JP4540060B2

JP4540060B2 - Method for producing tamsulosin

Info

Publication number: JP4540060B2
Application number: JP2005198613A
Authority: JP
Inventors: 胡紀如; 蔡淑貞; 馬度; 査克波提; 達斯; 許坤旺; 許春美; 呂錦坤; 張尉民
Original assignee: 国際威林生化科技股▲ふん▼有限公司; 信東生技股▲ふん▼有限公司
Priority date: 2005-07-07
Filing date: 2005-07-07
Publication date: 2010-09-08
Anticipated expiration: 2025-07-07
Also published as: JP2007015975A

Description

この発明は、タムスロシン化合物の新規な製造方法に関する。 The present invention relates to a novel process for the preparation of tamsulosin compound.

アメリカ合衆国特許第５，４４７，９５８号にはタムスロシン化合物が高血圧、心臓衰弱、心臓の痛み、前立腺肥大に対して極めて好ましい医療効果を有すると記載されている。また、該特許に開示するタムスロシン化合物は、以下の式２Ａのスルフォ化合物の塩基塩、及び以下の式３の臭化物を反応させて得る。
US Pat. No. 5,447,958 describes that tamsulosin compounds have extremely favorable medical effects on hypertension, heart weakness, heart pain, and prostate enlargement. Further, the tamsulosin compound disclosed in the patent is obtained by reacting the following base salt of a sulfo compound of the formula 2A and the bromide of the following formula 3.

以下に掲げる式２Ｂのスルフォ塩（式２Ａのスルフォ化合物の塩基塩）は、以下の工程１の製法で合成する。該工程１は式４のベンゼン基アミノ化合物から生成し、式５Ａのスルフォ化合物を得てから式６Ａのスルフォンアミド化合物の中間生成物を得て、最終的に式２Ｂのスルフォ塩を得る。
The sulfo salt of formula 2B listed below (the base salt of the sulfo compound of formula 2A) is synthesized by the production method of step 1 below. The step 1 is generated from a benzene group amino compound of the formula 4, and after obtaining a sulfo compound of the formula 5A, an intermediate product of the sulfonamide compound of the formula 6A is obtained, and finally a sulfo salt of the formula 2B is obtained.

式４Ａのフェニル基アミノ化合物の合成は、アメリカ合衆国特許第４，０００，１９７号、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２，１６，４８０−４８３に開示される。即ち、４−メトキシベンゼンアセトンと、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミノとによって縮合し、次いでＮ＝Ｎの二重連結を水素化し、還元性の脱ベンジル反応を行う。式４Ａのフェニル基アミン化合物の総産出率は２５％であって、かつ対掌体の純度は９９％を超える。 Synthesis of phenyl group amino compounds of formula 4A is described in U.S. Pat. No. 4,000,197; Med. Chem. 1972, 16, 480-483. That is, condensation is performed with 4-methoxybenzeneacetone and (R) -α-methylbenzylamino, and then the N = N double linkage is hydrogenated to perform a reductive debenzylation reaction. The total yield of the phenyl group amine compound of formula 4A is 25% and the enantiomer purity is over 99%.

Ｓｙｎｔｈ，Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，２８，１９３５−１９４５においてＹａｍａｄａなどの人士が述べるところによれば、式４のフェニル基アミン化合物を合成する方法は、光学上純質のＬ―チロシン酸を初期材料とする。この反応の特徴は形成される産物が旋光純度を具える点にある。中間物である式４Ｂのフェニルアミド塩（式４のフェニルアミド化合物の塩基塩）の製造は８つのステップによってなり、中間物である式５Ａのアミド化合物に延伸させるとステップは９つになる。上述のＹａｍａｄａ氏の述べる製造方法を工程２に開示する。 Synth, Commun. 1998, 28, 1935-1945, as described by Yamada et al., The method for synthesizing the phenyl group amine compound of formula 4 uses optically pure L-tyrosine acid as the initial material. The characteristic of this reaction is that the product formed has optical rotation purity. Preparation of the intermediate phenylamide salt of formula 4B (base salt of the phenylamide compound of formula 4) consists of 8 steps, and stretching to the intermediate amide compound of formula 5A results in 9 steps. The manufacturing method described by Mr. Yamada is disclosed in Step 2.

工程２においては、式７のチロシン酸化合物から生成を開始し、式８のアミノエステル化合物、式９のフェノールアミターゼ化合物、式１０のエーテルアミターゼエステル化合物、式１１のアルコールエーテルアミターゼ化合物、式１２のベンゼンスルフォンアミターゼ化合物、式１３のヨウ素化合物、式１４のエーテルアミターゼ化合物の順に生成して、最終的に式４Ｂのフェニル基アミノ塩を得る。
アメリカ合衆国特許第５，４４７，９５８号公報アメリカ合衆国特許第４，０００，１９７号公報Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２，１６，４８０−４８３Ｓｙｎｔｈ，Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，２８，１９３５−１９４５ In step 2, the production starts with the tyrosine acid compound of formula 7, and the amino ester compound of formula 8, the phenol aminase compound of formula 9, the ether amidase ester compound of formula 10, the alcohol ether amidase compound of formula 11; It produces | generates in order of the benzenesulfon amidase compound of Formula 12, the iodine compound of Formula 13, and the ether amidase compound of Formula 14, and finally obtains the phenyl group amino salt of Formula 4B.
United States Patent No. 5,447,958 United States Patent No. 4,000,197 J. et al. Med. Chem. 1972, 16, 480-483 Synth, Commun. 1998, 28, 1935-1945

この発明は、総収率が高く、反応のステップが少なく、効率のよい製造が得られるタムスロシンの製造を提供することを課題とする。 The present invention, the total yield is high, the step of the reaction is small, and an object thereof is to provide a preparation of Tamusuroshi emissions that efficient production can be obtained.

そこで本発明者は、従来の技術に鑑み鋭意研究を重ねた結果、スルフォンアミド化合物の塩酸塩とエーテル化合物とを反応させてタムスロシンを得る方法によって課題を解決できる点に着眼し、係る知見に基づき本発明を完成させた。
以下、この発明について具体的に説明する。 Therefore, as a result of intensive research in view of conventional techniques, the present inventor has focused on the point that the problem can be solved by a method of obtaining tamsulosin by reacting a hydrochloride of a sulfonamide compound and an ether compound, and based on such knowledge The present invention has been completed.
The present invention will be specifically described below.

請求項１に記載するタムスロシンの製造方法は、次に掲げる式１の分子式を含むタムスロシンの製造方法であって、
該方法は、次の工程から成る、
式１のタムスロシンを得るために、式２のスルフォンアミド化合物の塩酸塩を、式２１のエーテル化合物と反応させること；
ここに、式１のタムスロシンにおけるＲ ^１はエチル基、Ｒ ^２はメチル基であり、式２におけるＲは、式２Ａによって示されるように、Ｍｅを表し、そして、式２Ａの塩酸塩は式２Ｂによって示され；式２１のエーテル化合物において、式２１Ａのエーテルベンゼンスルフォン化合物によって示されるように、Ｒ′はＥｔを表すと共にＲ″はＴｓを表す；
ここで、式２Ｂのスルフォンアミド化合物の塩酸塩の形成は、式５Ａのアセトアミドを式６Ａのスルフォンアミド化合物に転換し、式５Ａのアセトアミド化合物を（ａ）クロロスルフォン酸、続く（ｂ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のアンモニアと反応させ、続いて、塩酸水溶液のもとで、式２Ｂのスルフォンアミド化合物の塩酸塩を得ることにより行われる、
ことを特徴とする。 The method for producing tamsulosin according to claim 1 is a method for producing tamsulosin comprising a molecular formula of the following formula 1,
The method comprises the following steps:
Reacting the hydrochloride salt of a sulfonamide compound of formula 2 with an ether compound of formula 21 to obtain tamsulosin of formula 1;
Where R ¹ in the tamsulosin of formula 1 is an ethyl group, R ² is a methyl group, R in formula 2 represents Me, as shown by formula 2A, and the hydrochloride salt of formula 2A is represented by formula 2B In the ether compound of formula 21, R ′ represents Et and R ″ represents Ts, as shown by the ether benzene sulphone compound of formula 21A;
Here, the formation of the hydrochloride salt of the sulphonamide compound of formula 2B involves converting the acetamide of formula 5A to the sulphonamide compound of formula 6A, converting the acetamide compound of formula 5A into (a) chlorosulphonic acid, followed by (b) tetrahydrofuran ( Reaction with ammonia in THF) followed by the hydrochloride of the sulfonamide compound of formula 2B under aqueous hydrochloric acid.
It is characterized by that.

請求項２に記載するタムスロシンの製造方法は、請求項１において、下記の中間物が、式５のアセトアミド化合物を準備するために使用される、
（５）
次の式を有する、式１５のフェノールアミド酸化物、ここに、Ｒはアルキル基またはアリル基を表す、
（６）
次の式を有する、式１６のフェノールアミドエステル、ここに、ＲおよびＲ′はアルキル基またはアリル基を表す、
（７）
次の式を有する、式１７のエーテルアミドエステル、ここに、Ｒ、Ｒ′およびＲ″はアルキル基またはアリル基を表す、および
（８）
次の式を有する、式１８の水酸化エーテルアミド酸化物、ここに、ＲおよびＲ′はアルキル基またはアリル基を表す、
ことを特徴とする。 Manufacturing method of tamsulosin according to claim 2, in have you to claim 1, intermediate the following compounds are used to prepare the acetamide compound of formula 5,
(5)
A phenolamide oxide of formula 15 having the formula: wherein R represents an alkyl group or an allyl group,
(6)
A phenolamide ester of formula 16 having the formula: wherein R and R 'represent an alkyl group or an allyl group;
(7)
An ether amide ester of formula 17 having the formula: wherein R, R 'and R "represent an alkyl or allyl group, and
(8)
A hydroxylated etheramide oxide of formula 18 having the formula: wherein R and R ′ represent an alkyl group or an allyl group;
It is characterized by that.

