JP4549461B2 - Method for producing 7-bromo-quinolonecarboxylic acid derivative - Google Patents

Description

「式中、Ｒ^１は、水素原子またはアルキル基を；Ｒ^２は、置換されていてもよいアルキル基を；Ｒ^３は、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護または置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１つ以上の基を；Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護または置換されていてもよいアミノ基、Ｒ^５が結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基から選ばれる１つ以上の基を；Ｄは、５員もしくは６員の複素環または炭化水素環を、それぞれ示す。」
で表されるキノロンカルボン酸またはその塩を製造するための有用な中間体の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般式［１］の化合物の製造法として、ＷＯ９７／２９１０２に記載の方法が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
一般式［１］の化合物の中で、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸は、抗菌剤としてとりわけ優れた化合物であり、このものをはじめとして一般式［１］の化合物を製造するための有用な中間体であるつぎの一般式［２］
【化８】

「式中、Ｒ^１ｂは、カルボキシル保護基を；Ｒ^２は、置換されていてもよいアルキル基を；Ｒ^３は、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を、それぞれ示す。」
で表される７−ブロモ−キノロンカルボン酸誘導体の工業的に有用な製造法の開発が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意研究を行った結果、２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸エステルを原料とした後述する各種中間体を経由する方法が、一般式［２］の７−ブロモ−キノロンカルボン酸誘導体の工業的製造法として優れた方法であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−１０アルキル基を；アルケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_２−１０アルケニル基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ_３−６シクロアルキル基を；
【０００６】
アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−１０アルコキシ基を；アルコキシカルボニル基とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどのアルコキシ−ＣＯ−基を；アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−１０アルキル基で置換されたアミノ基を；
【０００７】
アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−１０アルキルチオ基を；アシル基とは、例えば、ホルミル基、アセチルおよびエチルカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_２−５アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナフチルカルボニルなどのアロイル基を；アリール基とは、例えば、フェニルおよびナフチル基を；アルアルキル基とは、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチルおよびトリフェニルメチル基を；複素環式基とは、該環を形成する異項原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む４員、５員もしくは６員環またはそれらの縮合環、例えば、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリル、ピリミジニルおよびモルホリニル基を、それぞれ意味する。
Ｒ^５におけるシクロアルカン環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのシクロアルカン環を、Ｄにおける５員または６員環の複素環としては、該環を形成する異項原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む複素環、例えば、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピラン、フラザンなどの５員または６員の芳香族複素環；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアン、モルフォリン、チオモルフォリン、ジチアン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、１,３−チアゾラン、テトラヒドロイソオキサゾール、１,３−オキサゾラン、ジチオラン、オキサチオラン、ジオキソランなどの５員もしくは６員環の脂肪族複素環が挙げられる。
Ｄにおける５員または６員環の炭化水素環としては、ベンゼン、シクロヘキセン、シクロペンテンなどの５員または６員環不飽和炭化水素環；シクロヘキサンおよびシクロペンタンといった飽和炭化水素環が挙げられる。
また、本明細書において、低級とは炭素数１〜５を意味する。ただし、低級アルケニル基における低級とは、炭素数２〜５を意味する。
【０００８】
アミノ基および低級アルキルアミノ基の保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、(モノ−、ジ−、トリ−)クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニルおよびピバロイルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【０００９】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１,１−ジメチルプロピル、ブチルおよびtert-ブチルなどのアルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス(p-メトキシフェニル)メチルなどのアルアルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−(トリメチルシリル)エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−(トリメチルシリル)エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、２−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、エチルおよびtert-ブチルなどの低級アルキル基；２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの置換低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる
【００１１】
Ｒ^２のアルキル基；Ｒ^３のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環式基；Ｒ^４のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアミノ基；Ｒ^５のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアミノ基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基などの一つ以上の基で置換されていてもよい。
つぎに、本発明の製造方法について説明する。
【００１２】
【式１】

