JP4501457B2 - Process for producing 2-alkyl-substituted indane derivatives - Google Patents
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Description
本発明は2-アルキル置換インダン誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a 2-alkyl-substituted indane derivative.
2-アルキル置換インダン誘導体は、液晶化合物として有用である。しかし、従来知られている製造方法は、以下のように、催涙性が高く、人体に危険な臭化ベンジルを使用する工程を経由していた。（特許文献１） 2-Alkyl substituted indane derivatives are useful as liquid crystal compounds. However, conventionally known production methods have gone through a process of using benzyl bromide that is highly tearing and dangerous to the human body as follows. (Patent Document 1)
さらに、別の方法では、以下のように2-インダノン誘導体と有機金属反応剤を反応させる製法が知られているが、調整できる有機金属反応剤に制限があり、A1及びZ1の選択肢が限定され、特にA1がシクロヘキシレン基でかつZ1が単結合である化合物を大量に製造することが困難であった。（特許文献１、２及び３） Furthermore, as another method, a production method in which a 2-indanone derivative and an organometallic reactant are reacted as described below is known, but there are limitations on the organometallic reactant that can be adjusted, and the options of A 1 and Z 1 are In particular, it has been difficult to produce a large amount of a compound in which A 1 is a cyclohexylene group and Z 1 is a single bond. (Patent Documents 1, 2, and 3)
本発明が解決しようとする課題は、2-アルキル置換インダン誘導体の、安全かつ簡便な製造方法を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to provide a safe and simple method for producing a 2-alkyl-substituted indane derivative.
本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討した結果、2-置換酢酸エステルにベンズアルデヒド誘導体を作用させることによって、対応するアルコール誘導体を得、さらに水酸基を除去し後、環化させることにより、対応する2-アルキル置換インダン誘導体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor obtained a corresponding alcohol derivative by allowing a benzaldehyde derivative to act on a 2-substituted acetate ester, and further removing a hydroxyl group, followed by cyclization. The inventors have found that a corresponding 2-alkyl-substituted indane derivative can be obtained and have completed the present invention.
すなわち本発明は一般式（１） That is, the present invention relates to the general formula (1)
A1は、
(a) トランス-1,4-シクロへキシレン基(この基中に存在する1個のCH2基又は隣接していない2個以上のCH2基は -O- 及び又は -S- に置き換えられてもよい。)
(b) 1,4-フェニレン基(この基中に存在する1個のCH2基又は隣接していない2個以上のCH2基は -N- に置き換えられてもよい。)
(c) 1,4-シクロヘキセニレン、1,4-ビシクロ(2.2.2)オクチレン、ピペリジン-1,4-ジイル、ナフタレン-2,6-ジイル、デカヒドロナフタレン-2,6-ジイル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,6-ジイル
からなる群より選ばれる基であり、上記の基(a)、基(b)、基(c)はCN又はハロゲンで置換されていても良く、aは0、1又は2を表し、Z1は-COO-、-OCO-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-(CH2)4-、-CH=CH-CH2CH2-、-CH2CH2-CH=CH- 又は単結合を表し、
R2は、炭素数1〜15のアルキル基又は炭素数2〜15のアルケニル基を表し、これらの基中に存在する1個又は2個以上のCH2基は-O-又は-S-で置き換えられても良い。）
で表される2-置換酢酸エステル誘導体に、一般式(２)
A 1 is
(a) trans-1,4-cyclohexylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups are replaced by -O- and / or -S- May be.)
(b) 1,4-phenylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups may be replaced by —N—)
(c) 1,4-cyclohexenylene, 1,4-bicyclo (2.2.2) octylene, piperidine-1,4-diyl, naphthalene-2,6-diyl, decahydronaphthalene-2,6-diyl and 1 , 2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,6-diyl, the group (a), the group (b) and the group (c) are substituted with CN or halogen. A represents 0, 1 or 2, Z 1 represents —COO—, —OCO—, —CH 2 O—, —OCH 2 —, —CH 2 CH 2 —, —CH═CH—, —C ≡C -, - (CH 2) 4 -, - CH = CH-CH 2 CH 2 -, - CH 2 CH 2 represents a -CH = CH- or a single bond,
R 2 represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, and one or more CH 2 groups present in these groups are —O— or —S—. It may be replaced. )
A 2-substituted acetate derivative represented by the general formula (2)
（式中、X、Y及びZは独立して、-H、-F、-Cl、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2CF3、又は炭素数1〜10のアルキル基を表し、該アルキル基中に存在する1個又は2個以上のCH2基は-O-又は-S-で置き換えられても良い。）（式中、X、Y及びZは独立して、-H、-F、-Cl、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2CF3、-CH2CF3又は炭素数1〜10で1個又は2個以上のCH2基は-O-、又は-S-で置き換えられても良いアルキル基を表す）で表されるベンズアルデヒド誘導体を酸又は強塩基の存在下反応させ、一般式（３） (Where X, Y and Z are independently -H, -F, -Cl, -CN, -CF 3 , -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , -CH 2 CF 3 , or Represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and one or two or more CH 2 groups present in the alkyl group may be replaced by —O— or —S—. Y and Z are independently, -H, -F, -Cl, -CN , -CF 3, -OCH 2 F, -OCHF 2, -OCF 3, -CH 2 CF 3, -CH 2 CF 3 or a C In Formula 1 to 10, one or two or more CH2 groups represent —O— or an alkyl group which may be replaced by —S—) and a benzaldehyde derivative represented by the above is reacted in the presence of an acid or a strong base. And general formula (3)
(式中R1、A1、Z1及びR2は一般式（１）におけると同じ定義を表し、X、Y及びZは一般式（２）におけると同じ定義を表す。)(式中R1、A1、Z1、R2は一般式（１）のものと同じものを示し、X、Y及びZは一般式（２）のものと同じものを示す)
で表される化合物を得て、さらに、水酸基を除去し、一般式（４）
(Wherein R 1 , A 1 , Z 1 and R 2 represent the same definitions as in general formula (1), and X, Y and Z represent the same definitions as in general formula (2)). 1 , A 1 , Z1 and R 2 are the same as those in general formula (1), and X, Y and Z are the same as those in general formula (2).
And a hydroxyl group is further removed to obtain a compound represented by the general formula (4).
(式中R1、A1、Z1及びR2は一般式（１）におけると同じ定義を表し一般式（１）のものと同じものを示し、X、Y及びZは一般式（２）におけると同じ定義を表す。一般式（２）のものと同じものを示す)
で表される表される化合物を得、環化後、カルボニル基を還元することによるり、一般式(５)
(Wherein R 1 , A 1 , Z 1 and R 2 represent the same definitions as in general formula (1) and represent the same as those in general formula (1), and X, Y and Z represent general formula (2) Represents the same definition as in (shows the same definition as in general formula (2))
And a compound represented by the general formula (5) is obtained by reducing the carbonyl group after cyclization.
(式中R1、A1及びZ1は一般式（１）におけると同じ定義を表し一般式（１）のものと同じものを示し、X、Y及びZは一般式（２）におけると同じ定義を表す。一般式（２）のものと同じものを示す)
で表される化合物を得る製造方法及び一般式（３）で表される化合物を提供する。
(Wherein R 1 , A 1 and Z 1 represent the same definitions as in general formula (1) and represent the same as those in general formula (1), and X, Y and Z are the same as in general formula (2)). (Represents the same definition as in formula (2))
The manufacturing method which obtains the compound represented by, and the compound represented by General formula (3) are provided.
本発明により、これまで製造工程で使用する必要があった催涙性の高い臭化ベンジルの代わりにアルデヒドを用いることにより2-アルキル置換インダン誘導体を安全に製造できるようになった。さらに調整できる置換基が限られる有機金属反応剤を用いる必要がないため、簡便に2-アルキル置換インダン誘導体を製造できるようになった。 According to the present invention, a 2-alkyl-substituted indane derivative can be safely produced by using an aldehyde instead of benzyl bromide having a high tearing property that has been required to be used in the production process. Further, since it is not necessary to use an organometallic reagent with limited substituents that can be adjusted, 2-alkyl-substituted indane derivatives can be easily produced.
