JP4504520B2

JP4504520B2 - Melanin production promoter

Info

Publication number: JP4504520B2
Application number: JP2000190722A
Authority: JP
Inventors: 明美小林; 敦大内; 比呂志楠奥; 祐輔渋谷
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2000-06-26
Filing date: 2000-06-26
Publication date: 2010-07-14
Anticipated expiration: 2020-06-26
Also published as: JP2002003381A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メラニン産生促進剤及びチロシナーゼ活性促進剤、並びにこれらを含有する化粧料、皮膚黒化用組成物及び白髪防止用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
人の皮膚や毛髪の色調は、皮膚及び毛髪の色素メラニンの量によって決定される。メラニンは、皮膚や毛髪の毛球部に存在する色素細胞（メラノサイト）において、酵素チロシナーゼによってチロシンから生合成されることから、メラノサイトの活性化又はチロシナーゼの活性化により、メラニン産生が亢進すれば、皮膚は褐色化し、毛髪は黒色化する。
【０００３】
皮膚においては、シミ、ソバカスの原因の一つとして、皮膚の紫外線暴露による刺激、ホルモンの異常又は遺伝的要素等によって皮膚内に存在するメラノサイトが活性化されメラニン産生が盛んになることが考えられていることから、従来、チロシナーゼの活性を阻害してメラニン産生を抑制したり、産生したメラニンを減少させる美白剤が開発されてきた。しかし、近年の若年層においては、褐色の肌を望む場合も多く、わが国においては日光浴を求めたり屋内での紫外線照射を受けることが流行し、欧米においてはジヒドロキシアセトンを主成分とするセルフタンニング剤が出回っているのが現状である。
【０００４】
このような過度の紫外線照射は皮膚に大きなダメージを与え、皮膚癌の発生を招くおそれもあり、またセルフタンニング剤においても、その作用は角層のメイラード反応により皮膚を褐色化させていることから、色合いや安定性及び紫外線防御能の低下を招く等の安全性の面で問題が指摘されている。
【０００５】
一方、白髪は、毛母色素細胞の変化によってメラニンが減少する生理的老化現象の一つであるが、その発生機序は未だ解明されていない。従って、白色化した髪を黒髪へと変化させる方法として、白髪を防止又は改善する成分等の報告が数多くなされているものの、いずれも有効性や安全性の点で十分なものは得られておらず、染毛剤による染毛が中心となっているのが現状である。
【０００６】
従って、メラノサイトに直接作用してその増殖を高めたり、チロシナーゼの活性を促進することによりメラニン量を増加させる成分を見出されば、本来メラニンが持つ生体防御能を促進させて皮膚のダメージを予防すると共に、肌の褐色化や白髪の防止又は改善が実現できる。
【０００７】
本発明の目的は、皮膚及び毛髪のメラニン量を増加し、化粧料、皮膚黒化用組成物及び白髪防止用組成物として有用なメラニン産生促進剤及びチロシナーゼ活性促進剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、皮膚及び毛髪におけるメラニン産生量を増加させる物質を探索したところ、特定のジヒドロルペオール誘導体がメラノサイトの増殖を活性化すると共にチロシナーゼの活性を促進し、メラニン産生量を有意に亢進させる作用があり、皮膚の黒化及び白髪の防止又は改善に有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、下記一般式（１）
【００１０】
【化２】