【００１３】
［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、上記と同じ意味を有する。］一般式［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］および［９］の化合物は、塩とすることもでき、それらの塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、乳酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
【００１４】
（１）一般式［５］の化合物またはその塩の製法
一般式［３］の化合物またはその塩に、塩基の存在下または不存在下、一般式［４］の化合物を反応させることにより、一般式［５］の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。また、反応溶媒として水を使用する場合は、通常知られている相間移動触媒を用いると効果的である。 使用する相間移動触媒としては、例えば、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウムおよびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩などの第４級アンモニウム塩が挙げられる。相間移動触媒を用いる場合、その使用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、0.1倍モル以上であればよく、好ましくは、0.3〜1.0倍モルであればよい。
所望に応じて用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられる。
塩基および一般式［４］の化合物の使用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上であればよく、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜180℃で、5分〜30時間実施すればよい。
得られた一般式［５］の化合物またはその塩は、単離せずにそのままつぎの反応に用いてもよい。
【００１５】
（２）一般式［６］の化合物またはその塩の製法
一般式［５］の化合物またはその塩を、通常のカルボキシル保護基の脱離反応に付すことにより、一般式［６］の化合物またはその塩を得ることができる。
【００１６】
（３）一般式［７］の化合物またはその塩の製法
一般式［７］の化合物またはその塩は、一般式［６］の化合物またはその塩を通常、当該分野で知られているケトエステル化反応に付すことによって得ることができる。
（ａ）アンゲバンテ・ヘミ・インターナショナル・エディション・イン・イングリッシュ（Angew. Chem. Int. Ed. Engl.）第18巻、第72頁（1979年）に記載の方法に準じて、一般式［６］の化合物またはその塩のカルボキシル基を活性化、例えば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールで活性酸アミド体などに誘導した後、マロン酸モノエステルのマグネシウム塩と反応させ、一般式［７］の化合物またはその塩を得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類が挙げられ、また、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
マロン酸モノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一般式［６］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜80℃で、5分〜30時間実施すればよい。
（ｂ）別法として、例えば、一般式［６］の化合物またはその塩のカルボキシル基を塩化チオニルなどのハロゲン化剤で酸ハライドに誘導した後、マロン酸ジエステルのナトリウムまたはエトキシマグネシウムなどの金属塩と反応させ、含水溶媒中、p-トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸を用いて部分的にカルボキシル保護基を脱離および脱炭酸反応に付すことによって、一般式［７］の化合物またはその塩を得ることができる。酸ハライドおよびマロン酸ジエステルの金属塩との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体的には、前述の（３）（ａ）と同様の溶媒が挙げられる。
マロン酸ジエステルの金属塩の使用量は、一般式［６］の化合物またはその塩に対して、等モル以上あればよく、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜100℃で、5分〜30時間実施すればよい。
【００１７】
（４）一般式［９］の化合物またはその塩の製法
（ａ）一般式［９］の化合物またはその塩は、一般式［７］の化合物またはその塩に、無水酢酸中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルなどのオルトエステル類を反応させた後、一般式［８］の化合物またはその塩を反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
オルトエステル類の使用量は、一般式［７］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。これらの反応は、通常、0〜150℃、好ましくは、50〜150℃で、20分〜50時間実施すればよい。
ついで、一般式［８］の化合物またはその塩を反応させるには、この一般式［８］の化合物またはその塩を、一般式［７］の化合物またはその塩に対して、等モル以上使用すればよく、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜60℃で、20分〜30時間実施すればよい。
（ｂ）別法として、一般式［７］の化合物またはその塩に、無水酢酸などの酸無水物の存在下または不存在下に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのアセタール類を反応させた後、一般式［８］の化合物またはその塩を反応させて、一般式［９］の化合物またはその塩へ誘導することもできる。
酸無水物を用いる場合、その使用量は、一般式［７］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１〜５倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体的には前述の（４）（ａ）と同様の溶媒が挙げられる。
アセタール類の使用量は、一般式［７］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、約１〜５倍モルであればよい。これらの反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、20〜85℃で、20分〜50時間実施すればよい。 次いで、一般式［８］の化合物またはその塩を反応させるには、この一般式［８］の化合物またはその塩を、一般式［７］の化合物またはその塩に対して、等モル以上使用すればよく、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜60℃で、20分〜30時間実施すればよい。
（ｃ）別法として、一般式［６］の化合物またはその塩のカルボキシル基を塩化チオニルなどのハロゲン化剤で酸ハライドに誘導した後、３−ジメチルアミノアクリル酸エチルエステル及び３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステルなどの３−アミノ−アクリル酸誘導体を反応させ、場合によっては、一般式［８］の化合物またはその塩を反応させて一般式［9］の化合物またはその塩に誘導することもできる。酸ハライド及び３−アミノ−アクリル酸誘導体との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体的には前述の(3)(a)と同様の溶媒が挙げられる。３−アミノアクリル酸類の使用量は、一般式［６］の化合物またはその塩に対して等モル以上であればよく、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。これらの反応は、通常0〜150℃、好ましくは、50〜110℃で、30分〜50時間実施すればよい。ついで、一般式［８］の化合物またはその塩を反応させるには、この一般式［８］の化合物またはその塩を一般式［６］の化合物またはその塩に対して等モル以上使用すればよく、通常0〜100℃、好ましくは、10〜60℃で、20分〜30時間実施すればよい。
【００１８】
（５）一般式［２］の化合物またはその塩の製造
一般式［２］の化合物またはその塩は、一般式［９］の化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩としては、例えば、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムなどが挙げられ。
この反応で所望に応じて用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられる。
フッ化塩および塩基の使用量は、一般式［９］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。この反応は、通常、0〜180℃で、5分〜30時間実施すればよい。
得られた一般式［２］の化合物またはその塩は、単離せずにそのままつぎの反応に用いてもよい。
【００１９】
このようにして得られた一般式［２］の化合物またはその塩を、例えば、保護反応または／および脱保護反応に付すことによって、他の一般式［２］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００２０】
上で述べた製造法における一般式［２］〜［９］の化合物またはそれらの塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を使用することができる。
また、一般式［３］〜［９］の化合物またはそれらの塩において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
【００２１】
つぎに、一般式［２］の化合物またはその塩を原料とした一般式［１］の化合物またはその塩の製造法について説明する。
一般式［１］の化合物またはその塩は、例えば、式２に示すように製造することができる。
【００２２】
【式２】