請求項３に記載するタムスロシンの製造方法は、請求項１において、式２１（Ｒ″はＭｅＣ _６Ｈ _４ＳＯ _２またはＭｅＳｏ _２）のエーテルベンゼントシレイト化合物が、式１９の２−エトキシフェノールを式２０のエーテルベンゼンアルコールに、そして、式２１のエーテルベンゼントシレイトに転換することによって準備され、
ここに、Ｒはアルキル基またはアリール基である、ことを特徴とする。 The method for producing tamsulosin according to claim 3 is the method according to claim 1, wherein the ether benzene tosylate compound of formula 21 (R ″ is MeC ₆ H ₄ SO ₂ or MeSo ₂ ) is substituted with ₂ -ethoxyphenol of formula 19 Prepared by converting to 20 ether benzene alcohols and then to ether benzene tosylate of formula 21;
Here, R is an alkyl group or an aryl group.

請求項４に記載するタムスロシンの製造方法は、請求項１において、次に掲げる式１の分子式を含むタムスロシンの製造方法であって、
ここに、その改良が、式７のＬ−チロシン酸を使用する式５Ａのアセトアミド、式１５のフェノールアミド酸、式１６のフェノールアミドエステル、式１７のエーテルアミドエステル、および式１８の水酸化エーテルアミドを形成するものであり、上記方法が下記の工程からなる、
式１のタムスロシンを得るために、式２のスルフォンアミド化合物の塩酸塩を式２１のエーテル化合物と反応させること；
ここに、式１のタムスロシンのＲ ^１がエチル基でありＲ ^２がメチル基であり、式２Ａに示されるように、式２のＲがＭｅを表し、式２Ａの塩酸塩が式２Ｂに示され；式２１のエーテル化合物において、式２１Ａのエーテルベンゾキシトシレートに示されるように、Ｒ′はＥｔを表し、Ｒ″はＴｓを表す；
ここに、式２Ｂのスルフンアミドを形成することは、式５Ａのアセトアミドを下記の化合物と反応させることにより、式６Ａのアセトアミドに転換する；
（ａ）クロロスルフォン酸、続く（ｂ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のアンモニアと反応させ、続いて、塩酸水溶液のもとで、式２Ｂのスルフォンアミド化合物の塩酸塩を得ることにより行われる；
ここに、式５のアセトアミドが次の式によって表される、
そして、次の中間物を使用することにより準備される；
（５）
式１５のフェノールアミド酸は、次の式を有する：
ここに、Ｒはアルキル基またはアリール基を表す、該式１５のフェノールアミド酸は、出発物質であり次式を有する式７のＬ−チロシンから準備される、
アシル化剤および溶剤を使用すること、該アシル化剤は、ＲＣＯＸ、（ＲＣＯ） _２Ｏおよびこれらの結合物から成るグループから選択される、ここに、Ｘはハロゲン化物または脱離基である、ここに、該溶剤は、アルカン、エーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ケトン、尿素およびそれらの結合物から選択される；
（６）
式１６のフェノールアミドエステルは次式を有する。
ここに、ＲおよびＲ′は、アルキル基またはアリール基を表し、式１６のフェノールアミドエステルは、酸塩化物およびＲ′ＯＨを使用しながら式１５のフェノールアミド酸から準備される、該酸塩化物は、ＰＣｌ _３、ＰＯＣｌ _５、燐酸五塩素（ＰＯＣｌ _５）、塩化チオニル、塩化オキサリルおよびこれらの結合物から成るグループから選択される：
（７）
式１７のエーテルアミドエステルは、次の式を有する、
ここにＲ、Ｒ′およびＲ″は、アルキル基またはアリール基を表し、式１７のエーテルアミドエステルは、アルキル化剤である基および溶剤を使用して式１６のフェノールアミドエステルから準備される、
該アルキル化剤は、Ｒ _２ＳＯ _４，ＲＩ、ＲＢｒおよびそれらの結合物から成るグループから選択されり、該基は、アミン、炭酸エステル、炭酸水素塩、アミド、アルコキシドおよびそれらの結合物から成るグループから選択され、該溶剤は、Ｈ _２Ｏ、ケトン、アルカン、エーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、尿素およびそれらの結合物から成るグループから選択される：
（８）
式１８のヒドロキシエーテルアミドは、次の式を有する。
ここに、ＲおよびＲ′は、アルキル基またはアリール基を表し、式１８のヒドロキシエーテルアミドは、還元剤および溶剤を使用して、式１７のエーテルアミドエステルから準備される、該還元剤は、ＬｉＡｌＨ _４、ＤＩＢＡＬ、Ｋ−セレクトレイド、Ｌ−セレクトレイド、ＢＨ _３、ＮａＢＨ _４およびそれらの結合物から成るグループから選択される、該溶剤は、エーテル、アルコール、Ｈ _２Ｏ、アルカン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、尿素およびそれらの結合物から成るグループから選択される；
式１８のヒドロキシエーテルアミドは、酸ハロゲン化物、溶剤、有機酸、ＭＸｎおよびＭを使用して式５のアセトアミドを準備するために使用される、該酸ハロゲン化物は、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌ、ＳＯＣｌ _２、ＳＯ _２Ｃｌ _２、ＰＣｌ _３、ＰＯＣｌ _５、塩化酸化物およびそれらの結合物から成るグループから選択され、該溶剤は、ＴＨＦ、ケトン、アルカン、エーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ _２Ｃｌ _２、ＣＨＣｌ _３、ＣＣｌ _４、尿素およびそれらの結合物から成るグループから選択され、該有機酸は、シュウ酸（ＣＯＯＨ） _２、ＲＣＯＯＨおよびそれらの結合物から成るグループから選択され、ここに、ＲはＨ、アルキル基あるいはアリル基であり、該Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＮｉおよびＣｄであり、該Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＡｃから成るグループから選択され、ここに、ｎ値は、金属の原子価に基づく１−３である、ことを特徴とする。 The method for producing tamsulosin according to claim 4 is the method for producing tamsulosin according to claim 1, comprising the molecular formula of the following formula 1,
Wherein the improvements include an acetamide of formula 5A using an L-tyrosine acid of formula 7, a phenolamide acid of formula 15, a phenolamide ester of formula 16, an etheramide ester of formula 17, and a hydroxylated ether of formula 18 An amide is formed, and the method comprises the following steps:
Reacting the hydrochloride salt of a sulfonamide compound of formula 2 with an ether compound of formula 21 to obtain tamsulosin of formula 1;
Here, R ¹ is an ethyl group R ² is a methyl group tamsulosin of Formula 1, shown as shown in equation 2A, R of formula 2 represents Me, hydrochloride of formula 2A is the formula 2B In the ether compound of formula 21, R ′ represents Et and R ″ represents Ts, as shown in the ether benzoxytosylate of formula 21A;
Here, forming the sulfonamide of formula 2B is converted to the acetamide of formula 6A by reacting the acetamide of formula 5A with the following compound;
Carried out by reacting with (a) chlorosulfonic acid, followed by (b) ammonia in tetrahydrofuran (THF), followed by the hydrochloride of the sulfonamide compound of formula 2B under aqueous hydrochloric acid;
Where the acetamide of formula 5 is represented by the following formula:
And is prepared by using the following intermediates;
(5)
The phenolamic acid of formula 15 has the following formula:
Wherein R represents an alkyl group or an aryl group, the phenolamidic acid of formula 15 is prepared from L-tyrosine of formula 7 which is the starting material and has the formula:
Using an acylating agent and a solvent, wherein the acylating agent is selected from the group consisting of RCOX, (RCO) ₂ O and combinations thereof, wherein X is a halide or leaving group; Wherein the solvent is selected from alkanes, ethers, DMF, DMSO, ketones, urea and their conjugates;
(6)
The phenolamide ester of formula 16 has the following formula:
Wherein R and R ′ represent an alkyl group or an aryl group, and the phenolamide ester of formula 16 is prepared from the phenolamide acid of formula 15 using an acid chloride and R′OH. The product is selected from the group consisting of PCl ₃ , POCl ₅ , pentachlorine phosphate (POCl ₅ ), thionyl chloride, oxalyl chloride and combinations thereof:
(7)
The ether amide ester of formula 17 has the following formula:
Where R, R ′ and R ″ represent an alkyl or aryl group, and the ether amide ester of formula 17 is prepared from the phenol amide ester of formula 16 using a group that is an alkylating agent and a solvent,
The alkylating agent is selected from the group consisting of R ₂ SO ₄ , RI, RBr and conjugates thereof, wherein the group consists of amines, carbonates, bicarbonates, amides, alkoxides and conjugates thereof. Selected from the group, the solvent is selected from the group consisting of H ₂ O, ketones, alkanes, ethers, DMF, DMSO, urea, and combinations thereof:
(8)
The hydroxy ether amide of formula 18 has the following formula:
Wherein R and R ′ represent an alkyl or aryl group, and the hydroxy ether amide of formula 18 is prepared from the ether amide ester of formula 17 using a reducing agent and a solvent, the reducing agent is The solvent is selected from the group consisting of LiAlH ₄ , DIBAL, K-Select Raid, L-Select Raid, BH ₃ , NaBH ₄ and combinations thereof, the solvent being ether, alcohol, H ₂ O, alkane, DMF, DMSO Selected from the group consisting of urea and their conjugates;
The hydroxy ether amide of formula 18 is used to prepare the acetamide of formula 5 using acid halide, solvent, organic acid, MXn and M. The acid halide is TsCl, MsCl, SOCl ₂ , Selected from the group consisting of SO ₂ Cl ₂ , PCl ₃ , POCl ₅ , chloride oxide and combinations thereof, the solvent being THF, ketone, alkane, ether, DMF, DMSO, CH ₂ Cl ₂ , CHCl ₃ , CCl ₄ is selected from the group consisting of urea, and their conjugates, organic acid is selected from the group consisting of oxalic acid _(COOH) 2, RCOOH and their conjugates, where, R represents H, an alkyl group Alternatively, it is an allyl group, and M is Li, Na, K, Mg, Ca, Zn, Pt, Pd, Cu, Co, M Fe, Ni and Cd, wherein X is selected from the group consisting of Cl, Br, I and OAc, wherein the n value is 1-3 based on the valence of the metal, To do.

