JP4558788B2

JP4558788B2 - トロンビンレセプターアンタゴニストとしての条件付きヒンバシンアナログ

Info

Publication number: JP4558788B2
Application number: JP2007515301A
Authority: JP
Inventors: マリアパンブイ．シェリアー，; サミュエルチャカラマニル，; ヤンシア，; マーティンシー．クラスビー，; ウィリアムジェイ．グリーンリー，; ユーコワンワン，; エンリコピー．ベルトリ，; ウェンシュエウー，; マイケルピー．グラツィアノ，; テディコソグロー，; マドゥチンタラ，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2004-05-28
Filing date: 2005-05-25
Publication date: 2010-10-06
Anticipated expiration: 2025-05-25
Also published as: AR049429A1; US7442712B2; WO2005118576A1; MY143987A; TWI357326B; US20050267155A1; MXPA06013903A; HK1100667A1; CA2567981A1; EP1751144A1; DE602005009355D1; CN1984905B; CA2567981C; ATE406366T1; CN1984905A; TW200602024A; ES2311996T3; JP2008500360A; EP1751144B1

Description

（発明の背景）
種々のヒンバシン誘導体化合物およびこれらの化合物を含む薬学的組成物が、特許文献１、特許文献２および特許文献３、ならびに米国特許出願番号第１０／２７１，７１５号、同第１０／６７１，２１６号および同第１０／４１２，９８２号に開示されている。これらのヒンバシン誘導体は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、卒中、神経変性疾患および癌に関連する疾患の処置におけるトロンビンレセプターアンタゴニストとして有用である。トロンビンレセプターアンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性化レセプター−１（ＰＡＲ−１）アンタゴニストとして公知である。多くのヒンバシン誘導体化合物はまた、カンナビノイドレセプターに結合し、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中（ｃｅｒｅｂｒａｌｓｔｒｏｋｅ）、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎）の処置に有用である。

トロンビンは、さまざまな細胞型において種々の活性を有することが公知であり、そしてトロンビンレセプターは、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞のような細胞型に存在することが公知である。したがって、トロンビンレセプターアンタゴニストが血栓性障害、炎症性障害、アテローム性障害および線維増殖性障害、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割を果たす他の障害の処置において有用であることが期待される。

トロンビンレセプターアンタゴニストペプチドは、トロンビンレセプターにおけるアミノ酸の置換に関する構造−活性研究に基づいて同定されている。非特許文献１では、テトラペプチドおよびペンタペプチド（例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ_２、およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ_２）が、強力なトロンビンレセプターアンタゴニストであるとして開示されている。ペプチドトロンビンレセプターアンタゴニストはまた、特許文献４（１９９４年２月１７日公開）に開示されている。

カンナビノイドレセプターは、Ｇタンパク質共役レセプターのスーパーファミリーに属する。このカンナビノイドレセプターは、主にニューロン性のＣＢ_１レセプターおよび主に末梢神経性のＣＢ_２レセプターに分類される。これらのレセプターは、アデニル酸シクラーゼならびにＣａ^２＋およびＫ^＋電流を調節することによって、その生物学的作用を発揮する。ＣＢ_１レセプターの効果が主に中枢神経系に関連する一方で、ＣＢ_２レセプターは、気管支狭窄、免疫調節および炎症に関連する末梢効果を有すると考えられている。そのようなものとして、選択的ＣＢ_２レセプター結合因子は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎）に関連する疾患の制御において治療的有用性を有すると期待される（非特許文献２）。

以下の式：

のピペリジンアルカロイドであるヒンバシンは、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとして同定されている。（＋）−ヒンバシンの全合成は、非特許文献３に開示されている。
米国特許第６，０６３，８４７号明細書米国特許第６，６４５，９８７号明細書米国特許第６，３２６，３８０号明細書国際公開第９４／０３４７９号パンフレットＢｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６年，３９，ｐ．４８７９−４８８７Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年，６（８），ｐ．６３５Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ａｍ．ＣｈｅｍＳｏｃ．，１９９６年，１１８，ｐ．９８１２−９８１３

（発明の要旨）
特定の局面において、本発明は、式Ｉ：

によって表されるトロンビンレセプターアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し：
Ｒ^１０が結合する環炭素とＲ^３４が結合する環炭素との間の一重の点線：

は、単結合または二重結合のいずれかを表し；
Ｘと、Ｙが結合する炭素との間の二重の点線：

は、単結合または結合の不在のいずれかを表し；
Ｘは、上記二重の点線が単結合を表す場合、−Ｏ−または−ＮＲ^６−であり；
Ｘは、上記二重の点線が結合の不在を表す場合、Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ^２０であり；
Ｒ^１５は、上記二重の点線が結合の不在を表す場合、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^１８Ｒ^１９または−ＯＲ^１７であるか；あるいはＲ^１５は、Ｙが、

