JP4549618B2

JP4549618B2 - 鼻炎用組成物

Info

Publication number: JP4549618B2
Application number: JP2002334439A
Authority: JP
Inventors: 郁夫高木; 正人中山; 保博鳥住
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2001-11-22
Filing date: 2002-11-19
Publication date: 2010-09-22
Anticipated expiration: 2022-11-19
Also published as: JP2003221324A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プソイドエフェドリン及び抗ヒスタミン剤（特に、クロルフェニラミン）を含有する医薬（特に、鼻炎、又は、くしゃみ若しくは鼻水の抑制に用いるもの）であって、プソイドエフェドリン及び抗ヒスタミン剤の何れか一方又は両方の配合量が単独では薬効を示さない量であることを特徴とするもの、並びに、プソイドエフェドリン及びエピナスチン又はケトチフェンを含有する医薬（特に、鼻炎、又は、くしゃみ若しくは鼻水の抑制に用いるもの）に関する。
【０００２】
【従来の技術】
花粉症などのアレルギー性鼻炎や、感冒などの鼻炎症状に用いられる鼻炎用内服薬には、鼻粘膜充血除去を目的とした交感神経興奮薬と、アレルギー反応を抑えるための抗ヒスタミン薬とが配合されることがある。これら薬剤が併用される理由は、鼻粘膜充血除去薬が鼻閉に有効であり、一方、抗ヒスタミン剤が鼻の痒み（ムズムズ感）、くしゃみ、鼻水に有効であることから、各種鼻炎症状に対し相互補完的な効果を期待しているためである（例えば、非特許文献１参照。）。そのようなプソイドエフェドリンと、抗ヒスタミン剤との配合については、以下のものが公知である。即ち、
１）プソイドエフェドリンと、クロルフェニラミンまたはトリプロリジンとを配合した鼻炎用内服薬(例えば、非特許文献２参照。)、
２）夜用にプソイドエフェドリンとクロルフェニラミンを含有し、朝用に抗ヒスタミン薬を含まない処方に分けて、同一包装に充填し、抗ヒスタミン薬の副作用である眠気または鎮静作用を日中に回避した鼻炎用薬（例えば、特許文献１参照。）、
３）プソイドエフェドリンとセチリジンの併用（例えば、非特許文献３参照。）、
４）プソイドエフェドリンとジフェンヒドラミンの製剤（例えば、特許文献２参照。）、
５）プソイドエフェドリンとテルフェナジンの併用（例えば、非特許文献４参照。）、
６）プソイドエフェドリンとアクリバスチンの併用（例えば、非特許文献５参照。）、
７）プソイドエフェドリンとフェクソフェナジンの併用（例えば、非特許文献６参照。）、
８）プソイドエフェドリンとアステミゾールの併用（例えば、非特許文献７参照。）、及び、
９）プソイドエフェドリンとロラタジンの併用（例えば、非特許文献８参照。）である。
しかしながら、これまで、プソイドエフェドリンとエピナスチン又はケトチフェンを併用した医薬は知られていなかった。
又、これらの併用例はいずれもそれぞれ単剤における用量を基にして配合量が設定され、プソイドエフェドリン及び抗ヒスタミン剤の何れか一方又は両方の量を低減するような併用剤は知られていなかった。
【特許文献１】
国際公開第9921556号パンフレット
【特許文献２】
米国特許第1995530449号明細書
【非特許文献１】
Handbook of Nonprescription Drugs, 12th edition, American Pharmaceutical
Association
【非特許文献２】
Handbook of Nonprescription Drugs, 12th edition, American Pharmaceutical
Association
【非特許文献３】
Eur J Clin Pharm, Vol.41,1991 P.321-324
【非特許文献４】
Rhinology, Vol.35, 1997,P.67-73
【非特許文献５】
Annals of Allergy, Asthma, & Immunology, Vol.76, 1996 P.432-438
【非特許文献６】
J Allergy Clin Immunol,Vol.104,1999 P.100-106
【非特許文献７】
Rhinology, Vol.34,1996 p21-23
【非特許文献８】
Ear Nose Throat J, Vol.79, 2000 P.254-460
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、鼻炎、くしゃみ及び鼻水の抑制に用いることのできる医薬につき、種々の薬剤を検討した。その結果、量を低減したプソイドエフェドリンと抗ヒスタミン剤（特に、クロルフェニラミン）の組合せ、及び、プソイドエフェドリンとエピナスチン又はケトチフェンの組合せが、各成分を単独に配合した場合と比較して顕著な効果を有し、前記症状に有効であることを見出して、本発明を完成させた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