本発明のタムスロシン、及び関連するアリル基派生物の製造は、総収率が高く、かつ反応のステップが少なく、効率のよい製造が得られるとともに、得られる薬物に含まれる不純物の含有率を規範内に押さえることができるという利点がある。さらに、光学的純度を具える初期原料を用いることによって、特定の規格の原料産物の化合物が得られ、医薬の要求に適合させることができるという利点がある。 The production of tamsulosin of the present invention and related allyl group derivatives has high overall yield, few reaction steps, efficient production, and the content of impurities contained in the resulting drug There is an advantage that it can be held in. Furthermore, by using an initial raw material having optical purity, there is an advantage that a compound of a raw material product of a specific standard can be obtained and can be adapted to the pharmaceutical requirements.

この発明は、アミノスルフォンアシルを合成して代替とするフェネチルアミノ派生物、及びタムスロシンの製造方法に関し、特に、次に掲げる式１の分子式を含むタムスロシン化合物（式１におけるＲ^１及びＲ^２がＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表す）及びその塩酸塩、各種医薬上使用可能な塩類の製造方法を提供するものである。
該方法は、次に掲げる式２のスルフォンアミド化合物の塩酸塩と次に掲げる式２１のエーテル化合物とを反応させて式１のタムスロシンを得るものであって、
The present invention relates to a phenethylamino derivative that substitutes by synthesizing aminosulfone acyl, and a method for producing tamsulosin. In particular, the present invention relates to a tamsulosin compound having a molecular formula of the following formula 1 (wherein R ¹ and R ² in formula 1 are C ₁ -C represents an _alkyl group) and its hydrochloride salt, is to provide a method of manufacturing various pharmaceutically usable salts.
The method comprises reacting a hydrochloride salt of a sulfonamide compound of the following formula 2 with an ether compound of the following formula 21 to obtain a tamsulosin of the formula 1,

上述するように、式１のタムスロシン化合物（式１におけるＲ^１及びＲ^２がＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表す）の合成は、キー中間物である次の式５Ａのアミド化合物に関連する。そこで、ホン発明においては、次に掲げる工程３に開示するように、中間物である式５Ａのアミド化合物を生成する新規な方法を開示する。該方法には次の式１５Ａのフェニルアミド酸化合物、式１６Ａのフェニルアミドエステル化合物、式１８のアルコールエーテルアミド化合物などの中間物を含み、かつこれら化合物は、いずれも新規に生成した新型の中間物である。
As mentioned above, the synthesis of a tamsulosin compound of formula 1 (R ¹ and R ² in formula 1 represent a C ₁ -C ₄ alkyl group) relates to the following amide compound of formula 5A, which is a key intermediate. Therefore, the present invention discloses a novel method for producing an amide compound of formula 5A, which is an intermediate, as disclosed in Step 3 below. The method includes intermediates such as the following formula 15A phenylamide acid compound, formula 16A phenylamide ester compound, formula 18 alcohol ether amide compound, etc., and these compounds are all newly produced intermediates. It is a thing.

本発明のタムスロシン化合物は、従来の方法に比して総収率が高く、かつ反応のステップが少なく、効率のよい製造が得られるとともに、得られる薬物に含まれる不純物の含有率を規範の上限内に押さえることができる。さらに、光学的純度を具える初期原料を用いることによって、特定の規格の原料産物の化合物が得られ、医薬の要求に適合させることができる。 The tamsulosin compound of the present invention has an overall yield higher than that of the conventional method, and there are few reaction steps, and an efficient production can be obtained. Can be held in. Furthermore, by using an initial raw material with optical purity, a compound of a raw material product of a specific standard can be obtained and adapted to the requirements of medicine.

また、この発明では新規な、キー中間物である次の式２１のエーテルベンゼンスルフォン化合物を開示する。該エーテルベンゼンスルフォンを式３の臭化物の代替としてタムスロシン化合物を生成する。エトキシベンゼン（１９Ａ）を初期原料とし、クロルアセチルアルコールと式１９Ａのエーテルフェニル化合物とを反応させ。式２０Ａのエーテルフェニルアルコール化合物を得て、さらにトルエンスルフォンに作用させて、キー中間物である式２１Ａのエーテルベンゼンスルフォン化合物を得る。 The present invention also discloses a novel ether benzene sulphone compound of the following formula 21, which is a key intermediate. The ether benzene sulphone replaces the bromide of formula 3 to produce a tamsulosin compound. Using ethoxybenzene (19A) as an initial raw material, chloroacetyl alcohol is reacted with an ether phenyl compound of formula 19A. An ether phenyl alcohol compound of formula 20A is obtained and further reacted with toluene sulfone to obtain an ether benzene sulfone compound of formula 21A which is a key intermediate.

式２１Ａのエーテルベンゼンスルフォン化合物を式３の臭化物に変えて使用する利点は、反応の操作のステップが簡略化できるとともに、危険なハロゲン化廃棄物が招く汚染を防ぐことができるという点にある。式２１Ａのエーテルベンゼンスルフォン化合物の生成方法は下記の工程４に開示するように、式１９Ａのエーテルフェニル化合物を式２０Ａのエーテルフェニルアルコール化合物に転換した後、式２１Ａのエーテルベンゼンスルフォン化合物を生成する。
The advantage of using the ether benzene sulphone compound of the formula 21A instead of the bromide of the formula 3 is that the operation step of the reaction can be simplified and contamination caused by dangerous halogenated waste can be prevented. As disclosed in Step 4 below, the method for producing the ether benzene sulphone compound of formula 21A produces the ether benzene sulphone compound of formula 21A after converting the ether phenyl compound of formula 19A to the ether phenyl alcohol compound of formula 20A. .

この発明の方法では、中間物の式５Ａのアミド化合物を式６Ａのスルフォンアミド化合物に転換し、酸性の条件の下において式２Ｂのスルフォンアミド塩を得る。式２Ｂのスルフォンアミド塩と式２１Ａのエーテルベンゼンスルフォン化合物とを反応させてタムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ、式１、Ｒ^１＝乙基、Ｒ^２＝甲基）を生成する。式１のタムスロシン化合物を部分的に合成するステップは工程５に開示する通りである。
In the process of this invention, an intermediate amide compound of formula 5A is converted to a sulphonamide compound of formula 6A to give a sulphonamide salt of formula 2B under acidic conditions. The sulphonamide salt of Formula 2B and the ether benzene sulphone compound of Formula 21A are reacted to produce tamsulosin (Formula 1, R ¹ = Oto group, R ² = A group). The step of partially synthesizing the tamsulosin compound of Formula 1 is as disclosed in Step 5.

この発明はアミノスルフォンアシルで代替とするフェネチルアミノ派生物、及びその酸化した後に生成するアミノ塩を製造する新規な方法に関し、初期原料である式７のチロシン酸（Ｌ−Tyrosine）から式１５のフェニルアミド酸化合物を生成する方法を次に掲げる工程６に開示する。
The present invention relates to a novel method for producing a phenethylamino derivative substituted with aminosulfone acyl and an amino salt formed after the oxidation thereof, from an initial raw material of tyrosine acid (L-Tyrosine) of formula 15 A method for producing a phenylamidic acid compound is disclosed in Step 6 below.

前記生成方法は、アシル剤及び溶剤を使用する。アシル化剤はＲＣＯＸ、（ＲＣＯＸ）_２Ｏ、もしくはその組み合わせであって、該Ｒはアルキル基か、もしくはアリル基であり、Ｘはハロゲン素か、もしくはダ脱離基であって、溶剤はアルカンか、エーテルか、ジメチルホルムアミドか、ジメチルスルフォキシドか、ケトン類か、尿素か、もしくはその任意の組み合わせである。 The production method uses an acyl agent and a solvent. The acylating agent is RCOX, (RCOX) ₂ O, or a combination thereof, wherein R is an alkyl group or an allyl group, X is a halogen or a da leaving group, and the solvent is an alkane. Or ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ketones, urea, or any combination thereof.

式１５のフェニルアミド酸化合物から式１６のフェニルアミドエステル化合物を生成する方法は、次に掲げる工程７のとおりである。
A method for producing the phenylamide ester compound of the formula 16 from the phenylamide acid compound of the formula 15 is as shown in Step 7 below.