【００２３】
［式中、Ｒ^１、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＤは、上記と同じ意味を有し、Ｒ^６およびＲ^７は、水素原子もしくは低級アルキル基または一緒になって形成される環を示す。］
Ｒ^６およびＲ^７が一緒になって形成される環としては、該環を形成する異項原子として酸素原子および窒素原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む５員〜８員環またはそれらの縮合環、例えば、１,３,２−ジオキサボロラン、１,３,２−ジオキサボリナン、１,３,５,２−ジオキサアザボリナン、１,３,５,２−トリオキサボリナン、１,３,６,２−トリオキサボロカンおよび１,３,６,２−ジオキサアザボロカンなどが挙げられる。
【００２４】
一般式［１］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒を用いて、一般式［１０］の化合物またはその塩と一般式［２］の化合物またはその塩をカップリング反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で所望に応じて用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンなどが挙げられる。 この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドおよび１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、0.01％モル以上であればよく、好ましくは、0.1〜1.0％モルであればよい。
一般式［１０］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜1.5倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下、50〜170℃で、１分〜24時間実施すればよい。
一般式［１］の化合物の塩としては、上記した一般式［２］〜［９］の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
一般式［１０］の化合物またはその塩は、例えば、ＷＯ９７／２９１０２に記載の方法で製造することができる。一般式［１０］の化合物の塩としては、上記した一般式［２］〜［９］の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
【００２５】
【実施例】
つぎに、本発明を参考例、実施例および製造例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
なお、溶離液における混合比は、すべて用量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル、100〜270メッシュ（富士シリシア社製）を用いた。
【００２７】
参考例１
臭素193.3gおよび塩化メチレン600mlの混合液を−20℃で、tert-ブチルアミン176.1gを1時間を要して滴下する。同温度で1時間撹拌した後、m-ヒドロキシ安息香酸エチルエステル100.0gを５回に分けて添加し、同温度で２時間、０℃で１時間、更に室温で10時間撹拌する。析出晶を濾取し、得られた混合物に酢酸エチル500mlおよび６mol/L塩酸300mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を減圧蒸留（135〜142℃／0.5mmHg）で精製すれば、無色油状物の２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル121.0gを得る。
IR(KBr)cm^−１：ν_ｃ＝ｏ 1722
NMR(CDCl_３)δ値：1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),6.39(1H,brs),7.26(1H,d,J=8.3Hz),7.52(1H,d,J=8.3Hz)
【００２８】
実施例１
35％水酸化ナトリウム水溶液400mlおよび臭化テトラブチルアンモニウム49.8gの混合液に２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル100.0gのトルエン400mlの混合溶液を加えた後、室温でクロロジフルオロメタン53.4gを１時間を要して吹き込む。反応混合物に水400mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝10:1］で精製すれば、無色結晶の２,４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシ安息香酸エチルエステル110.8gを得る。
IR(KBr)cm^−１：ν_ｃ＝ｏ 1727
NMR(CDCl_３)δ値：1.41(3H,t,J=7.1Hz),4.41(2H,q,J=7.1Hz),6.65(1H,t,J=74.0Hz),7.48(1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz)
【００２９】
実施例２
２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル10.0gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、これに炭酸カリウム4.5g、ついでクロロジフルオロメタンのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(10モル溶液)100mlを加え、封管中、120-130℃で３時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル100mlおよび水100mlの混合溶媒に加え、６mol/L塩酸でpH２に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー[溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1]で精製すれば、無色結晶の２,４−ジブロモ−3−ジフルオロメトキシ安息香酸エチルエステル10.8gを得、常法に従って、エステルを加水分解して、２,４−ジブロモ−3−ジフルオロメトキシ安息香酸を得る。
IR(KBr)cm^−１：ν_ｃ＝ｏ 1717
NMR(CDCl_３)δ値：6.68(1H,t,J=74.0Hz),7.60-7.90(2H,m),8.83(1H,brs)
【００３０】
実施例３
２,４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシ安息香酸100.0gを塩化メチレン600mlに溶解し、イミダゾール21.6gおよびトリエチルアミン96.5gを加えた後、氷冷下、塩化チオニル37.8gを加え、同温度で30分撹拌し更に室温で１時間撹拌する。ついで、塩化マグネシウム27.5g、トリエチルアミン29.3g、マロン酸モノエチルエステルカリウム塩98.4gおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlを順次加え、６時間加熱還流する。反応混合物に水600mlを加え、６mol/L塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝20:1］で精製すれば、無色結晶の２,４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル酢酸エチルエステル108.2gを得る。
IR(KBr)cm^−１：ν_ｃ＝ｏ 1670
NMR(CDCl_３)δ値：1.25(1.8H,t,J=7.1Hz),1.34(1.2H,t,J=7.1Hz),3.98(1.2H,s),4.19(1.2H,q,J=7.1Hz),4.29(0.8H,q,J=7.1Hz),5.40(0.4H,s),6.65(1H,t,J=73.7Hz),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.65(0.6H,d,J=8.3Hz),7.69(0.4H,d,J=8.3Hz),12.41(0.4H,s)
【００３１】
実施例４
２,４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル酢酸エチルエステル100.0gを塩化メチレン600mlに溶解し、無水酢酸31.9gおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール37.2gを加え、室温で１時間撹拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をイソプロパノール500mlに溶解し、シクロプロピルアミン14.8gを加え、室温で1時間撹拌し、析出晶を濾取すれば、無色結晶の２−（２,４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステル95.2gを得る。
IR(KBr)cm^−１：ν_ｃ＝ｏ 1675, 1621
NMR(CDCl_３)δ値：0.60-1.20(7H,m),2.80-3.20(1H,m),3.96(2H,q,J=7.1Hz),6.61(1H,t,J=74.0Hz),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.58(1H,d,J=8.3Hz),8.28(0.8H,d,J=13.9Hz),8.37(0.2H,d,J=13.9Hz),9.60-9.90(0.2H,m),10.80-11.30(0.8H,m)
【００３２】
実施例５
２−（２,４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステル100.0gをジメチルスルホキシド400mlに溶解し、炭酸カリウム34.3gを加え、90℃で２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水800mlに加え、析出晶を濾取すれば、無色結晶の７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル78.3gを得る。
IR(KBr)cm^−１：ν_ｃ＝ｏ 1687, 1640
NMR(CDCl_３)δ値：0.70-1.70(7H,m),3.70-4.70(3H,m),6.52(1H,t,J=74.5Hz),7.58(1H,d,J=8.5Hz),8.24(1H,d,J=8.5Hz),8.59(1H,s)
【００３３】
実施例６
２,４−ジブロモー３−ジフルオロメトキシ安息香酸10.0ｇをトルエン30mlに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド0.2gを加えた後、氷冷下塩化チオニル4.13gを加え、2時間加熱還流する。ついで、室温まで冷却後、トリエチルアミン10.2g、３−ジメチルアミノアクリル酸エチルエステル4.14gを室温で順次加え、60℃で5時間加熱する。室温まで冷却後、シクロプロピルアミン1.65gを加え室温で30分撹拌する。反応混合物に水20mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を減圧下に溶媒留去し、得られた結晶にイソプロピルアルコール35mlを加え加熱再結晶すれば、無色結晶の２−（２,４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステル7.93gを得る。
【００３４】
製造例１
（Ｒ）−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン2.5gをエタノール15mlに溶解させ、これに７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル2.8gおよび炭酸ナトリウム1.1gを加える。ついで、窒素雰囲気下、10%パラジウム−活性炭素150mgを加えた後、同雰囲気下で３時間撹拌還流する。反応液を冷却後、水15mlおよびアセトン30mlの混合溶媒に加え、得られた析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−［２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル3.6gを得る。
【００３５】
製造例２
（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−［２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル34gを濃塩酸68mlに懸濁し、３時間撹拌還流した後、水340mlを加え、常圧下に溶媒170mlを３時間を要して留去する。反応液を冷却後、エタノール17mlを加え、得られた析出晶を濾取する。得られた（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩を水340mlに懸濁させ、氷冷下、２mol/L水酸化ナトリウムでpH7.5とし、得られた析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・一水和物25.55gを得る。
【００３６】
製造例３
（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・一水和物24gを50%エタノール192mlに懸濁させ、40℃に加温した後、メタンスルホン酸5.71gを加え均一溶液とする。ついで、活性炭2.4gを加え、同温度で10分間撹拌した後、不溶物を濾去する。濾液を濃縮し、得られた析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸のメタンスルホン酸塩・一水和物26.64gを得る。
【００３７】
【発明の効果】
本発明の製造法は、抗菌剤として有用な一般式［１］の化合物の中間体である一般式［２］の化合物またはその塩を工業的に製造する方法として有用である。[0001]
[Technical field belonging to the invention]
The present invention is a general formula [1] useful as an antibacterial agent.
[Chemical 7]