である場合、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^１５は、上記二重の点線が単結合を表す場合、存在せず；
Ｙは、上記二重の点線が単結合を表す場合、（Ｏ）、（Ｓ）、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）であり；Ｙは、上記二重の点線が結合の不在を表す場合、（Ｏ）、（ＮＯＲ^１７）、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）、（Ｈ，Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）または（Ｈ，−ＮＨＲ^４５）であり；
Ｚは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ４−、−ＮＲ^３０−、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^３０−、ＮＣＯ_２Ｒ^３０−、−ＮＣ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３１−、−ＮＳＯ_２Ｒ^３０−、−ＮＳＯ_２ＮＨＲ^３０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ^３０）−、および−ＣＲ^３０Ｒ^３１−からなる群より選択され；
ｎ_１、ｎ_２、ｎ_３およびｎ_４は、独立して、０〜２であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ジアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＯＲ^１６、−ＣＯＯＲ^１７、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６ＣＯＲ^１６ａ、−ＮＲ^１６ＣＯＯＲ^１６ａ、−ＮＲ^１６ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、フルオロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、一緒に＝Ｏ基を形成し；
Ｒ^３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｏ−アリール、Ｎ_３、ＮＯ_２、Ｃ（＝ＮＲ^１）ＮＲ^１Ｒ^２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ^１）ＮＲ^１Ｒ^２、ＮＲ^１８ＣＯＲ^１９、ＮＲ^１８ＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、ＮＲ^１８Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１９、ＮＲ^１８Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＨＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＲ^１８ＮＲ^１８Ｒ^１９またはＮＲ^１８Ｒ^１９であり；
Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１４個の原子の単環式複素芳香族基、二環式複素芳香族基、または三環式複素芳香族基であり、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシドまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基とともに四級基を形成し得、ここで、上記Ｈｅｔ基は、必要に応じて、１〜４個の部分（Ｗ）で置換され、上記Ｗは、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；ジフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；トリフルオロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、ＯＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくは＝Ｏで置換されたヘテロシクロアルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル；Ｒ^２１−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；Ｒ^２１−アリール−（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニル；Ｒ^２１−アリールオキシ；Ｒ^２１−アリール−ＮＨ−；ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニル；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリール−ＮＨ−；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；チオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ^４Ｒ^５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ^１７；−ＣＯＲ^１６；−ＯＳＯ_２ＣＦ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５；−ＯＣＨＲ^６−フェニル；フェノキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−ＮＨＣＯＲ^１６；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ^６）_２ＣＯＯＲ^７；−ＯＣ（Ｒ^６）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；−Ｃ（＝ＮＯＲ^１７）Ｒ^１８；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ^１７、−ＮＨＣＯＯＲ^１７、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、アリール、アリールであってハロゲン、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−ＣＯＯＲ^１７からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されたアリール、隣接する炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、またはヘテロアアリールで置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ；Ｒ^２１−アリール；隣接する炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール；Ｒ^４１−ヘテロアリール；ならびに隣接する炭素原子がＣ_３〜Ｃ_５アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成するヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群より選択される独立して選択されるか、あるいはＲ^４およびＲ^５はともに、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_２ＮＲ^７−（ＣＨ_２）_２−でありかつそれらに結合する窒素とヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^７は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｒ^１および−ＯＲ^１からなる群より独立して選択されるが、但し、上記一重の点線が二重結合である場合、Ｒ^１０は存在せず；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１６およびＲ^１６ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６低級アルキル、フェニルまたはベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または−ＳＯ_２Ｒ^６であり；
Ｒ^２１は、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＯＲ^１７、−ＣＯＲ^１７、−ＮＨＣＯＲ^１６、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１７）Ｒ^１８、ＮＲ^２５Ｒ^２６アルキル−、ヒドロキシ−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−ＣＯＲ^１７、−ＮＨＣＯＲ^１６、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５Ｒ^２６、−ＮＲ^２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２５Ｒ^２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３および−ＳＲ_１３からなる群より独立して選択される１〜３個の部分であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、Ｒ^２４−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、Ｒ^２４−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、Ｒ^２４−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、Ｒ^２７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｒ^２５−アリール、Ｒ^２５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３１、Ｒ^２４−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、Ｒ^２４−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）−アルケニルオキシ、Ｒ^２４−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルオキシ、Ｒ^２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキルオキシ、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＮＨＲ^１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ^１７）からなる群より選択されるか；
あるいはＲ^２２およびＲ^１０は、それらに結合する炭素と一緒に、独立して３〜１０個の原子のＲ^４２で置換された炭素環式環、または４〜１０個の原子のＲ^４２で置換された炭素環式環を形成し、ここで、１〜３個の環メンバーは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ_ｎ２−からなる群より独立して選択されるが、但し、Ｒ^２２およびＲ^１０が環を形成する場合、上記一重の点線は、結合の不在を表し；
Ｒ^２４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、Ｒ^３５−アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル−Ｃ（Ｏ）、ヘテロシクロアルキル、Ｒ^２６−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^２６−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３１、Ｒ^２４−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）−アルケニルオキシ、Ｒ^２４−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルオキシ、Ｒ^２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキルオキシ、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルケニルオキシ、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＮＨＲ^１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ^１７）からなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ^２５は、Ｈ、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ^３６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３７Ｒ^３８、−ＮＲ^３９Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０、−ＯＲ^３６、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、およびＲ^４１−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であるか；あるいは隣接する環炭素上の２つのＲ^２５基は、融合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ^２６は、Ｈ、ハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ^２７は、Ｈ、Ｒ^２８−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、Ｒ^２８−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、およびＲ^２８−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ^２８は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^２９は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、Ｒ^２５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、Ｒ^３３−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^３４−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^２５−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^３３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^３４は、上記一重の点線が単結合である場合、（Ｈ，Ｒ^３）、（Ｈ，Ｒ^４３）、（Ｏ）または（ＮＯＲ^１７）であり；Ｒ^３４は、上記一重の点線が二重結合である場合、Ｒ^４４であり；
Ｒ^３５は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、トリハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ_３、ＯＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の部分であり；
Ｒ^３６は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはトリフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^３７およびＲ^３８は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ^３７およびＲ^３８はともに、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_２−ＮＲ^３９−（ＣＨ_２）_２−でありかつそれらに結合する窒素と環を形成し；
Ｒ^３９およびＲ^４０は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_１５）−シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；
あるいは基−ＮＲ^３９Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０におけるＲ^３９およびＲ^４０は、それらに結合する炭素および窒素と一緒に、５〜８個の環メンバーを有する環状ラクタムを形成し；
Ｒ^４１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ_３、ＯＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＨＯおよびフェニルからなる群より独立して選択される１〜４個の部分であり；
Ｒ^４２は、水素、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の部分であり；
Ｒ^４３は、−ＮＲ^３０Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３０または−ＮＨＣＯＯＲ^１７であり；
Ｒ^４４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；そして
Ｒ^４５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＯＯＲ^１６または−ＳＯ_２である。