本製造法において、一般式（１）で表される酢酸エステル誘導体及び一般式（２）で表されるベンズアルデヒド誘導体を反応させ一般式（３）で表されるアルコール誘導体を製造する際に、用いる反応剤として、ルイス酸と有機塩基の組み合わせがあげられる。ルイス酸としては塩化(IV)チタン、塩化（III）アルミニウム、ジアルキルボロントリフレート等の典型金属元素ハロゲン化物やトリフレート、さらにスカンジウム、イッテリビウム、ハフニウムなどランタノイド金属元素のトリフレート等が挙げられるが、塩化チタン（IV）が好ましい。有機塩基として、例えば、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ-7-エン等を使用することができるが、三級アミンが好ましく、特にトリエチルアミンが好ましい。反応温度は−78℃から室温までの間でおこなうことが可能であるが、特に室温が好ましい。用いる溶媒としてはジクロロメタンや1,2−ジクロロエタンが好ましい。本製造法では種々の原料、および反応剤を用いるが、加えていく順番として、酢酸エステル誘導体、ベンズアルデヒド誘導体、および有機塩基を溶媒に溶解し、その混合物にルイス酸を加えるのが好ましい。また、反応剤としての強塩基を単独で用いることもでき、その強塩基としてはブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、グリニャール試薬、水素化ナトリウム等を用いることができるが、リチウムジイソプロピルアミドが好ましい。反応温度は−78℃から室温までの間でおこなうことが可能であるが、−40℃から0℃の間が好ましい。用いる溶媒としてはテトラヒドロフランが好ましい。 In this production method, an acetate derivative represented by the general formula (1) and a benzaldehyde derivative represented by the general formula (2) are reacted to produce an alcohol derivative represented by the general formula (3). Examples of the reactant include a combination of a Lewis acid and an organic base. Examples of Lewis acids include halides and triflate of typical metal elements such as (IV) titanium chloride, aluminum (III) chloride and dialkyl boron triflate, and triflate of lanthanoid metal elements such as scandium, ytterbium and hafnium. Titanium (IV) chloride is preferred. As the organic base, for example, tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and the like can be used. Triethylamine is preferred. The reaction temperature can be between −78 ° C. and room temperature, with room temperature being particularly preferred. The solvent used is preferably dichloromethane or 1,2-dichloroethane. In this production method, various raw materials and reactants are used, but as an order of addition, it is preferable to dissolve an acetate ester derivative, a benzaldehyde derivative, and an organic base in a solvent, and add a Lewis acid to the mixture. In addition, a strong base as a reactant can be used alone. As the strong base, butyl lithium, lithium diisopropylamide, Grignard reagent, sodium hydride and the like can be used, and lithium diisopropylamide is preferable. The reaction temperature can be between −78 ° C. and room temperature, but is preferably between −40 ° C. and 0 ° C. Tetrahydrofuran is preferred as the solvent used.
一般式（３）で表されるアルコール誘導体の水酸基を除去し、一般式（４）で表される化合物を製造する方法としては、水酸基を還元する方法、水酸基を適切な方法にて脱水してオレフィンへ導いた後還元する方法、水酸基を別の官能基に変換した後還元する方法、あるいは水酸基を別の官能基に変換し脱離させオレフィンへ導いた後に還元する方法等があるが、水酸基を別の官能基に変換し脱離させオレフィンへ導いた後に還元する方法が望ましい。別の官能基の種類としては、塩素、臭素のようなハロゲン、メタンスルホン酸エステルやトルエンスルホン酸エステル、アセトキシエステルのようなカルボン酸エステル等を用いることができるが、メタンスルホン酸エステルやカルボン酸エステルが好ましく、特にアセトキシエステルが好ましい。脱離させる方法としては、硫酸やトルエンスルホン酸等の酸存在下過熱する方法や、三級アミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,4-ジアザビシクロ [2.2.2]オクタンの有機塩基や水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムのような無機塩基で処理する等があるが、塩基での処理が好ましく、特に1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ-7-エンが好ましい。 As a method of removing the hydroxyl group of the alcohol derivative represented by the general formula (3) and producing the compound represented by the general formula (4), a method of reducing the hydroxyl group, dehydrating the hydroxyl group by an appropriate method There are a method of reducing after converting to a hydroxyl group, a method of reducing after converting the hydroxyl group to another functional group, a method of reducing after converting the hydroxyl group to another functional group, leading to an olefin, etc. It is desirable to convert it into another functional group, remove it, lead it to an olefin, and then reduce it. As other types of functional groups, halogens such as chlorine and bromine, methane sulfonate esters, toluene sulfonate esters, carboxylic acid esters such as acetoxy esters, and the like can be used. Esters are preferred, especially acetoxy esters. Methods for elimination include superheating in the presence of acids such as sulfuric acid and toluenesulfonic acid, tertiary amines, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,4-diazabicyclo [ 2.2.2] Treatment with an organic base of octane or an inorganic base such as sodium hydroxide or sodium hydride is preferred, but treatment with a base is preferred, especially 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 -En is preferred.
一般式（４）で表される化合物を環化した後、カルボニル基を還元し、一般式（４）で表される化合物を製造する際、環化させる方法としては、一般式（４）に存在するエステルをそのまま用いるか、それを加水分解することにより得られるカルボン酸、もしくはさらにカルボン酸を変換して得られる酸クロリドもしくは酸無水物を用いて、酸存在下、例えば硫酸やポリ燐酸のようなプロトン酸や、塩化(III)アルミニウム、スカンジウムトリフレート等のルイス酸を用いることができるが、酸クロリドを塩化(III)アルミニウム存在下反応させることが好ましい。カルボニル基を還元する方法としては、カルボニル基を還元する方法、カルボニル基を還元して、水酸基に導きさらに還元する方法、水酸基を適切な方法にて脱水してオレフィンへ導いた後還元する方法、水酸基を別の官能基に変換した後還元する方法、あるいは水酸基を別の官能基に変換し脱離させオレフィンへ導いた後に還元する方法等があるが、カルボニル基を酸存在下、パラジウム−炭素を触媒として水素添加する方法や、カルボニル基を水素化ホウ素ナトリウム等で還元してアルコールに導き、水酸基を適切な方法、例えば酸性条件下加熱等により脱水してオレフィンへ導き、さらにパラジウム−炭素を触媒として水素添加する方法が好ましい。 After cyclization of the compound represented by the general formula (4), the carbonyl group is reduced to produce a compound represented by the general formula (4). An existing ester is used as it is, or a carboxylic acid obtained by hydrolyzing the ester, or an acid chloride or an acid anhydride obtained by further converting the carboxylic acid, in the presence of an acid, for example, sulfuric acid or polyphosphoric acid. Such a protic acid or a Lewis acid such as (III) aluminum chloride or scandium triflate can be used, but it is preferable to react the acid chloride in the presence of (III) aluminum chloride. As a method for reducing the carbonyl group, a method for reducing the carbonyl group, a method for reducing the carbonyl group to lead to a hydroxyl group, a method for further reduction, a method for dehydrating the hydroxyl group by an appropriate method, leading to an olefin, and then reducing, There are a method of reducing the hydroxyl group after converting it to another functional group, or a method of reducing the hydroxyl group after converting it to another functional group, leading to an olefin, and the like. Or a carbonyl group is reduced with sodium borohydride or the like to lead to an alcohol, and a hydroxyl group is dehydrated by heating under an acidic condition to lead to an olefin. A method of hydrogenation as a catalyst is preferred.
一般式（１）で表される化合物は多くの化合物を包含するものであるが、R1は、非置換の炭素数1〜15のアルキル基、非置換の炭素数2〜15のアルケニル基又は非置換の炭素数1〜15のアルコキシ基を表すことが好ましく、
A1は、トランス-1,4-シクロへキシレン基又は1,4-フェニレン基を表すことが好ましく、
aは1又は2を表すことが好ましく、
Z1は-CH2CH2-又は単結合を表すことが好ましく、
本発明の製造方法により製造される一般式（５）で表される化合物は具体的には次に示す化合物を製造することが好ましい。
The compound represented by the general formula (1) includes many compounds, and R 1 is an unsubstituted alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an unsubstituted alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, or It preferably represents an unsubstituted alkoxy group having 1 to 15 carbon atoms,
A 1 preferably represents a trans-1,4-cyclohexylene group or a 1,4-phenylene group,
a preferably represents 1 or 2,
Z 1 preferably represents -CH 2 CH 2 -or a single bond,
Specifically, the compound represented by the general formula (5) produced by the production method of the present invention is preferably produced by the following compound.
（式中、Xは-H又は-Fを表す）。 (Wherein X represents -H or -F).
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳述するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の構造は、核磁気共鳴スペクトル(NMR)、質量スペクトル(MS)等により確認した。
（実施例１）2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダンの合成
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is further explained in full detail, this invention is not limited to these Examples. The structure of the compound was confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum (NMR), mass spectrum (MS) and the like.