この方法には酸塩化物及びＲ’ＯＨを使用する。酸塩化物は三塩化燐か、五塩化燐か、ＰＯＣＬ_５か、塩化チオニルか、エチルチオニルか、もしくはその組み合わせであって、該Ｒ、Ｒ’はアルキル基かアリル基を代表する。 This method uses acid chloride and R′OH. The acid chloride is phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, POCL ₅ , thionyl chloride, ethyl thionyl, or a combination thereof, and R and R ′ represent an alkyl group or an allyl group.

さらに、式１６のフェニルアミドエステルから式１７のエチルアミドエステル化合物を生成する方法は、次に掲げる工程８のとおりである。
Further, the method for producing the ethylamide ester compound of the formula 17 from the phenylamide ester of the formula 16 is as shown in the following step 8.

前記方法にはアルキル化剤、アルカリと溶剤を使用する。該アルキル化剤は硫酸ジエチルか、ヨウ化メチルか、臭化アルカンか、もしくはその組み合わせであって、アルカリはアミド化物か、炭酸塩か、炭酸水素塩か、アミドか、アルコキシドか、もしくはその組み合わせであって、溶剤は水か、ケトン類か、アルカンか、エーテル類か、ジメチルホルムアミドか、ジメチルスルフォキシドか、尿素か、もしくはその組み合わせである。 The method uses an alkylating agent, an alkali and a solvent. The alkylating agent is diethyl sulfate, methyl iodide, alkane bromide, or a combination thereof, and the alkali is an amidated compound, carbonate, bicarbonate, amide, alkoxide, or a combination thereof The solvent is water, ketones, alkanes, ethers, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, urea, or a combination thereof.

式１７のエチルアミドエステル化合物から式１８のアルコールエーテルアミド化合物を生成する方法は、次に掲げる工程９のとおりである。
A method for producing the alcohol ether amide compound of the formula 18 from the ethyl amide ester compound of the formula 17 is as shown in Step 9 below.

前記方法は還元剤と溶剤を使用する。該還元剤は水酸化アルミリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）か、水素化イソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）か、Ｋ−セレクトレイド（Ｋ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）か、Ｌ−セレクトレイド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）か、水酸化ホウ素（ＢＨ_３）か、四水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）か、もしくはこれら組み合わせであって、溶剤はエーテル類か、アルコール類か、水か、アルカンか、ジメチルホルムアミドか、ジメチルスルフォキシドか、尿素か、もしくはこれらの組み合わせである。 The method uses a reducing agent and a solvent. The reducing agent is lithium aluminum hydroxide (LiAlH ₄ ), isobutylaluminum hydride (DIBAL), K-selectride (K-selectride), L-selectride (L-selectride), boron hydroxide (BH). ₃ ), sodium tetraborohydride (NaBH ₄ ), or a combination thereof, and the solvent is ethers, alcohols, water, alkanes, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, urea Or a combination of these.

次に掲げる工程１０に開示する方法は、式１８のアルコールエーテルアミド化合物をアシル化する方法、即ち、式５のアミド化合物を生成する方法である。
The method disclosed in Step 10 below is a method of acylating an alcohol ether amide compound of formula 18, that is, a method of producing an amide compound of formula 5.

前記方法は酸化ハロゲン、溶剤、有機酸化合物、ＭＸｎとＭを使用する。該酸化ハロゲンは塩化トルエンスルフォニル（ＴｓＣｌ）か、塩化メチルスルフォニル（ＭｓＣｌ）か、塩化スルフリル（ＳＯＣｌ_２）か、塩化チオニル（ＳＯ_２Ｃｌ_２）か、三塩化燐（ＰＣｌ_３）か、五塩化燐（ＰＣｌ_５）か、ＰＯＣｌ_５か、エチルチオニルか、もしくはこれらの組み合わせであって、溶剤はテトラヒドロフランか、ケトン類か、アルカンか、エーテル類か、ジメチルホルムアミドか、ジメチルスルフォキシドか、塩化メチレンか、クロロホルムか、四クロロメタンか、尿素か、もしくはこれらの組み合わせであり、該有機酸化合物はシュウ酸（（ＣＯＯＨ）_２）か、ＲＣＯＯＨか、もしくはこれらの組み合わせであって、該Ｒは水素、アルキル基、もしくはアリル基であり、該Ｍはリチウムか、ナトリウムか、カリウムか、マグネシウムか、カルシウムか、亜鉛か、プラチナか、パラジウムか、銅か、コバルトか、マンガンか、鉄か、ニッケルか、もしくはカドミウムであって、該ｘは、塩素か、臭素か、ヨウ素か、もしくは酢酸根であって、かつｎの数値が金属の価数に基づき１〜３である。 The method uses halogen oxide, solvent, organic acid compound, MXn and M. The halogen oxide may be toluenesulfonyl chloride (TsCl), methylsulfonyl chloride (MsCl), sulfuryl chloride (SOCl ₂ ), thionyl chloride (SO ₂ Cl ₂ ), phosphorus trichloride (PCl ₃ ), phosphorus pentachloride (PCl ₅ ), POCl ₅ , ethyl thionyl, or a combination thereof, and the solvent is tetrahydrofuran, ketones, alkanes, ethers, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride , Chloroform, tetrachloromethane, urea, or a combination thereof, and the organic acid compound is oxalic acid ((COOH) ₂ ), RCOOH, or a combination thereof, where R is hydrogen , An alkyl group, or an allyl group, and M is lithium, sodium, Potassium, magnesium, calcium, zinc, platinum, palladium, copper, cobalt, manganese, iron, nickel, or cadmium, where x is chlorine, bromine, iodine Or an acetic acid radical, and the value of n is 1 to 3 based on the valence of the metal.

上述の内容を受けて、式１のタムスロシン化合物の生成は、キーポイントの中間物である式５のホルムアミド化合物と相関関係がある。上述の生成方法によって得られた式５のホルムアミド化合物によって、式１のタムソロシン化合物が合成される。 In view of the above, the formation of the tamsulosin compound of formula 1 correlates with the formamide compound of formula 5 which is a key point intermediate. The tamsolocin compound of formula 1 is synthesized from the formamide compound of formula 5 obtained by the above-described production method.

この発明は、以下に記載する実例によって詳しく理解することができるが、但し、この発明は実例の範囲だけに限られるものではない。
The present invention can be understood in detail by the following examples, but the present invention is not limited to the scope of the examples.

式７のチロシン酸化合物（２０．０１ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１２０ｍｌ）を無水酢酸（１３．５１ｇ、１３２．４ｍｍｏｌ）に加えた。４〜５時間加熱して回流後、蒸留法により該溶液を濃縮すると、淡い黄色の粘着性を具えた残留物が得られた。残留物はアセトン（８０ｍｌ）で溶解して、未反応の式７のチロシン化合物をろ過により取り除いた。減圧により、ろ過による抽出物を濃縮し、残留物を再び酢酸エチル（１００ｍｌ）で溶解し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムを乾燥し、減圧により濃縮して７１％の収率のコロイド状の半固形の式１５Ａのフェニルアミドエステル化合物（１７．６２ｇ、７８．９３ｍｍｏｌ）を得た。 An aqueous solution (120 ml) of the tyrosine acid compound of formula 7 (20.01 g, 110.4 mmol) was added to acetic anhydride (13.51 g, 132.4 mmol). After heating for 4-5 hours and circulating, the solution was concentrated by distillation to obtain a light yellow sticky residue. The residue was dissolved with acetone (80 ml), and the unreacted tyrosine compound of formula 7 was removed by filtration. The extract by filtration was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved again with ethyl acetate (100 ml) and washed with water (50 ml). Magnesium sulfate was dried and concentrated under reduced pressure to give a 71% yield of colloidal semi-solid phenylamide ester compound of formula 15A (17.62 g, 78.93 mmol).

ｍｐ（メチルアルコールから再結晶）１５２−１５３℃；施光率
＝＋50.9720°；^１HNMR(D₂O,400MHz)δ2.07（s.3H,COCH3）,
1.82-2.86(m,1H,ArCHH),2.96-3.01(m,1H,ArCHH),3.67-3.70(m,1H,CHCOO),6.70(d,j=8.0Hz,2H,ArH),7.01(d,j=8.0Hz,2H,ArH);IR(neat)3207(s),2961(m),1609(s),1591(s),1513(s),1455(s),1417(s),1363(s),1331(s),1267(m),1245(s),1214(m),1154(m),1112(m),1099(m),1042(m),984(w),939(w),897(w),877(m),841(s),794(m),740(m),713(w),640(m),575(s),529(s),493(m),433(m)cm^-１． mp (recrystallized from methyl alcohol) 152-153 ° C;
= + 50.9720 °; ¹ HNMR (D ₂ O, 400 MHz) δ 2.07 (s.3H, COCH3),
1.82-2.86 (m, 1H, ArCHH), 2.96-3.01 (m, 1H, ArCHH), 3.67-3.70 (m, 1H, CHCOO), 6.70 (d, j = 8.0Hz, 2H, ArH), 7.01 (d , j = 8.0Hz, 2H, ArH); IR (neat) 3207 (s), 2961 (m), 1609 (s), 1591 (s), 1513 (s), 1455 (s), 1417 (s), 1363 (s), 1331 (s), 1267 (m), 1245 (s), 1214 (m), 1154 (m), 1112 (m), 1099 (m), 1042 (m), 984 (w), 939 (w), 897 (w), 877 (m), 841 (s), 794 (m), 740 (m), 713 (w), 640 (m), 575 (s), 529 (s), 493 (m), 433 (m) cm ⁻¹ .