“Where R ¹ Represents a hydrogen atom or an alkyl group; R ² Represents an optionally substituted alkyl group; R ³ Is an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group; R ⁴ Is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy or alkylthio group, a nitro group, a cyano group, an acyl group, an optionally protected hydroxyl group, protected or substituted. One or more groups selected from an optionally substituted amino group; R ⁵ Is a hydrogen atom, halogen atom, optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, alkoxy or alkylthio group, nitro group, cyano group, acyl group, optionally protected hydroxyl group, protected Or an optionally substituted amino group, R ⁵ One or more groups selected from a group forming a cycloalkane ring together with the carbon atom to which D is bonded; D represents a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring or hydrocarbon ring, respectively. "
The present invention relates to a process for producing a useful intermediate for producing a quinolonecarboxylic acid represented by the formula:
[0002]
[Prior art]
As a method for producing the compound of the general formula [1], a method described in WO97 / 29102 is known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Among the compounds of general formula [1], (R) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- (1-methyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl) -4-oxo-1 , 4-Dihydro-3-quinolinecarboxylic acid is a particularly excellent compound as an antibacterial agent, and the following general formula [1] which is a useful intermediate for producing a compound of the general formula [1] including this compound: 2]
[Chemical 8]

“Where R ^1b Is a carboxyl protecting group; R ² Represents an optionally substituted alkyl group; R ³ Each represents an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group. "
Development of an industrially useful production method of the 7-bromo-quinolonecarboxylic acid derivative represented by the formula has been demanded.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted intensive research. As a result, a method of using 2,4-dibromo-3-hydroxybenzoic acid ester as a raw material and passing through various intermediates described later is represented by the general formula [2 And 7-bromo-quinolone carboxylic acid derivatives of the present invention was found to be an excellent method for industrial production, and the present invention was completed.
[0005]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Unless otherwise specified in this specification, a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; an alkyl group means, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl , Sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl, etc., linear or branched C _1-10 An alkyl group; an alkenyl group is, for example, linear or branched C, such as vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl and octenyl _2-10 An alkenyl group; a cycloalkyl group is, for example, a C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. _3-6 A cycloalkyl group;
[0006]
The alkoxy group is, for example, linear or branched, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy and octyloxy. Branch C _1-10 An alkoxycarbonyl group means, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, etc. An alkoxy-CO- group of; for example, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, dipropylamino, dibutylamino and Linear or branched C such as dipentylamino _1-10 An amino group substituted with an alkyl group;
[0007]
The alkylthio group is, for example, linear or branched chain such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio and octylthio C _1-10 An alkylthio group; an acyl group means, for example, a linear or branched C, such as formyl group, acetyl and ethylcarbonyl _2-5 Alkanoyl groups and aroyl groups such as benzoyl and naphthylcarbonyl; aryl groups such as phenyl and naphthyl groups; aralkyl groups such as benzyl, phenethyl, diphenylmethyl and triphenylmethyl groups; The group is a 4-membered, 5-membered or 6-membered ring containing one or more hetero atoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom as the hetero atoms forming the ring, or condensed rings thereof, for example, Oxetanyl, thietanyl, azetidinyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrrolidinyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, pyridyl, quinolyl, pyrimidinyl and morpholinyl groups, respectively.
R ⁵ As the cycloalkane ring in, for example, a cycloalkane ring such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and the like, and as the 5-membered or 6-membered heterocyclic ring in D, an oxygen atom as a hetero atom forming the ring A heterocyclic ring containing one or more hetero atoms selected from nitrogen atom and sulfur atom, for example, triazine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyridine, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, thiazole, imidazole, isoxazole, isothiazole , Pyrazole, pyran, furazane, etc. 5-membered or 6-membered aromatic heterocycle; tetrahydro-2H-pyran, tetrahydro-2H-thiopyran, piperidine, dioxane, oxathiane, morpholine, thiomorpholine, dithiane, piperazine, pyrrole 5- or 6-membered aliphatic heterocycles such as ethylene, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrazolidine, imidazolidine, tetrahydroisothiazole, 1,3-thiazolane, tetrahydroisoxazole, 1,3-oxazolane, dithiolane, oxathiolane, dioxolane Is mentioned.
Examples of the 5- or 6-membered hydrocarbon ring in D include 5-membered or 6-membered unsaturated hydrocarbon rings such as benzene, cyclohexene and cyclopentene; and saturated hydrocarbon rings such as cyclohexane and cyclopentane.
Moreover, in this specification, lower means a C1-C5. However, the term “lower” in the lower alkenyl group means 2 to 5 carbon atoms.
[0008]
Examples of protecting groups for amino groups and lower alkylamino groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups, such as trichloroethoxycarbonyl, tribromoethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzylcarbonyl. O-bromobenzyloxycarbonyl, (mono-, di-, tri-) chloroacetyl, trifluoroacetyl, phenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, tert-amyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxy Carbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbo Acyl groups such as ru, phthaloyl, succinyl, alanyl, leucyl, 1-adamantyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl and pivaloyl; aralkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl and trityl; Arylthio groups such as dinitrophenylthio; alkyl- or aryl-sulfonyl groups such as methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl; di-alkylamino-lower alkylidene groups such as N, N-dimethylaminomethylene; benzylidene, 2-hydroxybenzylidene , Lower hydroxyalkylidene groups such as 2-hydroxy-5-chlorobenzylidene and 2-hydroxy-1-naphthylmethylene; nitrogen-containing heterocyclic alkylides such as 3-hydroxy-4-pyridylmethylene Groups; cycloalkylidene groups such as cyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene and 3,3-dimethyl-5-oxycyclohexylidene; diphenylphosphoryl and Diaryl- or dial-alkylphosphoryl groups such as dibenzylphosphoryl; oxygen-containing heterocyclic alkyl groups such as 5-methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-yl-methyl; and substitutions such as trimethylsilyl A silyl group etc. are mentioned.
[0009]
The carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups, for example, alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, butyl and tert-butyl; Aryl groups such as phenyl and naphthyl; aralkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl and bis (p-methoxyphenyl) methyl; acetylmethyl, benzoylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl Acyl-lower alkyl groups such as p-bromobenzoylmethyl and p-methanesulfonylbenzoylmethyl; oxygen-containing heterocyclic groups such as 2-tetrahydropyranyl and 2-tetrahydrofuranyl; and 2,2,2-trichloroethyl Halogeno-lower alkyl group; 2- (to Lower alkylsilyl-lower alkyl groups such as methylsilyl) ethyl; acyloxy-lower alkyl groups such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl and pivaloyloxymethyl; nitrogen-containing heterocyclic-lower alkyl groups such as phthalimidomethyl and succinimidomethyl; Cycloalkyl groups such as cyclohexyl; lower alkoxy-lower alkyl groups such as methoxymethyl, methoxyethoxymethyl and 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl; al-lower alkoxy-lower alkyl groups such as benzyloxymethyl; methylthiomethyl and 2-methylthio Lower alkylthio-lower alkyl groups such as ethyl; arylthio-lower alkyl groups such as phenylthiomethyl; 1,1-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl-3-butenyl and Lower alkenyl groups such as allyl; and substituted silyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butylmethoxyphenylsilyl; Can be mentioned.
[0010]
The hydroxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary hydroxyl groups, such as benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl, 2- (triphenylphosphonio) ethoxycarbo 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, S-benzylthiocarbonyl, 4-ethoxy-1-naphthyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, acetyl, formyl, Acyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, pivaloyl and benzoyl; lower alkyl groups such as methyl, ethyl and tert-butyl; 2,2,2-trichloroethyl, 2 -Trimethylsilylethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, 1-ethylene Substituted lower alkyl groups such as xylethyl and 1-methyl-1-methoxyethyl; lower alkenyl groups such as allyl; aralkyl groups such as benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl and trityl; tetrahydrofuryl Oxygen-containing and sulfur-containing heterocyclic groups such as tetrahydropyranyl and tetrahydrothiopyranyl; lower alkyl- and aryl-sulfonyl groups such as methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl; and trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethyl And substituted silyl groups such as isopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butylmethoxyphenylsilyl.
[0011]
R ² Alkyl group of R ³ An alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group of R; ⁴ An alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an alkoxy group, an alkylthio group or an amino group; ⁵ Alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group, alkoxy group, alkylthio group or amino group are a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group Group, optionally protected amino group, optionally protected lower alkylamino group, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, aryl group, cycloalkyl group, lower alkenyl group, substituted with halogen atom Optionally substituted with one or more groups such as a lower alkyl group.
Next, the production method of the present invention will be described.
[0012]
[Formula 1]

