：Ｃ，６８．３１；Ｈ，４．３９．分析値（％）：Ｃ，６８．２３；Ｈ，４．３６．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：５．２１ ａｎｄ ５．２８（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３−７．６（１０Ｈ，ｍ）．
実施例５

１） 窒素気流下、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，ｐ１５７０）既知化合物である４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェノール（４．３６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド４０ｍｌ容液に、炭酸カリウム（４．１４ｇ，３０ｍｍｏｌ）と、硫酸ジメチル（２．２７ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩攪拌した後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン（４．５０ｇ，収率：９７％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７４（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１．５，９．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，９．４Ｈｚ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）．
２） 窒素気流下、上記化合物（４．４５ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９１，ｐ７３１）記載の方法に準じて、二酸化炭素と反応させ、３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−メトキシ安息香酸（４．５６ｇ，収率：８６％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）．３） 実施例１の（４）に準じて、５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−ベンゾフラン−３−オン（収率：５７％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．６３ ａｎｄ ５．１９（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
４） 実施例１の（５）に準じて、（５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸 メチルエステル（収率：６０％）を得た。融点：１８６−１８９℃ 元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１３ＦＯ_６として計算値（％）：Ｃ，６２．７９；Ｈ，３．８１；Ｆ，５．５２．分析値（％）：Ｃ，６２．６５；Ｈ，３．７１；Ｆ，５．３１．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．３−７．５（６Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．１Ｈｚ）．
実施例６

実施例２に準じて、（５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸（収率：４５％）を得た。融点：１９９−２００℃ 元素分析：Ｃ_１７Ｈ_１１ＦＯ_６として計算値（％）：Ｃ，６１．８２；Ｈ，３．３６；Ｆ，５．７５．分析値（％）：Ｃ，６１．５３；Ｈ，３．２１；Ｆ，５．６９．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：５．２１（２Ｈ，ｓ），７．３−７．６（７Ｈ，ｍ）．
実施例７

１） 窒素気流下、文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，ｐ１４９１）既知化合物である３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェノール（１０．００ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍｌ容液に、６０％水素化ナトリウム（２．０８ｇ，５２ｍｍｏｌ）と、クロロメチルメチルエーテル（３．９５ｍｌ，５２ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−メトキシメトキシベンゼン（１０．０２ｇ，収率：８４％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４４ ａｎｄ ３．８４（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ），５．０６ ａｎｄ ５．１３（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．５（５Ｈ，ｍ）．
２） 窒素気流下、上記化合物（５．５０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６０ｍｌ容液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍ）（１３．０ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）をドライアイスアセトン氷冷下で加えた。１時間攪拌した後、クロロ炭酸メチルを加えた。１時間攪拌後２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、テトラヒドロフラン−メタノール（１：１，８０ｍｌ）に溶解させ、５Ｎ塩酸８ｍｌを加え、５０℃で加熱した。３時間後、溶媒を濃縮し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸 メチルエステル（４．３５ｇ，収率：７５％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８４ ａｎｄ ３．８５（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）．
３） 窒素気流下、上記化合物（４．３２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド４０ｍｌ容液に、炭酸カリウム（３．０４ｇ，２２ｍｍｏｌ）と、ブロモ酢酸メチル（１．７０ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、テトラヒドロフラン−メタノール（１：２，４５ｍｌ）に溶解させ、４Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍｌを加え、加熱還流した。２時間後、溶媒を濃縮し、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、２−ベンジルオキシ−６−カルボキシメトキシ−３−メトキシ安息香酸（４．３４ｇ，収率：８７％）を得た。ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６３ ａｎｄ ４．９８（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ），１３．０３（２Ｈ，ｂｒｓ）．
４） 上記化合物（４．００ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を文献（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５，２５，ｐ９１５）記載の方法に準じて、環化反応に付し、４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−ベンゾフラン−３−オン（１．４７ｇ，収率：４５％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６０ ａｎｄ ５．３９（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２５−７．５５（５Ｈ，ｍ）．
５） 実施例１の（５）に準じて、（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸 メチルエステル（収率：７３％）を得た。融点：１２１−１２４℃ 元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｏ_７として計算値（％）：Ｃ，６４．０４；Ｈ，４．５３．分析値（％）：Ｃ，６３．９３；Ｈ，４．４６．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：３．８３ ａｎｄ ３．９１（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３−７．５５（５Ｈ，ｍ）．
実施例８

実施例２に準じて、（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸（収率：８４％）を得た。融点：１６９−１７２℃ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２５−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ）．
実施例９

窒素気流下、上記化合物（２０７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に１Ｍリチウムビストリメチルシリルアミド（１．０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）をドライアイス−アセトン氷冷下で加えた。３０分後、２−メトキシカルボニルピリミジン（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル−メタノールで結晶化させ、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン（１４７ｍｇ，収率：５１％）を得た。融点：２６３−２６７℃ 元素分析：Ｃ_２０Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_４として計算値（％）：Ｃ，６５．９３；Ｈ，３．６０；Ｎ，７．６９；Ｆ，５．２１．分析値（％）：Ｃ，６５．５５；Ｈ，３．４３；Ｎ，７．７６；Ｆ，５．１０．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
実施例１０

実施例９に準じて、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン（収率：５７％）を得た。融点：２１５−２１９℃ 元素分析：Ｃ_２１Ｈ_１４ＦＮＯ_４として計算値（％）：Ｃ，６９．４２；Ｈ，３．８８；Ｎ，３．８６；Ｆ，５．２３．分析値（％）：Ｃ，６９．２９；Ｈ，３．７８；Ｎ，３．８２；Ｆ，５．２８．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．６Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１．１，５．０Ｈｚ）．
実施例１１

実施例９に準じて、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン（収率：２７％）を得た。融点：２８９−２９１℃ 元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１２ＦＮ_３Ｏ_４として計算値（％）：Ｃ，６１．１９；Ｈ，３．４２；Ｎ，１１．８９；Ｆ，５．３８．分析値（％）：Ｃ，６０．９１；Ｈ，３．２８；Ｎ，１１．７９；Ｆ，５．２３．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＮＳＯ）δ：５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．４Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１５．８３（１Ｈ，ｂｒｄ）．
実施例１２

実施例９に準じて、２−（５−フェノキシピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン（収率：１０％）を得た。融点：１６５−１６７℃ 元素分析：Ｃ_２０Ｈ_１３ＮＯ_４ ０．１Ｈ_２Ｏとして計算値（％）：Ｃ，７２．１１；Ｈ，３．９９；Ｎ，４．２０．分析値（％）：Ｃ，７１．８０；Ｈ，３．８８；Ｎ，４．２５．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．２５−７．４（４Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
文献（特開昭５４−１２５６８１）記載の方法に準じて、５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（６．００ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を銅（６３５ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）存在下、ヨードベンゼン（５．６０ｍｌ，５０．０ｍｍｏｌ）を反応させ、２−メチル−５−フェノキシピリジン（５．９０ｇ，収率：６４％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５５（３Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
上記化合物（５．８２ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を二酸化セレン（１０．５ｇ，９４．２ｍｍｏｌ）を反応させた後、ジアゾメタンで処理し、５−フェノキシピリジン−２−カルボン酸 メチルエステル（１．４３ｇ，収率：２０％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，２．７Ｈｚ）．
実施例１３

実施例９に準じて、２−（５−フェノキシピリミジン−２−カルボニル）−インダン−１−オン（収率：４１％）を得た。融点：１６２−１６５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．１８（ｓ，２Ｈ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６４（２Ｈ，ｓ），１４．５４（１Ｈ，ｂｒｄ）．
１） 窒素気流下、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，ｐ１０２６）既知化合物である３−ジメチルアミノ−２−フェノキシプロパナール（１１．５ｇ，６０．１ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍｌ容液に、チオ尿素（５．４８ｇ，７２ｍｍｏｌ）と、ナトリウムメトキシド（５０．４ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、加熱還流した。一晩後、水を加えた後、酢酸で酸性にすると結晶が析出した。析出した結晶を濾取し、５−フェノキシピリミジン−２−チオール（８．６４ｇ，収率：７０％）を得た。ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．０−７．２（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｂｒｓ）．
２） 窒素気流下、上記化合物（８．６０ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド８０ｍｌ容液に、炭酸カリウム（１１．０ｇ，８０ｍｍｏｌ）と、硫酸ジメチル（４．７３ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。３０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで２回抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２−メチルスルファニル−５−フェノキシピリミジン（８．４２ｇ，収率：９２％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｍ），８．３４（２Ｈ，ｓ）．
３） 上記化合物（８．１３ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５０ｍｌ容液に、７０％ｍ−クロロ過安息香酸（１８．２ｇ，７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍｌ容液を氷冷下で加えた。２時間攪拌した後、析出した結晶を濾別し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、２−メタンスルホニル−５−フェノキシピリミジン（９．５５ｇ，収率：定量的）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．３４（３Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．４，７．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｍ），８．５５（２Ｈ，ｓ）．
４） 窒素気流下、上記化合物（９．５５ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ容液に、シアン化カリウム（２．６７ｇ，４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で加熱した。６時間後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、ヘキサンで結晶化させ、５−フェノキシピリミジン−２−カルボニトリル（６．５３ｇ，収率：８９％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．３，７．３Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｍ），８．４８（２Ｈ，ｓ）．
５） 窒素気流下、上記化合物（６．２０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）のメタノール４０ｍｌ容液に、１Ｍナトリウムメトキシド（３４ｍｌ，３４ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で攪拌した。１時間後、２Ｎ塩酸（４０ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で攪拌した。３０分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで４回抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させ、５−フェノキシピリミジン−２−カルボン酸 メチルエステル（６．７２ｇ，収率：９３％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．０６（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｍ），８．５８（２Ｈ，ｓ）．
実施例１４

１） ２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．４９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を文献（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，２８，ｐ１１４３）記載の方法に準じて、ベンジルブロミド（１．１９ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）と反応させ、４−ベンジル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．００ｇ，収率：８４％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．７３ ａｎｄ ５．１６（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．８５−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３５（５Ｈ，ｓ）．
２） 窒素気流下、上記化合物（２３９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍｌ容液に、６０％水素化ナトリウム（８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）と、シュウ酸ジメチル（１４２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、加熱還流した。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、メタノール−テトラヒドロフラン（１：１，６ｍｌ）に溶解させ、４Ｎ水酸化リチウム０．５ｍｌを氷冷下で加えた。３０分後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−オキソ酢酸（４６ｍｇ，収率：１５％）を得た。融点：１７３−１７８℃ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：５．１７ ａｎｄ ５．２８（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．９５−７．５（９Ｈ，ｓ），１０．８９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１５

１） 実施例１４の（１）に準じて、４−（３−フェニルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（収率：９７％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０１（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
２） 実施例１４の（２）に準じて、オキソ−［３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル］−酢酸（収率：１０％）を得た。融点：１４９−１５３℃ 元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１７ＮＯ_５ ０．１Ｈ_２Ｏとして計算値（％）：Ｃ，６６．８９；Ｈ，５．０８；Ｎ，４．１１．分析値（％）：Ｃ，６６．４３；Ｈ，５．００；Ｎ，４．１７．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１．８６（２Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０−７．６（９Ｈ，ｍ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）．
実施例１６

１） 実施例１４の（１）に準じて、４−フェネチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（収率：８４％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
２） 実施例１４の（２）に準じて、オキソ−（３−オキソ−４−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−酢酸（収率：９％）を得た。融点：２１８−２２１℃ 元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１５ＮＯ_５として計算値（％）：Ｃ，６６．４６；Ｈ，４．６５；Ｎ，４．３１．分析値（％）：Ｃ，６６．３２；Ｈ，４．６６；Ｎ，４．２９．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０−７．４（９Ｈ，ｍ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７

窒素気流下、上記化合物（１２７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン３ｍｌ容液に、６０％水素化ナトリウム（４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と、ピコリン酸エチル（８３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、加熱還流した。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して４−フェネチル−２−（ピリジン−２−カルボニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１４７ｍｇ，収率：８２％）を油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．１（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，４．５Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
実施例１８

実施例１７に準じて、４−メチル−２−（５−フェノキシピリジン−２−カルボニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（収率：２４％）を得た。融点：９４−９５℃ 元素分析：Ｃ_２１Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４として計算値（％）：Ｃ，６９．９９；Ｈ，４．４８；Ｎ，７．７７．分析値（％）：Ｃ，６９．９０；Ｈ，４．３８；Ｎ，７．７１．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：３．３１（３Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．６（１０Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例１９

実施例１７に準じて、４−メチル−２−（５−ベンジルオキシピリジン−２−カルボニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（収率：４７％）を得た。融点：１３４−１３６℃ 元素分析：Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_５として計算値（％）：Ｃ，７０．５８；Ｈ，４．８５；Ｎ，７．４８．分析値（％）：Ｃ，７０．４２；Ｈ，４．７６；Ｎ，７．４６．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：３．３１（３Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．５（９Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．実施例２０

実施例１７に準じて、１−メチル−３−（５−フェノキシピリミジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−オン（収率：４６％）を得た。融点：１０１−１０３℃，（ケト体とエノール体の１：１の混合物）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２３−２．３６（０．５Ｈ，ｍ），２．５６−２．６９（０．５Ｈ，ｍ），２．８６（１．５Ｈ，ｓ），２．９７（１．５Ｈ，ｓ），３．２１−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．６１（２Ｈ，ｍ），５．１３（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．３Ｈｚ），７．０６−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
実施例２１

実施例１７に準じて、３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニル）−１−メチル−ピロリジン−２−オン（収率：４６％）を得た。融点：１４０−１４１℃ 元素分析：Ｃ_１７Ｈ_１５ＦＮ_２Ｏ_３として計算値（％）：Ｃ，６４．９６；Ｈ，４．８１；Ｎ，８．９１；Ｆ，６．０４．分析値（％）：Ｃ，６４．９０；Ｈ，４．６２；Ｎ，８．８５；Ｆ，５．７７．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２５−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，９．５Ｈｚ），７．０３−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
実施例２２

実施例１７に準じて、３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニル）−１−メチル−アゼパン−２−オン（収率：３４％）を得た。融点：１４７−１４８℃ 元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_３として計算値（％）：Ｃ，６６．６６；Ｈ，５．５９；Ｎ，８．１８；Ｆ，５．５５．分析値（％）：Ｃ，６６．５４；Ｈ，５．３４；Ｎ，８．１５；Ｆ，５．６１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９２（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），７．０２−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
実施例２３

文献（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，１５，ｐ３１７）既知化合物である６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタンピリミジン（６６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）と、５−フェノキシピリミジン−２−カルボン酸 メチルエステル（１１５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌ容液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１２３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を、氷冷下加えた。３０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで２回抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をメタノール−ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、（６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタンピリミジン−７−イル）−（５−フェノキシピリミジン−２−イル）−メタノン（３７ｍｇ，収率：２３％）を得た。融点：１６７−１６９℃ 元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２ ０．１Ｈ_２Ｏとして計算値（％）：Ｃ，６７．５３；Ｈ，４．４７；Ｎ，１７．５０．分析値（％）：Ｃ，６７．１３；Ｈ，４．２７；Ｎ，１７．４１．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）（ｋｅｔｏ−ｆｏｒｍ：ｅｎｏｌ−ｆｏｒｍ＝１：３）δ：３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），５．６２（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．０Ｈｚ），７．２−７．４（３Ｈ，ｍ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），８．６５（０．７５Ｈ，ｂｒｓ），８．７１（２Ｈ，ｓ），８．７６（０．５Ｈ，ｓ），８．８８（０．２５Ｈ，ｂｒｓ），８．９７（０．７５Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２４

実施例２３に準じて、（６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタンピリミジン−７−イル）−（５−フェノキシピリジン−２−イル）−メタノン（収率：２３％）を得た。融点：１１８−１２０℃ 元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２ ０．２Ｈ_２Ｏとして計算値（％）：Ｃ，７１．１０；Ｈ，４．８４；Ｎ，１３．０９．分析値（％）：Ｃ，７０．７５；Ｈ，４．５９；Ｎ，１３．１４．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）（ｋｅｔｏ−ｆｏｒｍ：ｅｎｏｌ−ｆｏｒｍ＝１：４）δ：３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），５．７５（０．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．１Ｈｚ），７．２−７．６（７Ｈ，ｍ），７．９５（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０７（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．４９（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５０（１．２Ｈ，ｍ），８．７０（０．２Ｈ，ｓ），８．８８（０．８Ｈ，ｓ）．
参考例１

１） ２，５−ジヒドロキシアセトフェノン（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３０ｍｌ溶液に、氷冷下炭酸カリウム（２．０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を加えて５分間撹拌後、ベンジルブロミド（２．５５ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５ｍｌ溶液を５分間かけて滴下した。室温まで昇温し、３０分間撹拌後、５０℃で６０分、８０℃で１２０分加熱、撹拌した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をエーテルで結晶化させ、１−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−エタノン（２．０ｇ，収率：５９％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５９（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），１１．８６（１Ｈ，ｓ）．
２） 文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，ｐ３４５９）記載の方法に準じて、上記化合物と臭化第二銅を反応させた後、トリエチルアミン存在下、環化反応に付し、５−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾフラン−３−オン（収率：１８％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．６５（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．４４（３Ｈ，ｍ）．
３） 実施例１の（５）に準じて、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸 メチルエステル（収率：６３％）を得た。融点：１８３−１８５℃ 元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１３ＦＯ_６として計算値（％）：Ｃ，６２．７９；Ｈ，３．８１；Ｆ，５．５２．分析値（％）：Ｃ，６２．９７；Ｈ，３．７３；Ｆ，５．４０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．１０（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（３Ｈ，ｍ）．
参考例２

実施例２に準じて、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸（収率：３８％）を得た。融点：２１０℃ ｄｅｃ．元素分析：Ｃ_１７Ｈ_１１ＦＯ_６ ０．３Ｈ_２Ｏ，０．２Ｃ_４Ｈ_１０Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５９．３２；Ｈ，３．８１；Ｆ，５．０４．分析値（％）：Ｃ，５９．１０；Ｈ，３．６９；Ｆ，４．９４．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：５．０８（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ）．
参考例３

１） 窒素気流下、文献（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，ｐ１０２５）既知化合物である５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（９．７１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ容液に、炭酸カリウム（１０．４ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）と、４−フルオロベンジルブロミド（６．８５ｍｌ，５５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、水、メタノールで洗浄し、５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（１２．７５ｇ，収率：８４％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７２（６Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．９Ｈｚ）．
２） 窒素気流下、上記化合物（９．０７ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド１００ｍｌ容液に、１Ｍナトリウムメトキシド（４５．０ｍｌ，４５．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。３０分攪拌した後、２Ｎ塩酸を加え、エーテルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をメタノールで結晶化させ、２−（４−フルオロベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル（７．６１ｇ，収率：９２％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｍ），１１．４９（１Ｈ，ｓ）．
３） 窒素気流下、上記化合物（７．６１ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド７０ｍｌ容液に、炭酸カリウム（５．５２ｇ，４０ｍｍｏｌ）と、ブロモ酢酸メチル（２．８４ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩攪拌した後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２−（４−フルオロベンジルオキシ）−６−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸 メチルエステル（９．５３ｇ，収率：９９％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７８ ａｎｄ ３．９１（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ），４．６６ ａｎｄ ５．０７（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｍ）．
４） 上記化合物（４．９０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール（１：２）３０ｍｌ容液に、４Ｎ水酸化ナトリウム（１４．０ｍｌ，５６．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。３時間後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化させ、２−（４−フルオロベンジルオキシ）−６−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸（３．９４ｇ，収率：８７％）を得た。ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：４．６９ ａｎｄ ５．１２（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．６Ｈｚ），１２．９２（２Ｈ，ｂｒｓ）．
５） 実施例７の（４）に準じて、環化反応に付し、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾフラン−３−オン（収率：６０％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．６１ ａｎｄ ５．２３（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｍ），
６） 実施例１の（５）に準じて、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸 メチルエステル（収率：６５％）を得た。融点：１３８−１４１℃ 元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１３ＦＯ_６ ０．１Ｈ_２Ｏ ０．１Ｃ_４Ｈ_１０Ｏとして計算値（％）：Ｃ，６２．２０；Ｈ，４．０９；Ｆ，５．３５．分析値（％）：Ｃ，６１．９６；Ｈ，３．８４；Ｆ，５．０７．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：４．０９（３Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ），７．４−７．５５（３Ｈ，ｍ）．
参考例４