式１５Ａのフェニルアミドエステル化合物（１０．０１ｇ、４４．８４ｍｍｏｌ）のエーテルアルコール溶液（３００ｍｌ）は、冷却（５℃）して６０分間に三塩化リン（１８．４６ｇ、１３４．４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。室温で１晩攪拌後、減圧により反応化合物を濃縮した。残留物は酢酸エチル（５０ｍｌ）で溶解し、水と飽和重曹ナトリウム（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム内で乾燥させ、減圧濃縮して７３％の収率の式１６Ａのフェニルアミドエステル化合物の濃い黄色をした固体を得た。 An ether alcohol solution (300 ml) of the phenylamide ester compound of formula 15A (10.01 g, 44.84 mmol) was cooled (5 ° C.) and a drop of phosphorus trichloride (18.46 g, 134.4 mmol) was added over 60 minutes. Added one by one. After stirring overnight at room temperature, the reaction compound was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 ml), washed with water and saturated sodium bicarbonate (25 ml), dried in magnesium sulfate and concentrated in vacuo to a 73% yield of the phenylamide ester compound of formula 16A, concentrated. A yellowish solid was obtained.

１６Ａ（８．２２５ｇ、３２．７３ｍｍｏｌ）：ｍｐ（５０％の酢酸エチルをヘキサンで再結晶した）１２６．０−１２８．０℃；施光率
＝−1.7632°;^１HNMR(CDCl₃,400MHz)δ1.24(t,J=6.8Hz,3H,CH₂CH₃),
1.97(s,3H,CHCH₃)2.95-3.08(m,2H,ArCH₂),4.16(q,J+8.0Hz,2H,ArH);IR(neat)3384(br).3020(m)2729(m),2851(m),1733(s)1652(s),1615(s),1542(m),1516(s),1446(m),1376(m),1219(s),1125(w),1026(w),828(w),769(s),668(m),518(m)cm^-１． 16A (8.225 g, 32.73 mmol): mp (50% ethyl acetate recrystallized with hexane) 126.0-128.0 ° C .;
= −1.7632 °; ¹ HNMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH ₂ CH ₃ ),
1.97 (s, 3H, CHCH ₃ ) 2.95-3.08 (m, 2H, ArCH ₂ ), 4.16 (q, J + 8.0Hz, 2H, ArH); IR (neat) 3384 (br) .3020 (m) 2729 ( m), 2851 (m), 1733 (s) 1652 (s), 1615 (s), 1542 (m), 1516 (s), 1446 (m), 1376 (m), 1219 (s), 1125 (w ), 1026 (w), 828 (w), 769 (s), 668 (m), 518 (m) cm ⁻¹ .

16Ａのフェニルアミドエステル化合物（８．０２１ｇ、３１．９２mmol）を含むアセトン溶液にトリエチルアミノ７．３６５ｇ、７２．７８mmol）と、ジメチル硫酸塩を加え、２５℃の温度条件で２０時間攪拌し、水（５０ml）を溶液に加えて反応を停止し、さらにトルエン（５０ml）で抽出する。 16A phenylamide ester compound (8.021 g, 31.92 mmol) in acetone solution was added triethylamino 7.365 g (72.78 mmol) and dimethyl sulfate, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 20 hours. (50 ml) is added to the solution to quench the reaction and further extracted with toluene (50 ml).

有機層は、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２５ml）と塩水（２５ml）で洗浄し、さらに硫酸マグネシウム内で乾燥させる。ろ過した後、減圧下において濃縮し、薄い褐色の半固態で粗収率８４％の式１７Ａに記載するエーテルアミドエステル化合物（７．１１３ｇ、２６．８１mmol）を得た。 The organic layer is washed with 10% aqueous sodium hydroxide (25 ml) and brine (25 ml) and further dried in magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain an ether amide ester compound described in Formula 17A (7.113 g, 26.81 mmol) in a light brown semisolid state with a crude yield of 84%.

ｍｐ（エチルアセテートの再結晶から）１４０−１４２℃、旋光率
＝−1.6950°;^１HNMR(CDCl₃,400MHz)δ1.21(t,J=6.8Hz,3H,CH₂CH₃),1.92(s,3H,COCH₃),3.02-3.09(m,2H,ArCH₂),
3.95(s,3H,OCH₃),4.14(q,J=6.8Hz,2H,COCH₂),4.76-4.81(m,1H,CHCOO),6.76(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.02(d,J=8.0Hz,2H,ArH);IR(neat),3282(m),3075(w),2968(m),2933(m),2837(w),1716(w),1651(s),1614(s),1557(s),1514(s),1456(s),1374(s),1300(m),1248(s),1178(m),1146(w),1114(w),1035(m),975(w),815(w),775(w),608(w),562(w),523(w),419(w)cm^-１ mp (from recrystallization of ethyl acetate) 140-142 ° C, optical rotation
= −1.6950 °; ¹ HNMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH ₂ CH ₃ ), 1.92 (s, 3H, COCH ₃ ), 3.02-3.09 (m, 2H, ArCH ₂ ),
3.95 (s, 3H, OCH ₃ ), 4.14 (q, J = 6.8Hz, 2H, COCH ₂ ), 4.76-4.81 (m, 1H, CHCOO), 6.76 (d, J = 8.0Hz, 2H, ArH), 7.02 (d, J = 8.0Hz, 2H, ArH); IR (neat), 3282 (m), 3075 (w), 2968 (m), 2933 (m), 2837 (w), 1716 (w), 1651 (s), 1614 (s), 1557 (s), 1514 (s), 1456 (s), 1374 (s), 1300 (m), 1248 (s), 1178 (m), 1146 (w), 1114 (w), 1035 (m), 975 (w), 815 (w), 775 (w), 608 (w), 562 (w), 523 (w), 419 (w) cm ^-1

１０℃の水で冷却する条件下において、攪拌中の水酸化アルミリチウム（ＬｉＡｌＨ_４、１．０１４ｇ、２６．７２mmol）を含むエチルエーテル溶液（１４０ｍｌ）に式１７のエーテルアミドエステル化合物（７．０８８ｇ、２６．７２mmol）を含むエチルエーテル溶液（５０ｍｌ）を加え、かかる溶液を２５℃の温度条件で１０時間攪拌したあと、反応させた混合物を塩酸（１２Ｎ、１０ｍｌ）で中和してろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮した。残余物はエチルアセテート（２００ｍｌ）内で再度溶解し、水（２０ml）、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）、塩水（２０ml）で洗浄した後、さらに硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮し、粗収率６０％の式１８Ａに記載するアルコールエーテルアミド化合物の白色の固体（３．５７ｇ、１６．０３mol）を得た。 Under conditions of cooling with water at 10 ° C., an ether amide ester compound of formula 17 (7.088 g) was added to a stirring ethyl ether solution (140 ml) containing lithium aluminum hydroxide (LiAlH ₄ , 1.014 g, 26.72 mmol). 26.72 mmol) in ethyl ether solution (50 ml) was added, and the solution was stirred at 25 ° C. for 10 hours, and then the reacted mixture was neutralized with hydrochloric acid (12N, 10 ml) and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was redissolved in ethyl acetate (200 ml), washed with water (20 ml), 10% aqueous sodium hydroxide (20 ml) and brine (20 ml), then dried over magnesium sulfate, filtered, Concentration under reduced pressure gave a white solid (3.57 g, 16.03 mol) of the alcohol etheramide compound described in Formula 18A with a crude yield of 60%.

mp（エチルアセテート及びヘキサンの再結晶から）１４０−１４２℃、旋光率
＝−10.9440°; ^１HNMR(CDCl₃,400MHz)
δ1.95(s,3H, NCOCH₃),2.40(br,1H,OH,),2.75-2.85(m,2H,ArCH₂),
3.57-3.67(m,2H,CH₂O),3.74(s,3H,OCH₃),4.08-4.14(m,1H,CHN),6.84(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.12(d,J=8.4Hz,2H,ArH);IR(neat),3512(br),3002(w),2984(m),2834(m),1892(w),1645(s),1577(m),1551(m),1441(m),1377(m),1300(s),1245(s),1177(s),1083(m),1041(s),821(m),614(m)cm^-１． mp (from recrystallization of ethyl acetate and hexane) 140-142 ° C, optical rotation
= -10.9440 °; ¹ HNMR (CDCl ₃ , 400 MHz)
δ1.95 (s, 3H, NCOCH ₃ ), 2.40 (br, 1H, OH,), 2.75-2.85 (m, 2H, ArCH ₂ ),
3.57-3.67 (m, 2H, CH ₂ O), 3.74 (s, 3H, OCH ₃ ), 4.08-4.14 (m, 1H, CHN), 6.84 (d, J = 8.4Hz, 2H, ArH), 7.12 ( d, J = 8.4Hz, 2H, ArH); IR (neat), 3512 (br), 3002 (w), 2984 (m), 2834 (m), 1892 (w), 1645 (s), 1577 (m ), 1551 (m), 1441 (m), 1377 (m), 1300 (s), 1245 (s), 1177 (s), 1083 (m), 1041 (s), 821 (m), 614 (m ) cm ^-1 .