【００１１】
〔式中、Ｘは＝Ｏ又は−ＯＲ（ここで、Ｒは水素原子又は炭素数２〜１８のアシル基を示す）を示す。〕
で表されるジヒドロルペオール誘導体を含有するメラニン産生促進剤を提供するものである。
【００１２】
また本発明は、当該ジヒドロルペオール誘導体（１）を含有するチロシナーゼ活性促進剤、化粧料、皮膚黒化用組成物及び白髪防止用組成物を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明ジヒドロルペオール誘導体（１）の式中、Ｘは＝Ｏ又は−ＯＲ（ここで、Ｒは水素原子又は炭素数２〜１８のアシル基を示す）を示すが、ここでＲで示される炭素数２〜１８のアシル基としては、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、２−エチルヘキサノイル基、パルミトイル基、ミリストイル基等の炭素数２〜１８のアルカノイル基が挙げられ、このうちアセチル基、パルミトイル基、ミリストイル基が好ましい。
また、Ｘが−ＯＲであって、Ｒが水素原子である場合、式（１）は、ジヒドロルペオールを示すが、本発明においては斯かる場合が特に好ましい。
また、式（１）中の各置換基の立体配位は、２５位、２６位、２８位についてはα配位、２０位、２７位についてはβ配位であることが好ましい。また、Ｘが−ＯＲである場合は、α配位であることが好ましい。
【００１４】
本発明のジヒドロルペオール誘導体（１）は、以下に示すルペオール（２）、ルペオールアセテート（３）又はルペノン（４）を、常法に従い、アシル化、接触水素添加することにより得ることができる。
【００１５】
【化３】

【００１６】
本発明ジヒドロルペオール誘導体は、後記実施例に示すように優れたメラノサイト活性化作用及びチロシナーゼ活性促進作用を有し、これを含有させれば化粧料、皮膚黒化用組成物又は白髪防止用組成物が得られる。ジヒドロルペオール誘導体の含有量は、当該組成物中に０．００１〜２．０重量％、特に０．０１〜１．０重量％含有することが好ましい。
【００１７】
本発明の化粧料を皮膚黒化用組成物として用いる場合、通常の皮膚化粧料に配合される薬効成分、例えばジヒドロキシアセトン、Ｐ−ＭＣＸ、Ｐ−１７８９、微粒子酸化亜鉛、酸化チタン等の紫外線吸収剤、アスコルビン酸等のビタミン類、ヒアルロン酸等の保湿剤、ホルモン剤等を含有させることができる。
【００１８】
また、本発明の化粧料を白髪防止用組成物として用いる場合には、通常の毛髪化粧料等に配合される薬効成分、例えばセンブリエキス、ニンジン抽出液等の植物抽出エキス、ビタミンＥ及びその誘導体、ビオチン等のビタミン類、ニコチン酸エステル類等を含有させることができる。
【００１９】
本発明の皮膚黒化用組成物及び白髪防止用組成物は、化粧料として用いることが好ましく、皮膚黒化用組成物を化粧料として用いる場合は、例えばクリーム、ローション、乳剤、軟膏、ゲル、パック、フォーム、エッセンス、スティック、パウダー等として用いることが好ましく、白髪防止用組成物を化粧料として用いる場合は、例えばクリーム、ローション、乳剤、軟膏、ゲル、ヘアトニック、ヘアリキッド、リニメント、ヘアーリンス、ヘアーシャンプー、ヘアートリートメント、ヘアーコンディショナー、エアゾール、ムース等として用いることが好ましい。
【００２０】
斯かる化粧料、皮膚黒化用組成物又は白髪防止用組成物には、化粧品に用いられる各種成分、例えばチョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイドシリカナトリウムポリアクリレート等の粉体；例えば鉱油、植物油、シリコーン油等の油又は油状物質；例えばソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレート、グリセロールモノオレエート、高分子シリコーン界面活性剤等の乳化剤；パラ−ヒドロキシベンゾエートエステル等の防腐剤；ブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤；グリセロール、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボキシレート、ジブチルフタレート、ゼラチン、ポリエチレングリコール等の湿潤剤；トリエタノールアミン又は水酸化ナトリウムのような塩基を伴う乳酸等の緩衝剤；グリセロールエーテル及び合成、動物性又は植物性セラミド等の界面活性剤；密ろう、オゾケライトワックス、パラフィンワックス等のワックス類；増粘剤；活性増強剤；着色料；香料等、を必要に応じ適宜組合せて用いることができる。
【００２１】
本発明の化粧料、皮膚黒化用組成物又は白髪防止用組成物の使用量は、有効成分の含有量により異なるが、例えばクリーム状、軟膏状の場合、皮層面１cm²当たり１〜２０mg、液状製剤の場合、同じく１〜１０mg使用するのが好ましい。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
製造例１ジヒドロルペオールの製造：
フラスコに、ルペオール１２０mg、５％Ｐｄ／Ｃ１２mg、エタノール１０mLを入れ、フラスコ内を水素に置換した後、激しく攪拌しながら８時間加熱還流を行なった。反応終了後、触媒を濾過して除き、濾液を室温に冷却したところ、無色針状結晶のジヒドロルペオールが得られた。
【００２３】
実施例１チロシナーゼ活性促進効果
ヒトコーカシアン由来のメラノサイト細胞を９６wellプレート(0.32cm²)に１００００ cells／hole 播種し、メラノサイト増殖培地で37℃培養した。数日後、ジヒドロルペオール（終濃度１μＭ）を添加した培地に交換し、さらに３日間培養を行った。
培養終了後、培養液を除去し１００mMトリス緩衝液、ｐＨ７．２を加え、３０分放置して細胞膜を破壊させ、そこにAssay Buffer(１００mM リン酸ナトリウムｐＨ７．１、４％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド)と終濃度１mM L−ドーパ、６mM ＭＢＴＨ(3‐メチル−２−ベンゾチアゾリンヒドラゾン)になるように加え、３７℃３０分反応させた。Ｌ−ドーパとＭＢＴＨとの反応呈色を吸光度５０５nmで測定し、チロシナーゼ活性促進率を求めた。結果を表１に併せて示す。
【００２４】
【表１】