実施例２に準じて、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸（収率：４７％）を得た。融点：１９５−２００℃ 元素分析：Ｃ_１７Ｈ_１０ＦＯ_６ ０．８Ｈ_２Ｏ ０．０６ＣＨＣｌ_３ １．０Ｎａとして計算値（％）：Ｃ，５４．８１；Ｈ，３．１４；Ｆ，５．０８．分析値（％）：Ｃ，５４．８４；Ｈ，３．３０；Ｆ，４．７９．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ）．
参考例５

１） 塩化アルミニウム（５．１２ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液に塩化アセチル（３．０２ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）を滴下して調整した溶液を、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，ｐ９１１３）既知化合物である４−（４−フルオロベンジル）−１−メトキシ−ベンゼン（７．０ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍｌ溶液に氷冷下滴下し、３０分間撹拌した。さらに塩化アルミニウム（５．１２ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液を氷水と５Ｎ塩酸に加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１−［５−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］エタノン（５．９０ｇ，収率：５２％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５９（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），６．９−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ），１２．１６（１Ｈ，ｓ）．
２） 実施例９の（２）に準じて、５−（４−フルオロベンジル）−ベンゾフラン−３−オン（収率：６１％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９５（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４８（２Ｈ，ｍ）．
３） 実施例１の（５）に準じて、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸 メチルエステル（収率：６１％）を得た。融点：１２８−１３０℃ 元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１３ＦＯ_５ ０．３ＣＨＣｌ_３として計算値（％）：Ｃ，６１．３７；Ｈ，３．６８；Ｆ，５．２２．分析値（％）：Ｃ，６１．６３；Ｈ，３．６３；Ｆ，５．０４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．０５（２Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
参考例６

実施例２に準じて、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸（収率：８５％）を得た。融点：２０７−２１０℃ 元素分析：Ｃ_１７Ｈ_１１ＦＯ_５ ０．１ＨＣｌとして計算値（％）：Ｃ，６４．２３；Ｈ，３．５２；Ｆ，５．９８．分析値（％）：Ｃ，６４．０３；Ｈ，３．６４；Ｆ，５．７２．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：４．０５（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．
参考例７

実施例９に準じて、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン（収率：６％）を得た。融点：２５８℃ ｄｅｃ．元素分析：Ｃ_２１Ｈ_１４ＦＮＯ_３０．３ Ｃ_６Ｈ_５ＮＯ_２として計算値（％）：Ｃ，７１．２６；Ｈ，４．０７；Ｎ，４．７４；Ｆ，４．９４．分析値（％）：Ｃ，７１．１２；Ｈ，４．１１；Ｎ，４．９６；Ｆ，４．９６．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．０７（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．２０（１Ｈ，ｍ），８．５０−８．５８（１Ｈ，ｍ），８．６４−８．７２（１Ｈ，ｍ），
参考例８

実施例９に準じて、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン（収率：９％）を得た。融点：２５８℃ ｄｅｃ．元素分析：Ｃ_２０Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_３ ０．１ＣＨＣｌ_３ ０．１Ｃ_２Ｈ_１０Ｏとして計算値（％）：Ｃ，６６．７８；Ｈ，３．８６；Ｎ，７．５９；Ｆ，５．１５．分析値（％）：Ｃ，６６．５９；Ｈ，３．６４；Ｎ，７．３４；Ｆ，５．１７．ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：４．０８（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８６−７．９２（１Ｈ，ｓ），９．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
本発明化合物には、以下の化合物も含まれる。以下の化合物は上記実施例と同様に合成することができる。

（式中、Ｒはカルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、

であり、
Ｒ^１は水素、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、メトキシ又はエトキシであり、
Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−ＣＨ_２−であり、
Ｗは＝Ｎ−又は＝ＣＨ−である。）
試験例
本発明化合物のインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
（１）ＤＮＡ溶液の調製
アマシャムファルマシア社により合成された以下の各ＤＮＡを、ＫＴＥバッファー液（組成：１００ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ７．６））に溶解させることにより、基質ＤＮＡ溶液（２ｐｍｏｌ／μｌ）およびターゲットＤＮＡ溶液（５ｐｍｏｌ／μｌ）を調製した。各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。

（２）阻害率（ＩＣ_５０値）の測定
Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を０．１Ｍ炭酸バッファー液（組成：９０ｍＭ Ｎａ_２ＣＯ_３，１０ｍＭ ＮａＨＣＯ_３）に溶かし、濃度を４０μｇ／ｍｌにした。この溶液、各５０μｌをイムノプレート（ＮＵＮＣ社製）のウエルに加え、４℃で一夜静置、吸着させた。次に各ウエルをリン酸バッファー（組成：１３．７ｍＭ ＮａＣｌ，０．２７ｍＭ ＫＣｌ，０．４３ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４，０．１４ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４）で２回洗浄後、１％スキムミルクを含むリン酸バッファー３００μｌを加え、３０分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで２回洗浄後、ＮＴＥバッファー液（組成：１Ｍ ＮａＣｌ，１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ８．０），１ｍＭ ＥＤＴＡ）で５０倍希釈した基質ＤＮＡ溶液（０．０４ｐｍｏｌ／μｌ）５０μｌを加え、振盪下、室温で３０分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回、次いで蒸留水で１回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：１５０ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２），７５ｍＭ ＭｎＣｌ_２，５０ｍＭ ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ，２５％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ，５００μｇ／ｍｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ−ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ）１２μｌ、ターゲットＤＮＡ（５ｐｍｏｌ／μｌ）１μｌおよび蒸留水３２μｌから調製した反応溶液４５μｌを加えた。さらに各ウエルに被検化合物のＤＭＳＯ溶液６μｌを加え、ポジティブコントロール（ＰＣ）としてのウエルには、ＤＭＳＯ６μｌを加える。次にインテグラーゼ溶液（３０ｐｍｏｌ／μｌ）９μｌを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（ＮＣ）としてのウエルには、酵素希釈液（組成：Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．６），４００ｍＭ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｇｌｕｔａｍａｔｅ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．１％ ＮＰ−４０，２０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ，１ｍＭ ＤＴＴ，４Ｍ ｕｒｅａ）９μｌを加えた。
各プレートを３０℃で１時間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体溶液（ヒツジＦａｂフラグメント：ベーリンガー社製）を１００μｌ加え、３０℃で１時間結合させた後、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで１回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：１０ｍＭパラニトロフェニルホスフェート（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製），５ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ９．５））を１５０μｌ加えて３０℃で２時間反応させ、各ウエルの吸光度（ＯＤ４０５ｎｍ）を測定し、以下の計算式に従い阻害率を求めた。

Ｃ ａｂｓ．；化合物のウエルの吸光度
ＮＣ ａｂｓ．：ＮＣの吸光度
ＰＣ ａｂｓ．：ＰＣの吸光度
次にＩＣ_５０値は、上記の阻害率を用いて以下の計算式で求められる。
すなわち阻害率５０％をはさむ２点の濃度において、ｘμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｘ％、ｙμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｙ％をそれぞれ示す時、ＩＣ_５０（μｇ／ｍｌ）＝ｘ−｛（Ｘ−５０）（ｘ−ｙ）／（Ｘ−Ｙ）｝となる。
阻害率５０％に相当する化合物濃度（ＩＣ_５０）を以下の表に示す。表中の化合物Ｎｏ．は実施例の化合物Ｎｏ．を示す。

上記に示した化合物以外の本発明化合物も、上記同様、あるいはそれ以上のインテグラーゼ阻害活性を示した。
また、本発明化合物は、代謝に対する安定性が高く、優れたインテグラーゼ阻害剤である。
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
デンプン（乾燥） ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 ４６０ｍｇ
（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５０
セルロース（微結晶） ４００
二酸化ケイ素（ヒューム） １０
ステアリン酸 ５
合計 ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
（製剤例３）
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量
活性成分 ０．２５
エタノール ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００
合計 １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
（製剤例４）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 ６０ｍｇ
デンプン ４５ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液） ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
滑石 １ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例５）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 ８０ｍｇ
デンプン ５９ｍｇ
微結晶性セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
（製剤例６）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ
合計 ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
（製剤例７）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍｌ
安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ
香料 ｑ・ｖ・
色素 ｑ・ｖ・
精製水を加え合計 ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
（製剤例８）
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、インテグラーゼ阻害活性を有し、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬等として、エイズ等の治療に有効である。Technical field
The present invention relates to a derivative having HIV integrase inhibitory activity.
Background art
Among viruses, human immunodeficiency virus (hereinafter abbreviated as HIV), a type of retrovirus, is known to cause acquired immunodeficiency syndrome (hereinafter abbreviated as AIDS). ing. To date, reverse transcriptase inhibitors (AZT, 3TC, etc.) and protease inhibitors (indinavir, etc.) are the mainstream therapeutic agents for AIDS, but side effects such as kidney damage and the emergence of resistant viruses, etc. These problems are known, and development of anti-HIV drugs having a mechanism of action different from these problems is expected.
In addition, in the treatment of AIDS, multidrug therapy is currently reported to be effective because resistant viruses easily appear (Balzarini, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, p13152-13157.). Currently, two types of anti-HIV drugs, reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, are used clinically, but drugs with the same mechanism of action often exhibit cross-resistance or additional effects. However, there is a demand for the development of anti-HIV drugs with different mechanisms of action.
As recently reported integrase inhibitors, for example, 1,3-dioxobutanoic acids described in WO99 / 50245, WO99 / 62520, WO99 / 62897, WO99 / 62513, WO00 / 39086, WO01 / 00578, 1,3- There are propanediones. Other integrase inhibitors include acrylic acid derivatives described in WO01 / 17968, (6-benzyloxy-1-oxo-indan-2-ylidene) -hydroxyacetic acid described in WO99 / 62520, 222nd USA (7-benzyloxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylidene) -hydroxyacetic acid presented at the Chemical Society (Chicago, Illinois, USA, 26-30 August, 2001) It is done.
Disclosure of the invention
Under the circumstances described above, development of a novel integrase inhibitor has been desired.
As a result of diligent research, the present inventors have found a novel integrase inhibitor. That is, the formula (I):

(Wherein R^CAnd R^DTogether form a ring with adjacent carbon atoms, and the ring may be a fused ring; the dashed line represents the presence or absence of a bond (the adjacent broken lines may not represent the presence of a bond together) Y is = O, = S, = N-R^E, -O-R^E, -S-R^E, -NR^ER^FOr -N = R^EAnd R^EAnd R^FAre each independently a substituent selected from Substituent Group A; or R^EAnd R^DTogether with adjacent atoms, R^CAnd R^DMay form a condensed ring with the ring formed by, and the ring may further be condensed with the ring;
Z is = O, = S or = NH;
R^AIs the formula:

(In the formula, ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocycle in which at least one of the atoms adjacent to the bond-having atom is an unsubstituted nitrogen atom. The broken line indicates the presence or absence of a bond. Or a group represented by the formula:

Wherein X is ═O, ═S or ═NH; R^BIs a substituent selected from Substituent Group A. A group represented by
R^CAnd R^DA ring formed by R^EAnd R^DRing formed with adjacent atoms, C ring or R^BAt least one of the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹And Z³Each independently represents a single bond, optionally substituted alkylene or optionally substituted alkenylene; Z²Is optionally substituted alkylene, optionally substituted alkenylene, —CH (OH) —, —S—, —SO—, —SO₂-, -SO₂NR²-, -NR²SO₂-, -O-, -NR²-, -NR²CO-, -CONR²-, -C (= O) -O-, -O-C (= O)-or -CO-; R²Is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl; R¹Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl or an optionally substituted heterocycle). Substituted; and R^CAnd R^DA ring formed by R^EAnd R^DRing formed with adjacent atoms, C ring or R^BIs the above formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹May be substituted with a substituent selected from Substituent Group A at a position other than being substituted with a group represented by Substituent group A: hydrogen, halogen, alkoxycarbonyl, carboxy, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, nitro, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthio, alkylthioalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, Haloalkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted heterocycle, nitroso, azide, amidino, guanidino, cyano, isocyano, mercapto, optionally substituted Good carbamoyl, sulfamoyl, sulfoamino, formyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, hydrazino, morpholino, optionally substituted aryl, optionally substituted hete Aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted arylthio, substituted Optionally substituted heteroarylthio, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroarylalkyloxy, optionally substituted aralkylthio, optionally substituted heteroarylalkylthio, optionally substituted Aryloxyalkyl which may be substituted, heteroaryloxyalkyl which may be substituted, arylthioalkyl which may be substituted, heteroarylthioalkyl which may be substituted, arylsulfonyl which may be substituted, substituted Hetero ants Rusuruhoniru, optionally substituted aralkyl sulphonyl also be and substituted composed from heteroaryl alkylsulfonyl optionally group. However, [5- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, [4- (4-fluorobenzyloxy) -3 -Oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, [5- (4-fluorobenzyl) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -Oxo-acetic acid and its methyl ester, 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyridin-2-carbonyl) -benzofuran-3-one, 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyrimidine-2- Carbonyl) -benzofuran-3-one, (6-benzyloxy-1-oxo-indan-2-ylidene) -hydroxyacetic acid and its ethyl ester and (7-benzyloxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylidene) - excluding hydroxyacetic acid. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof has been found to have an integrase inhibitory activity.
Furthermore, the compounds of the present invention and medicaments containing them are antiviral agents, antiretroviral agents, anti-HIV agents, anti-HTLV-1 (Human T cell leukemia virus type 1: human T cell leukemia virus type 1) agents, It has been found that it is useful as an FIV (Feline immunodefectivity virus) drug, an anti-SIV (Simian immunodefectivity virus) drug, particularly an anti-HIV drug and an integrase inhibitor, and has completed the present invention.
The present invention includes compounds of the present invention, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, pharmaceutical compositions containing them as active ingredients, antiviral agents, anti-HIV agents, integrase inhibitors , Which provide anti-HIV combinations, which are not only anti-HIV drugs, but also anti-AIDS drugs, ie AIDS and its related clinical symptoms such as AIDS-related complications (ARC), progressive Systemic lymphadenopathy (PGL), Kaposi meat, carini pneumonia, idiopathic thrombocytopenic purpura, AIDS-related neurological symptoms such as AIDS dementia complications, AIDS encephalopathy, multiple sclerosis or tropical failure It is particularly useful for the treatment of paraplegia and also anti-HIV antibody positive and HIV positive symptoms, including those in asymptomatic patients.
That is, the present invention includes the following inventions.
(1) Formula (I):

(Wherein R^CAnd R^DTogether form a ring with adjacent carbon atoms, and the ring may be a fused ring; the dashed line represents the presence or absence of a bond (the adjacent broken lines may not represent the presence of a bond together) Y is = O, = S, = N-R^E, -O-R^E, -S-R^E, -NR^ER^FOr -N = R^EAnd R^EAnd R^FAre each independently a substituent selected from Substituent Group A; or R^EAnd R^DTogether with adjacent atoms, R^CAnd R^DMay form a condensed ring with the ring formed by, and the ring may further be condensed with the ring;
Z is = O, = S or = NH;
R^AIs the formula:

(In the formula, ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocycle in which at least one of the atoms adjacent to the bond-having atom is an unsubstituted nitrogen atom. The broken line indicates the presence or absence of a bond. Or a group represented by the formula:

Wherein X is ═O, ═S or ═NH; R^BIs a substituent selected from Substituent Group A. A group represented by
R^CAnd R^DA ring formed by R^EAnd R^DRing formed with adjacent atoms, C ring or R^BAt least one of the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹And Z³Each independently represents a single bond, optionally substituted alkylene or optionally substituted alkenylene; Z²Is optionally substituted alkylene, optionally substituted alkenylene, —CH (OH) —, —S—, —SO—, —SO₂-, -SO₂NR₂-, -NR²SO₂-, -O-, -NR²-, -NR²CO-, -CONR²-, -C (= O) -O-, -O-C (= O)-or -CO-; R²Is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl; R¹Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl or an optionally substituted heterocycle). Substituted; and R^CAnd R^DA ring formed by R^EAnd R^DRing formed with adjacent atoms, C ring or R^BIs the above formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹May be substituted with a substituent selected from Substituent Group A at a position other than being substituted with a group represented by Substituent group A: hydrogen, halogen, alkoxycarbonyl, carboxy, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, nitro, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthio, alkylthioalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, Haloalkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted heterocycle, nitroso, azide, amidino, guanidino, cyano, isocyano, mercapto, optionally substituted Good carbamoyl, sulfamoyl, sulfoamino, formyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, hydrazino, morpholino, optionally substituted aryl, optionally substituted hete Aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted arylthio, substituted Optionally substituted heteroarylthio, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroarylalkyloxy, optionally substituted aralkylthio, optionally substituted heteroarylalkylthio, optionally substituted Aryloxyalkyl which may be substituted, heteroaryloxyalkyl which may be substituted, arylthioalkyl which may be substituted, heteroarylthioalkyl which may be substituted, arylsulfonyl which may be substituted, substituted Hetero ants Rusuruhoniru, optionally substituted aralkyl sulphonyl also be and substituted composed from heteroaryl alkylsulfonyl optionally group. However, [5- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, [4- (4-fluorobenzyloxy) -3 -Oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, [5- (4-fluorobenzyl) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -Oxo-acetic acid and its methyl ester, 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyridin-2-carbonyl) -benzofuran-3-one, 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyrimidine-2- Carbonyl) -benzofuran-3-one, (6-benzyloxy-1-oxo-indan-2-ylidene) -hydroxyacetic acid and its ethyl ester and (7-benzyloxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylidene) - excluding hydroxyacetic acid. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as a integrase inhibitor.
(2) R^CAnd R^DWhen the ring formed by is a 5- or 6-membered carbocyclic ring fused with a benzene ring, R^AIs the formula:

(In the formula, ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocycle in which at least one of the atoms adjacent to the bond-having atom is an unsubstituted nitrogen atom. The broken line indicates the presence or absence of a bond. Or a group represented by the formula:

Wherein X is ═O, ═S or ═NH; R^BIs an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl, or an optionally substituted heterocycle. The integrase inhibitor according to (1) above, which comprises a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient As a pharmaceutical composition.
(3) R^CAnd R^DWherein the ring formed is a 5-membered ring which may contain a hetero atom, which may be a condensed ring, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or A pharmaceutical composition used as an integrase inhibitor according to the above (1), which contains these solvates as active ingredients.
(4) R^CAnd R^DThe ring formed by
1) 5-membered heterocycle containing an oxygen atom fused with a benzene ring
2) a 5-membered carbocyclic ring fused with a benzene ring, or
3) 5-membered heterocycle containing nitrogen atom
The integrase inhibitor according to the above (3), which comprises as an active ingredient a compound represented by the formula (I), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, which is any ring of As a pharmaceutical composition.
(5) R^CAnd R^DWherein the ring formed is a 6-membered or 7-membered heterocycle containing a hetero atom, which may be a condensed ring, a compound of the formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Or the pharmaceutical composition used as an integrase inhibitor of the said (1) description which contains those solvates as an active ingredient.
(6) R^CAnd R^DThe ring formed by
1) a 6-membered heterocyclic ring containing an oxygen atom and / or a nitrogen atom fused with a benzene ring, or
2) 7-membered heterocycle containing nitrogen atom
The integrase inhibitor according to (5) above, which contains as an active ingredient a compound represented by formula (I), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, which is any ring of As a pharmaceutical composition.
(7) Formula (II):