[0013]
[Wherein R ^1a , R ^1b , R ² , R ³ And X have the same meaning as above. The compounds of the general formulas [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8] and [9] can also be converted into salts. And salts of basic groups such as amino groups or acidic groups such as hydroxyl groups or carboxyl groups which are generally known. Examples of the salt in the basic group include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, lactic acid, citric acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; And salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid, and as salts in acidic groups, for example, alkali metals such as sodium and potassium Salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine , Procaine, Benzylamine, N- benzyl -β- phenethylamine, 1-Efenamin and N, N'and salts with nitrogen-containing organic bases such as di-dibenzylethylenediamine and the like.
[0014]
(1) Production method of compound of general formula [5] or salt thereof
The compound of general formula [5] or a salt thereof can be produced by reacting the compound of general formula [3] or a salt thereof with a compound of general formula [4] in the presence or absence of a base. .
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Ethers such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; Examples include nitriles such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and water. These solvents may be used as a mixture. When water is used as the reaction solvent, it is effective to use a generally known phase transfer catalyst. Examples of the phase transfer catalyst to be used include quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium bromide, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride and tetrabutylammonium hydrogensulfate. When a phase transfer catalyst is used, the amount used may be 0.1 times mol or more, preferably 0.3 to 1.0 times mol, of the compound of the general formula [3] or a salt thereof.
Examples of the base used as desired include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide and sodium hydride.
The amount of the base and the compound of the general formula [4] used may be equimolar or more with respect to the compound of the general formula [3] or a salt thereof, and preferably 1 to 10 moles. .
This reaction may be usually carried out at 0 to 180 ° C. for 5 minutes to 30 hours.
The obtained compound of the general formula [5] or a salt thereof may be used as it is in the next reaction without isolation.
[0015]
(2) Production method of compound of general formula [6] or salt thereof
The compound of the general formula [5] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of the general formula [5] or a salt thereof to a usual carboxyl protecting group elimination reaction.
[0016]
(3) Production method of compound of general formula [7] or salt thereof
The compound of the general formula [7] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of the general formula [6] or a salt thereof to a ketoesterification reaction generally known in the art.
(A) General formula [6] according to the method described in Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Volume 18, Page 72 (1979) The carboxyl group of the compound or a salt thereof is activated, for example, derivatized with N, N′-carbonyldiimidazole to an active acid amide, etc., and then reacted with a magnesium salt of malonic acid monoester to give a compound of the general formula [7] A compound or a salt thereof can be obtained.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and diethyl ether Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; and amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and these solvents can be used in combination. Also good.
The amount of magnesium salt of malonic acid monoester used may be equimolar or more, preferably 1 to 2 moles, relative to the compound of general formula [6] or salt thereof.
This reaction is usually performed at 0 to 100 ° C., preferably 10 to 80 ° C., for 5 minutes to 30 hours.
(B) As another method, for example, after the carboxyl group of the compound of the general formula [6] or a salt thereof is derived into an acid halide with a halogenating agent such as thionyl chloride, a metal salt such as sodium or ethoxymagnesium of malonic acid diester The compound of the general formula [7] or a salt thereof is obtained by reacting with an alcohol and partially removing the carboxyl protecting group using p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid in a water-containing solvent and decarboxylation reaction. be able to. The solvent used in the reaction with the acid halide and the metal salt of malonic acid diester is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Specifically, the same as in the above (3) (a) These solvents are mentioned.
The amount of the metal salt of malonic acid diester used may be equimolar or more, preferably 1 to 3 times the molar amount of the compound of the general formula [6] or a salt thereof.
This reaction may be usually carried out at −50 to 100 ° C. for 5 minutes to 30 hours.
[0017]
(4) Production method of compound of general formula [9] or salt thereof
(A) The compound of the general formula [9] or a salt thereof is obtained by reacting the compound of the general formula [7] or a salt thereof with an ortho ester such as methyl orthoformate or ethyl orthoformate in acetic anhydride. It can be obtained by reacting the compound of the formula [8] or a salt thereof.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and Ethers such as dimethyl cellosolve; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; Examples thereof include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and these solvents may be used as a mixture.
The amount of orthoester used may be equimolar or more with respect to the compound of the general formula [7] or a salt thereof, and preferably 1 to 10 moles. These reactions are usually carried out at 0 to 150 ° C., preferably 50 to 150 ° C., for 20 minutes to 50 hours.
Subsequently, in order to react the compound of the general formula [8] or a salt thereof, the compound of the general formula [8] or a salt thereof is used in an equimolar amount or more with respect to the compound of the general formula [7] or a salt thereof. What is necessary is just to implement normally at 0-100 degreeC, Preferably it is 10-60 degreeC for 20 minutes-30 hours.
(B) Alternatively, N, N-dimethylformamide dimethyl acetal or N, N-dimethylformamide is added to the compound of the general formula [7] or a salt thereof in the presence or absence of an acid anhydride such as acetic anhydride. After reacting acetals such as diethyl acetal, the compound of the general formula [8] or a salt thereof can be reacted to induce the compound of the general formula [9] or a salt thereof.
When using an acid anhydride, the usage-amount should just be equimolar or more with respect to the compound or its salt of General formula [7], Preferably, what is necessary is just 1-5 times mole.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Specifically, the same solvents as those described in (4) (a) above can be mentioned.
The amount of the acetals used may be equimolar or more with respect to the compound of the general formula [7] or a salt thereof, and preferably about 1 to 5 times mol. These reactions are usually carried out at 0 to 100 ° C., preferably 20 to 85 ° C. for 20 minutes to 50 hours. Next, in order to react the compound of the general formula [8] or a salt thereof, the compound of the general formula [8] or a salt thereof is used in an equimolar amount or more with respect to the compound of the general formula [7] or a salt thereof. What is necessary is just to implement normally at 0-100 degreeC, Preferably it is 10-60 degreeC for 20 minutes-30 hours.
(C) Alternatively, after derivatizing the carboxyl group of the compound of the general formula [6] or a salt thereof to an acid halide with a halogenating agent such as thionyl chloride, 3-dimethylaminoacrylic acid ethyl ester and 3-cyclopropylamino A 3-amino-acrylic acid derivative such as acrylic acid ethyl ester may be reacted, and in some cases, the compound of general formula [8] or a salt thereof may be reacted to derive the compound of general formula [9] or a salt thereof. it can. The solvent used in the reaction with the acid halide and the 3-amino-acrylic acid derivative is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and specifically, the same as (3) (a) above These solvents are mentioned. The usage-amount of 3-aminoacrylic acid should just be more than equimolar with respect to the compound or its salt of General formula [6], Preferably, what is necessary is just 1 to 3 times mole. These reactions are usually performed at 0 to 150 ° C., preferably 50 to 110 ° C., for 30 minutes to 50 hours. Then, in order to react the compound of the general formula [8] or a salt thereof, the compound of the general formula [8] or a salt thereof may be used in an equimolar amount or more with respect to the compound of the general formula [6] or a salt thereof. Usually, it may be carried out at 0 to 100 ° C., preferably 10 to 60 ° C., for 20 minutes to 30 hours.
[0018]
(5) Production of compound of general formula [2] or salt thereof
The compound of the general formula [2] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of the general formula [9] or a salt thereof to a ring-closing reaction in the presence or absence of a fluoride salt or a base.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; dioxane, anisole, diethylene glycol Examples thereof include ethers such as dimethyl ether and dimethyl cellosolv; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and water. These solvents may be used as a mixture.
Examples of the fluoride salt used as desired in this reaction include sodium fluoride and potassium fluoride.
Examples of the base used as desired in this reaction include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide and sodium hydride.
The amount of the fluoride salt and the base used may be equimolar or more, preferably 1.0 to 3.0 times the molar amount of the compound of the general formula [9] or a salt thereof. This reaction may be usually carried out at 0 to 180 ° C. for 5 minutes to 30 hours.
The obtained compound of the general formula [2] or a salt thereof may be used as it is in the next reaction without isolation.
[0019]
Deriving the compound of the general formula [2] or a salt thereof thus obtained into another compound of the general formula [2] or a salt thereof, for example, by subjecting it to a protection reaction or / and a deprotection reaction. Can do.
[0020]
When isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.) are present in the compounds of the general formulas [2] to [9] or salts thereof in the production method described above, Isomers can be used, and solvates, hydrates and various forms of crystals can be used.
In addition, in the compounds represented by the general formulas [3] to [9] or salts thereof, the compound having an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group is previously protected with a normal protecting group, and after the reaction, These protecting groups can also be removed by a method known per se.
[0021]
Next, a method for producing the compound of general formula [1] or a salt thereof using the compound of general formula [2] or a salt thereof as a raw material will be described.
The compound of the general formula [1] or a salt thereof can be produced, for example, as shown in the formula 2.
[0022]
[Formula 2]