【００２５】
表１に示したとおり、ジヒドロルペオールはヒトメラノサイト細胞のチロシナーゼ活性を促進することが認められた。
【００２６】
実施例２メラニン産生促進効果
ヒトコーカシアン由来のメラノサイトを直径２２mm培養ディツデュ（3．8 cm²）に１０００００ cells／hole 播種し、メラノサイト増殖培地（ＰＭＡ含有）で37℃培養した。数日後、ジヒドロルペオール（終濃度１μＭ）を添加したＰＭＡを含まないメラノサイト増殖培地に交換し、さらに４日間培養を行った。培地を除去し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、一定量の２ＮＮａＯＨを入れて、６０℃、６０分間熱加して細胞を溶解し、４０５nmの吸光度を測定した。あらかじめメラニン標準品を用いて作成した検量線からメラニン量を算出し、以下の判定基準によりメラニン産生促進率を求めた。結果を表２に併せて示す。
【００２７】
【表２】

【００２８】
表２に示したとおり、ジヒドロルペオールは、ヒトメラノサイト細胞のメラニン産生を促進することが認められた。
【００２９】
実施例３処方例
以下に、本発明の皮膚黒化用組成物及び白髪防止用組成物の処方例を示す。
処方例１皮膚黒化用クリーム
表３に示す組成のクリームを以下の製法に従って調製した。
油相成分（１）〜（６）を８０℃で加熱混合し、攪拌下で８０℃に加熱した水相成分（７）〜（１０）を加えて乳化した後、（１１）を加え、次いで攪拌しながら室温まで冷却した。
【００３０】
【表３】

【００３１】
処方例２皮膚黒化用ローション
表４に示す組成のローションを以下の製法に従って調製した。
（１）〜（５）の混合物に、（６）を加え、攪拌下で３０分混合し、（７）〜（９）の混合物、（１０）〜（１２）混合物も加えて攪拌下均一に溶解した。
【００３２】
【表４】

【００３３】
処方例３白髪防止用ヘアトニック
表５に示す組成のヘアトニックを以下の製法に従って調製した。
（１）に（２）〜（８）を添加し、均一に溶解する。
【００３４】
【表５】