(Wherein R³And R⁴Are each independently a single bond, -CHR⁷-, -CHR⁷-CH₂-, -CH₂-CHR⁷-, -NR⁷-, -S- or -O-; the dashed line represents the presence or absence of a bond; R^AIs the formula:

(In the formula, ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom; the broken line indicates the presence or absence of a bond. Group represented by the formula: -C (= O) -OR¹⁰Or a group represented by the formula: —C (═O) —NR¹¹R¹²A group represented by:
R⁵~ R¹²Are each independently a group selected from the substituent group A described in (1) above or a formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is a group represented by the same meaning as (1) above; or R⁵And R⁶Together may form a benzene ring which may be substituted with adjacent carbon atoms;
R⁵~ R¹²Or R⁵And R⁶At least one of the substituents on the benzene ring formed by¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is the same group as defined above (1); provided that [5- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and Its methyl ester, [4- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, [5- (4-fluorobenzyl)- 3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyridin-2-carbonyl) -benzofuran-3-one, 5- (4-Fluorobenzyl) -2- (pyrimidine-2-carbonyl) -benzofuran-3-one, (6-benzyloxy-1-oxo-indan-2-ylidene - hydroxy acid and its ethyl ester and (7-benzyloxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylidene) - excluding hydroxyacetic acid. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as a integrase inhibitor.
(8) Formula (III):

(Wherein R³And R⁴Are each independently a single bond, -CHR⁷-, -CHR⁷-CH₂-, -CH₂-CHR⁷-, -NR⁷-, -S- or -O-; R^AIs the formula:

(In the formula, ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom; the broken line indicates the presence or absence of a bond. Group represented by the formula: -C (= O) -OR¹⁰Or a group represented by the formula: —C (═O) —NR¹¹R¹²A group represented by:
R⁷~ R¹⁴Are each independently a group selected from the substituent group A described in (1) above or a formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is a group represented by the same meaning as (1) above;
R⁷~ R¹⁴At least one of the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is the same group as defined in (1) above. However, [5- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, [4- (4-fluorobenzyloxy)- 3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, [5- (4-fluorobenzyl) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl ] -Oxo-acetic acid and its methyl ester, 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyridin-2-carbonyl) -benzofuran-3-one, 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyrimidine-2) -Carbonyl) -benzofuran-3-one, (6-benzyloxy-1-oxo-indan-2-ylidene) -hydroxyacetic acid and its ethyl ester Beauty (7-benzyloxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylidene) - excluding hydroxyacetic acid. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as a integrase inhibitor.
(9) Formula (IV):

(Wherein R³And R⁴Are each independently a single bond, -CHR⁷-, -CHR⁷-CH₂-, -CH₂-CHR⁷-, -NR⁷-, -S- or -O-; R^AIs the formula:

(In the formula, ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom; the broken line indicates the presence or absence of a bond. A group represented by:
R⁷And R⁹Are each independently a group selected from the substituent group A described in (1) above;
R⁸Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is a group represented by the same meaning as (1) above), an integrase inhibitor comprising as an active ingredient a compound represented by the above, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. The pharmaceutical composition to be used.
(10) The compound according to any one of the above (1) to (9), wherein the substituent group A is a group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy and optionally substituted aralkyloxy, and a prodrug thereof A pharmaceutical composition for use as an integrase inhibitor, which contains a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient.
(11) The compound according to any one of (1) to (9) above, wherein the C ring is pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl or 1,2,4-triazol-3-yl, and a prodrug thereof A pharmaceutical composition for use as an integrase inhibitor, which contains a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient.
(12) Z¹Is a single bond; Z²Is alkylene or —O—; Z³Is a single bond or alkylene; R¹The compound according to any one of the above (1) to (9), wherein N is an optionally substituted aryl, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient A pharmaceutical composition for use as an integrase inhibitor.
(13) Formula (III):

(Wherein R³Is a single bond or -NR⁷-And R⁴Is -CHR⁷-Or -O-; R^AIs the formula:

(In the formula, ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom; the broken line indicates the presence or absence of a bond. Group represented by the formula: -C (= O) -OR¹⁰Or a group represented by the formula: —C (═O) —NR¹¹R¹²A group represented by:
R⁷~ R¹⁴Are each independently a group selected from the substituent group A described in (1) above or a formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is a group represented by the same meaning as (1) above;
R⁷~ R¹⁴At least one of the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is the same group as defined in (1) above. However, [5- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, [4- (4-fluorobenzyloxy) -3 -Oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, [5- (4-fluorobenzyl) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -Oxo-acetic acid and its methyl ester, 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyridin-2-carbonyl) -benzofuran-3-one, 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyrimidine-2- Except carbonyl) -benzofuran-3-one and (6-benzyloxy-1-oxo-indan-2-ylidene) -hydroxyacetic acid. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(14) R³Is a single bond; R⁴Or a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof according to (13), wherein is -O-.
(15) R¹³Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is a group represented by the above (1)), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(16) R^AIs the formula:

(In the formula, ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom; the broken line indicates the presence or absence of a bond. R); and R⁸Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is a group represented by the above (1)), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(17) R³-NR⁷-And R⁴Or a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof according to (13), wherein is -O-.
(18) R⁷Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is a group represented by (1) above), a compound thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(19) R^AIs the formula:

(In the formula, ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom; the broken line indicates the presence or absence of a bond. R); and R⁸Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is a group represented by (1) above), a compound thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(20) Formula (IV):

(Wherein R³Is -NR⁷-And R⁴Is a single bond, -CHR⁷-CH₂-Or -CH₂-CHR⁷-And R^AIs the formula:

(In the formula, ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom; the broken line indicates the presence or absence of a bond. A group represented by:
R⁷And R⁹Are each independently a group selected from the substituent group A described in (1) above;
R⁸Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is a group represented by the same meaning as (1) above), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(21) The compound according to any one of (13) to (20) above, wherein the substituent group A is a group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, and optionally substituted aralkyloxy, and a prodrug thereof , A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(22) The compound according to any one of (13) to (20) above, wherein the C ring is pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl or 1,2,4-triazol-3-yl, and a prodrug thereof , A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(23) Z¹Is a single bond; Z²Is alkylene or —O—; Z³Is a single bond or alkylene; R¹The compound in any one of said (13)-(20) whose is an aryl which may be substituted, its prodrug, those pharmaceutically acceptable salts, or those solvates.
(24) Formula:

(Wherein R¹³Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹Is a single bond; Z²Is alkylene or —O—; Z³Is a single bond or alkylene; R¹Is an aryl optionally substituted with halogen), and R¹⁴Is hydrogen, halogen, alkoxy or aralkyloxy; R^AIs carboxy, alkoxycarbonyl, pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl or 1,2,4-triazol-3-yl. However, [5- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, [4- (4-fluorobenzyloxy) -3 -Oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, [5- (4-fluorobenzyl) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -Oxo-acetic acid and its methyl ester, 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyridin-2-carbonyl) -benzofuran-3-one and 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyrimidine-2- Except carbonyl) -benzofuran-3-one. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(25) Formula:

(Wherein R¹⁶Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹Is a single bond; Z²Is —O—; Z³Is a single bond; R¹Is aryl), and R¹⁵Is ═CH— or ═N—), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(26) Formula:

(Wherein R⁷Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹And Z³Is a single bond; Z²Is alkylene; R¹R is aryl); R^AIs carboxy, alkoxycarbonyl or pyridin-2-yl), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(27) Formula:

(Wherein R⁷Is hydrogen or alkyl; R⁸Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹Is a single bond; Z²Is —O—; Z³Is a single bond or alkylene; R¹Or a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(28) Formula:

(Wherein R⁷Is hydrogen or alkyl; R¹⁶Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹Is a single bond and Z²Is -O- and Z³Is a single bond and R¹Is aryl optionally substituted with halogen; and R¹⁵Is = CH- or = N-; R¹⁷Is -CH₂-Or- (CH₂)₃-)), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(29) Formula:

(Wherein R⁴-O-, -CH₂-Or -CH₂-CH₂-And R⁸And R¹³Any of the formulas: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹Is a single bond; Z²Is alkylene or —O—; Z³Is a single bond or alkylene; R¹Is an optionally substituted aryl), the other is hydrogen, halogen, alkoxy or aralkyloxy; R⁹And R¹⁴Each independently represents hydrogen, halogen, alkoxy or aralkyloxy; the C ring is as defined in (1) above. However, 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyridin-2-carbonyl) -benzofuran-3-one and 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyrimidine-2-carbonyl) -benzofuran-3- Excludes on. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(30) Formula:

(Wherein R⁴-O-, -CH₂-Or -CH₂-CH₂-And R¹³And R¹⁷Any of the formulas: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹Is a single bond; Z²Is alkylene or —O—; Z³Is a single bond or alkylene; R¹Is an optionally substituted aryl), the other is hydrogen, halogen, alkoxy or aralkyloxy; R¹⁴And R¹⁸Are each independently hydrogen, halogen, alkoxy or aralkyloxy), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(31) Formula:

(Wherein R¹⁶Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹Is a single bond and Z²Is alkylene or —O— and Z³Is a single bond and R¹Is aryl optionally substituted with halogen; and R¹⁵And R¹⁸Are each independently ═CH— or ═N—; R¹⁷Is -CH₂-Or -O-), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(32) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any of (13) to (31) above, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
(33) The pharmaceutical composition according to the above (32), which is an enzyme inhibitor.
(34) The pharmaceutical composition according to the above (32), which is a nucleic acid-related enzyme inhibitor.
(35) The pharmaceutical composition according to the above (32), which is an integrase inhibitor.
(36) The pharmaceutical composition according to the above (32), which is an HIV integrase inhibitor.
(37) The pharmaceutical composition according to the above (32), which is an anti-HIV agent.
(38) The pharmaceutical composition according to the above (32), which is an agent for preventing or treating AIDS or AIDS-related complications.
(39) An anti-HIV combination comprising a pharmaceutical composition according to (33) above and a combination of a reverse transcriptase inhibitor and / or a protease inhibitor.
(40) The pharmaceutical composition according to the above (32), which has an activity of increasing the anti-HIV activity of a reverse transcriptase inhibitor and / or a protease inhibitor.
(41) A method for preventing or treating AIDS or AIDS-related complications, which comprises administering the compound according to (1) above.
(42) Use of the compound described in (1) above for producing a pharmaceutical composition used as an integrase inhibitor.
The present invention is described in detail below.
Formula (I):

(Wherein R^C, R^D, Y, Z and R^AAre the same as those described above).
1) R^CAnd R^DTogether form a ring with adjacent carbon atoms, the ring may be a fused ring,
2) Y is = O, = S, = N-R^E, -O-R^E, -S-R^E, -NR^ER^FOr -N = R^EIs,
3) R^EAnd R^FAre each independently a substituent selected from Substituent Group A; or R^EAnd R^DTogether with adjacent atoms, R^CAnd R^DMay form a condensed ring with the ring formed by, and the ring may be further condensed with a ring,
4) The point that Z is = O, = S or = NH,
5) R^AIs the formula:

Or a group represented by the formula (wherein the C ring is as defined above):

(Wherein X and R^BIs the same group as defined above),
6) The point that the ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocycle in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom,
7) The point that X is = O, = S or = NH,
8) R^BIs a substituent selected from substituent group A,
9) R^CAnd R^DA ring formed by R^EAnd R^DRing formed with adjacent atoms, C ring or R^BAt least one of the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹And Z³Each independently represents a single bond, optionally substituted alkylene or optionally substituted alkenylene; Z²Is optionally substituted alkylene, optionally substituted alkenylene, —CH (OH) —, —S—, —SO—, —SO₂-, -SO₂NR²-, -NR²SO₂-, -O-, -NR²-, -NR²CO-, -CONR²-, -C (= O) -O-, -O-C (= O)-or -CO-; R²Is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl; R¹Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl or an optionally substituted heterocycle). The point being replaced,
10) R^CAnd R^DA ring formed by R^EAnd R^DRing formed with adjacent atoms, C ring or R^BIs the above formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is substituted with a substituent selected from Substituent Group A at a position other than being substituted with a group represented by
11) Substituent group A is hydrogen, halogen, alkoxycarbonyl, carboxy, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, nitro, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthio, alkylthioalkyl, haloalkyl, Haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted heterocycle, nitroso, azide, amidino, guanidino, cyano, isocyano, mercapto, substituted Carbamoyl, sulfamoyl, sulfoamino, formyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, hydrazino, morpholino, optionally substituted aryl, optionally substituted Heteroaryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted arylthio, substituted Optionally substituted heteroarylthio, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroarylalkyloxy, optionally substituted aralkylthio, optionally substituted heteroarylalkylthio, substituted Optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, optionally substituted arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted arylsulfonyl, substituted May have been Lower reel sulfonyl, that it is the group consisting of optionally substituted aralkyl sulphonyl also be and optionally substituted heteroaryl alkylsulfonyl,
Is mentioned.
In the compound represented by the formula (I), R^CAnd R^DExamples of the ring formed by the ring include a 4- to 9-membered carbocyclic or heterocyclic ring, or a ring in which another ring (a 4- to 9-membered carbocyclic or heterocyclic ring or a condensed ring thereof) is condensed to the ring. It is done. In particular, a 5- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring, a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, or a ring condensed with another ring (a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, particularly a benzene ring) Is preferred. The heterocyclic ring means a ring containing 1 to 4 heteroatoms (oxygen atom, oxygen atom or sulfur atom) in the ring.
In particular, R^CAnd R^DThe ring formed by
1) When it is a 5-membered ring which may be a condensed ring and may contain a hetero atom,
2) It is preferably a 6-membered or 7-membered heterocycle containing a hetero atom, which may be a condensed ring,
3) When the benzene ring is a condensed 5-membered heterocycle containing an oxygen atom,
4) When the benzene ring is a condensed 5-membered carbocyclic ring,
5) a 5-membered heterocycle containing a nitrogen atom,
6) When the benzene ring is a condensed 6-membered heterocyclic ring containing an oxygen atom and / or a nitrogen atom,
7) When it is a 7-membered heterocyclic ring containing a nitrogen atom,
Is preferred.
For example, the formula:

The following groups are exemplified as the group represented by:

(Where Y is = O, = S or = N-R^E(In particular, = O is preferred.))
In particular, the following groups are preferable.

(Where Y is = O, = S or = N-R^E(In particular, = O is preferred.))
Furthermore, the following groups are preferable.

R^CAnd R^DThe ring formed by is represented by the formula: —Z on the carbon atom or nitrogen atom constituting the ring at any substitutable position.¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is as defined above. ) Or a substituent selected from substituent group A.
Y is = O, = S, = N-R^E, -O-R^E, -S-R^E, -NR^ER^FOr -N = R^E(R^EAnd R^FAre each independently a substituent selected from Substituent Group A; or R^EAnd R^DTogether with adjacent atoms, R^CAnd R^DMay form a condensed ring with the ring formed by, and the ring may further be condensed with the ring. In particular, = O, = S, = N-R^E(R^EIs preferably hydrogen or alkyl), and more preferably ═O.
Y = N-R^E, -O-R^E, -S-R^E, -NR^ER^FOr -N = R^ER^EIs preferably hydrogen or alkyl, and R^EAnd R^DTogether with adjacent atoms, R^CAnd R^DThe case where it forms the condensed ring with the ring which forms is preferable.
R^EAnd R^DTogether with adjacent atoms, R^CAnd R^DWhen a condensed ring is formed with the ring formed by Y, in particular, Y is ═N—R^EIs preferred.
In this case, the formula:

The following groups are exemplified as the group represented by:

(Note that these rings may be further condensed with a ring.)
Z means ═O, ═S or ═NH, and ═O is particularly preferable.
R^AIs the formula:

Or a group represented by the formula (wherein the C ring is as defined above):

(Wherein X and R^BIs the same as defined above.
formula:

(In the formula, ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocycle in which at least one of the atoms adjacent to the bond-having atom is an unsubstituted nitrogen atom. The broken line indicates the presence or absence of a bond. The group represented by) means a heteroaryl in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom.
The C ring may contain a hetero atom other than the nitrogen atom shown in the formula, and examples of the constituent atoms of the C ring include a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. Examples of the bond constituting the C ring include a single bond and a double bond. The ring C includes not only a single ring but also a condensed ring (2 to 5 condensed rings), and a single ring or two rings, and further a single ring is particularly preferable.
The heteroaryl in which the C ring is a monocycle is one atom adjacent to an atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom, and further includes an oxygen atom, a sulfur atom, and / or a nitrogen atom in the ring. The 5- to 8-membered heteroaryl which may contain 4 is meant, and 5- or 6-membered heteroaryl is particularly preferable. For example, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl, pyrazol-3-yl, triazol-3-yl, tetrazol-5-yl, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, isoxazol-3-yl, Thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl 1,3 , 4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, isothiazol-3-yl, pyridin-2- Yl, pyridazin-3-yl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, furazane-3-yl and the like.
In particular, imidazol-2-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazol-5-yl, oxazol-2-yl, thiazol-2-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-5 Yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, pyrimidin-2-yl, pyridin-2-yl and the like are preferred, and further pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl, 1,3, 4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, imidazol-2-yl and the like are preferable.
As heteroaryl whose C ring is a condensed ring, 1-4 monocyclic aromatic carbocycles (5- to 8-membered aromatic carbocycles) and / or other 5-8 are included in the above monocycle. It means heteroaryl fused with a member aromatic heterocycle (a 5- to 8-membered aromatic heterocycle which may contain 1 to 4 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms in the ring). The aromatic ring to be condensed is preferably a 5-membered or 6-membered ring. For example, benzimidazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, quinoxalin-2-yl, cinnolin-3-yl, quinazolin-2-yl, quinazolin-4-yl, quinolin-2-yl, phthalazine-1- Yl, isoquinolin-1-yl, isoquinolin-3-yl, purin-2-yl, purin-6-yl, purin-8-yl, pteridin-2-yl, pteridin-4-yl, pteridin-6-yl, Examples include pteridin-7-yl and phenanthridin-6-yl.
In particular, benzimidazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, quinazolin-2-yl, purin-2-yl, purin-8-yl, pteridin-2-yl, quinolin-2-yl, isoquinolin-1- Yl, isoquinolin-3-yl and the like are preferable, and quinolin-2-yl, isoquinolin-1-yl, isoquinolin-3-yl and the like are more preferable.
In particular, the formula:

Is preferred.
In the above formula, the ring C is represented by the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹May be substituted with a substituent selected from the group shown in the above or the substituent group A.
formula:

(Wherein X and R^BIs the same as defined above), X is ═O, R^BIs a group selected from Substituent Group A. In particular, R^BIs alkoxycarbonyl, carboxy, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthio, alkylthioalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, optionally substituted Good cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted heterocycle, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, substituted Aralkyl, which may be substituted, heteroarylalkyl which may be substituted, aryloxy which may be substituted, heteroaryloxy which may be substituted, arylthio which may be substituted, Optionally substituted heteroarylthio, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroarylalkyloxy, optionally substituted aralkylthio, optionally substituted heteroarylalkylthio, substituted Optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, optionally substituted arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted arylsulfonyl, substituted It is preferably a heteroarylsulfonyl which may be substituted, an aralkylsulfonyl which may be substituted, a heteroarylalkylsulfonyl which may be substituted, or the like, and further, alkyl, hydroxy, alkoxy, or may be substituted. Ami , Aryl optionally substituted, heteroaryl optionally substituted, an optionally substituted cycloalkyl, optionally an optionally substituted cycloalkenyl or optionally substituted heterocycle is preferable. R^BIn the most preferred embodiments, hydroxy, alkoxy, optionally substituted amino, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted Examples include good cycloalkenyl or optionally substituted heterocycle.
In particular, R^AIs the formula: -C (= O) -OR¹⁰Or a group represented by the formula: —C (═O) —NR¹¹R¹²Is preferably a group represented by R¹⁰, R¹¹And R¹²Is preferably hydrogen or alkyl.
R^CAnd R^DWhen the ring formed by is a 5- or 6-membered carbocyclic ring fused with a benzene ring, R^AIs the formula:

(In the formula, ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocycle in which at least one of the atoms adjacent to the bond-having atom is an unsubstituted nitrogen atom. The broken line indicates the presence or absence of a bond. Or a group represented by the formula:

Wherein X is ═O, ═S or ═NH; R^BIs an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl, or an optionally substituted heterocycle. ) Is preferred.
In addition, the compound represented by the formula (I) is R^CAnd R^DA ring formed by R^EAnd R^DRing formed with adjacent atoms, C ring or R^BAt least one of the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is as defined above. It is characterized by being substituted with a group represented by
Formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is as defined above. Examples of the group represented by the formula:¹Formula: —CH₂-R¹And the formula: —CH═CH—R¹Formula: —CH (OH) —R¹Formula: -SR¹Formula: -SO-R¹, Formula: -SO₂-R¹, Formula: -SO₂NH-R¹Formula: -NHSO₂-R¹Formula: —O—R¹Formula: —NH—R¹Formula: -NHCO-R¹Formula: -CONH-R¹, Formula: —C (═O) —O—R¹, Formula: —O—C (═O) —R¹Formula: —CO—R¹, Formula: -C₂H₄-R¹Formula: —CH═CH—CH₂-R¹Formula: —CH (OH) —CH₂-R¹Formula: -S-CH₂-R¹Formula: —SO—CH₂-R¹, Formula: -SO₂-CH₂-R¹, Formula: -SO₂NH-CH₂-R¹Formula: -NHSO₂-CH₂-R¹Formula: —O—CH₂-R¹Formula: —NH—CH₂-R¹Formula: —NHCO—CH₂-R¹Formula: -CONH-CH₂-R¹, Formula: —C (═O) —O—CH₂-R¹Formula: —O—C (═O) —CH₂-R¹Formula: —CO—CH₂-R¹Formula: —CH═CH—CH═CH—R¹The formula: —CH═CH—CH (OH) —R¹Formula: —CH═CH—S—R¹And the formula: —CH═CH—SO—R¹And the formula: —CH═CH—SO₂-R¹And the formula: —CH═CH—SO₂NH-R¹Formula: —CH═CH—NHSO₂-R¹The formula: —CH═CH—O—R¹And the formula: —CH═CH—NH—R¹The formula: —CH═CH—NHCO—R¹And the formula: —CH═CH—CONH—R¹, Formula: —CH═CH—C (═O) —O—R¹, Formula: —CH═CH—O—C (═O) —R¹Formula: —CH═CH—CO—R¹Formula: —CH₂-CH = CH-R¹Formula: —CH₂-CH (OH) -R¹Formula: —CH₂-S-R¹Formula: —CH₂-SO-R¹Formula: —CH₂-SO₂-R¹Formula: —CH₂-SO₂NH-R¹Formula: —CH₂-NHSO₂-R¹Formula: —CH₂-O-R¹Formula: —CH₂-NH-R¹Formula: —CH₂-NHCO-R¹Formula: —CH₂-CONH-R¹Formula: —CH₂-C (= O) -O-R¹Formula: —CH₂-OC (= O) -R¹Formula: —CH₂-CO-R¹Formula: —CH (OH) —CH═CH—R¹The formula: -S-CH = CH-R¹Formula: —SO—CH═CH—R¹, Formula: -SO₂-CH = CH-R¹, Formula: -SO₂NH-CH = CH-R¹Formula: -NHSO₂-CH = CH-R¹The formula: —O—CH═CH—R¹And the formula: —NH—CH═CH—R¹The formula: —NHCO—CH═CH—R¹And the formula: —CONH—CH═CH—R¹, Formula: —C (═O) —O—CH═CH—R¹, Formula: —O—C (═O) —CH═CH—R¹Formula: —CO—CH═CH—R¹, Formula: -C₃H₆-R¹Formula: —CH₂-CH = CH-CH₂-R¹Formula: —CH₂-CH (OH) -CH₂-R¹Formula: —CH₂-S-CH₂-R¹Formula: —CH₂-SO-CH₂-R¹Formula: —CH₂-SO₂-CH₂-R¹Formula: —CH₂-SO₂NH-CH₂-R¹Formula: —CH₂-NHSO₂-CH₂-R¹Formula: —CH₂-O-CH₂-R¹Formula: —CH₂-NH-CH₂-R¹Formula: —CH₂-NHCO-CH₂-R¹Formula: —CH₂-CONH-CH₂-R¹Formula: —CH₂-C (= O) -O-CH₂-R¹Formula: —CH₂-O-C (= O) -CH₂-R¹Formula: —CH₂-CO-CH₂-R¹, Formula: -C₂H₄-CH = CH-R¹, -CH₂-CH = CH-CH = CH-R¹Formula: —CH₂-CH (OH) -CH = CH-R¹Formula: —CH₂-S-CH = CH-R¹Formula: —CH₂-SO-CH = CH-R¹Formula: —CH₂-SO₂-CH = CH-R¹Formula: —CH₂-SO₂NH-CH = CH-R¹Formula: —CH₂-NHSO₂-CH = CH-R¹Formula: —CH₂-O-CH = CH-R¹Formula: —CH₂—NH—CH═CH—R¹Formula: —CH₂—NHCO—CH═CH—R¹Formula: —CH₂-CONH-CH = CH-R¹Formula: —CH₂-C (= O) -O-CH = CH-R¹Formula: —CH₂-O-C (= O) -CH = CH-R¹Formula: —CH₂-CO-CH = CH-R¹And the formula: —CH═CH—C₂H₄-R¹And the formula: —CH═CH—CH═CH—CH₂-R¹, Formula: —CH═CH—CH (OH) —CH₂-R¹Formula: —CH═CH—S—CH₂-R¹Formula: —CH═CH—SO—CH₂-R¹And the formula: —CH═CH—SO₂-CH₂-R¹And the formula: —CH═CH—SO₂NH-CH₂-R¹Formula: —CH═CH—NHSO₂-CH₂-R¹Formula: —CH═CH—O—CH₂-R¹And the formula: —CH═CH—NH—CH₂-R¹And the formula: —CH═CH—NHCO—CH₂-R¹And the formula: —CH═CH—CONH—CH₂-R¹The formula: —CH═CH—C (═O) —O—CH₂-R¹Formula: —CH═CH—O—C (═O) —CH₂-R¹Or the formula: —CH═CH—CO—CH₂-R¹(Wherein R¹Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl, or an optionally substituted heterocycle. ) And the like.
In particular, the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is as defined above. ) As a group represented by
1) Z¹And Z³Is a single bond,
2) Z¹And Z³Is a single bond and Z²-CO-, -O-, -S-, -SO₂-Or lower alkylene (especially -CH₂-,-(CH₂)₂-)
3) Z¹And Z³Is a single bond and Z²-CO-, -O-, -S-, -SO₂-Or lower alkylene (especially -CH₂-,-(CH₂)₂-) And R¹Is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl,
4) Z¹And Z³Is a single bond and Z²-SO₂-, -CH₂-Or-C₂H₄-And R¹Is an optionally substituted aryl (particularly phenyl is preferred)
5) Z¹Is a single bond or alkylene, Z³Is a single bond and Z²Is optionally substituted alkylene, alkenylene or —O—, and R¹Is optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted cycloalkyl,
6) Z¹Is a single bond or alkylene,
7) Z¹Is a single bond,
8) Z²Is alkylene, -SO₂-Or -O-
9) Z²Is alkylene or -O-
10) Z²Is alkylene or -O-
11) Z³Is a single bond or alkylene,
12) R¹When is an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl,
13) R¹When is an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl, an optionally substituted heterocycle or an optionally substituted aryl,
14) R¹Is optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted heterocycle,
15) R¹Is optionally substituted aryl,
16) Z¹And Z³Is a single bond and Z²Is alkylene and R¹Is optionally substituted aryl,
17) Z¹Is a single bond or alkylene, Z³Is a single bond and Z²Is optionally substituted alkylene, alkenylene, —S— or —O—, and R¹Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted cycloalkyl,
18) Z¹And Z³Each independently represents a single bond or alkylene; Z²Is —O—; R¹When is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl,
19) R¹Is phenyl optionally substituted by halogen, and Z¹Is a single bond and Z²Is alkylene or —O— and Z³Is a single bond or alkylene,
20) R¹Is 4-fluorophenyl and Z¹Is a single bond and Z²Is alkylene or —O— and Z³Is a single bond or alkylene,
21) Z¹Is a single bond and Z²Is alkylene or —O— and Z³Is a single bond or alkylene, R¹Is optionally substituted aryl,
Is preferred.
Formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹Specific preferred examples of the group represented by are benzyl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 2,6-difluorobenzyl, 2,5-difluorobenzyl, 3,4-difluorobenzyl, 3,6-difluorobenzyl, 4-methylbenzyl, 3-trifluoromethylbenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 4-hydroxy Benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-bromobenzyl, 4-phenylbenzyl, 2-phenylethyl, 2- (2-fluorophenyl) ethyl, 2- (3-fluorophenyl) ethyl, 2- (4-fluorophenyl) Ethyl, 2- (2-chlorophenyl) ethyl, 2- (3-chloroph Nyl) ethyl, 2- (4-chlorophenyl) ethyl, 2- (2,4-difluorophenyl) ethyl, 2- (2,6-difluorophenyl) ethyl, 2- (2,5-difluorophenyl) ethyl, 2 -(3,4-difluorophenyl) ethyl, 2- (4-methylphenyl) ethyl, 2- (3-trifluoromethylphenyl) ethyl, 2- (4-trifluoromethylphenyl) ethyl, 2- (4- Hydroxyphenyl) ethyl, 2- (4-methoxyphenyl) ethyl, 2- (4-bromophenyl) ethyl, 2- (4-biphenylyl) ethyl, benzenesulfonyl, 2-fluorobenzenesulfonyl, 3-fluorobenzenesulfonyl, 4 -Fluorobenzenesulfonyl, 2-chlorobenzenesulfonyl, 3-chlorobenzenesulfonyl, 4-chloro Lobenzenesulfonyl, 2,4-difluorobenzenesulfonyl, 2,6-difluorobenzenesulfonyl, 2,5-difluorobenzenesulfonyl, 3,4-difluorobenzenesulfonyl, 4-methylbenzenesulfonyl, 3-trifluoromethylbenzenesulfonyl, 4-trifluoromethylbenzenesulfonyl, 4-hydroxybenzenesulfonyl, 4-methoxybenzenesulfonyl, 4-bromobenzenesulfonyl, 4-phenylbenzenesulfonyl, phenylthio, 2-fluorophenylthio, 3-fluorophenylthio, 4-fluorophenyl Thio, 2-chlorophenylthio, 3-chlorophenylthio, 4-chlorophenylthio, 2,4-difluorophenylthio, 2,6-difluorophenylthio, 2,5-difluorofe Nilthio, 3,4-difluorophenylthio, 4-methylphenylthio, 3-trifluoromethylphenylthio, 4-trifluoromethylphenylthio, 4-hydroxyphenylthio, 4-methoxyphenylthio, 4-bromophenylthio, 4-biphenylylthio, phenoxy, 2-fluorophenoxy, 3-fluorophenoxy, 4-fluorophenoxy, 2-chlorophenoxy, 3-chlorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 2,4-difluorophenoxy, 2,6-difluoro Phenoxy, 2,5-difluorophenoxy, 3,4-difluorophenoxy, 4-methylphenoxy, 3-trifluoromethylphenoxy, 4-trifluoromethylphenoxy, 4-hydroxyphenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-bromophenoxy 4-phenylphenoxy, benzoyl, 2-fluorobenzoyl, 3-fluorobenzoyl, 4-fluorobenzoyl, 2-chlorobenzoyl, 3-chlorobenzoyl, 4-chlorobenzoyl, 2,4-difluorobenzoyl, 2,6-difluoro Benzoyl, 2,5-difluorobenzoyl, 3,4-difluorobenzoyl, 4-methylbenzoyl, 3-trifluoromethylbenzoyl, 4-trifluoromethylbenzoyl, 4-hydroxybenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-phenylbenzoyl, 2-thienyl, 3-thienyl, furfuryl, 3-furylmethyl, (2-chlorothiophen-3-yl) methyl, 2-picolyl, 3-picolyl, 4-picolyl, (2-fluoropyridine- 3-yl) methyl (2-fluoropyridin-5-yl) methyl, (5-fluoropyridin-2-yl) methyl, benzyloxy, 4-fluorobenzyloxy, 2-phenylethyloxy, 2- (4-fluorophenyl) ethyloxy, 3 -Phenylpropyl, 3- (4-fluorophenyl) propyl and the like.
In addition, the compound represented by the formula (I) is R^CAnd R^DA ring formed by R^EAnd R^DRing formed with adjacent atoms, C ring or R^BIs the above formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹May be substituted with a substituent selected from Substituent Group A at a position other than being substituted with a group represented by That is, it may be substituted with one or more of the above substituents, preferably 1 to 5 of the above substituents at any substitutable position.
Examples of the substituent selected from the substituent group A include hydrogen, halogen, alkoxycarbonyl, carboxy, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, nitro, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthio, Alkylthioalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted heterocycle, oxo, thioxo, nitroso, azide, amidino, guanidino , Cyano, isocyano, mercapto, optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, sulfoamino, formyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, hydrazino, morpholino, substituted Aryl which may be substituted, heteroaryl which may be substituted, aralkyl which may be substituted, heteroarylalkyl which may be substituted, aryloxy which may be substituted, heteroaryloxy which may be substituted Optionally substituted arylthio, optionally substituted heteroarylthio, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroarylalkyloxy, optionally substituted aralkylthio, substituted Optionally substituted heteroarylalkylthio, optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, optionally substituted arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, Ali which may be substituted Rusuruhoniru, good heteroarylsulfonyl optionally substituted, include heteroaryl alkylsulfonyl be aralkyl sulphonyl and substituted substituted.
In particular, hydrogen, halogen, alkoxycarbonyl, carboxy, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, nitro, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthio, alkylthioalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted heterocycle, oxo, thioxo, cyano, mercapto, optionally substituted carbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, alkyl Carbonyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, substituted Optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted heteroarylthio, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted Heteroarylalkyloxy, optionally substituted aralkylthio, optionally substituted heteroarylalkylthio, optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, optionally substituted Good arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted arylsulfonyl, optionally substituted heteroarylsulfonyl, optionally substituted aralkylsulfonyl and optionally substituted Heteroaryl Alkylsulfonyl is preferred, and hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy or aralkyloxy substituted is preferred.
R^CAnd R^DOn the ring formed by or R^EAnd R^DExamples of the substituent that is substituted on the ring formed together with the adjacent atoms include hydrogen, halogen, alkyl, aralkyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, alkoxy, alkoxyalkyl, and optionally substituted Good amino, hydroxyalkyl, alkenyl, alkoxycarbonylalkyl, heteroarylalkyl or hydroxy are preferred, especially hydrogen, alkyl, alkoxy, aralkyloxy or halogen.
On ring C or R^BExamples of the substituent substituted above include hydrogen, halogen, alkyl, aralkyl, cycloalkyl, aryl which may be substituted, alkoxy, alkoxyalkyl, amino which may be substituted, hydroxyalkyl, alkenyl, alkoxycarbonylalkyl, Heteroarylalkyl or hydroxy is preferred, especially hydrogen, alkyl or halogen.
Of the compounds represented by the formula (I), the following compounds are particularly preferable.
<1> Formula (II):

(Wherein R³And R⁴Are each independently a single bond, -CHR⁷-, -CHR⁷-CH₂-, -CH₂-CHR⁷-, -NR⁷-, -S- or -O-; the dashed line represents the presence or absence of a bond; R^AIs the formula:

(In the formula, ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom; the broken line indicates the presence or absence of a bond. Group represented by the formula: -C (= O) -OR¹⁰Or a group represented by the formula: —C (═O) —NR¹¹R¹²A group represented by:
R⁵~ R¹²Are each independently a substituent selected from Substituent Group A or the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is the same group as defined above; or R⁵And R⁶Together may form a benzene ring which may be substituted with adjacent carbon atoms;
R⁵~ R¹²Or R⁵And R⁶At least one of the substituents on the benzene ring formed by¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is the same group as defined above; provided that [5- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester [4- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, [5- (4-fluorobenzyl) -3-oxo -2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyridin-2-carbonyl) -benzofuran-3-one, 5- ( 4-fluorobenzyl) -2- (pyrimidine-2-carbonyl) -benzofuran-3-one, (6-benzyloxy-1-oxo-indan-2-ylidene)- Proxy acid and its ethyl ester and (7-benzyloxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylidene) - excluding hydroxy acid), a compound represented by,
<2> Formula (III):

(Wherein R³And R⁴Are each independently a single bond, -CHR⁷-, -CHR⁷-CH₂-, -CH₂-CHR⁷-, -NR⁷-, -S- or -O-; R^AIs the formula:

(In the formula, ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom; the broken line indicates the presence or absence of a bond. Group represented by the formula: -C (= O) -OR¹⁰Or a group represented by the formula: —C (═O) —NR¹¹R¹²A group represented by:
R⁷~ R¹⁴Are each independently a substituent selected from Substituent Group A or the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is the same group as defined above;
R⁷~ R¹⁴At least one of the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is a group represented by the same meaning as above)),
<3> Formula (IV):

(Wherein R³And R⁴Are each independently a single bond, -CHR⁷-, -CHR⁷-CH₂-, -CH₂-CHR⁷-, -NR⁷-, -S- or -O-; R^AIs the formula:

(In the formula, ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom; the broken line indicates the presence or absence of a bond. A group represented by:
R⁷And R⁹Are each independently a substituent selected from Substituent Group A;
R⁸Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹Is a group represented by the same meaning as above)),
Is preferred.
Moreover,
<4> Formula:

(Wherein R¹³Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹Is a single bond; Z²Is alkylene or —O—; Z³Is a single bond or alkylene; R¹Is an aryl optionally substituted with halogen), and R¹⁴Is hydrogen, halogen, alkoxy or aralkyloxy; R^AIs carboxy, alkoxycarbonyl, pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl or 1,2,4-triazol-3-yl),
<5> Formula:

(Wherein R¹⁶Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹Is a single bond; Z²Is —O—; Z³Is a single bond; R¹Is aryl), and R¹⁵Is ═CH— or ═N—),
<6> Formula:

(Wherein R⁷Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹And Z³Is a single bond; Z²Is alkylene; R¹R is aryl); R^AIs carboxy, alkoxycarbonyl or pyridin-2-yl),
<7> Formula:

(Wherein R⁷Is hydrogen or alkyl; R⁸Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹Is a single bond; Z²Is —O—; Z³Is a single bond or alkylene; R¹Is a group represented by the following formula:
<8> Formula:

(Wherein R⁷Is hydrogen or alkyl; R¹⁶Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹Is a single bond and Z²Is -O- and Z³Is a single bond and R¹Is aryl optionally substituted with halogen; and R¹⁵Is = CH- or = N-; R¹⁷Is -CH₂-Or- (CH₂)₃A compound represented by-
<9> Formula:

(Wherein R⁴-O-, -CH₂-Or -CH₂-CH₂-And R⁸And R¹³Any of the formulas: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹Is a single bond; Z²Is alkylene or —O—; Z³Is a single bond or alkylene; R¹Is an optionally substituted aryl), the other is hydrogen, halogen, alkoxy or aralkyloxy; R⁹And R¹⁴Are each independently hydrogen, halogen, alkoxy or aralkyloxy; the C ring is as defined above in <1>. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
<10> Formula:

(Wherein R⁴-O-, -CH₂-Or -CH₂-CH₂-And R¹³And R¹⁷Any of the formulas: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹Is a single bond; Z²Is alkylene or —O—; Z³Is a single bond or alkylene; R¹Is an optionally substituted aryl), the other is hydrogen, halogen, alkoxy or aralkyloxy; R¹⁴And R¹⁸Are each independently hydrogen, halogen, alkoxy or aralkyloxy),
<11> Formula:

(Wherein R¹⁶Is the formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹Is a single bond and Z²Is alkylene or —O— and Z³Is a single bond and R¹Is aryl optionally substituted with halogen; and R¹⁵And R¹⁸Are each independently ═CH— or ═N—; R¹⁷Is -CH₂-Or -O-)
Is preferred.
Terms used in this specification will be explained below. Each term alone or in combination with other terms has the same meaning.
“Alkylene” means a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, ethylethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like. . Preferably, it is a C1-C4 linear alkylene, for example, a methylene, ethylene, trimethylene, or tetramethylene is mentioned.
“Alkenylene” means a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkylene”. For example, vinylene, propenylene or butenylene is Can be mentioned. Preferably, it is C2-C3 linear alkenylene, for example, vinylene or propenylene.
“Alkyl” means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Examples include butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like. Preferably, it is C1-C6 alkyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert- Examples include pentyl, n-hexyl, and isohexyl.
“Alkenyl” means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, for example, vinyl, 1-propenyl, 2 -Propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like.
“Aryl” refers to monocyclic aromatic hydrocarbon groups (phenyl) and polycyclic aromatic hydrocarbon groups (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like). Preferably, phenyl or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl) is used.
“Heteroaryl” means monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
The monocyclic aromatic heterocyclic group is an arbitrary substitutable substituent derived from a 5- to 8-membered aromatic ring which may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms and / or nitrogen atoms in the ring. Means a group which may have a bond at the position.
The condensed aromatic heterocyclic group has 1 to 4 5-8 aromatic rings, which may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms in the ring. It means a group which may have a bond at any substitutable position which is fused with a member aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle.
Examples of “heteroaryl” include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl). ), Imidazolyl (eg 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl (eg 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg 1,2,4-triazole-1- Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (eg 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg 3-isoxazoly 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), thiazolyl (eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), thiadiazolyl, isothiazolyl (eg 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), pyridyl (eg 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), furazanil (eg, 3-flazanyl) ), Pyrazinyl (eg 2-pyrazinyl), oxadiazolyl (eg 1,3,4-oxadiazol-2-yl), benzofuryl (eg 2-benzo [b] furyl, 3-benzo [b] furyl, 4-benzo [b] furyl, 5-benzo b] furyl, 6-benzo [b] furyl, 7-benzo [b] furyl), benzothienyl (eg, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 4-benzo [b] thienyl, 5-benzo [b] thienyl, 6-benzo [b] thienyl, 7-benzo [b] thienyl), benzimidazolyl (for example, 1-benzoimidazolyl, 2-benzoimidazolyl, 4-benzoimidazolyl, 5-benzoimidazolyl), dibenzofuryl, Benzoxazolyl, quinoxalyl (eg, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6-quinoxalinyl), cinnolinyl (eg, 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl, 5-cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl) Quinazolyl (eg 2-quinazolinyl, 4-chi Nazolinyl, 5-quinazolinyl, 6-quinazolinyl, 7-quinazolinyl, 8-quinazolinyl), quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl) ), Phthalazinyl (eg, 1-phthalazinyl, 5-phthalazinyl, 6-phthalazinyl), isoquinolyl (eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl, 8-isoquinolyl) ), Prill, pteridinyl (e.g. 2-pteridinyl, 4-pteridinyl, 6-pteridinyl, 7-pteridinyl), carbazolyl, phenanthridinyl, acridinyl (e.g. 1-acridinyl, 2-acridinyl, 3-acridinyl, 4- Acridinyl, 9 Acridinyl), indolyl (eg, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl), isoindolyl, fanadinyl (eg, 1-phenazinyl, 2-phenazinyl) Or phenothiazinyl (for example, 1-phenothiazinyl, 2-phenothiazinyl, 3-phenothiazinyl, 4-phenothiazinyl) etc. are mentioned.
“Cycloalkyl” means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Preferably, it is a C3-C6 cycloalkyl, for example, a cyclopentyl and a cyclohexyl are mentioned.
“Cycloalkenyl” means a cyclic non-aromatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenyl), cyclobutenyl (eg, 1-cyclobutenyl), cyclopentenyl (eg, 1-cyclopenten-1-yl, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl), cyclohexenyl (eg, 1-cyclohexen-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexene) -1-yl), cycloheptenyl (eg 1-cycloheptenyl), cyclooctenyl (eg 1-cyclooctenyl) and the like. In particular, 1-cyclohexen-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, and 3-cyclohexen-1-yl are preferable.
“Heterocycle” means a non-aromatic heterocyclic group having a bond at any substitutable position having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, for example, 1- Pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4-pyrazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, Morpholino, tetrahydropyranyl, etc. And the like. The “non-aromatic heterocyclic group” may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic.
The alkyl part of “alkoxy” has the same meaning as the above “alkyl”, and examples of “alkoxy” include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like. . In particular, methoxy and ethoxy are preferable.
“Alkoxycarbonyl” means a carbonyl substituted by the above “alkoxy”, and examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like. Can be mentioned.
“Alkoxyalkyl” means the above “alkyl” substituted by the above “alkoxy”, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, isobutoxymethyl, tert-butoxy Examples include methyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, n-propoxyethyl, isopropoxyethyl, n-butoxyethyl, isobutoxyethyl, tert-butoxyethyl and the like.
“Alkynyl” means alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2- Examples include butynyl and 3-butynyl.
“Alkylsulfonyl” means sulfonyl substituted by the above “alkyl”, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butyl Sulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, tert-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, isohexylsulfonyl, n-heptylsulfonyl, n-octylsulfonyl, n-nonylsulfonyl, n-decylsulfonyl, etc. Can be mentioned.
“Optionally substituted amino” means a substituted or unsubstituted amino.
“Optionally substituted carbamoyl” means a substituted or unsubstituted carbamoyl.
Substituents for “optionally substituted amino” and “optionally substituted carbamoyl” include alkyl (eg, methyl, ethyl, dimethyl, etc.), alkoxyalkyl (eg, ethoxymethyl, ethoxyethyl, etc.), Examples include acyl (eg, formyl, acetyl, benzoyl, toluoyl, etc.), aralkyl (eg, benzyl, trityl, etc.), hydroxy and the like.
“Alkylthio” means a group in which the above “alkyl” is substituted with a sulfur atom. For example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n- Examples include pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, tert-pentylthio, n-hexylthio, isohexylthio, n-heptylthio, n-octylthio, n-nonylthio, n-decylthio and the like. Preferably, it is a group in which an alkyl having 1 to 6 carbon atoms is substituted with a sulfur atom.
“Alkylthioalkyl” means the above “alkyl” substituted by the above “alkylthio”, for example, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, n-propylthiomethyl, isopropylthiomethyl, n-butylthiomethyl, isobutylthiomethyl, sec-butylthiomethyl, tert-butylthiomethyl, n-pentylthiomethyl, isopentylthiomethyl, neopentylthiomethyl, tert-pentylthiomethyl, n-hexylthiomethyl, isohexylthiomethyl, n-heptylthiomethyl , N-octylthiomethyl, n-nonylthiomethyl, n-decylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthioethyl, n-propylthioethyl, isopropylthioethyl, n-butylthioethyl, isobutylthioethyl, sec-butylthioethyl , Tert-butylthioethyl, n-pentylthioethyl, isopentylthioethyl, neopentylthioethyl, tert-pentylthioethyl, n-hexylthioethyl, isohexylthioethyl, n-heptylthioethyl, n-octylthio Examples include ethyl, n-nonylthioethyl, n-decylthioethyl and the like. Preferably, it is C1-C2 alkyl substituted by C1-C6 alkylthio.
“Haloalkyl” means the above “alkyl” substituted with one or more halogens. In particular, an alkyl halide having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and examples thereof include trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, 1,1-dichloroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, and the like.
“Haloalkoxy” means a group in which the above “haloalkyl” is substituted with an oxygen atom, and examples thereof include trifluoromethoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, 1,1-dichloroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, and the like. Can be mentioned.
“Haloalkoxyalkyl” means the above “alkyl” substituted by the above “haloalkoxy”, for example, trifluoromethoxymethyl, chloromethoxymethyl, dichloromethoxymethyl, 1,1-dichloroethoxymethyl, 2,2, Examples include 2-trichloroethoxymethyl, trifluoromethoxyethyl, chloromethoxyethyl, dichloromethoxyethyl, 1,1-dichloroethoxyethyl, 2,2,2-trichloroethoxyethyl, and the like.
“Alkylcarbonyl” means a carbonyl substituted with the above “alkyl”, and examples thereof include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, lauroyl and the like.
“Alkylcarbonyloxy” means a group in which the above “alkylcarbonyl” is substituted with an oxygen atom, and includes acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy, octanoyl Examples include noyloxy and lauroyloxy.
“Aralkyl” means the above “alkyl” substituted with 1 to 3 above “aryl”, such as benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.) Is mentioned.
“Heteroarylalkyl” means the above “alkyl” substituted with 1 to 3 of the above “heteroaryl”, and particularly preferably heteroarylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety. In particular, heteroarylalkyl having 1 or 2 carbon atoms in the alkyl moiety is preferred, and examples thereof include furylmethyl, thienylmethyl, pyrrolylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazolylmethyl, triazolylmethyl, tetrazolylmethyl, oxazolylmethyl, iso Xazolylmethyl, thiazolylmethyl, thiadiazolylmethyl, isothiazolylmethyl, pyridylmethyl, pyridazinylmethyl, pyrimidinylmethyl, furazinylmethyl, pyrazinylmethyl, oxadiazolylmethyl, benzofurylmethyl, benzothienylmethyl, benzimidazolylmethyl, Dibenzofurylmethyl, benzoxazolylmethyl, quinoxalylmethyl, cinnolinylmethyl, quinazolylmethyl, quinolylmethyl, phthalazinylmethyl, isoquinolylmethyl, prillmethyl Pteridinylmethyl, carbazolylmethyl, phenanthridinylmethyl, acridinylmethyl, indolylmethyl, isoindolylmethyl, fanadinylmethyl, phenothiazinylmethyl, furylethyl, thienylethyl, pyrrolylethyl, imidazolylethyl, Pyrazolylethyl, triazolylethyl, tetrazolylethyl, oxazolylethyl, isoxazolylethyl, thiazolylethyl, thiadiazolylethyl, isothiazolylethyl, pyridylethyl, pyridazinylethyl, pyrimidinylethyl, furazanylethyl, Pyrazinylethyl, oxadiazolylethyl, benzofurylethyl, benzothienylethyl, benzimidazolylethyl, dibenzofurylethyl, benzoxazolylethyl, quinoxalylethyl, cinnolinylethyl Quinazolylethyl, quinolylethyl, phthalazinylethyl, isoquinolylethyl, prillethyl, pteridinylethyl, carbazolylethyl, phenanthridinylethyl, acridinylethyl, indolylethyl, isoindolylethyl, fanadini And ruethyl or phenothiazinylethyl.
“Aryloxy”, “heteroaryloxy”, “arylthio”, “heteroarylthio”, “aralkyloxy”, “heteroarylalkyloxy”, “aralkylthio”, “heteroarylalkylthio”, “aryloxyalkyl” ”,“ Heteroaryloxyalkyl ”,“ arylthioalkyl ”,“ heteroarylthioalkyl ”,“ arylsulfonyl ”,“ heteroarylsulfonyl ”,“ aralkylsulfonyl ”and“ aryl ”in“ heteroarylalkylsulfonyl ”, “Aralkyl”, “heteroaryl”, “heteroarylalkyl” and “alkyl” are as defined above.
“Optionally substituted alkylene”, “optionally substituted alkenylene”, “optionally substituted alkyl”, “optionally substituted alkenyl”, “optionally substituted aryl”, "Optionally substituted heteroaryl", "optionally substituted cycloalkyl", "optionally substituted cycloalkenyl", "optionally substituted heterocycle", "optionally substituted heteroaryl" "Good aralkyl", "optionally substituted heteroarylalkyl", "optionally substituted aryloxy", "optionally substituted heteroaryloxy", "optionally substituted arylthio", " "Optionally substituted heteroarylthio", "optionally substituted aralkyloxy", "optionally substituted heteroaryl Rualkyloxy "," optionally substituted aralkylthio "," optionally substituted heteroarylalkylthio "," optionally substituted aryloxyalkyl "," optionally substituted heteroaryloxy " "Alkyl", "optionally substituted arylthioalkyl", "optionally substituted heteroarylthioalkyl", "optionally substituted arylsulfonyl", "optionally substituted heteroarylsulfonyl" , "Optionally substituted aralkylsulfonyl" and "optionally substituted heteroarylalkylsulfonyl" each have a substituent, a substituent selected from 1 to 4 substituent groups A that are the same or different from each other And any position may be substituted. These substituents can be arbitrarily selected as long as they do not interfere with the integrase inhibitory activity.
Examples of substituents include, for example, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), haloalkyl (eg, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CCl₃Etc.), alkyl (eg methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl etc.), alkenyl (eg vinyl), alkynyl (eg ethynyl), cycloalkyl (eg cyclopropyl), cycloalkenyl (eg cyclopropenyl) , Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), nitro, nitroso, optionally substituted amino (eg, alkylamino ( For example, methylamino, ethylamino, dimethylamino etc.), acylamino (eg acetylamino, benzoylamino etc.), aralkylamino (eg benzylamino, tritylamino), hydroxyamino etc.), a , Aryl (eg, phenyl, etc.), aralkyl (eg, benzyl, etc.), cyano, isocyano, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, mercapto, alkylthio (eg, methylthio, etc.), alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl), Optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, acyl (eg, formyl, acetyl, etc.), formyloxy, haloformyl, oxalo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, sulfino, sulfo, sulfoamino, hydrazino, azide, ureido, Examples include amidino and guanidino.
R¹In “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, “optionally substituted cycloalkyl”, “optionally substituted cycloalkenyl”, “optionally substituted” Among the substituents exemplified above, among the substituents exemplified above, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), haloalkyl (for example, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CCl₃Etc.), alkyl (eg methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl etc.), alkenyl (eg vinyl), alkynyl (eg ethynyl), cycloalkyl (eg cyclopropyl), cycloalkenyl (eg cyclopropenyl) , Alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy etc.), alkoxycarbonyl (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl etc.), nitro, optionally substituted amino (eg alkylamino (eg Methylamino, ethylamino, dimethylamino etc.), acylamino (eg acetylamino, benzoylamino etc.), aralkylamino (eg benzylamino, tritylamino), hydroxyamino etc.), azide, ali (E.g., phenyl), aralkyl (e.g., benzyl), cyano, mercapto, alkylthio (e.g., methylthio), alkylsulfonyl (e.g., methanesulfonyl, ethanesulfonyl), optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, Acyl (eg, formyl, acetyl, etc.), formyloxy, thiocarbamoyl, sulfoamino, hydrazino, azide, ureido, amidino, guanidino and the like are preferred. In particular, alkyl, haloalkyl, halogen (especially F, Cl, Br), alkoxy (especially methoxy) and the like are preferable, and mono-substituted and di-substituted are preferable.
Z¹, Z²And Z³As the substituents of “optionally substituted alkylene” and “optionally substituted alkenylene”, among the substituents exemplified above, in particular, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), haloalkyl (eg CF₃, CH₂CF₃, CH₂CCl₃Etc.), alkyl (eg methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl etc.), alkenyl (eg vinyl), alkynyl (eg ethynyl), cycloalkyl (eg cyclopropyl), cycloalkenyl (eg cyclopropenyl) , Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), optionally substituted amino (eg, alkylamino (eg, methylamino) , Ethylamino, dimethylamino etc.), acylamino (eg acetylamino, benzoylamino etc.), aralkylamino (eg benzylamino, tritylamino), hydroxyamino etc.), aryl (eg Nyl etc.), aralkyl (eg benzyl etc.), cyano, mercapto, alkylthio (eg methylthio etc.), alkylsulfonyl (eg methanesulfonyl, ethanesulfonyl), optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, acyl (eg Formyl, acetyl, etc.), formyloxy, thiocarbamoyl, sulfoamino, hydrazino, azide, ureido, amidino, guanidino and the like are preferred.
The substituent selected from Substituent Group A is “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, “optionally substituted cycloalkyl”, “optionally substituted” "Cycloalkenyl", "optionally substituted heterocycle", "optionally substituted aralkyl", "optionally substituted heteroarylalkyl", "optionally substituted aryloxy", "substituted Optionally substituted heteroaryloxy ”,“ optionally substituted arylthio ”,“ optionally substituted heteroarylthio ”,“ optionally substituted aralkyloxy ”,“ optionally substituted ” "Heteroarylalkyloxy", "optionally substituted aralkylthio", "optionally substituted heteroarylalkylthio" “Optionally substituted aryloxyalkyl”, “optionally substituted heteroaryloxyalkyl”, “optionally substituted arylthioalkyl”, “optionally substituted heteroarylthioalkyl”, In the case of “optionally substituted arylsulfonyl”, “optionally substituted heteroarylsulfonyl”, “optionally substituted aralkylsulfonyl” and “optionally substituted heteroarylalkylsulfonyl” As the substituent, among the substituents exemplified above, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), haloalkyl (for example, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CCl₃Etc.), alkyl (eg methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl etc.), alkenyl (eg vinyl), alkynyl (eg ethynyl), cycloalkyl (eg cyclopropyl), cycloalkenyl (eg cyclopropenyl) , Alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy etc.), alkoxycarbonyl (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl etc.), nitro, optionally substituted amino (eg alkylamino (eg Methylamino, ethylamino, dimethylamino etc.), acylamino (eg acetylamino, benzoylamino etc.), aralkylamino (eg benzylamino, tritylamino), hydroxyamino etc.), azide, ali (E.g., phenyl), aralkyl (e.g., benzyl), cyano, mercapto, alkylthio (e.g., methylthio), alkylsulfonyl (e.g., methanesulfonyl, ethanesulfonyl), optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, Acyl (eg, formyl, acetyl, etc.), formyloxy, thiocarbamoyl, sulfoamino, hydrazino, azide, ureido, amidino, guanidino and the like are preferred. In particular, alkyl, haloalkyl, halogen (especially F, Cl, Br), alkoxy (especially methoxy) and the like are preferable, and mono-substituted and di-substituted are preferable.
The present invention includes compounds, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts, and their solvates. All tautomers, geometric isomers and the like that are theoretically possible for the compounds of the present invention are also within the scope of the present invention. For example, a ketoenol tautomer of the compound represented by formula (I) is the compound of the present invention.
A prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
HIV is known to proliferate actively in lymph nodes even in the asymptomatic stage, and a lymphotropic prodrug is preferred for converting the compound of the present invention into a prodrug. In addition, there is AIDS encephalopathy as a disease caused by HIV, and a brain-directed prodrug is preferable in converting the compound of the present invention into a prodrug. As these lymphotropic prodrugs and brain-directed prodrugs, prodrugs with enhanced lipid solubility are preferred as described below.
When the compound of the present invention has carboxy, it is produced by reacting the basic acidic compound with an appropriate alcohol, or by reacting the basic acidic compound with an appropriate amine. Examples are prodrugs such as amide derivatives. Particularly preferred esters as prodrugs include methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester, isobutyl ester, tert-butyl ester, morpholinoethyl ester, N, N-diethylglycolamide ester and the like. Can be mentioned.
When the compound of the present invention has hydroxy, for example, a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with an appropriate acyl halide or an appropriate acid anhydride is exemplified. Particularly preferred acyloxy as a prodrug is —O (═O) —CH.₃, -OC (= O) -C₂H₅, -OC (= O)-(tert-Bu), -OC (= O) -C₁₅H₃₁, -OC (= O)-(m-COONa-Ph), -OC (= O) -CH₂CH₂COONa, -O (C = O) -CH (NH₂) CH₃, -OC (= O) -CH₂-N (CH₃)₂Etc.
When the compound of the present invention has an amino, a prodrug such as an amide derivative produced by reacting a compound having an amino with an appropriate acid halide or an appropriate mixed acid anhydride is exemplified. Particularly preferred amides as prodrugs include —NHC (═O) — (CH₂)₂₀CH₃, -NHC (= O) -CH (NH₂) CH₃Etc.
For example, in the compound of the present invention, R^AIs a group represented by the formula: —C (═O) —OH, Y or Z is —OH, —SH or —NH.₂Prodrugation can be achieved by chemically modifying these groups, such as What is necessary is just to test whether the compound which performed the chemical modification is converted into this invention compound by solvolysis or under physiological conditions. Accordingly, compounds that are converted to the compounds of the present invention by solvolysis or under physiological conditions are the prodrugs of the present invention and are encompassed by the present invention. For example, a compound or the like that is converted into the compound of the present invention in phosphate buffer (pH 7.4) -ethanol or plasma is a prodrug of the compound of the present invention.
Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include basic salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, Aliphatic amine salts such as triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt; aralkylamine salts such as N, N-dibenzylethylenediamine; pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, Heterocyclic aromatic amine salts such as isoquinoline salt; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt Quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium salts; arginine salts, basic amino acid salts such as lysine salts. Examples of the acid salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
Also, solvates of the compounds of the present invention and various solvates are within the scope of the present invention, and examples include monosolvates, disolvates, monohydrates, dihydrates and the like.
The term “inhibit” means that the compound of the present invention suppresses the action of integrase.
The term “pharmaceutically acceptable” means not prophylactically or therapeutically harmful.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The compound of the present invention can be produced as follows.