Example 1 Synthesis of 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindane
（１）3-ヒドロキシ-2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチル
トランス-4-プロピルシクロヘキシル酢酸エチル (48.7 g、0.25 mol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド（44.8 ｇ、0.28 mol）、及びトリエチルアミン（40.4g、0.40 mol）のジクロロメタン(160 ml) 溶液を、氷冷下、激しく攪拌し、そこへ10℃程度を保ちながら四塩化チタン (38.4 ml、0.35 mol) を滴下した。そのまま30分間攪拌し、3M塩酸を加えた。ジクロロメタンで抽出した (2回) 。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗條し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、3-ヒドロキシ-2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチルを茶色の個体を得た。粗生成物は精製せずに次の反応に使用した。
収量 90.6 g
(1) ethyl 3-hydroxy-2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionate ethyl trans-4-propylcyclohexyl acetate (48.7 g, 0.25 mol), A solution of 3,4,5-trifluorobenzaldehyde (44.8 g, 0.28 mol) and triethylamine (40.4 g, 0.40 mol) in dichloromethane (160 ml) was vigorously stirred under ice-cooling and kept at about 10 ° C. Titanium tetrachloride (38.4 ml, 0.35 mol) was added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes and 3M hydrochloric acid was added. Extracted with dichloromethane (twice). The organic layers were combined, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration gave ethyl 3-hydroxy-2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionate as a brown solid. The crude product was used in the next reaction without purification.
Yield 90.6 g
（２） 2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチル
3-ヒドロキシ-2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチル粗精製物(90.6 g)、ピリジン （26.9 g、0.34 mol）、4-N,N-ジメチルアミノピリジン （1.46 g、12 mmol） のジクロロメタン (180 ml) 溶液に、氷冷下、無水酢酸 (34.7 g、0.34 mol) を滴下した。室温で3時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。水層からジクロロメタンで抽出した (2回)。有機層を合わせ、3M塩酸、飽和食塩水の順で洗條し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、3-アセトキシ-2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチルを褐色の液体として得た。
収量 100.5 g
3-アセトキシ-2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチル粗精製物のアセトニトリル溶液 (150 ml) に、1,8-ジアザビシクロ[5. 4. 0]-7-ウンデカン (51.7g、0.34 mol) を加え、5時間加熱還流した。水 （300ml）を加えて、ヘキサンで抽出した(３回)。有機層を合わせ、3M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗條し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アクリル酸エチルを黄色の液体として得た。
収量 78.5 g
2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アクリル酸エチル粗精製物 (78.5 g) の酢酸エチル (150 ml) 溶液に、パラジウム-炭素 (7.8 g、50%含水品)を加えた。水素圧下(0.5 MPa)、室温で5時間攪拌した。反応液をセルロース濾過し、濃縮した。2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチルを黄色の液体として得た。粗生成物は精製せずに次の反応に使用した。
収量 79.4 g
(2) Ethyl 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionate
Ethyl 3-hydroxy-2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionate crude product (90.6 g), pyridine (26.9 g, 0.34 mol), 4- Acetic anhydride (34.7 g, 0.34 mol) was added dropwise to a solution of N, N-dimethylaminopyridine (1.46 g, 12 mmol) in dichloromethane (180 ml) under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and saturated sodium bicarbonate was added. Extracted from the aqueous layer with dichloromethane (twice). The organic layers were combined, washed successively with 3M hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration gave ethyl 3-acetoxy-2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionate as a brown liquid.
Yield 100.5 g
To a solution of ethyl 3-acetoxy-2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionate in acetonitrile (150 ml) was added 1,8-diazabicyclo [5 4. 0] -7-Undecane (51.7 g, 0.34 mol) was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. Water (300 ml) was added and extracted with hexane (3 times). The organic layers were combined, washed successively with 3M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration gave ethyl 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) acrylate as a yellow liquid.
Yield 78.5 g
To a solution of crude 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acrylate (78.5 g) in ethyl acetate (150 ml) was added palladium-carbon (7.8 g , 50% water-containing product) was added. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours under hydrogen pressure (0.5 MPa). The reaction solution was filtered through cellulose and concentrated. Ethyl 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionate was obtained as a yellow liquid. The crude product was used in the next reaction without purification.
Yield 79.4 g
（３） 2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-5,6,7-トリフルオロインダン-1-オン
2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチル 粗精製物 (79.4 g) のエタノール (100 ml) 溶液に、20%水酸化ナトリウム水溶液 (150 ml) を加え、12時間加熱還流した。反応液を氷冷し、溶液が酸性になるまで6M塩酸 (100 ml) を加えた。水層からジクロロメタンで抽出した (2回)。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗條し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、褐色の固体を得た。収量 71.19 g
2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸 (50.4 g、0.16 mol) のジクロロメタン (100 ml) 溶液を氷冷下、激しく攪拌している中に、塩化オキサゾリル（27.5 ml、0.32 mol）を滴下した。室温で3時間攪拌し、ロータリーエバポレーター （<10Torr） で濃縮し、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸クロリドを白色の粉末として得た。収量 53.2 g
無水塩化アルミニウム (42.6 g、0.32 mol、キシダ化学製) をヘキサン (50 ml) 中、0℃で激しく攪拌している中に、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸クロリド粗精製物のヘキサン (50 ml) 溶液を滴下した。室温で3時間攪拌し、反応液を氷水に加えた。析出した固体を濃塩酸で溶解し、酢酸エチルで抽出した (3回)。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗條し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-5,6,7-トリフルオロインダン-1-オンを微黄色の粉末として得た。粗精製物は精製せずに次の反応に使用した。収量 51.6 g
(3) 2- (Trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindan-1-one
Ethyl 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionate Crude product (79.4 g) in ethanol (100 ml) was added to a 20% aqueous sodium hydroxide solution ( 150 ml) was added and heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was ice-cooled, and 6M hydrochloric acid (100 ml) was added until the solution became acidic. Extracted from the aqueous layer with dichloromethane (twice). The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration gave a brown solid. Yield 71.19 g
A solution of 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionic acid (50.4 g, 0.16 mol) in dichloromethane (100 ml) is vigorously stirred under ice-cooling. Inside, oxazolyl chloride (27.5 ml, 0.32 mol) was added dropwise. Stir at room temperature for 3 hours and concentrate with a rotary evaporator (<10 Torr) to give 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionic acid chloride as a white powder. It was. Yield 53.2 g
While anhydrous aluminum chloride (42.6 g, 0.32 mol, manufactured by Kishida Chemical Co., Ltd.) was vigorously stirred in hexane (50 ml) at 0 ° C., 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4 , 5-trifluorophenyl) propionic acid chloride crude product in hexane (50 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the reaction solution was added to ice water. The precipitated solid was dissolved in concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 times). The organic layers were combined, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration gave 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindan-1-one as a slightly yellow powder. The crude product was used for the next reaction without purification. Yield 51.6 g
（４） 2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダン
水素化ホウ素ナトリウム (4.5 g、0.12 mol) をTHF（50 ml）に懸濁させ、そこへ2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダン-1-オン粗精製物 (51.6 ｇ)のTHF (50 ml) 溶液を加えた。氷冷し、メタノール (50 ml) を滴下した。1時間室温で攪拌した。飽和酢酸アンモニウム水溶液を加え、ロータリーエバポレーターで濃縮し、メタノールとTHFを留去した。水層から酢酸エチルで抽出した (2回)。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗條し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダン-1-オールを微黄色の粉末として得た。収量 53.9 g
2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダン-1-オール粗精製物 (53.9 g) のトルエン (100 ml) 溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物 (2.5 g) を加えた。水分離器から留出する水がなくなるまで加熱還流した (約3時間)。反応液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層をヘキサンで抽出した。飽和食塩水で洗條し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダン-1-エンを茶色の粉末として得た。粗生成物は精製せずに次の反応に使用した。収量 51.5 g
オートクレーブ中、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダン-1-エン粗精製物 (51.5 g) の酢酸エチル溶液 (100 ml)に、5%パラジウム−炭素 (2.5 g、50%含水品)を加えた。その混合物を、水素圧下(0.5 MPa)、室温で5時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を留去し、黄色粉末を得た。収量 47.0
得られた残渣をシリカゲルカラム（BW-80、150 g）に担持し、ヘキサン（600ml）で展開することにより精製し、白色粉末（収量43.0 g）を得た。減圧蒸留（175℃/1 Torr）し、さらにもう一度シリカゲルカラム（BW-80、150 g）に担持し、ヘキサン（600 ml）で展開することにより精製し、白色粉末（収量41.4 g）を得た。再結晶(エタノール80 ml)をし、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダンを白色の粉末として得た。収量 33.0 g
(4) 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindane Sodium borohydride (4.5 g, 0.12 mol) was suspended in THF (50 ml) and 2- ( A solution of crude trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindan-1-one (51.6 g) in THF (50 ml) was added. The mixture was ice-cooled and methanol (50 ml) was added dropwise. Stir for 1 hour at room temperature. A saturated aqueous ammonium acetate solution was added, and the mixture was concentrated with a rotary evaporator, and methanol and THF were distilled off. Extracted from the aqueous layer with ethyl acetate (twice). The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to give 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindan-1-ol as a slightly yellow powder. Yield 53.9 g