【００３５】
【発明の効果】
本発明のジヒドロルペオール誘導体は、メラノサイト活性化作用及びチロシナーゼ活性促進作用を有し皮膚及び毛髪のメラニン産生量を増加させることから、これらを含有する組成物は、化粧料、皮膚黒化用組成物又は白髪防止用組成物として使用でき、本来メラニンが持つ生体防御能を促進させて皮膚のダメージを予防すると共に、肌の褐色化や白髪の防止又は改善効果を発揮する。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a melanin production promoter and a tyrosinase activity promoter, and a cosmetic, a skin darkening composition and a white hair prevention composition containing these.
[0002]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
The color of human skin and hair is determined by the amount of pigment melanin in the skin and hair. Melanin is biosynthesized from tyrosine by the enzyme tyrosinase in pigment cells (melanocytes) present in the hair bulb of the skin and hair, so if melanin production is enhanced by melanocyte activation or tyrosinase activation, Turns brown and the hair turns black.
[0003]
In skin, one of the causes of spots and freckles is that melanocytes present in the skin are activated and stimulated melanin production due to irritation caused by ultraviolet exposure to the skin, hormonal abnormalities or genetic factors. Therefore, conventionally, whitening agents that inhibit the activity of tyrosinase to suppress the production of melanin or reduce the produced melanin have been developed. However, many young people in recent years often want brown skin. In Japan, it is popular to seek sun bathing or receive ultraviolet irradiation indoors. In Europe and the United States, self-tanning agents mainly composed of dihydroxyacetone Is currently on the market.
[0004]
Such excessive UV irradiation may cause serious damage to the skin and may lead to the occurrence of skin cancer. Also in the self-tanning agent, the effect is that the skin is browned by the Maillard reaction of the stratum corneum. However, problems have been pointed out in terms of safety, such as deterioration of hue, stability and UV protection ability.
[0005]
On the other hand, white hair is one of the physiological aging phenomena in which melanin is reduced by changes in hair matrix pigment cells, but the mechanism of its occurrence has not yet been elucidated. Therefore, as a method for changing whitened hair to black hair, although there have been many reports on ingredients for preventing or improving white hair, none of them has been obtained in terms of effectiveness and safety. First of all, it is the current state of hair dyeing with hair dyes.
[0006]
Therefore, if a component that increases the amount of melanin by directly acting on melanocytes and increasing their proliferation or promoting the activity of tyrosinase is found, the body's defense ability inherent to melanin is promoted to prevent skin damage. In addition, it is possible to prevent or improve skin browning and gray hair.
[0007]
An object of the present invention is to provide a melanin production promoter and a tyrosinase activity promoter useful as cosmetics, skin darkening compositions and white hair prevention compositions that increase the amount of melanin in skin and hair.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors searched for substances that increase the production of melanin in the skin and hair, and a specific dihydrolupeol derivative activated the growth of melanocytes and promoted the activity of tyrosinase, significantly increasing the production of melanin. The present invention was completed by finding that it has an enhancing action and is useful for preventing or improving skin darkening and gray hair.
[0009]
That is, the present invention provides the following general formula (1)
[0010]
[Chemical 2]

[0011]
[Wherein, X represents ═O or —OR (wherein R represents a hydrogen atom or an acyl group having 2 to 18 carbon atoms). ]
The melanin production promoter containing the dihydro lupeol derivative represented by these is provided.
[0012]
The present invention also provides a tyrosinase activity promoter, a cosmetic, a skin darkening composition, and a composition for preventing gray hair containing the dihydrolpeol derivative (1).
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the formula of the dihydrolupeol derivative (1) of the present invention, X represents ═O or —OR (wherein R represents a hydrogen atom or an acyl group having 2 to 18 carbon atoms), and is represented by R here. Examples of the acyl group having 2 to 18 carbon atoms include alkanoyl groups having 2 to 18 carbon atoms such as acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, benzoyl group, 2-ethylhexanoyl group, palmitoyl group, myristoyl group, etc. Of these, acetyl, palmitoyl, and myristoyl are preferred.
In addition, when X is —OR and R is a hydrogen atom, formula (1) represents dihydrolupeol, which is particularly preferable in the present invention.
In addition, the steric coordination of each substituent in formula (1) is preferably α-coordination at the 25th, 26th and 28th positions, and β coordination at the 20th and 27th positions. Moreover, when X is -OR, it is preferable that it is (alpha) coordination.
[0014]
The dihydrolupeol derivative (1) of the present invention can be obtained by acylating and catalytically hydrogenating the following lupeol (2), lupeol acetate (3) or lupenone (4) according to a conventional method. .
[0015]
[Chemical 3]