(Wherein R^A, R^C, R^D, Y and Z are as defined above; L is a leaving group such as alkoxy)
Process A
In this step, the compound represented by the formula (A-1) is reacted with the compound represented by the formula (A-2) in the presence of a base to produce a compound represented by the formula (I).
Examples of the compound represented by the formula (A-1) include 3-oxo-2,3-dihydrobenzofurans (5-benzyloxy-6-methoxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran, 4,6 -Dibenzyloxy-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran, 5-benzyloxy-4-fluoro-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran, 4-benzyloxy-5-methoxy-3-oxo-2 , 3-dihydrobenzofuran, 5- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran, 4- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran, 4- (4-fluorobenzyl) -3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran, etc.), benzoxazines (4-benzyl-4H-benzo [ , 4] Oxazin-3-one, 4- (2-phenylethyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one, 4- (3-phenylpropyl) -4H-benzo [1,4] oxazine -3-one, 4-methyl-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one, etc.), pyrrolidin-2-ones (such as 1-methylpyrrolidin-2-one), azepan-2-ones ( 1-methylazepan-2-one etc.).
Examples of the compound represented by the formula (A-2) include oxalate esters (dimethyl oxalate, diethyl oxalate, etc.), and nitrogen-containing aromatic heterocycles in which the adjacent position of the nitrogen atom constituting the ring is substituted with alkoxycarbonyl. Ring (2-methoxycarbonylpyridine, 3-methoxycarbonyl-1,2,4-triazole, 2-methoxycarbonylpyrimidine, 5-phenoxy-2-methoxycarbonylpyridine, 5-phenoxy-2-methoxycarbonylpyrimidine, 5-benzyl Oxy-2-methoxycarbonylpyridine, 5- (4-fluorophenoxy) -2-methoxycarbonylpyridine and the like).
Examples of the base include metal alcoholates (for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.), lithium bistrimethylsilylamide, sodium hydride, n-butyllithium and the like.
Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran and the like.
This invention compound can be manufactured according to said process. Also, for example, the following book describing general organic synthesis relating to various heterocyclic compounds, (1) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry, (2) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS, etc., can be used to synthesize the compounds of the present invention.
Formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹(Where Z¹, Z², Z³And R¹The group having the same meaning as above may be introduced before the above step or after the above step. Formula: -Z¹-Z²-Z³-R¹The introduction of the group represented by can be carried out according to the method described in WO00 / 39086.
Next, the method for using the compound of the present invention will be described.
The compound of the present invention is useful as a medicine such as an antiviral drug. The compound of the present invention has a remarkable inhibitory action on viral integrase. Therefore, the compound of the present invention can be expected to have a preventive or therapeutic effect on various diseases caused by viruses that proliferate by producing at least integrase in animal cells at the time of infection. For example, retrovirus (eg, HIV-1, It is useful as an integrase inhibitor for HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV and the like, and is useful as an anti-HIV drug and the like.
The compound of the present invention can also be used in combination therapy in combination with anti-HIV drugs having different mechanisms of action such as reverse transcriptase inhibitors and / or protease inhibitors. In particular, no anti-integrase inhibitor is currently on the market, and it is useful to use the compound of the present invention in combination therapy with a reverse transcriptase inhibitor and / or a protease inhibitor.
Furthermore, the above-mentioned use includes not only a combination agent for anti-HIV but also a combination agent that increases the anti-HIV activity of other anti-HIV drugs such as cocktail therapy.
In addition, the compound of the present invention should be used in the field of gene therapy to prevent the spread of retroviral vector infection beyond the target tissue when using a retroviral vector based on HIV or MLV. Can do. In particular, when the compound of the present invention is administered in advance in the case where the vector is infected with cells in a test tube and then returned to the body, unnecessary infection in the body can be prevented.
The compound of the present invention can be administered orally or parenterally. In the case of oral administration, the compound of the present invention is any of ordinary preparations, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules; liquid preparations; oil suspensions; or liquid preparations such as syrups or elixirs. It can also be used as a dosage form. In the case of parenteral administration, the compound of the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal solution. In the preparation, conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used. In addition, as an anti-HIV drug, an oral preparation is particularly preferable.
The formulations of the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The preparation of the compound of the present invention is produced by a known method using well-known and readily available components.
In preparing the pharmaceutical compositions of the compounds of the invention, the active ingredient is mixed with the carrier or diluted with a carrier, or placed in a carrier that is in the form of a capsule, sachet, paper, or other container. . When the carrier acts as a diluent, the carrier is a solid, semi-solid, or liquid material that acts as a medium, and they are tablets, pills, powders, mouthpieces, elixirs, suspensions, emulsions, solutions. Syrups, aerosols (solids in liquid media), ointments, eg containing up to 10% active compound. The compound of the present invention is preferably formulated prior to administration.
Any suitable carrier known to those skilled in the art can be used for this formulation. In such formulations, the carrier is a solid, liquid, or a mixture of solid and liquid. For example, for intravenous injection, the compound of the present invention is dissolved in 4% dextrose / 0.5% aqueous sodium citrate solution to a concentration of 2 mg / ml. Solid formulations include powders, tablets and capsules. A solid carrier is one or more substances that also serve as ingredients for flavoring, lubricants, solubilizers, suspensions, binders, tablet disintegrants, capsules. Tablets for oral administration include calcium carbonate, sodium carbonate, lactose with disintegrants such as corn starch, alginic acid, and / or binders such as gelatin, acacia, and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, talc A suitable excipient, such as calcium phosphate.
In powders, the carrier is a finely divided solid which is a mixture with the finely divided active component. In tablets, the active ingredients are mixed in a suitable ratio with a carrier having the necessary binding properties and are consolidated into the desired shape and size. Powders and tablets contain from about 1 to about 99% by weight of the active ingredient which is the novel compound of the present invention. Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth gum, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter.
Liquid formulations include suspensions, emulsions, syrups, and elixirs. The active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both. The active ingredient can often be dissolved in a suitable organic solvent, for example an aqueous propylene glycol solution. Other compositions can be prepared by spraying the active ingredient finely ground in aqueous starch, sodium carboxymethylcellulose solution, or a suitable oil.
The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration method, the patient's age, weight, condition, and type of disease, but in the case of oral administration, usually about 0.05 mg to 3000 mg, preferably about 0, per day for an adult. .1 mg to 1000 mg may be administered divided if necessary. In the case of parenteral administration, about 0.01 mg to 1000 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg is administered per day for an adult.
Example
The production method and physical property data of the synthesized compound are described below. The reaction was usually carried out under a nitrogen stream, and the reaction solvent used was dried with molecular sieves or the like. The extract was dried with sodium sulfate or magnesium sulfate.
Example 1

1) To a solution of 4-benzyloxy-3-methoxyphenol (6.91 g, 30 mmol), which is a known compound (Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, p3024), 130 ml of methylene chloride, N-bromosuccinimide (5.34 g, 30 mmol) was added in several portions under ice cooling. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes, 0.5N aqueous sodium thiosulfate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was crystallized from n-hexane-diisopropyl ether to obtain 4-benzyloxy-2-bromo-5-methoxyphenol (6.63 g, yield: 72%). NMR (CDCl₃) Δ: 3.84 (3H, s), 5.04 (2H, s), 5.20 (1H, brs), 6.63 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7. 3-7.4 (5H, m).
2) Potassium carbonate (4.14 g, 30 mmol) and dimethyl sulfate (2.46 ml, 26 mmol) were added to a 100 ml dimethylformamide solution of the above compound (6.60 g, 21.3 mmol) at room temperature under a nitrogen stream. . After stirring overnight, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel chromatography and crystallized from methanol to give 1-benzyloxy-5-bromo-2,4-methoxybenzene (5.43 g, yield: 79%). ) NMR (CDCl₃) Δ: 3.86 and 3.88 (each 3H, s), 5.05 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.3-7. 5 (5H, m).
3) Under a nitrogen stream, n-butyllithium (1.56M) (11.5 ml, 18 mmol) was added to a solution of the above compound (5.40 g, 16.7 mmol) in 60 ml of tetrahydrofuran under dry ice acetone cooling with ice. . After stirring for 20 minutes, dry ice was added. After stirring for 15 minutes, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was crystallized from n-hexane-ethyl acetate to obtain 5-benzyloxy-2,4-methoxybenzoic acid (4.20 g, yield: 87%). NMR (CDCl₃) Δ: 3.95 and 4.05 (each 3H, s), 5.12 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.3-7. 5 (5H, m), 10.68 (1H, brs).
4) The above compound (1.15 g, 4.0 mmol) was reacted with diazomethane according to the method described in the literature (J. Med. Chem. 1990, 33, p909) under a nitrogen stream, crystallized with methanol, and 5 -Benzyloxy-6-methoxybenzofuran-3-one (702 mg, yield: 65%) was obtained. NMR (CDCl₃) Δ: 3.96 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7. 3-7.5 (5H, m). 5) Dimethyl oxalate (130 mg, 1.1 mmol) was added to a 5 ml tetrahydrofuran solution of the above compound (270 mg, 1.0 mmol) under a nitrogen stream. Under ice cooling, a 1N solution of sodium methoxide (1.1 ml, 1.1 mmol) was added dropwise, stirred for 30 minutes, 2N hydrochloric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was crystallized from diisopropyl ether-methanol to give (5-benzyloxy-6-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl) -oxo-acetic acid. -The methyl ester (257 mg, yield: 72%) was obtained. Melting point: 169-170 ° C. Elemental analysis: C₁₅H₁₆O₇Calculated value (%): C, 64.04; H, 4.53. Analytical value (%): C, 63.93; H, 4.45. NMR (d₆-DMSO) δ: 3.86 and 3.89 (each 3H, s), 5.10 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.3 7.5 (5H, m).
Example 2

A 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml, 1.0 mmol) was added dropwise to a solution of the above compound (178 mg, 0.5 mmol) in 8 ml of tetrahydrofuran under ice cooling. After stirring for 2 hours, 2N hydrochloric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off. The resulting residue was crystallized from ethyl acetate-chloroform and (5-benzyloxy-6-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl) -oxo-acetic acid (126 mg, yield: 74%). Melting point: 213-216 ° C. Elemental analysis: C₁₈H₁₃O₇Calculated as Na (%): C, 59.35; H, 3.60. Analytical value (%): C, 60.02; H, 3.79. NMR (d₆-DMSO) δ: 3.88 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.3-7.5 (5H) , M).
Example 3

According to the literature (J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, p746) 4,6-bisbenzyloxy-benzofuran-3-one which is a known compound, according to (5) of Example 1, Bisbenzyloxy-3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl) -oxo-acetic acid-methyl ester monohydrate (yield: 72%) was obtained. Melting point: 147-149 ° C. Elemental analysis: C₂₅H₂₀O₇  1H₂Calculated as O (%): C, 66.66; H, 4.92. Analytical value (%): C, 66.85; H, 4.75. NMR (d₆-DMSO) δ: 3.87 (3H, s), 5.18 and 5.28 (each 2H, s), 6.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.80 (1H, brs) ), 7.3-7.6 (10H, m).
Example 4

According to Example 2, (4,6-bisbenzyloxy-3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl) -oxo-acetic acid (yield: 76%) was obtained. Melting point: 226-229 ° C. Elemental analysis: C₂₄H₁₈O₇  0.2H₂Calculated as O (%): C, 68.31; H, 4.39. Analytical value (%): C, 68.23; H, 4.36. NMR (d₆-DMSO) δ: 5.21 and 5.28 (each 2H, s), 6.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7 3-7.6 (10H, m).
Example 5

1) In a nitrogen stream, into a 40 ml dimethylformamide solution of 4-benzyloxy-3-fluorophenol (4.36 g, 20.0 mmol), which is a known compound in the literature (J. Med. Chem. 1983, 26, p1570), Potassium carbonate (4.14 g, 30 mmol) and dimethyl sulfate (2.27 ml, 24 mmol) were added at room temperature. After stirring overnight, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel chromatography to obtain 1-benzyloxy-2-fluoro-4-methoxybenzene (4.50 g, yield: 97%). NMR (CDCl₃) Δ: 3.74 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.55 (1H, ddd, J = 1.5, 1.5, 9.0 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 3.1, 9.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 9.4, 9.4 Hz), 7.3-7.5 (5H, m).
2) In a nitrogen stream, the compound (4.45 g, 19.2 mmol) was reacted with carbon dioxide according to the method described in the literature (Synlett 1991, p731) to give 3-benzyloxy-2-fluoro-6-methoxy. Benzoic acid (4.56 g, yield: 86%) was obtained. NMR (CDCl₃) Δ: 3.81 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 1.7, 9.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.2, 9.2 Hz), 7.25-7.45 (5H, m). 3) 5-Benzyloxy-4-fluoro-benzofuran-3-one (yield: 57%) was obtained according to (4) of Example 1. NMR (CDCl₃) Δ: 4.63 and 5.19 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 1.2, 8.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 8) .5Hz), 7.25-7.45 (5H, m).
4) According to Example 1 (5), (5-benzyloxy-4-fluoro-3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl) -oxo-acetic acid methyl ester (yield: 60 %). Melting point: 186-189 ° C Elemental analysis: C₁₈H₁₃FO₆As calculated value (%): C, 62.79; H, 3.81; F, 5.52. Analytical value (%): C, 62.65; H, 3.71; F, 5.31. NMR (d₆-DMSO) δ: 3.90 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.3-7.5 (6H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.2) 9.1 Hz).
Example 6

According to Example 2, (5-benzyloxy-4-fluoro-3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl) -oxo-acetic acid (yield: 45%) was obtained. Melting point: 199-200 ° C Elemental analysis: C₁₇H₁₁FO₆As calculated value (%): C, 61.82; H, 3.36; F, 5.75. Analytical value (%): C, 61.53; H, 3.21; F, 5.69. NMR (d₆-DMSO) [delta]: 5.21 (2H, s), 7.3-7.6 (7H, m).
Example 7

1) Under a nitrogen stream, 60% hydrogen was added to a 100 ml tetrahydrofuran solution of 3-benzyloxy-4-methoxyphenol (10.00 g, 43.4 mmol), which is a known compound in the literature (J. Chem. Soc. 1960, p1491). Sodium chloride (2.08 g, 52 mmol) and chloromethyl methyl ether (3.95 ml, 52 mmol) were added under ice cooling. After stirring for 1 hour, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel chromatography to obtain 2-benzyloxy-1-methoxy-4-methoxymethoxybenzene (10.02 g, yield: 84%). NMR (CDCl₃) Δ: 3.44 and 3.84 (each 3H, s), 5.06 and 5.13 (each 2H, s), 6.60 (1H, dd, J = 2.7, 8.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.5 (5H, m).
2) In a nitrogen stream, n-butyllithium (1.59 M) (13.0 ml, 20.0 mmol) was added to a solution of the above compound (5.50 g, 20.0 mmol) in 60 ml of tetrahydrofuran under dry ice acetone cooling with ice. added. After stirring for 1 hour, methyl chlorocarbonate was added. After stirring for 1 hour, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in tetrahydrofuran-methanol (1: 1, 80 ml), 8 ml of 5N hydrochloric acid was added, and the mixture was heated at 50 ° C. After 3 hours, the solvent was concentrated, ethyl acetate was added, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel chromatography to obtain 2-benzyloxy-6-hydroxy-3-methoxybenzoic acid methyl ester (4.35 g, yield: 75%). NMR (CDCl₃) Δ: 3.84 and 3.85 (each 3H, s), 5.03 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.13 (1H, d, J) = 8.9 Hz), 7.3-7.5 (5 H, m).
3) Under a nitrogen stream, potassium carbonate (3.04 g, 22 mmol) and methyl bromoacetate (1.70 ml, 18 mmol) were added to a dimethylformamide 40 ml solution of the above compound (4.32 g, 15.0 mmol) at room temperature. It was. After stirring for 2 hours, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in tetrahydrofuran-methanol (1: 2, 45 ml), 15 ml of 4N sodium hydroxide was added, and the mixture was heated to reflux. After 2 hours, the solvent was concentrated, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was crystallized from hexane-diisopropyl ether to obtain 2-benzyloxy-6-carboxymethoxy-3-methoxybenzoic acid (4.34 g, yield: 87%). NMR (d₆-DMSO) δ: 3.81 (3H, s), 4.63 and 4.98 (each 2H, s), 6.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (1H, d , J = 9.2 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 13.03 (2H, brs).
4) The above compound (4.00 g, 12.0 mmol) was subjected to a cyclization reaction according to the method described in the literature (Synth. Commun. 1995, 25, p915) to give 4-benzyloxy-5-methoxy-benzofuran. -3-one (1.47 g, yield: 45%) was obtained. NMR (CDCl₃) Δ: 3.81 (3H, s), 4.60 and 5.39 (each 2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.25-7.55 (5H, m).
5) According to Example 1 (5), (4-Benzyloxy-5-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl) -oxo-acetic acid methyl ester (yield: 73 %). Melting point: 121-124 ° C Elemental analysis: C₁₈H₁₆O₇Calculated value (%): C, 64.04; H, 4.53. Analytical value (%): C, 63.93; H, 4.46. NMR (d₆-DMSO) δ: 3.83 and 3.91 (each 3H, s), 5.23 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.42 (1H, d , J = 9.2 Hz), 7.3-7.55 (5H, m).
Example 8