To a solution of 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindan-1-ol crude product (53.9 g) in toluene (100 ml) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate ( 2.5 g) was added. The mixture was heated to reflux until there was no water distilled from the water separator (about 3 hours). The reaction solution was allowed to cool and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added. The aqueous layer was extracted with hexane. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration gave 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindan-1-ene as a brown powder. The crude product was used in the next reaction without purification. Yield 51.5 g
In an autoclave, 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindan-1-ene crude product (51.5 g) in ethyl acetate (100 ml) was added to 5% palladium-carbon ( 2.5 g, 50% water-containing product) was added. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen pressure (0.5 MPa) for 5 hours. The reaction solution was filtered through Celite, and then the solvent was distilled off to obtain a yellow powder. Yield 47.0
The obtained residue was supported on a silica gel column (BW-80, 150 g) and purified by developing with hexane (600 ml) to obtain a white powder (yield 43.0 g). Distilled under reduced pressure (175 ° C / 1 Torr), further supported on a silica gel column (BW-80, 150 g) and purified by developing with hexane (600 ml) to obtain a white powder (yield 41.4 g) . Recrystallization (ethanol 80 ml) gave 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindane as a white powder. Yield 33.0 g
MS m/z 292 (M+)
融点 122.5 123℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:
0.82-1.14 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15-1.32（m，3H）, 1.72-1.87 (m, 4H), 2.20 (dt, J = 8.4 Hz, 18.0 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 15.2 Hz, 25.6 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 8.2 Hz, 16.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 8.2 Hz, 16.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H)
実施例１記載の製造方法は、2-インダノン誘導体と有機金属反応剤を反応させる従来の製造方法では製造することが困難な、2位にシクロヘキサン環を有するインダン誘導体を効率的に製造することができた。当該方法は、有毒な臭化ベンジルを使用する工程を経由しないため環境負荷の点でも有用である。
MS m / z 292 (M + )
Melting point 122.5 123 ° C
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:
0.82-1.14 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15-1.32 (m, 3H), 1.72-1.87 (m, 4H), 2.20 (dt, J = 8.4 Hz, 18.0 Hz , 1H), 2.57 (dd, J = 15.2 Hz, 25.6 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 8.2 Hz, 16.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 8.2 Hz, 16.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H)
The production method described in Example 1 can efficiently produce an indane derivative having a cyclohexane ring at the 2-position, which is difficult to produce by a conventional production method in which a 2-indanone derivative and an organometallic reactant are reacted. did it. Since this method does not go through a process using toxic benzyl bromide, it is also useful in terms of environmental load.
（実施例２）2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダンの合成 Example 2 Synthesis of 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindane
（１）3-ヒドロキシ-2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチル
ジイソプロピルアミン(262 g、2.46 mol)のテトラヒドロフラン(2 l)溶液に、氷冷下ブチルリチウム/ヘキサン溶液（1.58M、1.55 l、2.46 mol）を滴下した。0℃で30分攪拌した後に、同温度でトランス-4-プロピルシクロヘキシル酢酸エチル (260 g、1.23 mol) のテトラヒドロフラン(500 ml) 溶液を滴下した。30分攪拌した後に、同温度で、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド（187 ｇ、1.17 mol）のテトラヒドロフラン(500 ml) 溶液を滴下した。そのまま30分間攪拌し、3M塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出した (2回) 。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗條し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、3-ヒドロキシ-2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチルを茶色の個体を得た。粗生成物は精製せずに次の反応に使用した。収量 480 g
(1) 3-hydroxy-2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionic acid ethyldiisopropylamine (262 g, 2.46 mol) in tetrahydrofuran (2 l) A butyllithium / hexane solution (1.58M, 1.55 l, 2.46 mol) was added dropwise to the solution under ice cooling. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, a solution of ethyl trans-4-propylcyclohexyl acetate (260 g, 1.23 mol) in tetrahydrofuran (500 ml) was added dropwise at the same temperature. After stirring for 30 minutes, a solution of 3,4,5-trifluorobenzaldehyde (187 g, 1.17 mol) in tetrahydrofuran (500 ml) was added dropwise at the same temperature. The mixture was stirred for 30 minutes and 3M hydrochloric acid was added. Extracted with ethyl acetate (twice). The organic layers were combined, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration gave ethyl 3-hydroxy-2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionate as a brown solid. The crude product was used in the next reaction without purification. Yield 480 g
（２） 2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチル
3-ヒドロキシ-2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチル粗精製物(480 g)、ピリジン （119 g、1.50 mol）、4-N,N-ジメチルアミノピリジン （6.1g、100 mmol） のジクロロメタン (１ l) 溶液に、氷冷下、メタンスルホニル酸クロリド (171 g、1.50 mol) を滴下した。60℃で１２時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。水層からジクロロメタンで抽出した (2回)。有機層を合わせ、3M塩酸、飽和食塩水の順で洗條し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、3-アセトキシ-2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチルを褐色の液体として得た。収量 524 g
3-アセトキシ-2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチル粗精製物のアセトニトリル溶液 (600 ml) に、1,8-ジアザビシクロ[5. 4. 0]-7-ウンデカン (228 g、1.50 mol) を加え、室温で5時間攪拌した。水 （300ml）を加えて、ヘキサンで抽出した(３回)。有機層を合わせ、3M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗條し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでトルエン/ヘキサンで展開することにより精製し、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アクリル酸エチルを黄色の液体として得た。収量 234 g
2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アクリル酸エチル粗精製物 (234 g) の酢酸エチル (500 ml) 溶液に、パラジウム-炭素 (24 g、50%含水品)を加えた。水素圧下(0.5 MPa)、室温で5時間攪拌した。反応液をセルロース濾過し、濃縮した。2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチルを黄色の液体として得た。粗生成物は精製せずに次の反応に使用した。収量 250 g
(2) Ethyl 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionate
3-hydroxy-2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionic acid crude product (480 g), pyridine (119 g, 1.50 mol), 4- Methanesulfonyl acid chloride (171 g, 1.50 mol) was added dropwise to a solution of N, N-dimethylaminopyridine (6.1 g, 100 mmol) in dichloromethane (1 l) under ice cooling. The mixture was stirred at 60 ° C. for 12 hours, and saturated sodium hydrogen carbonate was added. Extracted from the aqueous layer with dichloromethane (twice). The organic layers were combined, washed successively with 3M hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration gave ethyl 3-acetoxy-2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionate as a brown liquid. Yield 524 g
To a solution of ethyl 3-acetoxy-2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionate in acetonitrile (600 ml) was added 1,8-diazabicyclo [5 .4.0] -7-undecane (228 g, 1.50 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water (300 ml) was added and extracted with hexane (3 times). The organic layers were combined, washed successively with 3M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate and purify by silica gel column chromatography developing with toluene / hexane, and add ethyl 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) acrylate as a yellow liquid Got as. Yield 234 g
To a solution of crude 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acrylate (234 g) in ethyl acetate (500 ml) was added palladium-carbon (24 g , 50% water-containing product) was added. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours under hydrogen pressure (0.5 MPa). The reaction solution was filtered through cellulose and concentrated. Ethyl 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionate was obtained as a yellow liquid. The crude product was used in the next reaction without purification. Yield 250 g
（３） 2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-5,6,7-トリフルオロインダン-1-オン
2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチル 粗精製物 (250 g) のエタノール (250 ml) 溶液に、20%水酸化ナトリウム水溶液 (250 ml) を加え、12時間加熱還流した。反応液を氷冷し、溶液が酸性になるまで6M塩酸 (250 ml) を加えた。水層からジクロロメタンで抽出した (2回)。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗條し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、褐色の固体を得た。収量 224 g
2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸 (224 g、0.68 mol) の1,2-ジクロロエタン (250 ml) 溶液を氷冷下、激しく攪拌している中に、塩化チオニル（167 g、1.40 mol）を滴下した。４時間還流し、ロータリーエバポレーター （<10Torr） で濃縮し、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸クロリドを白色の粉末として得た。収量 252 g