[0016]
The dihydrolupeol derivative of the present invention has an excellent melanocyte activating action and tyrosinase activity promoting action as shown in Examples below, and if it is contained, it contains cosmetics, skin darkening compositions or gray hair prevention compositions. Things are obtained. The content of the dihydrolupeol derivative is preferably 0.001 to 2.0% by weight, particularly 0.01 to 1.0% by weight, in the composition.
[0017]
When the cosmetic of the present invention is used as a skin darkening composition, it absorbs ultraviolet rays such as dihydroxyacetone, P-MCX, P-1789, fine particle zinc oxide, titanium oxide and the like, which are blended with normal skin cosmetics. Agents, vitamins such as ascorbic acid, humectants such as hyaluronic acid, hormonal agents and the like.
[0018]
In addition, when the cosmetic of the present invention is used as a composition for preventing white hair, medicinal ingredients blended in normal hair cosmetics, for example, plant extracts such as assembly extract and carrot extract, vitamin E and its derivatives Further, vitamins such as biotin, nicotinic acid esters and the like can be contained.
[0019]
The skin darkening composition and the composition for preventing gray hair of the present invention are preferably used as cosmetics. When the skin blackening composition is used as a cosmetic, for example, a cream, lotion, emulsion, ointment, gel, It is preferably used as a pack, foam, essence, stick, powder, etc. When the composition for preventing gray hair is used as a cosmetic, for example, cream, lotion, emulsion, ointment, gel, hair tonic, hair liquid, liniment, hair rinse It is preferably used as a hair shampoo, hair treatment, hair conditioner, aerosol, mousse or the like.
[0020]
Such cosmetics, skin blackening compositions or gray hair preventing compositions include various ingredients used in cosmetics, such as chalk, talc, fuller's earth, kaolin, starch, rubber, colloidal silica sodium polyacrylate, etc. Oils or oily substances such as mineral oils, vegetable oils, silicone oils; emulsifiers such as sorbitan trioleate, sorbitan tristearate, glycerol monooleate, polymeric silicone surfactants; preservatives such as para-hydroxybenzoate esters; Antioxidants such as butylhydroxytoluene; humectants such as glycerol, sorbitol, 2-pyrrolidone-5-carboxylate, dibutyl phthalate, gelatin, polyethylene glycol; lactic acid with a base such as triethanolamine or sodium hydroxide Buffering agent Serol ether and surfactants such as synthetic, animal or vegetable ceramide; wax such as beeswax, ozokerite wax, paraffin wax; thickener; activity enhancer; coloring agent; Combinations can be used as appropriate.
[0021]
The amount of the cosmetic composition, skin darkening composition or white hair prevention composition of the present invention varies depending on the content of the active ingredient. For example, in the case of cream or ointment, 1 to ²⁰ mg per 1 cm ^{2 of} the skin layer surface, In the case of a liquid preparation, it is preferable to use 1 to 10 mg.
[0022]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described specifically by way of examples.
Production Example 1 Production of dihydrolupeol:
The flask was charged with 120 mg of lupeol, 12 mg of 5% Pd / C, and 10 mL of ethanol. After replacing the inside of the flask with hydrogen, the mixture was heated to reflux with vigorous stirring for 8 hours. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was cooled to room temperature. As a result, colorless needle crystal dihydrololeol was obtained.
[0023]
Example 1 Tyrosinase Activity Promotion Effect Melanocyte cells derived from human caucasian were seeded at 10000 cells / hole in a 96-well plate (0.32 cm ² ) and cultured at 37 ° C. in a melanocyte growth medium. Several days later, the medium was replaced with a medium supplemented with dihydrolpeol (final concentration 1 μM), and further cultured for 3 days.
After completion of the culture, the culture solution was removed, 100 mM Tris buffer solution, pH 7.2 was added, and the cell membrane was disrupted by leaving it for 30 minutes, and assay buffer (100 mM sodium phosphate pH 7.1, 4% N, N-dimethyl) was added thereto. Formamide) and a final concentration of 1 mM L-dopa and 6 mM MBTH (3-methyl-2-benzothiazoline hydrazone), and reacted at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction color of L-dopa and MBTH was measured at an absorbance of 505 nm to determine the tyrosinase activity promotion rate. The results are also shown in Table 1.
[0024]
[Table 1]