１８Ａのアルコールエーテルアミド化合物（１０．０１グラム、４４．８３mmol）を含むテトラヒドロフラン溶液（５０ml）にトルエンスルフォンアミドクロライド（１５．６７ｇ、８２．１９mmol）を加えた。回流の中で１．５時間攪拌した後、反応した混合物を飽和炭酸カリウム水溶液にゆっくり投入した。水層に酢酸エチル（３×２０ml）で抽出行い、合併した有機層を水（８０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧により濃縮した。残留物は、シュウ酸（２０ｇ）のテトラヒドロフランで溶解し、臭化リチウム（８．１１８ｇ、９３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。回流において１０分間攪拌後、溶液中にリチウム（金属片、１．４８８ｇ、２１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。このように形成した溶液を同様の温度で２．０時間攪拌し、珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧して濃縮した。残留物は水（５０ｍｌ）内で溶解し、炭酸カリウムの固体で中和（２０．０１ｇ）させて、酢酸エチル（５×８０ｍｌ）により抽出した。有機層は水（４０ｍｌ）で洗浄し、減圧して濃縮し、残留物に水（２０ｍｌ）を加えて、１晩置いてろ過した後、真空状態で乾燥して収率７２％の式５Ａホルムアミド化合物の白色の固体（６．７１１ｇ、３２．３７ｍｍｏｌ）を得た。 Toluene sulfonamide chloride (15.67 g, 82.19 mmol) was added to a tetrahydrofuran solution (50 ml) containing 18A alcohol etheramide compound (10.01 g, 44.83 mmol). After stirring for 1.5 hours in the circulating flow, the reacted mixture was slowly poured into a saturated aqueous potassium carbonate solution. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 × 20 ml), and the combined organic layer was washed with water (80 ml). After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in oxalic acid (20 g) in tetrahydrofuran and lithium bromide (8.118 g, 93.47 mmol) was added. After stirring for 10 minutes in the circulating current, lithium (metal piece, 1.488 g, 214.4 mmol) was added to the solution. The solution thus formed was stirred at the same temperature for 2.0 hours, filtered through diatomaceous earth, washed with ethyl acetate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water (50 ml), neutralized with potassium carbonate solid (20.01 g) and extracted with ethyl acetate (5 × 80 ml). The organic layer was washed with water (40 ml), concentrated under reduced pressure, water (20 ml) was added to the residue, filtered overnight and then dried in vacuo to yield 72% yield of formula 5A formamide. A white solid of the compound (6.711 g, 32.37 mmol) was obtained.

ｍｐ（酢酸エチルから再結晶）９０−９１℃；施光率
＝＋9.9083°;^１HNMR(CDCl₃,300MHz)
δ1.08(d,J,5.4Hz,3H,CCH₃),1.92(s,3H,COCH₃,),2.60-2.77(m,2H,ArCH₂),3.76(s,3H,OCH₃),4.10-4.25(m,1H,CHMe),6.81(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.06(d,J=7.8Hz,2H,ArH),IR(neat),3276(br),3077(m),2969(m),2933(m),2836(m),1716(m),1647(s),1615(s),1542(s),1513(s),1456(m),1374(m),1300(m),1247(s),1178(m),1035(m),814(m),755(w),518(w),420(w)
cm^-１． mp (recrystallized from ethyl acetate) 90-91 ° C;
= + 9.9083 °; ¹ HNMR (CDCl ₃ , 300 MHz)
δ1.08 (d, J, 5.4Hz, 3H, CCH ₃ ), 1.92 (s, 3H, COCH ₃ ), 2.60-2.77 (m, 2H, ArCH ₂ ), 3.76 (s, 3H, OCH ₃ ), 4.10-4.25 (m, 1H, CHMe), 6.81 (d, J = 7.8Hz, 2H, ArH), 7.06 (d, J = 7.8Hz, 2H, ArH), IR (neat), 3276 (br), 3077 (m), 2969 (m), 2933 (m), 2836 (m), 1716 (m), 1647 (s), 1615 (s), 1542 (s), 1513 (s), 1456 (m), 1374 (m), 1300 (m), 1247 (s), 1178 (m), 1035 (m), 814 (m), 755 (w), 518 (w), 420 (w)
cm ^-1 .

温度が０−１０℃以下の状態で式５Ａのホルムアミド化合物（１．０１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）に塩化スルフォン酸（１０．１ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は５．０℃以下で１．０時間攪拌し、反応した混合物をゆっくりと氷水の中に投入して、油状の酢酸エチル（１００ｍｌ）を抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧により濃縮した。残留物はテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の中で再度溶解し、濃縮したアンモニア水溶液（１５Ｎ、３０ｍｌ）を投入し、温度２５℃の状態で１．０時間攪拌した。溶液を減圧して濃縮し、残留物を水（２．０ｍｌ）で洗浄し、減圧状態で乾燥して４４％の収率の式６Ａのスルフォムアミド化合物の白色の固体（６０２．１ｍｇ、２．１０２ｍｍｏｌ）を得た。 Chlorosulfonic acid (10.1 g, 85.8 mmol) was added to the formamide compound of formula 5A (1.01 g, 4.81 mmol) with the temperature below 0-10 ° C. The solution was stirred at 5.0 ° C. or lower for 1.0 hour, and the reacted mixture was slowly poured into ice water to extract oily ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (25 ml) and water (10 ml), dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was redissolved in tetrahydrofuran (20 ml), concentrated aqueous ammonia solution (15N, 30 ml) was added, and the mixture was stirred at a temperature of 25 ° C. for 1.0 hour. The solution was concentrated under reduced pressure and the residue was washed with water (2.0 ml) and dried under reduced pressure to give a 44% yield of the sulfonamide compound of formula 6A as a white solid (602.1 mg, 2 .102 mmol).

ｍｐ（メチルアルコールから再結晶）１９８−１９９℃；施光率
＝＋13.2634°;^１HNMR(D₂O,400MHz)
δ0.99(d,J,6.8Hz,3H,CCH₃),1.68(s,3H,COCH₃,),2.43-2.49(m,1H,ArCHH),2.69-2.74(m,1H,
ArCHH),3.72(s,3H,OCH₃),3.80-3.86(m,1H,CHMe),7.01(d,J=8.8Hz,1H,ArH),7.33(d,J=8.8Hz,1H,ArH),7.48(s,1H,ArH);IR(neat),3132(br),1654(s),1609(m),1536(m),1496(m),1401(s),1320(m),1283(m),1253(m),1176(w),1148(s),1070(m),1024(m),977(w),927(w),860(w),838(w),828(w),761(m),701(w),669(w),614(m),599(m),572(m),535(m),505(m),450(m)cm^-１;ESI-MSm/Z287.27(M+H⁺)． mp (recrystallized from methyl alcohol) 198-199 ° C;
= + 13.2634 °; ¹ HNMR (D ₂ O, 400 MHz)
δ0.99 (d, J, 6.8Hz, 3H, CCH 3), 1.68 (s, 3H, COCH 3,), 2.43-2.49 (m, 1H, ArCHH), 2.69-2.74 (m, 1H,
ArCHH), 3.72 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.80-3.86 (m, 1H, CHMe), 7.01 (d, J = 8.8Hz, 1H, ArH), 7.33 (d, J = 8.8Hz, 1H, ArH ), 7.48 (s, 1H, ArH); IR (neat), 3132 (br), 1654 (s), 1609 (m), 1536 (m), 1496 (m), 1401 (s), 1320 (m) , 1283 (m), 1253 (m), 1176 (w), 1148 (s), 1070 (m), 1024 (m), 977 (w), 927 (w), 860 (w), 838 (w) , 828 (w), 761 (m), 701 (w), 669 (w), 614 (m), 599 (m), 572 (m), 535 (m), 505 (m), 450 (m) cm ^-1 ; ESI-MSm / Z287.27 (M + H ⁺ ).

６Ａのスルフォムアミド化合物（０．５４１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の塩酸水溶液（５．０％、２５ｍｌ）を回流で１６時間加熱した。溶液を減圧し濃縮後、熱したメチルアルコール（３．０ｍｌ）内で溶解し、ゆっくりと酢酸エチル（１０ｍｌ）を投入した。沈殿物を収集し、真空状態で乾燥させて８５％の収率の式２Ｂのスルファミド塩の白色の固体（０．４４９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を得た。 A hydrochloric acid aqueous solution (5.0%, 25 ml) of 6A sulfonamide compound (0.541 g, 1.88 mmol) was heated in a reflux for 16 hours. The solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in heated methyl alcohol (3.0 ml), and ethyl acetate (10 ml) was slowly added. The precipitate was collected and dried under vacuum to give a white solid (0.449 g, 1.60 mmol) of the sulfamide salt of Formula 2B in 85% yield.

ｍｐ（メチルアルコールから再結晶）２７２−２７３℃（分解）；施光率 mp (recrystallized from methyl alcohol) 272-273 ° C. (decomposition);

１９Ａのエーテルフェノール化合物（１３．８２ｇ、１００．１ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、３００ｍｌ）中に塩化エチルアルコール（３３．１２ｍｌ、５００．１ｍｍｏｌ）を加えた。温度２５℃の状態で４８時間攪拌した後、反応化合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後、減圧により濃縮し、７７％の収率の式２０Ａのエーテルフェニルアルコール化合物の黄色の液体（１４．０２ｇ、７６．９４ｍｍｏｌ）を得た。 Ethyl chloride alcohol (33.12 ml, 500.1 mmol) was added to an aqueous sodium hydroxide solution (1.0 N, 300 ml) of 19A ether phenol compound (13.82 g, 100.1 mmol). After stirring for 48 hours at a temperature of 25 ° C., the reaction compound was extracted with ethyl acetate (3 × 100 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a 77% yield of a yellow liquid (14.02 g, 76.94 mmol) of the ether phenyl alcohol compound of formula 20A.