特定の実施形態において、Ｈｅｔはピリジルであり、そしてＷはフェニルである。

さらなる実施形態において、Ｗはフルオロまたは−ＣＮで置換されている。

なおさらなる実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−であり、ｎ_１は１であり、ｎ_２は０であり、そしてｎ_３は１である。

なおさらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−であり、ｎ_１は１であり、ｎ_２は０であり、そしてｎ_３は１である。

なおさらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−であり、ｎ_１は２であり、ｎ_２は０であり、そしてｎ_３は１である。

なおさらなる実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、そしてＲ^２、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１はすべてＨである。

なおさらなる実施形態において、Ｒ^３はＨである。

なおさらなる実施形態において、Ｒ^３は−ＯＨである。

なおさらなる実施形態において、Ｒ^２２はメチルである。

なおさらなる実施形態において、ＸおよびＹは両方ともＯである。

なおさらなる実施形態において、上記一重の点線および上記二重の点線は両方とも単結合である。

なおさらなる実施形態において、本発明は、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。

なおさらなる実施形態において、本発明は、トロンビンレセプターを阻害する方法に関し、この方法は、トロンビンレセプターを阻害する処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物を投与する工程を包含する。

なおさらなる実施形態において、本発明は、カンナビノイドレセプターを阻害する方法に関し、この方法は、カンナビノイドレセプターを阻害する処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物を投与する工程を包含する。

なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、この方法は、治療的状態の処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物を投与する工程を包含し、この治療的状態は、心血管疾患もしくは心血管の状態または循環疾患もしくは循環の状態、炎症性疾患もしくは炎症性状態、気道疾患もしくは気道の状態、癌、急性腎不全、糸球体腎炎、アストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維性障害、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病ニューロパシー、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性、乾癬、放射線線維症、内皮機能不全、創傷または脊髄損傷、あるいはこれらの症状または結果である。

なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、ここで、上記心血管疾患もしくは心血管の状態または循環疾患もしくは循環の状態は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、急性冠動脈症候群（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ）、狭心症、不整脈、心疾患、心不全、心筋梗塞、血栓性卒中もしくは血栓崩壊性卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管ホメオスタシスまたは勃起不全である。

なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、ここで、上記炎症性疾患もしくは炎症性状態は、過敏性大腸症候群、クローン病、腎炎、あるいは放射線もしくは化学療法によって誘導される胃腸管、肺、膀胱、胃腸管または他の器官の増殖性障害もしくは炎症性障害である。

なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、ここで、上記気道疾患もしくは気道の状態は、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である。

なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、ここで、上記癌は、腎細胞癌、または血管新生関連障害である。

なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、ここで、上記神経変性疾患は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病またはウィルソン病である。

なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、この方法は、炎症、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、ニューロパシーおよび／または悪性腫瘍、血管新生関連障害、癌、肝臓、腎臓または肺の障害、黒色腫、腎細胞癌、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管ホメオスタシス、糸球体腎炎、慢性気道疾患、膀胱炎症、神経変性疾患、神経変性状態もしくは神経変性損傷（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｉｎｊｕｒｙ）および／または神経毒性疾患、神経毒性状態もしくは神経毒性損傷、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病、あるいは創傷の処置に有用な少なくとも１種の治療的に有効な薬剤を投与する工程をさらに包含する。

なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、この方法は、少なくとも２種の治療的に有効な薬剤を投与する工程をさらに包含する。

（詳細な説明）
本発明は、トロンビンレセプターアンタゴニストとしての、式Ｉによって表される化合物の発見に関する。これらの化合物およびこれらの化合物を含む任意の処方物は、種々の疾患および状態（血栓症、アテローム性動脈硬化症、心不整脈、心不全、再狭窄、狭心症、高血圧、脳虚血、癌、脳卒中、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、腎虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性疾患、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎）が挙げられるが、これらに限定されない）の処置に有用であり得る。

式Ｉにおいて、Ｒ^４およびＲ^５が結合してそれらが結合する窒素とともに環を形成する場合、その形成される環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルであり、ここで、そのピペラジニル環はまた、必要に応じて、基Ｒ^７によって４位の窒素で置換され得る。

以下の部分：

における一重の点線の環結合が単結合を表す場合、Ｒ^３４は、（Ｏ）または（Ｎ）（Ｏ）（Ｒ^１７）であるか、あるいは（Ｈ）（Ｒ^３）または（Ｈ）（Ｒ^４３）である。同様に、以下の部分：

における一重の点線の環結合が二重結合を表す場合、Ｒ^３４はＲ^４４である。

上で、および本開示の全体にわたって使用されるように、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解される：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。

「アルキル」とは、直線状または分枝状であり得、かつその鎖に約１〜約１２個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基またはプロピル基）が直線状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直線状または分枝状であり得るその鎖に、約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換（された）アルキル」とは、そのアルキル基が同じもしくは異なり得る１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、アラルキル基は、以前に記載されたとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。

フルオロアルキル、ジフルオロアルキルおよびトリフルオロアルキルとは、末端炭素が１、２もしくは３個のフッ素原子（例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨＣＦ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）によって置換されているアルキル鎖を意味する。ハロアルキルとは、１〜３個のハロ原子によって置換されたアルキル鎖を意味する。