[0025]
As shown in Table 1, dihydrolupeol was found to promote tyrosinase activity in human melanocyte cells.
[0026]
Example 2 Promoting Effect of Melanin Production Human melanocytes derived from human Caucasian were seeded at a culture diameter of 22 mm (3.8 cm ² ) at 100,000 cells / hole and cultured at 37 ° C. in a melanocyte growth medium (containing PMA). Several days later, the medium was replaced with a melanocyte growth medium not containing PMA supplemented with dihydrolupeol (final concentration 1 μM), and further cultured for 4 days. After removing the medium and washing with phosphate buffered saline, a certain amount of 2N NaOH was added, and the cells were lysed by heating at 60 ° C. for 60 minutes, and the absorbance at 405 nm was measured. The amount of melanin was calculated from a calibration curve prepared in advance using a melanin standard product, and the melanin production promotion rate was determined according to the following criteria. The results are also shown in Table 2.
[0027]
[Table 2]

[0028]
As shown in Table 2, dihydrolupeol was observed to promote melanin production in human melanocyte cells.
[0029]
Example 3 Formulation Examples Formulation examples of the composition for darkening skin and the composition for preventing gray hair of the present invention are shown below.
Formulation Example 1 Skin Blackening Cream A cream having the composition shown in Table 3 was prepared according to the following production method.
Oil phase components (1) to (6) were heated and mixed at 80 ° C., water phase components (7) to (10) heated to 80 ° C. were added with emulsification to emulsify, and then (11) was added, Cool to room temperature with stirring.
[0030]
[Table 3]

[0031]
Formulation Example 2 Skin Blackening Lotion A lotion having the composition shown in Table 4 was prepared according to the following production method.
(6) is added to the mixture of (1) to (5) and mixed for 30 minutes with stirring. The mixture of (7) to (9) and the mixture of (10) to (12) are also added and uniformly mixed with stirring. Dissolved.
[0032]
[Table 4]

[0033]
Formulation Example 3 Hair tonic for preventing gray hair A hair tonic having the composition shown in Table 5 was prepared according to the following production method.
Add (2) to (8) to (1) and dissolve uniformly.
[0034]
[Table 5]

[0035]
【The invention's effect】
Since the dihydrolupeol derivative of the present invention has a melanocyte activating action and a tyrosinase activity promoting action and increases the production of melanin in the skin and hair, the composition containing these is a cosmetic and skin darkening composition. It can be used as an object or a composition for preventing white hair, and promotes the biological defense ability inherent to melanin to prevent skin damage, and also exhibits the effect of preventing or improving skin browning and white hair.

Claims

The following general formula (1)

[Wherein, X represents ═O or —OR (wherein R represents a hydrogen atom or an acyl group having 2 to 18 carbon atoms). ]
The melanin production promoter containing the dihydro lupeol derivative represented by these.

A tyrosinase activity promoter comprising the dihydrolpeol derivative according to claim 1.

A cosmetic comprising the dihydrolpeol derivative according to claim 1.

A composition for darkening skin containing the dihydrolpeol derivative according to claim 1.

A composition for preventing gray hair comprising the dihydrolpeol derivative according to claim 1.