[0023]
[Wherein R ¹ , R ^1b , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ And D have the same meaning as above and R ⁶ And R ⁷ Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group or a ring formed together. ]
R ⁶ And R ⁷ As a ring formed by combining together, a 5-membered to 8-membered ring containing one or more hetero atoms selected from an oxygen atom and a nitrogen atom as a hetero atom forming the ring, or a condensed ring thereof, For example, 1,3,2-dioxaborolane, 1,3,2-dioxaborinane, 1,3,5,2-dioxaazaborinane, 1,3,5,2-trioxaborinane, 1,3,6 , 2-trioxaborocan and 1,3,6,2-dioxaazaborocan.
[0024]
The compound of general formula [1] or a salt thereof is cupped with a compound of general formula [10] or a salt thereof and a compound of general formula [2] or a salt thereof using a palladium catalyst in the presence or absence of a base. It can be obtained by subjecting it to a ring reaction.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, water; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone Nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Gerare, these solvents may be used as a mixture.
Examples of the base used as desired in this reaction include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and triethylamine. Examples of the palladium catalyst used in this reaction include metal palladium such as palladium-activated carbon and palladium black; inorganic palladium salt such as palladium chloride; organic palladium salt such as palladium acetate; tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). And organic palladium complexes such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride.
The usage-amount of a palladium catalyst should just be 0.01% mol or more with respect to the compound or its salt of General formula [2], Preferably, what is necessary is just 0.1-1.0% mol.
The amount of the compound of the general formula [10] or a salt thereof used is equimolar or more, preferably 1.0 to 1.5 times the mol of the compound of the general formula [2] or a salt thereof.
This coupling reaction is usually carried out at 50 to 170 ° C. for 1 minute to 24 hours in an inert gas (eg, argon, nitrogen) atmosphere.
Examples of the salt of the compound of the general formula [1] include the same salts as the salts of the compounds of the general formulas [2] to [9].
The compound of the general formula [10] or a salt thereof can be produced, for example, by the method described in WO97 / 29102. Examples of the salt of the compound of the general formula [10] include the same salts as the salts of the compounds of the general formulas [2] to [9].
[0025]
【Example】
Next, the present invention will be described with reference to Reference Examples, Examples and Production Examples, but the present invention is not limited to these.
[0026]
The mixing ratios in the eluent are all dose ratios, and silica gel, 100 to 270 mesh (manufactured by Fuji Silysia) was used as the carrier in column chromatography.
[0027]
Reference example 1
A mixture of 193.3 g of bromine and 600 ml of methylene chloride is added dropwise at −20 ° C., and 176.1 g of tert-butylamine is added dropwise over 1 hour. After stirring for 1 hour at the same temperature, 100.0 g of m-hydroxybenzoic acid ethyl ester is added in 5 portions, followed by stirring at the same temperature for 2 hours, at 0 ° C. for 1 hour and further at room temperature for 10 hours. Precipitated crystals are collected by filtration, 500 ml of ethyl acetate and 300 ml of 6 mol / L hydrochloric acid are added to the resulting mixture, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue is purified by distillation under reduced pressure (135 to 142 ° C./0.5 mmHg) to obtain 121.0 g of 2,4-dibromo-3-hydroxybenzoic acid ethyl ester as a colorless oil.
IR (KBr) cm ^-1 : Ν _{c = o} 1722
NMR (CDCl ₃ ) δ value: 1.40 (3H, t, J = 7.1Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.39 (1H, brs), 7.26 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.52 (1H , d, J = 8.3Hz)
[0028]
Example 1
To a mixture of 400 ml of 35% aqueous sodium hydroxide and 49.8 g of tetrabutylammonium bromide was added a mixture of 2,4-dibromo-3-hydroxybenzoic acid ethyl ester 100.0 g of toluene 400 ml and then chlorodifluoromethane at room temperature. Blow 53.4g in 1 hour. 400 ml of water is added to the reaction mixture, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is purified by column chromatography [eluent: n-hexane: ethyl acetate = 10: 1] to obtain 110.8 g of 2,4-dibromo-3-difluoromethoxybenzoic acid ethyl ester as colorless crystals. .
IR (KBr) cm ^-1 : Ν _{c = o} 1727
NMR (CDCl ₃ ) δ value: 1.41 (3H, t, J = 7.1Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.65 (1H, t, J = 74.0Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.3Hz) ), 7.66 (1H, d, J = 8.3Hz)
[0029]
Example 2
10.0 g of 2,4-dibromo-3-hydroxybenzoic acid ethyl ester is dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, 4.5 g of potassium carbonate, and then a N, N-dimethylformamide solution of chlorodifluoromethane (10 molar solution). ) Add 100ml and stir in a sealed tube at 120-130 ° C for 3 hours. The reaction mixture is added to a mixed solvent of 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water, adjusted to pH 2 with 6 mol / L hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is purified by column chromatography [eluent: n-hexane: ethyl acetate = 4: 1] to obtain 10.8 g of 2,4-dibromo-3-difluoromethoxybenzoic acid ethyl ester as colorless crystals. According to a conventional method, the ester is hydrolyzed to obtain 2,4-dibromo-3-difluoromethoxybenzoic acid.
IR (KBr) cm ^-1 : Ν _{c = o} 1717
NMR (CDCl ₃ ) δ value: 6.68 (1H, t, J = 74.0Hz), 7.60-7.90 (2H, m), 8.83 (1H, brs)
[0030]
Example 3
Dissolve 100.0 g of 2,4-dibromo-3-difluoromethoxybenzoic acid in 600 ml of methylene chloride, add 21.6 g of imidazole and 96.5 g of triethylamine, add 37.8 g of thionyl chloride under ice-cooling, and continue at the same temperature for 30 minutes. Stir and stir at room temperature for 1 hour. Next, 27.5 g of magnesium chloride, 29.3 g of triethylamine, 98.4 g of malonic acid monoethyl ester potassium salt and 100 ml of N, N-dimethylformamide are successively added and heated to reflux for 6 hours. After adding 600 ml of water to the reaction mixture and adjusting to pH 1 with 6 mol / L hydrochloric acid, the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The obtained residue is purified by column chromatography [eluent: n-hexane: ethyl acetate = 20: 1] to obtain 108.2 g of colorless crystalline 2,4-dibromo-3-difluoromethoxybenzoylacetic acid ethyl ester. .