「アルケニル」とは、共役もしくは非共役の、その鎖に１つ以上の二重結合を有する炭素原子の、炭素直鎖または炭素分枝鎖を意味する。「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直線状または分枝状であり得、かつその鎖に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖に約２〜約１２個の炭素原子を有し：より好ましくは、その鎖に約２〜約４個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直線状のアルキニル鎖に結合されているものを意味する。「低級アルキニル」とは、直線状または分枝状であり得るその鎖に約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換（された）アルキニル」とは、同じかもしくは異なり得る１つ以上の置換基によって置換され得るアルキニル基を意味し、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。

アルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニニル鎖における置換は、その鎖の長さ、ならびにその置換基のサイズおよび性質に依存する。当業者は、より長い鎖が複数の置換に適応し得る一方で、より短いアルキル鎖（例えば、メチルまたはエチル）がハロゲンによる複数の置換を有し得るが、その他の場合には、Ｈ以外の１もしくは２つの置換のみを有するようであることを理解する。より短い不飽和鎖（例えば、エテニルまたはエチニル）は、一般的に、不飽和であるか、または利用可能な炭素結合の数に依存して置換が１もしくは２個の基に限定される。

「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式環系もしくは多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、同じかもしくは異なり得る１つ以上の「環系置換基」で置換され得、この「環系置換基」は本明細書で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに部分的に飽和した種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。

「シクロアルキレン」とは、対応する二価の環を指し、他の基との結合点としてはすべての位置異性体および立体異性体が挙げられる。「シクロアルケニル」とは、３〜７個の原子の、１つ以上の不飽和結合を有するが、芳香族の性質を有さない炭素環を指す。

「環系置換基」とは、例えば、芳香族環系もしくは非芳香族環系で利用可能なＨを置き換える、その芳香族環系もしくは非芳香族環系に結合する置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−および−ＳＯ_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群より選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同じかまたは異なり得、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より選択される。「環系置換基」はまた、環系における２つの隣接する炭素原子で２つの利用可能なＨ（各炭素上の１つのＨ）を同時に置き換える単一部分も意味する。このような部分の例は、例えば、以下：

のような部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などである。

「ヘテロシクロアルキル」とは、４〜５個の炭素原子と、炭素原子を通じてその分子の残りのものと結合する−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ^７−からなる群より選択される１もしくは２個のヘテロ原子とからなる、５〜６個の原子の飽和環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、２−ピロリジニル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロ−２−フラニル、４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、テトラヒドロ−４−ピラニル、２−モルホリニルおよび２−チオモルホリニルである。

「ハロゲン」とは、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカルまたはヨウ素ラジカルを指す。

「ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」とは、２つの異なる炭素原子で２つのヒドロキシ基によって置換されたアルキル鎖を指す。

「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の「環系置換基」で置換され得、この「環系置換基」は、本明細書中で定義されとりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルが挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、２〜９個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる５〜１０個の原子の単環またはベンゾ融合（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）ヘテロ芳香族基を意味するが、但し、その環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。環窒素のＮ−オキシドもまた包含され、環窒素がＣ_１〜Ｃ_４アルキル基によって置換されて第四級アミンを形成する化合物も包含される。単環のヘテロアリール基の例は、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロールイル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。ベンゾ融合ヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾフラザニルである。すべての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が企図される。Ｗ−置換ヘテロアリールとは、置換可能な環炭素原子が上に規定されるような置換基を有するか、または隣接する炭素原子がアルキレン基もしくはメチレンジオキシ基と環を形成するか、またはＨｅｔ環中の窒素がＷで規定されたようなＲ^２１−アリールもしくは必要に応じて置換されたアルキル置換基で置換され得る基を指す。

用語「Ｈｅｔ」は、直前に規定されたような単環およびベンゾ融合ヘテロアリール基、ならびに三環式基（例えば、ベンゾキノリニル（例えば、１，４または７，８）およびフェナントロリニル（例えば、１，７；１，１０；または４，７））によって例示される。

隣接する炭素原子がアルキレン基と環を形成するヘテロアリール基の例は、２，３−シクロペンテノピリジン、２，３−シクロヘキセノピリジンおよび２，３−シクロヘプテノピリジンである。

上の記載（例えば、Ｒ^４およびＲ^５が、置換基の群から独立して選択されるといわれている）は、このＲ^４およびＲ^５が独立して選択されるということを意味するが、また、Ｒ^４またはＲ^５という変数が分子において１回よりも多く生じる場合、これらの存在が独立して選択されるということも意味する。当業者は、置換基のサイズおよび性質が存在し得る置換基の数に影響を及ぼすことを理解する。

用語「置換（された）」とは、既存の状況下での示された原子の通常の原子価は超えず、かつその置換の結果安定な化合物が生じるという条件で、その示された原子上の１つ以上のＨが示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」によって、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への処方を切り抜けるために十分に頑強（ｒｏｂｕｓｔ）である化合物が意味される。

用語「必要に応じて置換された」とは、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。必要に応じて置換された原子は、示されるように不飽和または飽和のいずれかであり得る。

本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、それゆえ、すべての異性体（ジアステレオマーおよび回転異性体が挙げられる）は、本発明の一部であると企図される。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方における（＋）−異性体および（−）−異性体を包含する。異性体は、光学的に純粋かもしくは光学的に富化された出発物質を反応させるか、または式Ｉの化合物の異性体を分離することのいずれかによって、従来の技術を用いて調製され得る。

本明細書の本文、スキームおよび実施例において満たされていない原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な数のＨ原子を有するとされることにも注意されるべきである。

化合物中の官能基が「保護（された）」と称される場合、これは、その化合物がある反応に供される場合に、保護された部位での望ましくない副反応を妨げるためにその基が改変された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって理解され、同様に例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎｏｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋのような標準的なテキストを参照することによって理解される。

本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分が特定の量で含まれる生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。

本発明の化合物の溶媒和物もまた、本明細書で企図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を伴う。特定の事例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「有効量」または「治療有効量」は、トロンビンレセプターを阻害するのに有効であり、それゆえ望ましい治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を提供する、本発明の化合物または組成物の一定量を示すことが意味される。