According to Example 2, (4-benzyloxy-5-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl) -oxo-acetic acid (yield: 84%) was obtained. Melting point: 169-172 ° C NMR (d₆-DMSO) δ: 3.81 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25-7.45 (4H, m) 7.5-7.6 (2H, m).
Example 9

Under a nitrogen stream, 1M lithium bistrimethylsilylamide (1.0 ml, 1.0 mmol) was added to a solution of the above compound (207 mg, 0.8 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) under dry ice-acetone ice cooling. After 30 minutes, 2-methoxycarbonylpyrimidine (138 mg, 1.0 mmol) was added. After stirring for 1 hour, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was crystallized from ethyl acetate-methanol, and 4- (4-fluorobenzyloxy) -2- (pyrimidin-2-carbonyl) -benzofuran-3-one (147 mg, yield). : 51%). Melting point: 263-267 ° C. Elemental analysis: C₂₀H₁₃FN₂O₄As calculated (%): C, 65.93; H, 3.60; N, 7.69; F, 5.21. Analytical value (%): C, 65.55; H, 3.43; N, 7.76; F, 5.10. NMR (d₆-DMSO) δ: 5.29 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.26 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, dd, J = 5.7, 8.7 Hz), 7.94 (1H, t , J = 5.1 Hz), 9.26 (2H, d, J = 5.2 Hz).
Example 10

According to Example 9, 4- (4-fluorobenzyloxy) -2- (pyridine-2-carbonyl) -benzofuran-3-one (yield: 57%) was obtained. Melting point: 215-219 ° C. Elemental analysis: C₂₁H₁₄FNO₄As calculated (%): C, 69.42; H, 3.88; N, 3.86; F, 5.23. Analytical value (%): C, 69.29; H, 3.78; N, 3.82; F, 5.28. NMR (d₆-DMSO) δ: 5.29 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.61 (2H, dd, J = 5.6, 8.9 Hz), 7.96 (1H, dd) , J = 4.6, 4.6 Hz), 8.36 (2H, d, J = 3.6 Hz), 8.95 (1H, ddd, J = 1.1, 1.1, 5.0 Hz).
Example 11

According to Example 9, 4- (4-fluorobenzyloxy) -2- (1H- [1,2,4] triazol-3-carbonyl) -benzofuran-3-one (yield: 27%) was obtained. It was. Melting point: 289-291 ° C. Elemental analysis: C₁₈H₁₂FN₃O₄As calculated (%): C, 61.19; H, 3.42; N, 11.89; F, 5.38. Analytical value (%): C, 60.91; H, 3.28; N, 11.79; F, 5.23. NMR (d₆-DNSO) δ: 5.29 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.61 (2H, dd, J = 5.8, 8.4 Hz), 8.86 (1H, brs) ), 15.83 (1H, brd).
Example 12

According to Example 9, 2- (5-phenoxypyridine-2-carbonyl) -benzofuran-3-one (yield: 10%) was obtained. Melting point: 165-167 ° C. Elemental analysis: C₂₀H₁₃NO₄  0.1H₂Calculated as O (%): C, 72.11; H, 3.99; N, 4.20. Analytical value (%): C, 71.80; H, 3.88; N, 4.25. NMR (d₆-DMSO) [delta]: 7.25-7.4 (4H, m), 7.54 (2H, m), 7.62 (2H, d, J = 3.7 Hz), 7.80 (2H, dd, J = 2.9, 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.7 Hz).
According to the method described in the literature (Japanese Patent Laid-Open No. 54-125681), 5-hydroxy-2-methylpyridine (6.00 g, 55.0 mmol) in the presence of copper (635 mg, 10.0 mmol), iodobenzene (5. 60 ml, 50.0 mmol) was reacted to obtain 2-methyl-5-phenoxypyridine (5.90 g, yield: 64%). NMR (CDCl₃) Δ: 2.55 (3H, s), 6.99 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 2.7, 8.5 Hz), 7 .34 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz).
The above compound (5.82 g, 31.4 mmol) was reacted with selenium dioxide (10.5 g, 94.2 mmol) and then treated with diazomethane to give 5-phenoxypyridine-2-carboxylic acid methyl ester (1.43 g, Yield: 20%). NMR (CDCl₃) Δ: 4.00 (3H, s), 7.09 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.43 (2H, m), 8.09 (1H, dd) , J = 0.6, 8.8 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 0.6, 2.7 Hz).
Example 13

According to Example 9, 2- (5-phenoxypyrimidin-2-carbonyl) -indan-1-one (yield: 41%) was obtained. Melting point: 162-165 ° C NMR (CDCl₃) Δ: 4.18 (s, 2H), 7.14 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 7.38-7.52 (3H, m), 7.53-7.65 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.64 (2H, s), 14.54 (1H, brd).
1) Under a nitrogen stream, in a 100 ml methanol solution of 3-dimethylamino-2-phenoxypropanal (11.5 g, 60.1 mmol) which is a known compound in the literature (J. Med. Chem. 1980, 23, p1026) Thiourea (5.48 g, 72 mmol) and sodium methoxide (50.4 g, 90.0 mmol) were added under ice-cooling, and the mixture was heated to reflux. After one night, water was added and acidified with acetic acid to precipitate crystals. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 5-phenoxypyrimidine-2-thiol (8.64 g, yield: 70%). NMR (d₆-DMSO) [delta]: 7.0-7.2 (3H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 8.29 (2H, brs).
2) Under a nitrogen stream, potassium carbonate (11.0 g, 80 mmol) and dimethyl sulfate (4.73 ml, 50 mmol) were added to an 80 ml dimethylformamide solution of the above compound (8.60 g, 42.1 mmol) under ice cooling. added. After stirring for 30 minutes, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with ether. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel chromatography to obtain 2-methylsulfanyl-5-phenoxypyrimidine (8.42 g, yield: 92%). NMR (CDCl₃) Δ: 2.57 (3H, s), 7.00 (2H, m), 7.17 (1H, tt, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.37 (2H, m), 8 .34 (2H, s).
3) To a 150 ml methylene chloride solution of the above compound (8.13 g, 37.2 mmol), a 50 ml methylene chloride solution of 70% m-chloroperbenzoic acid (18.2 g, 74 mmol) was added under ice cooling. After stirring for 2 hours, the precipitated crystals were separated by filtration, and the filtrate was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to give 2-methanesulfonyl-5-phenoxypyrimidine (9.55 g, yield: quantitative). NMR (CDCl₃) Δ: 3.34 (3H, s), 7.13 (2H, m), 7.33 (1H, tt, J = 1.4, 7.3 Hz), 7.49 (2H, m), 8 .55 (2H, s).
4) Under a nitrogen stream, potassium cyanide (2.67 g, 41 mmol) was added to a solution of the above compound (9.55 g, 37.2 mmol) in 100 ml of dimethylformamide at room temperature and heated at 50 ° C. After 6 hours, water was added and extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel chromatography and crystallized from hexane to obtain 5-phenoxypyrimidine-2-carbonitrile (6.53 g, yield: 89%). NMR (CDCl₃) Δ: 7.13 (2H, m), 7.34 (1H, tt, J = 1.3, 7.3 Hz), 7.79 (2H, m), 8.48 (2H, s).
5) 1M sodium methoxide (34 ml, 34 mmol) was added to a 40 ml methanol solution of the above compound (6.20 g, 31.4 mmol) under a nitrogen stream, and the mixture was stirred at room temperature. After 1 hour, 2N hydrochloric acid (40 ml, 80 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature. After 30 minutes, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 4 times with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel chromatography and crystallized from hexane-ethyl acetate to give 5-phenoxypyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester (6.72 g, yield: 93%). Got. NMR (CDCl₃) Δ: 4.06 (3H, s), 7.11 (2H, m), 7.30 (1H, tt, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.47 (2H, m), 8 .58 (2H, s).
Example 14

1) 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (1.49 g, 10.0 mmol) was prepared according to the method described in the literature (Synth. Commun. 1998, 28, p1143). 19 ml, 10.0 mmol) to give 4-benzyl-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one (2.00 g, yield: 84%). NMR (CDCl₃) Δ: 4.73 and 5.16 (each 2H, s), 6.85-7.05 (4H, m), 7.2-7.35 (5H, s).
2) Under a nitrogen stream, 60% sodium hydride (80 mg, 2.0 mmol) and dimethyl oxalate (142 mg, 1.2 mmol) were added to a 5 ml tetrahydrofuran solution of the above compound (239 mg, 1.0 mmol) at room temperature. And heated to reflux. After 1 hour, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in methanol-tetrahydrofuran (1: 1, 6 ml), and 0.5 ml of 4N lithium hydroxide was added under ice cooling. After 30 minutes, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was crystallized from diisopropyl ether to give (4-benzyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-2-yl) -oxoacetic acid ( 46 mg, yield: 15%). Melting point: 173-178 ° C NMR (d₆-DMSO) [delta]: 5.17 and 5.28 (each 2H, s), 6.95-7.5 (9H, s), 10.89 (1H, s).
Example 15

1) According to Example 14, (1), 4- (3-phenylpropyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one (yield: 97%) was obtained. NMR (CDCl₃): 2.01 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.96 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.58 (2H, s) 6.81 (1H, m), 6.9-7.05 (3H, m), 7.15-7.35 (5H, m).
2) Oxo- [3-oxo-4- (3-phenylpropyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-2-yl]-according to (2) of Example 14 Acetic acid (yield: 10%) was obtained. Melting point: 149-153 ° C. Elemental analysis: C₁₉H₁₇NO₅  0.1H₂Calculated as O (%): C, 66.89; H, 5.08; N, 4.11. Analytical value (%): C, 66.43; H, 5.00; N, 4.17. NMR (d₆-DMSO) [delta]: 1.86 (2H, s), 2.68 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.0-7. 6 (9H, m), 10.57 (1H, s).
Example 16

1) According to (14) of Example 14, 4-phenethyl-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one (yield: 84%) was obtained. NMR (CDCl₃) Δ: 2.96 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.95-7.05 ( 4H, m), 7.2-7.35 (5H, m).
2) Oxo- (3-oxo-4-phenethyl-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-2-yl) -acetic acid (yield: according to (2) of Example 14) 9%). Melting point: 218-221 ° C. Elemental analysis: C₁₈H₁₅NO₅As calculated value (%): C, 66.46; H, 4.65; N, 4.31. Analytical value (%): C, 66.32; H, 4.66; N, 4.29. NMR (d₆-DMSO) δ: 2.87 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.10 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.0-7.4 (9H, m), 10. 67 (1H, s).
Example 17

Under a nitrogen stream, 60% sodium hydride (40 mg, 1.0 mmol) and ethyl picolinate (83 mg, 0.55 mmol) were added to a 3 ml dioxane solution of the above compound (127 mg, 0.5 mmol) at room temperature and heated. Refluxed. After 1 hour, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to give 4-phenethyl-2- (pyridine-2-carbonyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one (147 mg, yield: 82%) as an oil. NMR (CDCl₃) Δ: 2.98 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.13 (2H, m), 6.64 (1H, s), 6.95-7.1 (4H, m), 7 2-7.35 (5H, m), 7.51 (1H, m), 7.87 (1H, dt, J = 1.8, 4.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.71 (1H, d, J = 5.4 Hz).
Example 18

According to Example 17, 4-methyl-2- (5-phenoxypyridine-2-carbonyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one (yield: 24%) was obtained. Melting point: 94-95 ° C. Elemental analysis: C₂₁H₁₆N₂O₄As calculated (%): C, 69.99; H, 4.48; N, 7.77. Analytical value (%): C, 69.90; H, 4.38; N, 7.71. NMR (d₆-DMSO) δ: 3.31 (3H, s), 6.48 (1H, s), 6.95-7.6 (10H, m), 8.06 (1H, dd, J = 0.6, 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz).
Example 19

According to Example 17, 4-methyl-2- (5-benzyloxypyridine-2-carbonyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one (yield: 47%) was obtained. Melting point: 134-136 ° C. Elemental analysis: C₂₂H₁₈N₂O₅As calculated value (%): C, 70.58; H, 4.85; N, 7.48. Analytical value (%): C, 70.42; H, 4.76; N, 7.46. NMR (d₆-DMSO) δ: 3.31 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.95-7.5 (9H, m), 7.67 (1H , Dd, J = 2.9, 8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz). Example 20

According to Example 17, 1-methyl-3- (5-phenoxypyrimidin-2-carbonyl) -pyrrolidin-2-one (yield: 46%) was obtained. Melting point: 101-103 ° C. (1: 1 mixture of keto and enol) NMR (CDCl₃) Δ: 2.23-2.36 (0.5H, m), 2.56-2.69 (0.5H, m), 2.86 (1.5H, s), 2.97 (1. 5H, s), 3.21-3.28 (1H, m), 3.38-3.61 (2H, m), 5.13 (0.5H, dd, J = 7.5, 9.3 Hz) ), 7.06-7.16 (2H, m), 7.18-7.34 (1H, m), 7.38-7.50 (2H, m), 8.56 (1H, s), 8.58 (1H, s).
Example 21

According to Example 17, 3- [5- (4-fluorophenoxy) pyridine-2-carbonyl) -1-methyl-pyrrolidin-2-one (yield: 46%) was obtained. Melting point: 140-141 ° C. Elemental analysis: C₁₇H₁₅FN₂O₃As calculated (%): C, 64.96; H, 4.81; N, 8.91; F, 6.04. Analytical value (%): C, 64.90; H, 4.62; N, 8.85; F, 5.77. NMR (CDCl₃): 2.25-2.39 (1H, m), 2.41-2.54 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.38-3.48 (1H, m) , 3.50-3.60 (1H, m), 5.17 (1H, dd, J = 7.1, 9.5 Hz), 7.03-7.17 (4H, m), 7.26 ( 1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.8 Hz).
Example 22

According to Example 17, 3- [5- (4-fluorophenoxy) pyridine-2-carbonyl) -1-methyl-azepan-2-one (yield: 34%) was obtained. Melting point: 147-148 ° C Elemental analysis: C₁₉H₁₉FN₂O₃As calculated (%): C, 66.66; H, 5.59; N, 8.18; F, 5.55. Analytical value (%): C, 66.54; H, 5.34; N, 8.15; F, 5.61. NMR (CDCl₃) Δ: 1.4-1.80 (3H, m), 1.80-1.91 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.18-2.28 ( 1H, m), 2.96 (3H, s), 3.22-3.32 (1H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.02-7.14 (4 H, m), 7.24 (1 H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 8.7 Hz) ), 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz).
Example 23

6,7-dihydro-3H-cyclopentanepyrimidine (66 mg, 0.55 mmol) which is a known compound (Eur. J. Med. Chem. 1980, 15, p317) and methyl 5-phenoxypyrimidine-2-carboxylate To a solution of ester (115 mg, 0.50 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) was added tert-butoxypotassium (123 mg, 1.10 mmol) under ice cooling. After stirring for 30 minutes, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, the mixture was made alkaline with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and extracted twice with chloroform. After washing with saturated brine, drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was crystallized from methanol-diisopropyl ether to give (6,7-dihydro-3H-cyclopentanepyrimidin-7-yl. )-(5-phenoxypyrimidin-2-yl) -methanone (37 mg, yield: 23%) was obtained. Melting point: 167-169 ° C. Elemental analysis: C₁₈H₁₄N₄O₂  0.1H₂Calculated as O (%): C, 67.53; H, 4.47; N, 17.50. Analytical value (%): C, 67.13; H, 4.27; N, 17.41. NMR (d₆-DMSO) (keto-form: enol-form = 1: 3) δ: 3.0-3.1 (2H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 5.62 (0. 25H, dd, J = 7.3, 9.0 Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 8.65 (0.75H, brs) ), 8.71 (2H, s), 8.76 (0.5H, s), 8.88 (0.25H, brs), 8.97 (0.75H, brs).
Example 24

According to Example 23, (6,7-dihydro-3H-cyclopentanepyrimidin-7-yl)-(5-phenoxypyridin-2-yl) -methanone (yield: 23%) was obtained. Melting point: 118-120 ° C. Elemental analysis: C₁₈H₁₅N₃O₂  0.2H₂Calculated as O (%): C, 71.10; H, 4.84; N, 13.09. Analytical value (%): C, 70.75; H, 4.59; N, 13.14. NMR (d₆-DMSO) (keto-form: enol-form = 1: 4) δ: 3.0-3.1 (2H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 5.75 (0. 2H, dd, J = 7.3, 9.1 Hz), 7.2-7.6 (7H, m), 7.95 (0.8 H, d, J = 8.9 Hz), 8.07 (0 .2H, d, J = 8.9 Hz), 8.49 (0.8 H, d, J = 2.7 Hz), 8.50 (1.2 H, m), 8.70 (0.2 H, s) , 8.88 (0.8H, s).
Reference example 1

1) To a solution of 2,5-dihydroxyacetophenone (2.0 g, 13 mmol) in 30 ml of acetonitrile was added potassium carbonate (2.0 g, 14.2 mmol) under ice-cooling and stirred for 5 minutes, and then benzyl bromide (2.55 g, 13.5 mmol) in 5 ml of acetonitrile was added dropwise over 5 minutes. The mixture was warmed to room temperature, stirred for 30 minutes, heated and stirred at 50 ° C. for 60 minutes and 80 ° C. for 120 minutes. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized with ether to give 1- [5- (4-fluorobenzyloxy) -2-hydroxyphenyl] -ethanone (2.0 g, yield: 59%). NMR (CDCl₃) Δ: 2.59 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 7.05-7.20 (3H, m), 7.2 -7.25 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 11.86 (1H, s).
2) According to the method described in the literature (J. Org. Chem. 1964, 29, p3659), the above compound and cupric bromide were reacted, and then subjected to a cyclization reaction in the presence of triethylamine. (4-Fluorobenzyloxy) -benzofuran-3-one (yield: 18%) was obtained. NMR (CDCl₃) Δ: 4.65 (2H, s), 5.00 (2H, s), 7.04-7.14 (4H, m), 7.28-7.44 (3H, m).
3) According to (5) of Example 1, [5- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid methyl ester (yield: 63%). Melting point: 183-185 ° C. Elemental analysis: C₁₈H₁₃FO₆As calculated value (%): C, 62.79; H, 3.81; F, 5.52. Analytical value (%): C, 62.97; H, 3.73; F, 5.40. NMR (CDCl₃) Δ: 4.10 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.10 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7 .38-7.46 (3H, m).
Reference example 2