^１HNMR(CDCl₃,400MHz)δ1.44(t,J,7.2Hz,3H,O
CH₂CH₃),3.85(t,J=7.2Hz,2H,CH₂,OH),4.05-4.12(m,4H,OCH₂CH₃+OCH₂CH₂OH),6.88-6.97(m,4H,ArH);IR(neat),3547(br),3066(m),2977(s),2931(s),2877(s),1739(m),1649(m),1593(s),1503(s),1455(s),1393(m),1324(m),1253(s),1219(s),1123(s),1041(s),922(s)cm^-１． ¹ HNMR (CDCl ₃ , 400MHz) δ1.44 (t, J, 7.2Hz, 3H, O
_{_{CH 2 CH 3), 3.85 (}} t, J = 7.2Hz, 2H, CH 2, OH), 4.05-4.12 (m, 4H, OCH 2 CH 3 + OCH 2 CH 2 OH), 6.88-6.97 (m, 4H , ArH); IR (neat), 3547 (br), 3066 (m), 2977 (s), 2931 (s), 2877 (s), 1739 (m), 1649 (m), 1593 (s), 1503 (s), 1455 (s), 1393 (m), 1324 (m), 1253 (s), 1219 (s), 1123 (s), 1041 (s), 922 (s) cm- ¹ .

温度５−１０℃の状態で２０Ａのエーテルフェニルアルコール化合物（５０１．２ｍｇ、２．７５１ｍｍｏｌ）のジクロメチレン溶液（２０ｍｌ）にトリエチルアミル（５０９ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）と塩化トルエンスルフォニー（６２３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）投入した。該溶液は温度２５℃で３０分間攪拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で反応を中止させて、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）により抽出した。合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮して９２％収率の式２１Ａのエーテルベンゼンスルホン化合物の白色の固体を得た。 To a dichromethylene solution (20 ml) of 20A ether phenyl alcohol compound (501.2 mg, 2.751 mmol) at a temperature of 5-10 ° C., triethylamyl (509 mg, 5.03 mmol) and toluene sulfonyl chloride (623 mg, 3. 27 mmol). The solution was stirred at a temperature of 25 ° C. for 30 minutes, then quenched with a saturated aqueous sodium carbonate solution (20 ml) and extracted with ethyl acetate (3 × 50 ml). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a 92% yield of a white solid of the ether benzene sulfone compound of formula 21A.

ｍｐ（ジクロメチレンと四クロロメタンから再結晶）８２−８３℃；^１HNMR(CDCl₃,300MHz)δ1.43(t,J=10.2Hz,3H,O
CH₂CH₃),2.51(s,3H,ArCH₃,),4.04(q,J=10.2Hz,2H,OCH₂CH₃),4.36(t,J=6.9Hz,2H,OCH₂CH₂),4.59(t,J=6.9Hz,2H,OCH₂CH₂),6.86-6.97(m,4H,ArH),7.10-7.22(m,4H,ArH):IR(neat)3446(br),2982(m),2934(m),2884(m),1591(s),1558(w),1509(s),1478(s),1454(s),1407(s),1394(s),1371(s),1354(s),1279(m),1259(s),1247(s),1217(s),1178(s),1127(s),1066(s),1043(s),1031(s),977(s),929(s),905(s),809(s),776(s),749(s),776(m)cm^-１． mp (recrystallized from dichloromethylene and tetrachloromethane) 82-83 ° C .; ¹ HNMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ1.43 (t, J = 10.2 Hz, 3H, O
_{_{CH 2 CH 3), 2.51 (}} s, 3H, ArCH 3,), 4.04 (q, J = 10.2Hz, 2H, OCH 2 CH 3), 4.36 (t, J = 6.9Hz, 2H, OCH 2 CH 2) , 4.59 (t, J = 6.9Hz, 2H, OCH ₂ CH ₂ ), 6.86-6.97 (m, 4H, ArH), 7.10-7.22 (m, 4H, ArH): IR (neat) 3446 (br), 2982 (m), 2934 (m), 2884 (m), 1591 (s), 1558 (w), 1509 (s), 1478 (s), 1454 (s), 1407 (s), 1394 (s), 1371 (s), 1354 (s), 1279 (m), 1259 (s), 1247 (s), 1217 (s), 1178 (s), 1127 (s), 1066 (s), 1043 (s), 1031 (s), 977 (s), 929 (s), 905 (s), 809 (s), 776 (s), 749 (s), 776 (m) cm ⁻¹ .

２Ｂのスルファミド塩（１．１２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のエチルアルコール溶液（４０ｍｌ）に炭酸水素ナトリウム（６７２ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）を投入した。該溶液は室温で５．０分間攪拌後、２１Ａのエーテルベンゼンツルホン化合物（１．３４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を投入した。溶液は９０−１００℃で２２時間攪拌後、反応化合物を冷却してから室温に戻し、ろ過後、減圧し濃縮してから真空状態で乾燥した。形成した半固体を塩化メチレン（５０ｍｌ）で溶解し、ろ過した後、固体用の塩化メチレン（３×５．０ｍｌ）で洗浄し、残留物の固体から未反応の式２Ａのスルファミド化合物を回収した。ろ過した物を減圧して濃縮し、残留物をクロロフォルム（５０ｍｌ）で溶解した後、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。水槽中に食塩を投入して飽和させ、酢酸エチルを抽出後、２Ａのスルファミド化合物を抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後、減圧して濃縮し、残留物を真空状態で乾燥し、固体を四クロロメタン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、濃縮した四クロロメタン溶液により式１９のエーテルフェノール化合物を抽出した。シリカゲル（３７％のメチルアルコールをクロロフォルムで溶離した）のカラムクロマトグラフィーにより、純化固体を加えて収率３５％の式１のタムスロシン（ｔａｍｕｓｕｌｏｓｉｎ）の白色固体（５７１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を抽出した。 Sodium bicarbonate (672 mg, 8.00 mmol) was added to an ethyl alcohol solution (40 ml) of 2B sulfamide salt (1.12 g, 4.00 mmol). The solution was stirred at room temperature for 5.0 minutes, and then 21A etherbenzenetulfone compound (1.34 g, 4.00 mmol) was added thereto. The solution was stirred at 90-100 ° C. for 22 hours, cooled to the room temperature after cooling the reaction compound, filtered, decompressed and concentrated, and then dried under vacuum. The formed semi-solid was dissolved in methylene chloride (50 ml), filtered, and then washed with solid methylene chloride (3 × 5.0 ml) to recover the unreacted sulfamide compound of formula 2A from the residual solid. . The filtered product was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform (50 ml) and then washed with water (3 × 25 ml). Salt is poured into a water bath to saturate, ethyl acetate is extracted, 2A sulfamide compound is extracted, the organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and the residue is dried under vacuum. The solid was washed with tetrachloromethane (3 × 20 ml) and the ether phenolic compound of formula 19 was extracted with concentrated tetrachloromethane solution. Purified solids were added by column chromatography on silica gel (37% methyl alcohol eluted with chloroform) to extract a 35% yield of white solid (571 mg, 1.40 mmol) of formula 1 tammusulosin.

ｍｐ（塩化メチレンと酢酸エチルで再結晶）１２９−１３１℃；施光率
＝−14.7240°;^１HNMR(CD₃OD,400MHzδ0.99(d,J,6.4Hz,3H,NCHCH₃),1.28(t,J=7.2Hz,3H,OCH₂CH₃),2.49-2.54(m,1H,ArCHH,),2.2.77-2.82(m,1H,ArCHH),2.89-2.98(m,3H,NCH₂+NCH),3.88(s,3H,OCH₃),3.93-4.57(m,4H,CH₂CH₂O+CH₃CH₂O),6.81-6.89(m,4H,ArH),7.03(d,J,8.4Hz,1H,ArH),7.36(d,J=804Hz,1H.ArH),7.63(s,1H,ArH);IR(neat)3284(m),2973(m),2939(m),1592(m),1504(s),1442(m),1324(s),1282(m),1249(s),1214(m),1154(s),1125(m),1073(m),1046(m),971(w),925(m),753(m)cm^-１; ESI-MSm/Z409.40(M+H⁺)． mp (recrystallized with methylene chloride and ethyl acetate) 129-131 ° C;
= -14.7240 °; ¹ HNMR (CD ₃ OD, 400 MHz δ 0.99 (d, J, 6.4 Hz, 3 H, NCHCH ₃ ), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, OCH ₂ CH ₃ ), 2.49-2.54 ( m, 1H, ArCHH,), 2.2.77-2.82 (m, 1H, ArCHH), 2.89-2.98 (m, 3H, NCH ₂ + NCH), 3.88 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.93-4.57 (m , 4H, CH ₂ CH ₂ O + CH ₃ CH ₂ O), 6.81-6.89 (m, 4H, ArH), 7.03 (d, J, 8.4Hz, 1H, ArH), 7.36 (d, J = 804Hz, 1H ArH), 7.63 (s, 1H, ArH); IR (neat) 3284 (m), 2973 (m), 2939 (m), 1592 (m), 1504 (s), 1442 (m), 1324 (s ), 1282 (m), 1249 (s), 1214 (m), 1154 (s), 1125 (m), 1073 (m), 1046 (m), 971 (w), 925 (m), 753 (m ) cm ^-1 ; ESI-MSm / Z409.40 (M + H ⁺ ).