１）プソイドエフェドリン及び抗ヒスタミン剤を含有する医薬において、
プソイドエフェドリン及び抗ヒスタミン剤の何れか一方又は両方の含量が単独では薬効を示さない量であることを特徴とする医薬であり、
２）１）において、抗ヒスタミン剤がクロルフェニラミンである医薬である。
さらに本発明は、
３）プソイドエフェドリン及びエピナスチンを含有する医薬であり、
４）プソイドエフェドリン及びケトチフェンを含有する医薬である。
上記医薬において好適には、鼻炎、くしゃみの抑制又は鼻水の抑制に用いることを特徴とする医薬である。
【０００５】
上記において、「単独では薬効を示さない量」とは、当該薬剤を単独で投与した場合に、効果を示す限界量以下の量のことをいい、そのような量は、当業者であれば、周知の試験方法を用いて決定することができるが、例えば、後述の試験例１に記載した抗原刺激に対するくしゃみの抑制効果試験を用いて決定することができ、マレイン酸クロルフェニラミンにおいて好適には、0.1mg/kg以下の量であり、塩酸プソイドエフェドリンにおいて好適には、33mg/kg以下の量である。
【０００６】
上記において、「抗ヒスタミン剤」とは、ヒスタミンH1受容体拮抗作用を持つものであれば特に限定はないが、例えば、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、アステミゾール、セチリジン、エピナスチン、エバスチン、エメダスチンなどを挙げる事ができ、好適には、クロルフェニラミン、ケトチフェン又はエピナスチンである。
【０００７】
本発明において、含有される各成分は、薬理学上許容される塩として含有されていても良く、そのような塩としては、成分が塩基性官能基を持つ場合には、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができ、成分が酸性官能基をもつ場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができ、プソイドエフェドリンの場合好適には塩酸塩又は硫酸塩であり、クロルフェニラミンの場合好適にはマレイン酸塩であり、エピナスチンの場合好適には塩酸塩であり、ケトチフェンの場合好適にはフマル酸塩である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
プソイドエフェドリンはＵＳＰ（米国薬局方）ＸＸＩＶに収載されており、マレイン酸クロルフェニラミンは日本薬局方ＸＩＶに収載されている。また、塩酸エピナスチンおよびフマル酸ケトチフェンについては医薬品として市販されており容易に入手し得る。
【０００９】
本発明の抗鼻炎用薬が固形製剤の場合において含有される、プソイドエフェドリンの重量％は通常、０．０１乃至５０％であり、好適には、０．１乃至３０％であり、クロルフェニラミンの重量％は通常、０．０００３乃至２％であり、好適には、０．００３乃至１％であり、また、エピナスチンの重量％は通常、０．０００５乃至３％であり、好適には、０．００５乃至２％であり、さらにまた、ケトチフェンの重量％は通常、０．０００１乃至１％であり、好適には、０．００１乃至０．５％である。
【００１０】
本発明の抗鼻炎用薬が液剤の場合において含有される、プソイドエフェドリンの含有量は通常、０．０１乃至１００mg/mLであり、好適には、０．１乃至５０mg/mLであり、クロルフェニラミンの含有量は通常、０．００３乃至５mg/mLであり、好適には、０．０３乃至３mg/mLであり、また、エピナスチンの含有量は通常、０．００５乃至１０mg/mLであり、好適には、０．０５乃至５mg/mLであり、さらにまた、ケトチフェンの含有量は通常、０．００１乃至２mg/mLであり、好適には、０．０１乃至１mg/mLである。
【００１１】
本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じて副交感神経遮断薬、抗炎症薬、カフェイン類、ビタミン類、生薬などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００１２】
本発明の抗感冒薬の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００１３】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００１４】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖、精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００１５】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポピドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【００１６】
【実施例】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）錠剤
（１）成分
【００１７】
【表１】