According to Example 2, [5- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid (yield: 38%) was obtained. Melting point: 210 ° C. dec. Elemental analysis: C₁₇H₁₁FO₆  0.3H₂O, 0.2C₄H₁₀As O Calculated (%): C, 59.32; H, 3.81; F, 5.04. Analytical value (%): C, 59.10; H, 3.69; F, 4.94. NMR (d₆-DMSO) δ: 5.08 (2H, s), 7.10 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.26 (2H, s), 7.36-7.48 (3H, m) .
Reference example 3

1) Under a nitrogen stream, 5-hydroxy-2,2-dimethylbenzo [1,3] dioxin-4-one (9.71 g, 50.0 mmol) which is a known compound in the literature (Synth. Commun. 1994, 24, p1025). ) In 100 ml of dimethylformamide was added potassium carbonate (10.4 g, 75.0 mmol) and 4-fluorobenzyl bromide (6.85 ml, 55.0 mmol) at room temperature. After stirring for 2 hours, 2N hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and methanol, and 5- (4-fluorobenzyloxy) -2,2-dimethylbenzo [1,3] dioxin-4. -On (12.75 g, yield: 84%) was obtained. NMR (CDCl₃) Δ: 1.72 (6H, s), 5.20 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 0.9, 8.2 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 0.8, 8.4 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, dd, J = 5) .2, 8.9 Hz).
2) Under a nitrogen stream, 1M sodium methoxide (45.0 ml, 45.0 mmol) was added to a solution of the above compound (9.07 g, 30.0 mmol) in 100 ml of dimethyl sulfoxide under ice cooling. After stirring for 30 minutes, 2N hydrochloric acid was added and extracted with ether. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was crystallized from methanol to obtain 2- (4-fluorobenzyloxy) -6-hydroxybenzoic acid methyl ester (7.61 g, yield: 92%). NMR (CDCl₃) Δ: 3.93 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 1.0, 8.4 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 1.0, 8.4 Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.45 (2H, m), 11. 49 (1H, s).
3) Under a nitrogen stream, potassium carbonate (5.52 g, 40 mmol) and methyl bromoacetate (2.84 ml, 30.0 mmol) were added to a 70 ml dimethylformamide solution of the above compound (7.61 g, 27.5 mmol) at room temperature. Added in. After stirring overnight, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel chromatography to obtain 2- (4-fluorobenzyloxy) -6-methoxycarbonylmethoxybenzoic acid methyl ester (9.53 g, yield: 99%). It was. NMR (CDCl₃) Δ: 3.78 and 3.91 (each 3H, s), 4.66 and 5.07 (each 2H, s), 6.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.61 ( 1H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.35 (2H, m).
4) To a 30 ml solution of the above compound (4.90 g, 14.1 mmol) in tetrahydrofuran-methanol (1: 2) was added 4N sodium hydroxide (14.0 ml, 56.0 mmol), and the mixture was heated to reflux. After 3 hours, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was crystallized from diisopropyl ether to obtain 2- (4-fluorobenzyloxy) -6-methoxycarbonylmethoxybenzoic acid (3.94 g, yield: 87%). NMR (d₆-DMSO) δ: 4.69 and 5.12 (each 2H, s), 6.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7 .22 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 6.5, 8.6 Hz), 12. 92 (2H, brs).
5) The cyclization reaction was performed according to (4) of Example 7 to obtain 4- (4-fluorobenzyloxy) -benzofuran-3-one (yield: 60%). NMR (CDCl₃) Δ: 4.61 and 5.23 (each 2H, s), 6.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.45 (2H, m),
6) According to Example 1 (5), [4- (4-Fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid methyl ester (yield: 65%). Melting point: 138-141 ° C. Elemental analysis: C₁₈H₁₃FO₆  0.1H₂O 0.1C₄H₁₀Calculated as O (%): C, 62.20; H, 4.09; F, 5.35. Analytical value (%): C, 61.96; H, 3.84; F, 5.07. NMR (d₆-DMSO) δ: 4.09 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.0-7.2 (3H, m) 7.4-7.55 (3H, m).
Reference example 4

According to Example 2, [4- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid (yield: 47%) was obtained. Melting point: 195-200 ° C. Elemental analysis: C₁₇H₁₀FO₆  0.8H₂O 0.06CHCl₃  Calculated as 1.0 Na (%): C, 54.81; H, 3.14; F, 5.08. Analytical value (%): C, 54.84; H, 3.30; F, 4.79. NMR (d₆-DMSO) δ: 5.26 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.0 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.55-7.62 (2H, m).
Reference Example 5

1) A solution prepared by adding acetyl chloride (3.02 g, 38.5 mmol) dropwise to a solution of aluminum chloride (5.12 g, 38.4 mmol) in 20 ml of methylene chloride was prepared in literature (J. Am. Chem. Soc. 1972). , 94, p9113) To a solution of 4- (4-fluorobenzyl) -1-methoxy-benzene (7.0 g, 32.2 mmol), a known compound, in 50 ml of methylene chloride was added dropwise under ice-cooling and stirred for 30 minutes. Further, aluminum chloride (5.12 g, 38.4 mmol) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was added to ice water and 5N hydrochloric acid, and extracted twice with chloroform. The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel chromatography to obtain 1- [5- (4-fluorobenzyl) -2-hydroxyphenyl] ethanone (5.90 g, yield: 52%). . NMR (CDCl₃) Δ: 2.59 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.9-7.05 (3H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.24 -7.30 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 12.16 (1H, s).
2) 5- (4-Fluorobenzyl) -benzofuran-3-one (yield: 61%) was obtained according to (2) of Example 9. NMR (CDCl₃) Δ: 3.95 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.94-7.92 (2H, m), 7.04-7.14 (3H, m), 7.40 −7.48 (2H, m).
3) According to Example 1, (5), [5- (4-Fluorobenzyl) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid methyl ester (yield: 61 %). Melting point: 128-130 ° C Elemental analysis: C₁₈H₁₃FO₅  0.3CHCl₃As calculated value (%): C, 61.37; H, 3.68; F, 5.22. Analytical value (%): C, 61.63; H, 3.63; F, 5.04. NMR (CDCl₃) Δ: 4.05 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.99 (2H, t, J = 8.77 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7 .40 (2H, s), 7.61 (1H, s).
Reference Example 6

According to Example 2, [5- (4-fluorobenzyl) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid (yield: 85%) was obtained. Melting point: 207-210 ° C Elemental analysis: C₁₇H₁₁FO₅  Calculated as 0.1 HCl (%): C, 64.23; H, 3.52; F, 5.98. Analytical value (%): C, 64.03; H, 3.64; F, 5.72. NMR (d₆-DMSO) [delta]: 4.05 (2H, s), 7.12 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.44 (2H, s) , 7.64 (1H, s).
Reference Example 7

According to Example 9, 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyridin-2-carbonyl) -benzofuran-3-one (yield: 6%) was obtained. Melting point: 258 ° C. dec. Elemental analysis: C₂₁H₁₄FNO₃0.3 C₆H₅NO₂As calculated (%): C, 71.26; H, 4.07; N, 4.74; F, 4.94. Analytical value (%): C, 71.12; H, 4.11; N, 4.96; F, 4.96. NMR (CDCl₃) Δ: 4.07 (2H, s), 6.99 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.32-7.46 (2H, m), 7.62-7.64 (1H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 8.12-8.20 (1H, m), 8.50-8.58 ( 1H, m), 8.64-8.72 (1H, m),
Reference Example 8

According to Example 9, 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyrimidine-2-carbonyl) -benzofuran-3-one (yield: 9%) was obtained. Melting point: 258 ° C. dec. Elemental analysis: C₂₀H₁₃FN₂O₃  0.1CHCl₃  0.1C₂H₁₀Calculated as O (%): C, 66.78; H, 3.86; N, 7.59; F, 5.15. Analytical value (%): C, 66.59; H, 3.64; N, 7.34; F, 5.17. NMR (d₆−DMSO) δ: 4.08 (2H, s), 7.12 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.26-7.36 (2H, m), 7.44-7.56 ( 2H, m), 7.68 (1H, brs), 7.86-7.92 (1H, s), 9.20 (2H, d, J = 5.1 Hz).
The compounds of the present invention also include the following compounds. The following compounds can be synthesized in the same manner as in the above examples.

Wherein R is carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,

And
R¹Is hydrogen, methyl, ethyl, chloro, fluoro, methoxy or ethoxy;
X, Y and Z are each independently -O-, -S-, -NH- or -CH.₂−
W is = N- or = CH-. )
Test example
The integrase inhibitory action of the compound of the present invention was examined based on the assay method shown below.
(1) Preparation of DNA solution
Each of the following DNA synthesized by Amersham Pharmacia was dissolved in a KTE buffer solution (composition: 100 mM KCl, 1 mM EDTA, 10 mM Tris-hydrochloric acid (pH 7.6)) to obtain a substrate DNA solution (2 pmol / μl) and A target DNA solution (5 pmol / μl) was prepared. Each solution was used after boiling and then slowly lowering the temperature to anneal the complementary strands.

(2) Inhibition rate (IC₅₀Value)
Streptavidin (manufactured by Vector Laboratories) was added to a 0.1 M carbonate buffer solution (composition: 90 mM Na).₂CO₃, 10 mM NaHCO₃) To a concentration of 40 μg / ml. 50 μl each of this solution was added to the wells of an immunoplate (manufactured by NUNC) and allowed to stand overnight at 4 ° C. for adsorption. Next, each well was washed with phosphate buffer (composition: 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KCl, 0.43 mM Na₂HPO₄0.14 mM KH₂PO₄After washing twice, 300 μl of phosphate buffer containing 1% skim milk was added and blocked for 30 minutes. Further, each well was washed twice with a phosphate buffer, and then a substrate DNA solution (0.04 pmol / μl) diluted 50-fold with an NTE buffer solution (composition: 1M NaCl, 10 mM Tris-hydrochloric acid (pH 8.0), 1 mM EDTA). 50 μl was added, and the mixture was adsorbed at room temperature for 30 minutes with shaking, and then washed twice with a phosphate buffer and then once with distilled water.
Next, a buffer (composition: 150 mM MOPS (pH 7.2), 75 mM MnCl) was added to each well prepared by the above method.₂, 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg / ml bovine serum albumin-fraction V) 12 μl, target DNA (5 pmol / μl) 1 μl and distilled water 45 μl were added. Further, 6 μl of a test compound in DMSO is added to each well, and 6 μl of DMSO is added to a well serving as a positive control (PC). Next, 9 μl of integrase solution (30 pmol / μl) was added and mixed well. In a well as a negative control (NC), enzyme dilution solution (composition: Hepes (pH 7.6), 400 mM potassium glutamate, 1 mM EDTA, 0.1% NP-40, 20% glycerol, 1 mM DTT, 4 Murea) 9 μl Was added.
After incubating each plate at 30 ° C. for 1 hour, the reaction solution was discarded and washed twice with a phosphate buffer. Next, 100 μl of an alkaline phosphatase-labeled anti-digoxigenin antibody solution (sheep Fab fragment: manufactured by Boehringer) was added and allowed to bind at 30 ° C. for 1 hour, and then phosphate buffer containing 0.05% Tween 20 twice. And washed once in order. Next, alkaline phosphatase coloring buffer (composition: 10 mM paranitrophenyl phosphate (manufactured by Vector Laboratories)), 5 mM MgCl₂, 100 mM NaCl, 100 mM Tris-hydrochloric acid (pH 9.5)) was added at 150 μl and reacted at 30 ° C. for 2 hours. The absorbance (OD405 nm) of each well was measured, and the inhibition rate was determined according to the following formula.

C abs. Absorbance of compound wells
NC abs. : NC absorbance
PC abs. : PC absorbance
Next, IC₅₀A value is calculated | required with the following formulas using said inhibition rate.
That is, when the inhibition rate X% is indicated at a concentration of x μg / ml and the inhibition rate Y% is indicated at a concentration of y μg / ml, at two concentrations between which the inhibition rate is 50%, IC₅₀(Μg / ml) = x − {(X−50) (xy) / (XY)}.
Compound concentration corresponding to 50% inhibition (IC₅₀) Is shown in the table below. In the table, Compound No. Is the compound No. of Example. Indicates.

The compounds of the present invention other than the compounds shown above also showed integrase inhibitory activity as described above or higher.
Moreover, the compound of the present invention has high metabolism stability and is an excellent integrase inhibitor.
Formulation example
Formulation Examples 1 to 8 shown below are merely examples, and are not intended to limit the scope of the invention. The term “active ingredient” means a compound of the present invention, a tautomer thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(Formulation example 1)
Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients:
dose
mg / capsule)
Active ingredient 250
Starch (dried) 200
Magnesium stearate 10
Total 460mg
(Formulation example 2)
Tablets are manufactured using the following ingredients:
dose
(Mg / tablet)
Active ingredient 250
Cellulose (microcrystal) 400
Silicon dioxide (fume) 10
stearic acid 5
665mg total
The ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
(Formulation example 3)
An aerosol solution is prepared containing the following ingredients:
weight
Active ingredient 0.25
Ethanol 25.75
Propellant 22 (chlorodifluoromethane)74.00
Total 100.00
The active ingredient and ethanol are mixed and this mixture is added to a portion of the propellant 22, cooled to -30 ° C and transferred to a filling device. The required amount is then fed into a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Attach the bubble unit to the container.
(Formulation example 4)
A tablet containing 60 mg of active ingredient is prepared as follows:
Active ingredient 60mg
45mg starch
Microcrystalline cellulose 35mg
Polyvinylpyrrolidone (10% solution in water) 4mg
Sodium carboxymethyl starch 4.5mg
Magnesium stearate 0.5mg
Talc1mg
150mg total
The active ingredients, starch, and cellulose are no. 45 mesh U.V. S. And mix well. An aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone was mixed with the obtained powder, and the mixture was 14 mesh U.S. S. Pass through a sieve. The granules thus obtained were dried at 50 ° C. 18 mesh U.F. S. Pass through a sieve. No. 60 mesh U.S. S. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a sieve are added to the granules, mixed and then compressed on a tablet press to obtain tablets each weighing 150 mg.
(Formulation example 5)
Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows:
Active ingredient 80mg
Starch 59mg
Microcrystalline cellulose 59mg
Magnesium stearate 2mg
Total 200mg
Mix the active ingredient, starch, cellulose and magnesium stearate; 45 mesh U.V. S. Through the sieve and filled into hard gelatin capsules 200 mg each.
(Formulation example 6)
A suppository containing 225 mg of active ingredient is prepared as follows:
Active ingredient 225mg
Saturated fatty acid glycerides2000mg
Total 2225mg
The active ingredient is No. 60 mesh U.S. S. And suspended in saturated fatty acid glycerides that have been heated and melted to the minimum necessary. The mixture is then cooled in an apparent 2 g mold.
(Formulation example 7)
A suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows:
Active ingredient 50mg
Sodium carboxymethylcellulose 50mg
Syrup 1.25ml
Benzoic acid solution 0.10ml
Fragrance q ・ v ・
Dye q ・ v ・
5ml in total with purified water
The active ingredient is No. 45 mesh U.F. S. And is mixed with sodium carboxymethylcellulose and syrup to form a smooth paste. Add benzoic acid solution and perfume diluted with a portion of water and stir. Then add a sufficient amount of water to the required volume.
(Formulation Example 8)
The intravenous formulation is manufactured as follows:
Active ingredient 100mg
Saturated fatty acid glyceride 1000ml
Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
Industrial applicability
The compound of the present invention has an integrase inhibitory activity, and is effective for the treatment of AIDS and the like as an antiviral agent, an anti-HIV agent and the like.

Claims (8)

formula:

(Wherein R ¹³ represents a formula: —Z ¹ —Z ² —Z ³ —R ¹ (where Z ¹ is a single bond; Z ² is alkylene or —O—; Z ³ is a single bond or And R ¹⁴ is hydrogen, halogen, alkoxy, or aralkyloxy; R ^A is carboxy, alkoxycarbonyl, pyridine, and R ¹ is aryl optionally substituted with halogen; -2-yl, pyrimidin-2-yl or 1,2,4-triazol-3-yl, provided that [5- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran- 2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, [4- (4-fluorobenzyloxy) -3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, [ 5- (4-Fluorobenzyl) -3-oxo-2,3-dihydro-benzene Zofuran-2-yl] -oxo-acetic acid and its methyl ester, 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyridin-2-carbonyl) -benzofuran-3-one and 5- (4-fluorobenzyl) -2 - (pyrimidin-2-carbonyl) -. where benzofuran-3 compound represented by excluding one), salts acceptable manufacturing drugs of that or a solvate thereof. formula:

(Wherein R ¹⁶ represents the formula: —Z ¹ —Z ² —Z ³ —R ¹ (wherein Z ¹ is a single bond; Z ² is —O—; Z ³ is a single bond; R ¹ is a group represented by aryl), R ¹⁵ is = CH- or = compound represented by a is) N-, salts acceptable manufacturing drugs of that or a solvate thereof. formula:

(Wherein R ⁷ is the formula: —Z ¹ —Z ² —Z ³ —R ¹ (wherein Z ¹ and Z ³ are single bonds; Z ² is alkylene; R ¹ is aryl) in be a group represented by; R ^a is carboxy, alkoxycarbonyl compound represented by carboxy is carbonyl or pyridine-2-yl), salts acceptable manufacturing drugs of that or a solvate thereof. formula:

Wherein R ⁷ is hydrogen or alkyl; R ⁸ is the formula: —Z ¹ —Z ² —Z ³ —R ¹ (where Z ¹ is a single bond; Z ² is —O—. ; Z ³ is a single bond or alkylene; a compound represented by R ¹ is a group represented by aryl)), salts acceptable manufacturing drugs of that or a solvate thereof. formula:

(Wherein R ⁷ is hydrogen or alkyl; R ¹⁶ is a formula: —Z ¹ —Z ² —Z ³ —R ^{1 wherein} Z ¹ is a single bond and Z ² is —O—. Z ³ is a single bond and R ¹ is aryl optionally substituted with halogen); R ¹⁵ is ═CH— or ═N—; R ¹⁷ is —CH ₂ - or - (CH ₂₎ 3 _-, compound represented by), salts acceptable manufacturing drugs of that or a solvate thereof. formula:

(Wherein R ⁴ is —CH ₂ — ; either R ⁸ or R ¹³ is represented by the formula: —Z ¹ —Z ² —Z ³ —R ¹ (wherein Z ¹ is a single bond; Z ² is alkylene or —O—; Z ³ is a single bond or alkylene; R ¹ is optionally substituted aryl), and the other is hydrogen, halogen, alkoxy or aralkyloxy R ⁹ and R ¹⁴ are each independently hydrogen, halogen, alkoxy, or aralkyloxy; and ring C is a nitrogen atom in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is unsubstituted. The broken line represents the presence or absence of a bond, provided that 5- (4-fluorobenzyl) -2- (pyridin-2-carbonyl) -benzofuran-3-one and 5 -(4-Fluorobenzyl) -2- (pyrimidine-2 - carbonyl) -. Benzofuran-3 compound represented by the ON excluding), salts acceptable manufacturing drugs of that or a solvate thereof. A compound according to any one of claims 1 through Section 6 Section salts acceptable manufacturing drugs of that or pharmaceutical compositions containing them solvate as an active ingredient. The pharmaceutical composition according to claim 7 , which is an HIV integrase inhibitor.