当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、１つの異性体が他の異性体よりもより大きい薬理学的活性を示すことを理解する。

式Ｉの化合物は、塩を形成し得、この塩もまた、本発明の範囲内である。本明細書での式Ｉの化合物への参照は、他に示されない限り、その塩への参照を含むことが理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／もしくは有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基と形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、そしてこの両性イオンは本明細書中で使用される場合の用語「塩」に包含される。薬学的に受容可能（すなわち、非毒性、薬理学的に受容可能）な塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を一定量の酸または塩基（例えば、１当量）と、媒体（例えば、塩が沈殿する媒体）または水性媒体中で反応させ、その後凍結乾燥させることによって形成され得る。

例示的な酸付加塩としては、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンファレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホネート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨーダイド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、ニトレート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切であると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、ＣａｍｉｌｌｅＧ．（編）ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ；およびＴｈｅＯｒａｎｇｅＢｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆ＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトで）で論じられている。これらの開示は、参考として本明細書に援用される。

例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような因子で四級化され得る。

このようなすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形態と等価であると見なされる。

式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性型で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。このようなすべての互変異性型は、本明細書中で、本発明の一部として企図される。

本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本発明の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体（鏡像異性型（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、およびジアステレオ型が挙げられる））は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）がそうであるように、本発明の範囲内であると企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくても、例えば、ラセミ化合物として混合されていても、すべての他のもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるように、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異異性体、位置異性体、ラセミ混合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。

本発明が式Ｉの化合物、ならびに少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種の式Ｉの化合物の塩または溶媒和物との組み合わせを含む実施形態を包含することが理解されるべきである。

他に示されない限り、すべての（例えば、時間、温度、質量および容積の）定量的測度は、合理的な範囲のバリエーションを包含し、それらの名目上の規定された値に限定されないことがさらに理解されるべきである。

式Ｉの代表的な化合物の合成が以下に示される。

スキーム１において、ヘテロヒンバシンアナログ１をＢＢｒ_３で開裂し、その後、得られたアルコールを保護してアセテート２を得た。このアナログの分子内フリーラジカル環化によって化合物３を得、この化合物３をメタノール性Ｋ_２ＣＯ_３で処理してアルコール４を得た。このアルコールから酸素を除去し、そして７ａ−ヒドロキシ基を導入して５を得た。このアルコール４を、オキシムエーテル６にも変換した。

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ヘテロ原子が置換されたアナログの合成は、スキーム２〜４に表される。スキーム２において、キラルプロパルギルアルコール７を、ｔｅｒｔ−ブチルエステル８に変換した。エナール１１は容易に調製され、標準的なＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｒｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、その後の鹸化によって、ジエン酸１２に変換され得る。この酸が、アルコール８と結合されて、エステル１３が得られ得る。選択的アルキン還元、その後の熱環化によって、中間体１５が得られ、この中間体１５をアセテート１６に変換した。そのｔｅｒｔ−ブチル基を切断し、この酸をその酸クロリドに変換し、そしてＢｕ_３ＳｎＨおよびパラジウム触媒で還元して、アルデヒド１７ａおよび１７ｂを得た。

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スキーム３において、アルデヒド１７ａをホスホネート１８と結合させて、中間体１９を得た。この化合物がメタノール性Ｋ_２ＣＯ_３と還流されたときに、環状エーテル２０が得られ、この環状エーテル２０が７ａ位にヒドロキシル基が導入されて、中間体２１が得られた。この中間体をボロン酸と結合させて、アナログ２２ａ〜２２ｄを得た。

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スキーム４において、アルデヒド１７ｂを、同様にホスホネート２３と結合させて、アセテート２４とアルコール２５との混合物を得た。このアルコール２５が四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理されたときに、臭化物２６と環状エーテル２７との混合物が得られた。この臭化物２６をフリーラジカル条件に供されて、２８が得られ得る。

上に表されたスキームの経路は、以下の工程でより詳細に提供される。

工程１：

６ｍｌのトルエン中の２（１１０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）（２の調製については米国特許第６，６４５，９８７号を参照のこと）の溶液に、ＡｌＢＮ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、その後、Ｂｕ_３ＳｎＨ（１７０μｌ、０．６３１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、この混合物を還流して３時間加熱した。この溶液を冷却し、濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、６９ｍｇの３を得た。

２ｍｌのＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ混合物（８：２ｖ／ｖ）中の３（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７７ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、室温で１時間攪拌した。この混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、２８ｍｇの４を得た。ＨＲＭＳ：４１０．２１３４（ＭＨ^＋）。

工程２：

０℃で４ｍｌのピリジン中の４（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＬＣによって示されるように反応が完了するまで、５当量のＴｓＣｌとともに室温で攪拌した。ピリジンを濃縮し、この残渣にＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、１３５ｍｇのトシレートを得た。

４ｍｌのＣＨ_３ＣＮ中の上記トシレート（１３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＩ（３６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１０当量）とともに一晩還流した。この混合物を３０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。これをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１２０ｍｇのヨウ化物を得た。

５ｍｌのベンゼン中の上記ヨウ化物（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、６当量のＢｕ_３ＳｎＨおよび０．４当量のＡｌＢＮとともに３時間還流した。これを冷却し、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、８０ｍｇの脱ヨード化された生成物を得た。

０℃で３ｍｌのＴＨＦ中の上記化合物（８０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３０５μｌ、０．３０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。２０分の攪拌後、このフラスコを真空にし、酸素を充填し、１．５時間攪拌し、次いで、これにＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。ＴＨＦを濃縮し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、６０ｍｇの５を得た。ＭＳ：４１０．１（ＭＨ^＋）。