無水塩化アルミニウム (133 g、0.68 mol) をジクロロメタン (250 ml) 中、0℃で激しく攪拌している中に、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸クロリド粗精製物のジクロロメタン (250 ml) 溶液を滴下した。室温で3時間攪拌し、反応液を氷水に加えた。析出した固体を濃塩酸で溶解し、ジクロロメタンで抽出した (3回)。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗條し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、アルミナカラムクロマトグラフィーでヘキサンで展開することにより精製し、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-5,6,7-トリフルオロインダン-1-オンを微黄色の粉末として得た。収量 180 g
(3) 2- (Trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindan-1-one
Ethyl 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionate Crude product (250 g) in ethanol (250 ml) was added to a 20% aqueous sodium hydroxide solution ( 250 ml) was added and heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was ice-cooled, and 6M hydrochloric acid (250 ml) was added until the solution became acidic. Extracted from the aqueous layer with dichloromethane (twice). The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration gave a brown solid. Yield 224 g
A solution of 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionic acid (224 g, 0.68 mol) in 1,2-dichloroethane (250 ml) was vigorously stirred under ice-cooling. While stirring, thionyl chloride (167 g, 1.40 mol) was added dropwise. The mixture was refluxed for 4 hours and concentrated with a rotary evaporator (<10 Torr) to obtain 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) propionic acid chloride as a white powder. Yield 252 g
Anhydrous aluminum chloride (133 g, 0.68 mol) was stirred vigorously in dichloromethane (250 ml) at 0 ° C while 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4,5-tri A solution of crude fluorophenyl) propionic acid chloride in dichloromethane (250 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the reaction solution was added to ice water. The precipitated solid was dissolved in concentrated hydrochloric acid and extracted with dichloromethane (3 times). The organic layers were combined, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration and purification by development with hexane in alumina column chromatography gave 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindan-1-one as a slightly yellow powder. Yield 180 g
（４） 2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダン
2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダン-1-オン粗精製物 (180 ｇ)のメタノール (50 ml) 溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (4.5 g、0.12 mol)を徐々に加えた。1時間室温で攪拌した。飽和酢酸アンモニウム水溶液を加え、ロータリーエバポレーターで濃縮し、メタノールを留去した。水層から酢酸エチルで抽出した (2回)。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗條し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダン-1-オールを微黄色の粉末として得た。収量 195 g
2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダン-1-オール粗精製物 (195 g) のトルエン (500 ml) 溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物 (10.0 g) を加えた。水分離器から留出する水がなくなるまで加熱還流した (約3時間)。反応液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層をヘキサンで抽出した。飽和食塩水で洗條し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンで展開することにより精製した。減圧蒸留（160℃/1 Torr）し、再結晶(エタノール100 ml/メタノール100 ml)をし、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダン-1-エンを茶色の粉末として得た。収量79.4ｇ
オートクレーブ中、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダン-1-エン粗精製物 (79.4 g) の酢酸エチル溶液 (200 ml)に、5%パラジウム−炭素 (4.0 g、50%含水品)を加えた。その混合物を、水素圧下(0.5 MPa)、室温で5時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を留去し、黄色粉末を得た。収量 80.5 g
蒸留し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンで展開することにより精製し、白色粉末を得た。減圧蒸留（175℃/1 Torr）し、さらにもう一度シリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン（600 ml）で展開することにより精製し、再結晶(エタノール200 ml、2回)して、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 5,6,7-トリフルオロインダンを白色の粉末として得た。収量 63.9 g
実施例２記載の製造方法も、従来の製造方法では製造することが困難な、2位にシクロヘキサン環を有するインダン誘導体を効率的に製造することができた。
(4) 2- (Trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindane
To a solution of 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindan-1-one crude product (180 g) in methanol (50 ml) under ice-cooling, sodium borohydride (4.5 g, 0.12 mol) was added slowly. Stir for 1 hour at room temperature. A saturated aqueous ammonium acetate solution was added, and the mixture was concentrated with a rotary evaporator to distill off methanol. Extracted from the aqueous layer with ethyl acetate (twice). The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to give 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindan-1-ol as a slightly yellow powder. Yield 195 g
To a solution of crude 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindan-1-ol (195 g) in toluene (500 ml), p-toluenesulfonic acid monohydrate ( 10.0 g) was added. The mixture was heated to reflux until there was no water distilled from the water separator (about 3 hours). The reaction solution was allowed to cool and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added. The aqueous layer was extracted with hexane. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrated and purified by silica gel column chromatography development with hexane. Distilled under reduced pressure (160 ° C / 1 Torr) and recrystallized (ethanol 100 ml / methanol 100 ml) to give 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindan-1-ene. Obtained as a brown powder. Yield 79.4g
In an autoclave, 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindan-1-ene crude product (79.4 g) in ethyl acetate solution (200 ml) was added 5% palladium-carbon ( 4.0 g, 50% water-containing product) was added. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen pressure (0.5 MPa) for 5 hours. The reaction solution was filtered through Celite, and then the solvent was distilled off to obtain a yellow powder. Yield 80.5 g
Distilled and purified by silica gel column chromatography with hexane to obtain a white powder. Distilled under reduced pressure (175 ° C / 1 Torr), and further purified by silica gel column chromatography developed with hexane (600 ml), recrystallized (ethanol 200 ml, 2 times), and 2- (trans-4 -Propylcyclohexyl) -5,6,7-trifluoroindane was obtained as a white powder. Yield 63.9 g
The production method described in Example 2 was also able to efficiently produce an indane derivative having a cyclohexane ring at the 2-position, which was difficult to produce by the conventional production method.
（実施例３）2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 6,7-ジフルオロインダンの合成 Example 3 Synthesis of 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -6,7-difluoroindane
（１）3-ヒドロキシ-2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸エチル
トランス-4-プロピルシクロヘキシル酢酸エチル (80.6 g、0.38 mol)、3,4-ジフルオロベンズアルデヒド（56.8 ｇ、0.40 mol）、及びトリエチルアミン（50.0 g、0.50 mol）のジクロロメタン(160 ml) 溶液を、氷冷下、激しく攪拌し、そこへ25℃程度を保ちながら四塩化チタン (55.0 ml、0.35 mol) を滴下した。そのまま30分間攪拌し、3M塩酸を加えた。ジクロロメタンで抽出した (2回) 。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗條し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、3-ヒドロキシ-2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジリフルオロフェニル)プロピオン酸エチルを茶色の個体を得た。粗生成物は精製せずに次の反応に使用した。収量 152 g
(1) Ethyl 3-hydroxy-2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4-difluorophenyl) propionate ethyl trans-4-propylcyclohexyl acetate (80.6 g, 0.38 mol), 3,4 -Difluorobenzaldehyde (56.8 g, 0.40 mol) and triethylamine (50.0 g, 0.50 mol) in dichloromethane (160 ml) were vigorously stirred under ice-cooling, and maintained at about 25 ° C. while maintaining titanium tetrachloride (55.0 ml, 0.35 mol) was added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes and 3M hydrochloric acid was added. Extracted with dichloromethane (twice). The organic layers were combined, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration gave ethyl 3-hydroxy-2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4-difluorophenyl) propionate as a brown solid. The crude product was used in the next reaction without purification. Yield 152 g
（２） 2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸エチル
3-ヒドロキシ-2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸エチル粗精製物(152 g)、ピリジン （16.0 g、0.20 mol）、4-N,N-ジメチルアミノピリジン （1.2 g、10 mmol） のジクロロメタン (180 ml) 溶液に、氷冷下、無水酢酸 (20.0 g、0.20 mol) を滴下した。室温で3時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。水層からジクロロメタンで抽出した (2回)。有機層を合わせ、3M塩酸、飽和食塩水の順で洗條し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、3-アセトキシ-2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸エチルを褐色の液体として得た。収量 172 g
3-アセトキシ-2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸エチル粗精製物のアセトニトリル溶液 (150 ml) に、1,8-ジアザビシクロ[5. 4. 0]-7-ウンデカン (76.0g、0.50 mol) を加え、5時間加熱還流した。水 （300ml）を加えて、ヘキサンで抽出した(３回)。有機層を合わせ、3M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗條し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)アクリル酸エチルを黄色の液体として得た。収量 97.3 g
2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)アクリル酸エチル粗精製物 (97.3 g) の酢酸エチル (150 ml) 溶液に、パラジウム-炭素 (5.0 g、50%含水品)を加えた。水素圧下(0.5 MPa)、室温で5時間攪拌した。反応液をセルロース濾過し、濃縮した。2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸エチルを黄色の液体として得た。粗生成物は精製せずに次の反応に使用した。収量 93.2 g
(2) Ethyl 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4-difluorophenyl) propionate