温度０−５℃の状態で、式１タムスロシン（２．０１１ｇ、４．９１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）を過量で乾燥した塩化水素の気体によって泡状にして１．０時間置いた。形成した沈殿物をろ過して室温で真空乾燥して収率９６％のタムスロシン塩酸塩（ｔａｍｕｓｕｌｏｓｉｎ・ＨＣ１）の白色固体（２．０９１ｇ、４．６９９ｍｍｏｌ）を抽出した。 A methylene chloride solution (50 ml) of formula 1 tamsulosin (2.011 g, 4.917 mmol) was bubbled with an excessive amount of dry hydrogen chloride gas and placed for 1.0 hour at a temperature of 0-5 ° C. The formed precipitate was filtered and dried under vacuum at room temperature to extract a white solid (2.091 g, 4.699 mmol) of 96% yield of tamsulosin hydrochloride (tamusulosin HC1).

ｍｐ（５０％のメチルアルコールをエチルアルコールで再結晶）２３０−２３１℃；施光率
＝-5.3843°；^１HNMR(CD₃OD,400MHz)δ1.44-1.17
(m,6H,NCHCH₃+OCH₂CH₂),2.71-2.76(m,1H,ArCHH),3.36-3.43(m,2H,NCH₂),3.53-3.55(m,1H,NCH),3.75(s,3H,OCH₃),3.94-3.97(m,2H,MeCH₂O),4.04-4.19(m,2H,OCH₂CH),6.84-6.96(m,5H,ArH),7.35(d,J=8.8Hz,1H,ArH),7.54(s,1H,ArH):IR(neat)3304(m),3168(m),2981(m),1610(m),1589(m),1500(s)1458(m),1392(m),1339(s),1251(s),1215(s),1160(s),1128(s),1072(m),1046(m),1018(m),820(m),749(s),718(m)
cm^-１． mp (50% methyl alcohol recrystallized with ethyl alcohol) 230-231 ° C;
= -5.3843 °; ¹ HNMR (CD ₃ OD, 400 MHz) δ 1.44-1.17
(m, 6H, NCHCH ₃ + OCH ₂ CH ₂ ), 2.71-2.76 (m, 1H, ArCHH), 3.36-3.43 (m, 2H, NCH ₂ ), 3.53-3.55 (m, 1H, NCH), 3.75 ( s, 3H, OCH ₃ ), 3.94-3.97 (m, 2H, MeCH ₂ O), 4.04-4.19 (m, 2H, OCH ₂ CH), 6.84-6.96 (m, 5H, ArH), 7.35 (d, J = 8.8Hz, 1H, ArH), 7.54 (s, 1H, ArH): IR (neat) 3304 (m), 3168 (m), 2981 (m), 1610 (m), 1589 (m), 1500 (s 1458 (m), 1392 (m), 1339 (s), 1251 (s), 1215 (s), 1160 (s), 1128 (s), 1072 (m), 1046 (m), 1018 (m) , 820 (m), 749 (s), 718 (m)
cm ^-1 .

この発明では、タムスロシン（ｔａｍｕｓｕｌｏｓｉｎ）と関連するアラキルアミン派生物の生成方法を開示した。タムスロシン化合物は、原料のＬ−チロシン酸を合成するステップは従来の方法に比べて簡単で短く、比較的高い収率が得られる。また、生成式１のタムスロシンを生成するために必要なキー中間物式１Ａから１８Ａは、この発明における代表的な中間物である。 In the present invention, a method for producing aralkylamine derivatives related to tammusulosin has been disclosed. The step of synthesizing the raw material L-tyrosine acid of the tamsulosin compound is simpler and shorter than the conventional method, and a relatively high yield can be obtained. Key intermediate formulas 1A to 18A necessary for producing tamsulosin of production formula 1 are representative intermediates in the present invention.

以上はこの発明の好ましい実施例であって、この発明の実施の範囲を限定するものではない。よって、当業者のなし得る修正、もしくは変更であって、この発明の精神の下においてなされ、この発明に対して均等の効果を有するものは、いずれも本発明の特許請求の範囲に属するものとする。 The above are preferred embodiments of the present invention, and do not limit the scope of the present invention. Therefore, any modifications or changes that can be made by those skilled in the art, which are made within the spirit of the present invention and have an equivalent effect on the present invention, shall belong to the scope of the claims of the present invention. To do.

Claims

The acetamide compound of formula 5A below is converted to a sulfonamide compound of formula 6A below by reacting (a) chlorosulfonic acid followed by (b) ammonia in tetrahydrofuran (THF),
Subsequently, a hydrochloride salt of a sulfonamide compound of the following formula 2B is formed under an aqueous hydrochloric acid solution,
The obtained hydrochloride salt of the sulfonamide compound is reacted with an ether compound of the following formula 21A,
Tamsulosin of the following formula 1 (wherein R1 represents an ethyl group and R2 represents a methyl group)
A process for producing tamsulosin, characterized in that

The following compound (1), (2), (3) or (4) is used to prepare the acetamide compound:
(1)
Having the following formulas, phenolic amide oxide of formula 15. (In the formula, R represents an alkyl group or an allyl group .)
(2)
Having the following formulas, phenol amide ester of formula 16. (In the formula, R and R ′ represent an alkyl group or an allyl group .)
(3)
Having the following formulas, polyetheramide ester of formula 17. ( Wherein R, R ′ and R ″ represent an alkyl group or an allyl group ) and
(4)
Having the following formulas, hydroxide amide oxide of formula 18. (In the formula , R and R ′ represent an alkyl group or an allyl group .)
The method for producing tamsulosin according to claim 1.

Ether compound of formula 21A is Ru are prepared by converting a 2-ethoxy phenol of formula 19 in ether benzene alcohol of formula 20.
(In the formula , R is an alkyl group or an aryl group .)
The method for producing tamsulosin according to claim 1.

(1)
The phenolamic acid of formula 15 has the following formula:
(Wherein R represents an alkyl group or an aryl group.) The phenolamido acid of formula 15 is a starting material and is prepared from L-tyrosine of formula 7 having the formula:
Using an acylating agent and a solvent, the acylating agent is selected from the group consisting of RCOX, (RCO) ₂ O and combinations thereof. Here, X is a halide or a leaving group. Here, the solvent is selected from alkanes, ethers, DMF, DMSO, ketones, urea and their conjugates.
(2)
The phenolamide ester of formula 16 has the following formula:
Wherein R and R ′ represent an alkyl group or an aryl group. The phenolamide ester of formula 16 is prepared from the phenolamido acid of formula 15 using acid chloride and R′OH, The acid chloride is selected from the group consisting of PCl ₃ , POCl ₅ , pentachlorine phosphate (POCl ₅ ), thionyl chloride, oxalyl chloride and combinations thereof.
(3)
The ether amide ester of formula 17 has the following formula:
Wherein R, R ′ and R ″ represent an alkyl or aryl group. The ether amide ester of formula 17 is prepared from the phenol amide ester of formula 16 using a group that is an alkylating agent and a solvent. To be
The alkylating agent is selected from the group consisting of R ₂ SO ₄ , RI, RBr and conjugates thereof, wherein the group consists of amines, carbonates, bicarbonates, amides, alkoxides and conjugates thereof. Selected from the group, the solvent is selected from the group consisting of H ₂ O, ketones, alkanes, ethers, DMF, DMSO, urea and combinations thereof.
(4)
The hydroxy ether amide of formula 18 has the following formula:
Wherein R and R ′ represent an alkyl group or an aryl group. The hydroxy ether amide of formula 18 is prepared from the ether amide ester of formula 17 using a reducing agent and a solvent. Is selected from the group consisting of LiAlH ₄ , DIBAL, K-Select Raid, L-Select Raid, BH ₃ , NaBH ₄ and combinations thereof, the solvent being ether, alcohol, H ₂ O, alkane, DMF , DMSO, urea and combinations thereof.
The hydroxy ether amide of formula 18 is used to prepare the acetamide of formula 5 using acid halide, solvent, organic acid, MXn and M. The acid halide is TsCl, MsCl, SOCl ₂ , Selected from the group consisting of SO ₂ Cl ₂ , PCl ₃ , POCl ₅ , chloride oxide and combinations thereof, the solvent being THF, ketone, alkane, ether, DMF, DMSO, CH ₂ Cl ₂ , CHCl ₃ , The organic acid is selected from the group consisting of CCl ₄ , urea and combinations thereof, and the organic acid is selected from the group consisting of oxalic acid (COOH) ₂ , RCOOH and combinations thereof. Here, R is H, an alkyl group, or an allyl group, and M is Li, Na, K, Mg, Ca, Zn, Pt, Pd, Cu, Co, Mn, Fe, Ni, and Cd, X is selected from the group consisting of Cl, Br, I and OAc, where the n value is 1-3 based on the valence of the metal.
Using the intermediate of (1), (2), (3) or (4) above, preparing an acetamide of the following formula 5A,
The prepared acetamide compound is reacted with (a) chlorosulfonic acid followed by (b) ammonia in tetrahydrofuran (THF) to convert to a sulfonamide compound of formula 6A
Subsequently, a hydrochloride salt of a sulfonamide compound of the following formula 2B is formed under an aqueous hydrochloric acid solution,
The obtained hydrochloride salt of the sulfonamide compound is reacted with the following formula 21A,
Tamsulosin of the following formula 1 (wherein R1 represents an ethyl group and R2 represents a methyl group)
Produce, the production method of Tam Suroshin, characterized in that.