IR (KBr) cm ^-1 : Ν _{c = o} 1670
NMR (CDCl ₃ ) δ value: 1.25 (1.8H, t, J = 7.1Hz), 1.34 (1.2H, t, J = 7.1Hz), 3.98 (1.2H, s), 4.19 (1.2H, q, J = 7.1Hz) , 4.29 (0.8H, q, J = 7.1Hz), 5.40 (0.4H, s), 6.65 (1H, t, J = 73.7Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.65 (0.6H , d, J = 8.3Hz), 7.69 (0.4H, d, J = 8.3Hz), 12.41 (0.4H, s)
[0031]
Example 4
Dissolve 100.0 g of 2,4-dibromo-3-difluoromethoxybenzoylacetic acid ethyl ester in 600 ml of methylene chloride, add 31.9 g of acetic anhydride and 37.2 g of N, N-dimethylformamide dimethylacetal, stir at room temperature for 1 hour, and reduce the pressure. The solvent is distilled off below. The obtained residue was dissolved in 500 ml of isopropanol, 14.8 g of cyclopropylamine was added, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by filtration to give colorless crystals of 2- (2,4-dibromo-3-difluoro. 95.2 g of methoxybenzoyl) -3-cyclopropylaminoacrylic acid ethyl ester are obtained.
IR (KBr) cm ^-1 : Ν _{c = o} 1675, 1621
NMR (CDCl ₃ ) δ value: 0.60-1.20 (7H, m), 2.80-3.20 (1H, m), 3.96 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.61 (1H, t, J = 74.0Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.28 (0.8H, d, J = 13.9Hz), 8.37 (0.2H, d, J = 13.9Hz), 9.60-9.90 ( 0.2H, m), 10.80-11.30 (0.8H, m)
[0032]
Example 5
100.0 g of 2- (2,4-dibromo-3-difluoromethoxybenzoyl) -3-cyclopropylaminoacrylic acid ethyl ester is dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide, 34.3 g of potassium carbonate is added, and the mixture is stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and then added to 800 ml of water, and the precipitated crystals are collected by filtration to give colorless crystals of 7-bromo-1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3. -78.3 g of carboxylic acid ethyl ester are obtained.
IR (KBr) cm ^-1 : Ν _{c = o} 1687, 1640
NMR (CDCl ₃ ) δ value: 0.70-1.70 (7H, m), 3.70-4.70 (3H, m), 6.52 (1H, t, J = 74.5Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.59 (1H, s)
[0033]
Example 6
Dissolve 10.0 g of 2,4-dibromo-3-difluoromethoxybenzoic acid in 30 ml of toluene, add 0.2 g of N, N-dimethylformamide, add 4.13 g of thionyl chloride under ice cooling, and heat to reflux for 2 hours. Then, after cooling to room temperature, 10.2 g of triethylamine and 4.14 g of 3-dimethylaminoacrylic acid ethyl ester are sequentially added at room temperature and heated at 60 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, 1.65 g of cyclopropylamine is added and stirred at room temperature for 30 minutes. 20 ml of water is added to the reaction mixture, and the organic layer is separated. The obtained organic layer was evaporated under reduced pressure, and 35 ml of isopropyl alcohol was added to the resulting crystals and recrystallized by heating to give colorless crystals of 2- (2,4-dibromo-3-difluoromethoxybenzoyl) -3. -7.93 g of cyclopropylaminoacrylic acid ethyl ester is obtained.
[0034]
Production Example 1
(R) -2- (2,2-Dimethylpropanoyl) -1-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline 2.5 g Is dissolved in 15 ml of ethanol and to this is added 2.8 g of 7-bromo-1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester and 1.1 g of sodium carbonate. Next, 150 mg of 10% palladium-activated carbon is added under a nitrogen atmosphere, and the mixture is stirred and refluxed for 3 hours under the same atmosphere. After cooling the reaction solution, it was added to a mixed solvent of 15 ml of water and 30 ml of acetone, and the resulting precipitated crystals were collected by filtration to give (R) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- [2- (2, 2-Dimethylpropanoyl) -1-methyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl] -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester 3.6 g is obtained.
[0035]
Production Example 2
(R) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- [2- (2,2-dimethylpropanoyl) -1-methyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl] -4-oxo- 34 g of 1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester is suspended in 68 ml of concentrated hydrochloric acid, stirred and refluxed for 3 hours, 340 ml of water is added, and 170 ml of solvent is distilled off under normal pressure over 3 hours. After cooling the reaction solution, 17 ml of ethanol is added, and the resulting precipitated crystals are collected by filtration. Obtained (R) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- (1-methyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline Carboxylic acid / hydrochloride salt is suspended in 340 ml of water, adjusted to pH 7.5 with 2 mol / L sodium hydroxide under ice cooling, and the resulting precipitated crystals are collected by filtration to give (R) -1-cyclopropyl-8. 25.55 g of difluoromethoxy-7- (1-methyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid monohydrate are obtained.
[0036]
Production Example 3
(R) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- (1-methyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid Suspend 24 g of monohydrate in 192 ml of 50% ethanol, warm to 40 ° C., and add 5.71 g of methanesulfonic acid to make a homogeneous solution. Next, 2.4 g of activated carbon is added, and the mixture is stirred at the same temperature for 10 minutes. The filtrate was concentrated, and the resulting precipitated crystals were collected by filtration. (R) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- (1-methyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl) 26.64 g of methanesulfonate monohydrate of 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid are obtained.
[0037]
【The invention's effect】
The production method of the present invention is useful as a method for industrially producing a compound of the general formula [2] or a salt thereof, which is an intermediate of the compound of the general formula [1] useful as an antibacterial agent.