工程３：

２ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の４（３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（１３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、２当量）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を室温で１．５時間攪拌し、Ｅｔ_２Ｏで希釈し、この２層が透明になるまでＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液とともに攪拌した。有機層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して３０ｍｇのアルデヒドを得た。

０．７５ｍｌのピリジン中のこのアルデヒド（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。この混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、クロマトグラフィーで精製して２６ｍｇの６を得た。ＨＲＭＳ：４３７．２２５９（ＭＨ^＋）。

工程４：

０℃でニートなＤＨＰ（１２．８ｍｌ、１４０．３ｍｍｏｌ、１．１当量）中の７（１０ｍｌ、１２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２４３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を添加し、氷浴を取り除いた。この混合物を室温で２時間攪拌し、ＴＨＦ（２００ｍｌ）で希釈し、−７８℃に冷却し、ヘキサン中のＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（５６．１ｍｌ、１４０．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。これを１時間攪拌し、３０ｍｌのＴＨＦ中の（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３４．４ｇ、１．２当量）の溶液を添加した。この混合物を−７８℃で１時間、０℃で３０分間攪拌し、次いで、４００ｍｌのＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチした。ＴＨＦを濃縮し、水性のスラリーをＥｔ_２Ｏ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して３８ｇの油状物を得た。

この粗生成物を５００ｍｌのＥｔＯＨに溶解させ、３．２ｇのＰＰＴＳを添加し、この溶液を５５℃で２時間加熱した。この反応混合物を４００ｍｌのＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＨをエバポレートし、水性のスラリーを４×１００ｍｌのＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、油状物として２０ｇの８を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）４．６１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。

工程５：

４００ｍｌのベンゼン中の公知のアルデヒド１０（２１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）（アルデヒドの調製についてはＢａｒｎｅｔｔら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２００１，５７（６），９７４１−９７４６を参照のこと）と市販の９（４１ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１当量）との混合物を、密閉したチューブ中で約１４時間加熱（浴温度約８５℃）した。この溶液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、油状物として１６．４ｇの１１を得た。

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工程６：

室温で３００ｍｌのＴＨＦ中の６０％ＮａＨ（４．７ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（２４ｍｌ、１２１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２０分間攪拌した。これに、ニートな１１（１６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、４００ｍｌのＨ_２Ｏを添加してクエンチした。ＴＨＦをエバポレートし、水性のスラリーを３×１５０ｍｌのＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して約２４ｇの粗生成物を得た。

この生成物を、各々１００ｍｌのＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶解させ、これに、１００ｍｌＨ_２Ｏ中のＫＯＨ（１３．２ｇ、２３５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を添加し、この混合物を室温で３時間攪拌した。この溶液を５００ｍｌＨ_２Ｏで希釈し、２００ｍｌのヘキサンで洗浄し、その後、この溶液を１ＮＨＣｌで約ｐＨ２に酸性にし、次いで、３×１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、その後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物として１８．６ｇの１２を得た。

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工程７：

０℃で３００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の８（１１．７ｇ、６９ｍｍｏｌ）と１２（１８．６ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．１当量）との溶液に、ＤＣＣ（１５．６ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、１０分間の攪拌後、ＤＭＡＰ（０．８４ｇ、６．９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、攪拌をさらに１．５時間続けた。この反応混合物を５００ｍｌのＥｔ_２Ｏで希釈し、セライトパッドを通して濾過して沈殿物を除去した。この濾液を２×３００ｍｌの１ＮＨＣｌ、３００ｍｌのＮａＨＣＯ_３水溶液、そして３００ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフにかけて、油状物として２２ｇの１３を得た。

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工程８：

２５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の１３（２２ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）とキノリン（１．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、０．２当量）との溶液に、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（２．２ｇ、１０重量％）を添加し、この懸濁液をＨ_２バルーン下で攪拌し、この反応物を^１ＨＮＭＲでモニタリングした。約３．５時間の攪拌後、セライトのパッドを通して濾過することによって、触媒を除去した。この有機相を１ＮＨＣｌで３回洗浄し、その後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して約２５ｇの１４を得た。

この生成物を、約４００ｍｌのトルエンに溶解させ、密閉したチューブ中で６時間加熱（浴温度約１８５℃）し、次いで、室温に冷却し、濃縮し、１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフにかけて７．２ｇのエキソ付加体を得た。このエキソ生成物を１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、ＤＢＵ（５４０μｌ、３．９１ｍｍｏｌ、０．２当量）とともに４５分間攪拌し、次いで、１００ｍｌのＥｔ_２Ｏで希釈し、３×５０ｍｌの１ＮＨＣｌで洗浄し、その後ブラインで洗浄した。これをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して７．０ｇの１５を得た。

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工程９：

５０ｍｌのＭｅＯＨ中の１５（７ｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（７００ｍｇ）を添加し、この懸濁液をｐａｒｒの容器中で５０ｐｓｉのＨ_２下で一晩振盪させた。触媒を濾過して除去し、生成物をクロマトグラフィーによって精製し、その後、ＴＢＭＥ−ヘキサンから再結晶して、合わせた収量３．２６ｇのアルコールを得た。

０℃で２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中のこのアルコール（１．１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）との溶液に、Ａｃ_２Ｏ（５００μｌ、５．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その後、Ｅｔ_３Ｎ（９８０μｌ、７．０３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この溶液を２時間攪拌し、１００ｍｌのＥｔ_２Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフにかけて、１．１６ｇの１６を得た。

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工程１０：

１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１６（１．１５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍｌのＴＦＡを添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、トルエンとともにエバポレートして、上記酸を得た。

この酸を２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、塩化オキサリル（５７０μｌ、６．５３ｍｍｏｌ、２当量）および２滴のＤＭＦとともに攪拌した。１時間の攪拌後、この溶液を濃縮し、トルエンとともにエバポレートして上記酸クロリドを得た。