Ethyl 3-hydroxy-2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4-difluorophenyl) propionate (152 g), pyridine (16.0 g, 0.20 mol), 4-N, N Acetic anhydride (20.0 g, 0.20 mol) was added dropwise to a solution of -dimethylaminopyridine (1.2 g, 10 mmol) in dichloromethane (180 ml) under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and saturated sodium bicarbonate was added. Extracted from the aqueous layer with dichloromethane (twice). The organic layers were combined, washed successively with 3M hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration gave ethyl 3-acetoxy-2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4-difluorophenyl) propionate as a brown liquid. Yield 172 g
To a solution of crude 3-acetoxy-2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4-difluorophenyl) propionate in acetonitrile (150 ml) was added 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] -7-Undecane (76.0 g, 0.50 mol) was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. Water (300 ml) was added and extracted with hexane (3 times). The organic layers were combined, washed successively with 3M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration gave ethyl 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4-difluorophenyl) acrylate as a yellow liquid. Yield 97.3 g
To a solution of crude 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4-difluorophenyl) ethyl acrylate (97.3 g) in ethyl acetate (150 ml) was added palladium-carbon (5.0 g, 50% Water-containing product) was added. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours under hydrogen pressure (0.5 MPa). The reaction solution was filtered through cellulose and concentrated. Ethyl 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4-difluorophenyl) propionate was obtained as a yellow liquid. The crude product was used in the next reaction without purification. Yield 93.2 g
（３） 2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 6,7-ジフルオロインダン-1-オン
2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸エチル 粗精製物 (93.2 g) のエタノール (100 ml) 溶液に、20%水酸化ナトリウム水溶液 (150 ml) を加え、12時間加熱還流した。反応液を氷冷し、溶液が酸性になるまで6M塩酸 (100 ml) を加えた。水層からジクロロメタンで抽出した (2回)。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗條し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、褐色の固体を得た。さらにヘキサンから再結晶することにより、白色粉末を得た。収量 59.9 g
2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸 (59.9 g、0.19 mol) のジクロロメタン (100 ml) 溶液を氷冷下、激しく攪拌している中に、塩化オキサゾリル（34.3ml、0.40 mol）を滴下した。室温で3時間攪拌し、ロータリーエバポレーター （<10Torr） で濃縮し、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸クロリドを白色の粉末として得た。収量 63.2 g
無水塩化アルミニウム (33.2 g、0.25 mol、和光純薬製) をヘキサン (120 ml) 中、0℃で激しく攪拌している中に、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸クロリド粗精製物のヘキサン (160 ml) 溶液を滴下した。室温で3時間攪拌し、反応液を氷水に加えた。析出した固体を濃塩酸で溶解し、酢酸エチルで抽出した (3回)。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗條し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 6,7-ジフルオロインダン-1-オンを微黄色の粉末として得た。粗精製物は精製せずに次の反応に使用した。収量 51.9 g
(3) 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -6,7-difluoroindan-1-one
Ethyl 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4-difluorophenyl) propionate Crude product (93.2 g) in ethanol (100 ml) solution in 20% aqueous sodium hydroxide solution (150 ml) And heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was ice-cooled, and 6M hydrochloric acid (100 ml) was added until the solution became acidic. Extracted from the aqueous layer with dichloromethane (twice). The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration gave a brown solid. Further, white powder was obtained by recrystallization from hexane. Yield 59.9 g
While stirring a solution of 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4-difluorophenyl) propionic acid (59.9 g, 0.19 mol) in dichloromethane (100 ml) under ice-cooling, Oxazolyl chloride (34.3 ml, 0.40 mol) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and concentrated with a rotary evaporator (<10 Torr) to obtain 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3,4-difluorophenyl) propionic acid chloride as a white powder. Yield 63.2 g
While anhydrous aluminum chloride (33.2 g, 0.25 mol, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was vigorously stirred in hexane (120 ml) at 0 ° C., 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -3- (3, A solution of crude 4-difluorophenyl) propionic acid chloride in hexane (160 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the reaction solution was added to ice water. The precipitated solid was dissolved in concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 times). The organic layers were combined, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration gave 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -6,7-difluoroindan-1-one as a pale yellow powder. The crude product was used for the next reaction without purification. Yield 51.9 g
（４） 2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 6,7-ジフルオロインダン
水素化ホウ素ナトリウム (4.5 g、0.12 mol) をTHF（50 ml）に懸濁させ、そこへ2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 6,7-ジフルオロインダン-1-オン粗精製物 (51.9 ｇ)のTHF (50 ml) 溶液を加えた。氷冷し、メタノール (50 ml) を滴下した。1時間室温で攪拌した。飽和酢酸アンモニウム水溶液を加え、ロータリーエバポレーターで濃縮し、メタノールとTHFを留去した。水層から酢酸エチルで抽出した (2回)。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗條し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 6,7-ジフルオロインダン-1-オールを微黄色の粉末として得た。収量 52.5g
2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 6,7-ジフルオロインダン-1-オール粗精製物 (52.5 g) のトルエン (100 ml) 溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物 (2.5 g) を加えた。水分離器から留出する水がなくなるまで加熱還流した (約3時間)。反応液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層をヘキサンで抽出した。飽和食塩水で洗條し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 6,7-ジフルオロインダン-1-エンを茶色の粉末として得た。粗生成物は精製せずに次の反応に使用した。収量 50.2g
オートクレーブ中、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 6,7-ジフルオロインダン-1-エン粗精製物 (50.2 g) の酢酸エチル溶液 (100 ml)に、5%パラジウム−炭素 (2.5 g、50%含水品)を加えた。その混合物を、水素圧下(0.5 MPa)、室温で5時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を留去し、黄色粉末を得た。収量 50.2 g
得られた残渣を減圧蒸留（175℃/1 Torr）し、さらにシリカゲルカラム（BW-80、150 g）に担持し、ヘキサン（600 ml）で展開することにより精製し、白色粉末（収量v45.1 g）を得た。再結晶(エタノール150 ml/ヘキサン 35 ml)をし、2-(トランス-4-プロピルシクロヘキシル)- 6,7-ジフルオロインダンを白色の粉末として得た。収量 37.0 g
MS m/z
278 (M+)
融点
85.5 86℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:
0.83-1.03 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12-1.27（m，４H）, 1.31 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 2.17 (dt, J = 8.0 Hz, 9.8 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 9.8 Hz, 15.6 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 8.0 Hz, 15.6 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 9.0 Hz, 2H).
(4) 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -6,7-difluoroindane Sodium borohydride (4.5 g, 0.12 mol) was suspended in THF (50 ml) and 2- (trans-4 -Propylcyclohexyl) -6,7-difluoroindan-1-one crude product (51.9 g) in THF (50 ml) was added. The mixture was ice-cooled and methanol (50 ml) was added dropwise. Stir for 1 hour at room temperature. A saturated aqueous ammonium acetate solution was added, and the mixture was concentrated with a rotary evaporator, and methanol and THF were distilled off. Extracted from the aqueous layer with ethyl acetate (twice). The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -6,7-difluoroindan-1-ol as a slightly yellow powder. Yield 52.5g
To a solution of crude 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -6,7-difluoroindan-1-ol (52.5 g) in toluene (100 ml), p-toluenesulfonic acid monohydrate (2.5 g) Was added. The mixture was heated to reflux until there was no water distilled from the water separator (about 3 hours). The reaction solution was allowed to cool and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added. The aqueous layer was extracted with hexane. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration gave 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -6,7-difluoroindan-1-ene as a brown powder. The crude product was used in the next reaction without purification. Yield 50.2g
In an autoclave, 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -6,7-difluoroindan-1-ene crude product (50.2 g) in ethyl acetate solution (100 ml) was added 5% palladium-carbon (2.5 g, 50% water-containing product) was added. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen pressure (0.5 MPa) for 5 hours. The reaction solution was filtered through Celite, and then the solvent was distilled off to obtain a yellow powder. Yield 50.2 g
The obtained residue was distilled under reduced pressure (175 ° C./1 Torr), further supported on a silica gel column (BW-80, 150 g), and purified by developing with hexane (600 ml) to obtain a white powder (yield v45. 1 g) was obtained. Recrystallization (ethanol 150 ml / hexane 35 ml) gave 2- (trans-4-propylcyclohexyl) -6,7-difluoroindane as a white powder. Yield 37.0 g
MS m / z
278 (M + )
Melting point
85.5 86 ℃
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:
0.83-1.03 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12-1.27 (m, 4H), 1.31 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 (t, J = 11.8 Hz , 4H), 2.17 (dt, J = 8.0 Hz, 9.8 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 9.8 Hz, 15.6 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 8.0 Hz, 15.6 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 9.0 Hz, 2H).