【００１８】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
（実施例２）細粒剤
（１）成分
【００１９】
【表２】

【００２０】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
【００２１】
【表３】

【００２２】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
【００２３】
【表４】

【００２４】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製する。
（試験例1）抗原刺激に対するくしゃみの抑制効果
（１）被験物質
被験物質は、試験当日に0.5％トラガント液で懸濁液にして用いた。被験物質の投与液量は、体重１Kgあたり2.0mLとし、対照群には同量の0.5％トラガント液を投与した。
（２）試験動物
Hartley系雄性モルモット５週齢（日本SLC社より購入）を、温度２０〜２６℃、湿度３５〜６５％の環境制御飼育装置（日本クレア製）で、固型飼料および水道水を与え、照明時間７：００〜１９：００の条件下で、予備飼育後に使用した。
（３）試験方法
▲１▼能動感作モルモットの作製
６週齢のモルモットの背部皮下と腹腔内に抗原液（卵白アルブミン５０mg/mL：シグマ化学製）を０．５mLずつ投与して免疫する。１週間後、同量の抗原を同様に投与して追加免疫を施す。追加免疫の７〜９日後、約２４時間絶食し、能動感作モルモットとして試験に供する。
▲２▼抗原によるくしゃみの誘発
感作動物の健康状態を点検して選抜後、１群５匹の体重が平均化するように振り分ける。次いで、モルモットの両側鼻腔内に抗原液（５０mg/mL）を０．１mLずつ点鼻する。以後１５分間の症状観察を行い、くしゃみの回数を計測して、抗原誘発性鼻症状の強度とする。
▲３▼被験物質の抑制作用
被験物質は経口ゾンデを用いて、前項▲２▼の抗原点鼻１時間前に投与する。くしゃみの抑制率（％）はいずれも下式より算出する。
【００２５】
【数１】
抑制率(%)＝[１−被験物質投与群のくしゃみ平均回数／
対照群のくしゃみ平均回数]×100
（４）試験結果
塩酸プソイドエフェドリン［Ｐ（mg/Kg）］とマレイン酸クロルフェニラミン［Ｃ（mg/Kg）］の各単剤および組合せにおけるくしゃみ抑制率の結果を表５に示す。
【００２６】
【表５】

【００２７】
塩酸プソイドエフェドリン又はマレイン酸クロルフェニラミン単独では、くしゃみ抑制効果を発現しない低用量においても、両者を組み合わせることにより、優れたくしゃみ抑制効果を示した。
塩酸プソイドエフェドリン［Ｐ（mg/Kg）］と塩酸エピナスチン［Ｅ（mg/Kg）］の各単剤および組合せにおけるくしゃみ抑制率の結果を表６に示す。
【００２８】
【表６】

【００２９】
塩酸プソイドエフェドリン又は塩酸エピナスチン単独では、くしゃみ抑制効果を発現しない低用量においても、両者を組み合わせることにより、優れたくしゃみ抑制効果を示した。
塩酸プソイドエフェドリン［Ｐ（mg/Kg）］とフマル酸ケトチフェン［Ｋ（mg/Kg）］の各単剤および組合せにおけるくしゃみ抑制率の結果を表７に示す。
【００３０】
【表７】

【００３１】
塩酸プソイドエフェドリンとフマル酸ケトチフェンを組み合わせることにより、くしゃみ抑制効果の改善を示した。
【００３２】
【発明の効果】
本発明のプソイドエフェドリン及び抗ヒスタミン剤（特に、クロルフェニラミン）を含有する医薬（特に、鼻炎、又は、くしゃみ若しくは鼻水の抑制に用いるもの）であって、プソイドエフェドリン及び抗ヒスタミン剤の何れか一方又は両方の配合量が単独では薬効を示さない量であることを特徴とするもの、並びに、プソイドエフェドリン及びエピナスチン又はケトチフェンを含有する医薬（特に、鼻炎、又は、くしゃみ若しくは鼻水の抑制に用いるもの）は顕著な効果を示し、医薬として有用である。

Claims

有効成分として、塩酸プソイドエフェドリン及びフマル酸ケトチフェンを含有する、くしゃみの抑制に用いることを特徴とする医薬組成物。