室温で２０ｍｌのトルエン中のこの酸クロリドの溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加し、その後、Ｂｕ_３ＳｎＨ（１．８ｍｌ、６．６９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を３０分間攪拌し、次いで、濃縮し、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフにかけて７６０ｍｇの１７ｂを得た。

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工程１１：

アルデヒド１７ｂの調製と同様の手順を用いて、アルデヒド１７ａを調製した。

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工程１２：

０℃で５ｍｌのＴＨＦ中のホスホネート１８（７２０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＴＨＦ中の１ＭＬＨＭＤＳの溶液（２．３ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、この混合物を２０分間攪拌した。（１８の調製については米国特許第６，６４５，９８７号を参照のこと）。これにＴｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４を添加し、その後、３ｍｌのＴＨＦ中の１７ａ（３３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。氷浴を取り除き、この溶液を室温で４５分間攪拌し、次いで、約７０ｍｌのＮａ−Ｋ−酒石酸塩水溶液を添加してクエンチした。ＴＨＦをエバポレートし、水相を３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフにかけて４６０ｍｇの１９を得た。

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工程１３：

１０ｍｌのＭｅＯＨ中の１９（５７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（７５０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、４当量）との混合物を、還流して５時間加熱した。ＭｅＯＨを濃縮し、混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液とともに攪拌し、４×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフにかけて４４０ｍｇの２０を得た。

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工程１４：

−７８℃で５ｍｌのＴＨＦ中の２０（３１０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１ＭＬＨＭＤＳの溶液（０．９８ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、−７８℃で１５分間攪拌し、０℃で１５分間攪拌し、再び−７８℃に冷却した。これに２．５ｍｌのＴＨＦ中の（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン（２８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を添加し、この混合物を３０分間攪拌し、次いで、室温にゆっくりと温めた。これに１００ｍｌのＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＴＨＦをエバポレートした。この水相を３×２５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフにかけて１５０ｍｇの２１を得た。

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工程１５：

ＰｈＭｅ−ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏ（４：２：１ｖ／ｖ／ｖ）中の２１、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５ｍｏｌ％）、Ｋ_２ＣＯ_３（４当量）および適切なボロン酸（１．５当量）の混合物を、１００℃で５時間攪拌し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、分取ＴＬＣで精製して、アナログ２２ａ〜２２ｄ（上のスキーム３に示したとおり）を得た。２２ａについてのＭＳ：ｍ／ｅ４１２．１（ＭＨ^＋）。２２ｂについてのＭＳ：ｍ／ｅ４１９．１（ＭＨ^＋）。２２ｃについてのＭＳ：ｍ／ｅ４１２．１（ＭＨ^＋）。２２ｄについてのＭＳ：ｍ／ｅ４０８．１（ＭＨ^＋）。

工程１６：

トルエン（２０ｍｌ）−ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）−Ｈ_２Ｏ（５ｍｌ）混合物中の１８（２．１２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、（２−シアノフェニル）ボロン酸２，２−ジメチルプロパンジオール−１，３−環状エステル（１．８ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ_２ＣＯ_３（３．０ｇ、２７．４９ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、密閉したチューブ中で１００℃で４時間加熱した。この混合物を１５０ｍｌのＨ_２Ｏで希釈し、３×５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、固体として２３（１．８２ｇ）を得た。

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工程１７：

０℃で１５ｍｌのＴＨＦ中のホスホネート２３（１．３３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１ＭＬＨＭＤＳの溶液を添加し、この混合物を１５分間攪拌した。これにＴｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４を添加し、その後、５ｍｌのＴＨＦ中の１７ｂの溶液を添加し、この混合物を一晩（０℃から室温）攪拌した。この反応混合物を１００ｍｌのＮａ−Ｋ−酒石酸水溶液で希釈し、ＴＨＦをエバポレートした。このスラリーを３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフにかけて、４２０ｍｇの２４および５１０ｍｇの２５を得た。２４についてのＭＳ：ｍ／ｅ４５９．１（ＭＨ^＋）。２５についてのＭＳ：ｍ／ｅ４１７．１（ＭＨ^＋）。

工程１８：

０℃で２．５ｍｌのＴＨＦ中の２５（１０５ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）とＣＢｒ_４（１５５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、２当量）との溶液に、ＰＰｈ_３を添加し、氷浴を取り除いた。一晩攪拌した後、この混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２６（５２ｍｇ）および２７（１９ｍｇ）を得た。２６についてのＭＳ：ｍ／ｅ４８１．３（ＭＨ^＋）。２７についてのＭＳ：ｍ／ｅ４１７．２（ＭＨ^＋）。

工程１９：

２ｍｌのベンゼン中の２６（５１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、Ｂｕ_３ＳｎＨ（５８μｌ、０．２１５ｍｍｏｌ、２当量）およびＡｌＢＮ（１．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を、還流して２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフにかけて、３５ｍｇの２８を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４０１．２（ＭＨ^＋）。

上記のプロセスのための出発物質は、市販されているか、当該分野で公知であるか、または当該分野で周知の手順によって調製されるかのいずれかである。

上記のプロセスに関係のない反応基は、反応の間、従来の保護基を用いて保護し得、この保護基は、反応後に標準的な手順によって除去され得る。以下の表Ａは、いくつかの代表的な保護基を示す：

本発明はまた、本発明の少なくとも１種の式Ｉの化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。式Ｉの化合物は、任意の従来の経口投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤または液剤)で投与され得る。処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤、ならびに従来の技術を用いて調製され得る。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤としては、無毒性の充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、矯味矯臭剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。

上に記載される疾患または状態の処置のための式Ｉの化合物の日用量は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましく約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。したがって、７０ｋｇの平均的な体重に対して、投薬レベルは１日あたり約０．１ｍｇ〜約７００ｍｇの薬物であり、単回投与されるかまたは２〜４回分割投与される。しかし、正確な用量は、担当の臨床家によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。