Claims (6)
A1は、
(a) トランス-1,4-シクロへキシレン基(この基中に存在する1個のCH2基又は隣接していない2個以上のCH2基は -O- 及び又は -S- に置き換えられてもよい)
(b) 1,4-フェニレン基(この基中に存在する1個のCH2基又は隣接していない2個以上のCH2基は -N- に置き換えられてもよい)
(c) 1,4-シクロヘキセニレン、1,4-ビシクロ(2.2.2)オクチレン、ピペリジン-1,4-ジイル、ナフタレン-2,6-ジイル、デカヒドロナフタレン-2,6-ジイル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,6-ジイル
からなる群より選ばれる基であり、上記の基(a)、基(b)、基(c)はCN又はハロゲンで置換されていても良く、aは1又は2を表し、Z1は-CH 2 O-、-OCH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-(CH2)4-、-CH=CH-CH2CH2-、-CH2CH2-CH=CH- 又は単結合を表し、
R2は、炭素数1〜15のアルキル基又は炭素数2〜15のアルケニル基を表し、これらの基中に存在する1個又は2個以上のCH2基は-O-又は-S-で置き換えられても良い。）
で表される2-置換酢酸エステル誘導体に、一般式(２)
で表される化合物の製造方法。 General formula (1)
A 1 is
(a) trans-1,4-cyclohexylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups are replaced by -O- and / or -S- (May be)
(b) 1,4-phenylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups may be replaced by -N-)
(c) 1,4-cyclohexenylene, 1,4-bicyclo (2.2.2) octylene, piperidine-1,4-diyl, naphthalene-2,6-diyl, decahydronaphthalene-2,6-diyl and 1 , 2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,6-diyl, the group (a), the group (b) and the group (c) are substituted with CN or halogen. A represents 1 or 2, Z 1 represents —CH 2 O— , —OCH 2 —, —CH 2 CH 2 —, —CH═CH— , —C≡C—, — (CH 2 ) 4 -, -CH = CH-CH 2 CH 2- , -CH 2 CH 2 -CH = CH- or a single bond,
R 2 represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, and one or more CH 2 groups present in these groups are —O— or —S—. It may be replaced. )
A 2-substituted acetate derivative represented by the general formula (2)
The manufacturing method of the compound represented by these.
A1は、
(a) トランス-1,4-シクロへキシレン基(この基中に存在する1個のCH2基又は隣接していない2個以上のCH2基は -O- 及び又は -S- に置き換えられてもよい)
(b) 1,4-フェニレン基(この基中に存在する1個のCH2基又は隣接していない2個以上のCH2基は -N- に置き換えられてもよい)
(c) 1,4-シクロヘキセニレン、1,4-ビシクロ(2.2.2)オクチレン、ピペリジン-1,4-ジイル、ナフタレン-2,6-ジイル、デカヒドロナフタレン-2,6-ジイル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,6-ジイル
からなる群より選ばれる基であり、上記の基(a)、基(b)、基(c)はCN又はハロゲンで置換されていても良く、aは1又は2を表し、Z1は-CH 2 O-、-OCH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-(CH2)4-、-CH=CH-CH2CH2-、-CH2CH2-CH=CH- 又は単結合を表し、
R2は、炭素数1〜15のアルキル基、又は炭素数2〜15のアルケニル基を表し、これらの基中に存在する1個又は2個以上のCH2基は-O-、又は-S-で置き換えられても良い。）
で表される2-置換酢酸エステル誘導体に、一般式(２)
で表される化合物を得て、さらに、水酸基を除去することによる一般式（４）
R 1 は、炭素数1〜15のアルキル基又は少なくとも一つのハロゲンにより置換された炭素数1〜15のアルキル基を表し、これらの基中に存在する1個又は2個以上のCH 2 基はそれぞれ独立してO原子が相互に直接結合しないものとして -O-、-S-又は-CO-により置き換えられても良く、
A 1 は、
(a) トランス-1,4-シクロへキシレン基(この基中に存在する1個のCH 2 基又は隣接していない2個以上のCH 2 基は -O- 及び又は -S- に置き換えられてもよい)
(b) 1,4-フェニレン基(この基中に存在する1個のCH 2 基又は隣接していない2個以上のCH 2 基は -N- に置き換えられてもよい)
(c) 1,4-ビシクロ(2.2.2)オクチレン、ピペリジン-1,4-ジイル、ナフタレン-2,6-ジイル、デカヒドロナフタレン-2,6-ジイル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,6-ジイル
からなる群より選ばれる基であり、上記の基(a)、基(b)、基(c)はCN又はハロゲンで置換されていても良く、
Z 1 は-CH 2 O-、-OCH 2 -、-CH 2 CH 2 -、-(CH 2 ) 4 -又は単結合を表し、
R 2 は、炭素数1〜15のアルキル基を表し、アルキル基中に存在する1個又は2個以上のCH 2 基は-O-又は-S-で置き換えられても良い。)で表される化合物の製造方法。 General formula (1)
A 1 is
(a) trans-1,4-cyclohexylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups are replaced by -O- and / or -S- (May be)
(b) 1,4-phenylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups may be replaced by -N-)
(c) 1,4-cyclohexenylene, 1,4-bicyclo (2.2.2) octylene, piperidine-1,4-diyl, naphthalene-2,6-diyl, decahydronaphthalene-2,6-diyl and 1 , 2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,6-diyl, the group (a), the group (b) and the group (c) are substituted with CN or halogen. A represents 1 or 2, Z 1 represents —CH 2 O— , —OCH 2 —, —CH 2 CH 2 —, —CH═CH— , —C≡C—, — (CH 2 ) 4 -, -CH = CH-CH 2 CH 2- , -CH 2 CH 2 -CH = CH- or a single bond,
R 2 represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, and one or more CH2 groups present in these groups are -O- or -S- May be replaced. )
A 2-substituted acetate derivative represented by the general formula (2)
The compound represented by general formula (4) is obtained by further removing the hydroxyl group.
R 1 represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms substituted by at least one halogen, and one or two or more CH 2 groups present in these groups are Each independently may be replaced by -O-, -S- or -CO-, as O atoms are not directly bonded to each other,
A 1 is
(a) trans-1,4-cyclohexylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups are replaced by -O- and / or -S- (May be)
(b) 1,4-phenylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups may be replaced by -N-)
(c) 1,4-bicyclo (2.2.2) octylene, piperidine-1,4-diyl, naphthalene-2,6-diyl, decahydronaphthalene-2,6-diyl and 1,2,3,4-tetrahydro Naphthalene-2,6-diyl
The group (a), the group (b), and the group (c) may be substituted with CN or halogen.
Z 1 represents -CH 2 O-, -OCH 2- , -CH 2 CH 2 -,-(CH 2 ) 4 -or a single bond,
R 2 represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, and one or two or more CH 2 groups present in the alkyl group may be replaced with —O— or —S—. The manufacturing method of the compound represented by this .