Claims (2)

m-hydroxybenzoic acid ethyl ester is reacted with bromine in the presence of tert-butylamine to give a general formula

2,4-dibromo-3-hydroxybenzoic acid ester represented by “wherein R ^1a represents an ethyl group ” was obtained, and then the general formula R ² —X
In the formula, R ² represents a difluoromethyl group ; X represents a halogen atom, respectively.

In the formula, R ^1a and R ² have the same meanings as described above, and then 3-alkoxy-2,4-dibromobenzoate is obtained, and then subjected to a carboxyl protecting group elimination reaction. General formula

3-alkoxy-2,4-dibromobenzoic acid represented by “wherein R ² has the same meaning as described above” was obtained, and then subjected to ketoesterification reaction.

In the formula, R ^1b represents a carboxyl protecting group, and R ² has the same meaning as above. A 3-alkoxy-2,4-dibromobenzoyl acetate ester represented by the following formula was obtained, followed by orthoesters. Or after reacting the acetal, the general formula R ³ —NH ₂
A compound represented by “wherein R ³ represents a cyclopropyl group ” is reacted to give a general formula

A 2- (3-alkoxy-2,4-dibromobenzoyl) -3-substituted aminoacrylic acid ester represented by “wherein R ^1b , R ² and R ³ have the same meaning as described above” is obtained. And then a general formula characterized by being subjected to a ring closure reaction

The manufacturing method of the 7-bromo-quinolonecarboxylic acid derivative represented by "In formula, R ^<1b> , R ^{< 2 >} and R ^{< 3} > have the same meaning as the above." 2,4-dibromo-3-difluoromethoxybenzoic acid or a salt thereof.