A1は、
(a) トランス-1,4-シクロへキシレン基(この基中に存在する1個のCH2基又は隣接していない2個以上のCH2基は -O- 及び又は -S- に置き換えられてもよい)
(b) 1,4-フェニレン基(この基中に存在する1個のCH2基又は隣接していない2個以上のCH2基は -N- に置き換えられてもよい)
(c) 1,4-シクロヘキセニレン、1,4-ビシクロ(2.2.2)オクチレン、ピペリジン-1,4-ジイル、ナフタレン-2,6-ジイル、デカヒドロナフタレン-2,6-ジイル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,6-ジイル
からなる群より選ばれる基であり、上記の基(a)、基(b)、基(c)はCN又はハロゲンで置換されていても良く、aは1又は2を表し、Z1は-CH 2 O-、-OCH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-(CH2)4-、-CH=CH-CH2CH2-、-CH2CH2-CH=CH- 又は単結合を表し、
R2は、炭素数1〜15のアルキル基、又は炭素数2〜15のアルケニル基を表し、これらの基中に存在する1個又は2個以上のCH2基は-O-、又は-S-で置き換えられても良い。）
で表される2-置換酢酸エステル誘導体に、一般式(２)
で表される化合物を得て、さらに、水酸基を除去し、一般式（４）
R 1 は、炭素数1〜15のアルキル基又は少なくとも一つのハロゲンにより置換された炭素数1〜15のアルキル基を表し、これらの基中に存在する1個又は2個以上のCH 2 基はそれぞれ独立してO原子が相互に直接結合しないものとして -O-、-S-又は-CO-により置き換えられても良く、
A 1 は、
(a) トランス-1,4-シクロへキシレン基(この基中に存在する1個のCH 2 基又は隣接していない2個以上のCH 2 基は -O- 及び又は -S- に置き換えられてもよい)
(b) 1,4-フェニレン基(この基中に存在する1個のCH 2 基又は隣接していない2個以上のCH 2 基は -N- に置き換えられてもよい)
(c) 1,4-ビシクロ(2.2.2)オクチレン、ピペリジン-1,4-ジイル、ナフタレン-2,6-ジイル、デカヒドロナフタレン-2,6-ジイル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,6-ジイル
からなる群より選ばれる基であり、上記の基(a)、基(b)、基(c)はCN又はハロゲンで置換されていても良く、
Z 1 は-CH 2 O-、-OCH 2 -、-CH 2 CH 2 -、-(CH 2 ) 4 -又は単結合を表し、
R 2 は、炭素数1〜15のアルキル基を表し、アルキル基中に存在する1個又は2個以上のCH 2 基は-O-又は-S-で置き換えられても良い。)で表される化合物を得、環化後、カルボニル基を還元することによる、一般式(５)
R 1 は、炭素数1〜15のアルキル基又は少なくとも一つのハロゲンにより置換された炭素数1〜15のアルキル基を表し、これらの基中に存在する1個又は2個以上のCH 2 基はそれぞれ独立してO原子が相互に直接結合しないものとして -O-、-S-又は-CO-により置き換えられても良く、
A 1 は、
(a) トランス-1,4-シクロへキシレン基(この基中に存在する1個のCH 2 基又は隣接していない2個以上のCH 2 基は -O- 及び又は -S- に置き換えられてもよい)
(b) 1,4-フェニレン基(この基中に存在する1個のCH 2 基又は隣接していない2個以上のCH 2 基は -N- に置き換えられてもよい)
(c) 1,4-ビシクロ(2.2.2)オクチレン、ピペリジン-1,4-ジイル、ナフタレン-2,6-ジイル、デカヒドロナフタレン-2,6-ジイル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,6-ジイル
からなる群より選ばれる基であり、上記の基(a)、基(b)、基(c)はCN又はハロゲンで置換されていても良く、
Z 1 は-CH 2 O-、-OCH 2 -、-CH 2 CH 2 -、-(CH 2 ) 4 -又は単結合を表す。)
で表される化合物の製造方法。 General formula (1)
A 1 is
(a) trans-1,4-cyclohexylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups are replaced by -O- and / or -S- (May be)
(b) 1,4-phenylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups may be replaced by -N-)
(c) 1,4-cyclohexenylene, 1,4-bicyclo (2.2.2) octylene, piperidine-1,4-diyl, naphthalene-2,6-diyl, decahydronaphthalene-2,6-diyl and 1 , 2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,6-diyl, the group (a), the group (b) and the group (c) are substituted with CN or halogen. A represents 1 or 2, Z 1 represents —CH 2 O— , —OCH 2 —, —CH 2 CH 2 —, —CH═CH— , —C≡C—, — (CH 2 ) 4 -, -CH = CH-CH 2 CH 2- , -CH 2 CH 2 -CH = CH- or a single bond,
R 2 represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, and one or two or more CH 2 groups present in these groups are —O— or —S It may be replaced with-. )
A 2-substituted acetate derivative represented by the general formula (2)
And a hydroxyl group is further removed to obtain a compound represented by the general formula (4).
R 1 represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms substituted by at least one halogen, and one or two or more CH 2 groups present in these groups are Each independently may be replaced by -O-, -S- or -CO-, as O atoms are not directly bonded to each other,
A 1 is
(a) trans-1,4-cyclohexylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups are replaced by -O- and / or -S- (May be)
(b) 1,4-phenylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups may be replaced by -N-)
(c) 1,4-bicyclo (2.2.2) octylene, piperidine-1,4-diyl, naphthalene-2,6-diyl, decahydronaphthalene-2,6-diyl and 1,2,3,4-tetrahydro Naphthalene-2,6-diyl
The group (a), the group (b), and the group (c) may be substituted with CN or halogen.
Z 1 represents -CH 2 O-, -OCH 2- , -CH 2 CH 2 -,-(CH 2 ) 4 -or a single bond,
R 2 represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, and one or two or more CH 2 groups present in the alkyl group may be replaced with —O— or —S—. The compound represented by formula (5) is obtained by reducing the carbonyl group after cyclization.
R 1 represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms substituted by at least one halogen, and one or two or more CH 2 groups present in these groups are Each independently may be replaced by -O-, -S- or -CO-, as O atoms are not directly bonded to each other,
A 1 is
(a) trans-1,4-cyclohexylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups are replaced by -O- and / or -S- (May be)
(b) 1,4-phenylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups may be replaced by -N-)
(c) 1,4-bicyclo (2.2.2) octylene, piperidine-1,4-diyl, naphthalene-2,6-diyl, decahydronaphthalene-2,6-diyl and 1,2,3,4-tetrahydro Naphthalene-2,6-diyl
The group (a), the group (b), and the group (c) may be substituted with CN or halogen.
Z 1 represents —CH 2 O—, —OCH 2 —, —CH 2 CH 2 —, — (CH 2 ) 4 —, or a single bond. )
The manufacturing method of the compound represented by these.
A1は、
(a) トランス-1,4-シクロへキシレン基(この基中に存在する1個のCH2基又は隣接していない2個以上のCH2基は -O- 及び又は -S- に置き換えられてもよい)
(b) 1,4-フェニレン基(この基中に存在する1個のCH2基又は隣接していない2個以上のCH2基は -N- に置き換えられてもよい)
(c) 1,4-シクロヘキセニレン、1,4-ビシクロ(2.2.2)オクチレン、ピペリジン-1,4-ジイル、ナフタレン-2,6-ジイル、デカヒドロナフタレン-2,6-ジイル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,6-ジイル
からなる群より選ばれる基であり、上記の基(a)、基(b)、基(c)はCN又はハロゲンで置換されていても良く、aは1又は2であり、Z1は-CH 2 O-、-OCH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-(CH2)4-、-CH=CH-CH2CH2-、-CH2CH2-CH=CH- 又は単結合を表し、R2は、炭素数1〜15のアルキル基、又は炭素数2〜15のアルケニル基を表し、1個又は2個以上のCH2基は-O-、又は-S-で置き換えられても良く、さらにX、Y及びZは独立して、-H、-F、-Cl、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2CF3、又は炭素数1〜10のアルキル基を表し、該アルキル基は1個又は2個以上のCH2基は-O-又は-S-で置き換えられても良い。）
で表される化合物。 General formula (3)
A 1 is
(a) trans-1,4-cyclohexylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups are replaced by -O- and / or -S- (May be)
(b) 1,4-phenylene group (one CH 2 group present in this group or two or more non-adjacent CH 2 groups may be replaced by -N-)
(c) 1,4-cyclohexenylene, 1,4-bicyclo (2.2.2) octylene, piperidine-1,4-diyl, naphthalene-2,6-diyl, decahydronaphthalene-2,6-diyl and 1 , 2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,6-diyl, the group (a), the group (b) and the group (c) are substituted with CN or halogen. A is 1 or 2, Z 1 is —CH 2 O— , —OCH 2 —, —CH 2 CH 2 —, —CH═CH— , —C≡C—, — (CH 2 ) 4 -, -CH = CH-CH 2 CH 2- , -CH 2 CH 2 -CH = CH- or a single bond, R 2 is an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms or alkenyl having 2 to 15 carbon atoms One or more CH2 groups may be replaced by -O-, or -S-, and X, Y and Z are independently -H, -F, -Cl,- CN, —CF 3 , —OCH 2 F, —OCHF 2 , —OCF 3 , —CH 2 CF 3, or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, the alkyl group being one or more CH 2 Group may be replaced by -O- or -S- good. )
A compound represented by
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