以下の処方は、本発明の投薬形態のうちのいくつかを例示する。各々において、用語「活性化合物」は、式Ｉの化合物を示す。

（例Ａ−錠剤）

（製造方法）
項目番号１および２を適切なミキサー中で１０〜１５分間混合する。この混合物を項目番号３とともに粒状化する。必要に応じて、湿気のある顆粒を粗いふるい（例えば、１／４インチ、０．６３ｃｍ)を通して製粉する。この湿気のある顆粒を乾燥させる。必要に応じて乾燥した顆粒をふるいにかけ、項目番号４と混合し、１０〜１５分間混合する。項目番号５を添加し、１〜３分間混合する。この混合物を適切なサイズに圧縮し、適切な打剤機で秤量する。

（例Ｂ−カプセル剤）

（製造方法）
項目番号１、２および３を適切なブレンダー中で１０〜１５分間混合する。項目番号４を添加し、１〜３分間混合する。この混合物を、適切な封入機で適切なツーピースの硬質なゼラチンカプセルに充填する。

(処置方法および同時処方物）
米国特許出願第１０／７０５，２８２号は、トロンビンレセプターアンタゴニストの他のファミリーに関する多くの処置方法および同時処方物（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を開示する。同様に、本発明に関して、さらなる実施形態は、少なくとも１種の式Ｉの化合物を少なくとも１種のさらなる治療的に有効な因子とともに投与することを包含する。企図されるさらなる治療的に有効な因子は、式Ｉの化合物と原子の構成または配置のいずれかが異なる因子である。本発明の新規化合物と組み合わせて使用され得る治療的に有効な因子としては、炎症、関節リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、ニューロパシーおよび／または悪性腫瘍、血管新生関連障害、癌、肝臓、腎臓および肺の障害、黒色腫、腎細胞癌、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、糸球体腎炎、慢性気道疾患、膀胱炎症、神経変性疾患、神経変性障害もしくは神経変性損傷および／または神経毒性疾患、神経毒性障害もしくは神経毒性損傷、放射線線維症、内皮機能不全、歯周疾患および創傷の処置において公知でありかつ使用される薬物が挙げられる。式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得る治療的に有効な因子のさらなる例としては、化学療法に対する腫瘍細胞の耐性因子、ならびに平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、癌細胞および／またはグリア細胞の増殖インヒビターが挙げられる。治療的に有効な因子は、心血管因子であり得る。

本発明の新規化合物と組み合わせて使用され得る心血管因子としては、抗血栓活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム硬化性活性、抗再狭窄活性および／または抗凝固活性を有する薬物が挙げられる。このような薬物は、血栓に関連する疾患（血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中もしくは血栓崩壊性卒中、末梢血管疾患、他の心血管疾患、脳虚血、炎症性障害および癌、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的な役割を果たす他の障害が挙げられる）を処置するのに有用である。適切な心血管因子は、トロンボキサンＡ_２生合成インヒビター（例えば、アスピリン）；トロンボキサンアンタゴニスト（例えば、セラトロダスト、ピコタミド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）およびレマトロバン（ｒｅｍａｔｒｏｂａｎ））；アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）インヒビター（例えば、クロピドグレル）；シクロオキシゲナーゼインヒビター（例えば、アスピリン、メロキシカム、ロフェコキシブおよびセレコキシブ）；アンギオテンシンアンタゴニスト（例えば、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタンおよびエプロサルタン）；エンドセリンアンタゴニスト（例えば、テゾセンタン）；ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）およびエノキシモン）；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（例えば、カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラット（ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリルおよびベナザプリル）；中性エンドペプチダーゼインヒビター（例えば、カンドキサトリルおよびエカドトリル）；抗凝固剤（例えば、キシメラガトラン、フォンダパリン（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎ）およびエノキサパリン）；利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミドおよびアミロライド）；血小板凝集インヒビター（例えば、アブシキシマブおよびエプチフィバチド）；ならびにＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストからなる群より選択される。

本発明の新規化合物と組み合わせて使用するための薬物の好ましい型は、トロンボキサンＡ_２生合成インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビターおよびＡＤＰアンタゴニストである。組み合わせで使用するのに特に好ましいのは、アスピリンおよび硫酸クロピドグレルである。

本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１種の式Ｉの化合物を１種以上のさらなる治療的に有効な因子とともに投与することを包含する。これらの実施形態において、さらなる治療的に有効な因子は、同じ条件の処置で通常使用されるものであっても、そうでなくてもよい。例えば、式Ｉの化合物は、２種の心血管因子とともに投与され得る。あるいは、式Ｉの化合物は、１種の心血管因子および炎症の処置に有用な治療的に有効な因子とともに投与され得る。

本発明が少なくとも１種の式Ｉの化合物と１種以上の他の治療的に有効な因子との組み合わせを包含する場合、２種以上の活性成分が同時または連続して共投与され得るか、あるいは薬学的に受容可能なキャリア中の少なくとも１種の式Ｉの化合物と他の治療的に有効な因子とを含む単一の薬学的組成物が投与され得る。その組み合わせの成分は、任意の従来の投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻噴霧など）で個々にまたは一緒に投与され得る。他の治療的に有効な因子の投薬量は、公開された資料から決定され得、１用量あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり得る。

本明細書において、用語「少なくとも１種の式Ｉの化合物」とは、１〜３種の異なる式Ｉの化合物が薬学的組成物または処置方法に使用され得ることを意味する。好ましくは、１種の式Ｉの化合物が使用される。同様に、用語「１種以上のさらなる心血管因子」とは、１〜３種のさらなる薬物が式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得ることを意味する；好ましくは、１種のさらなる化合物が式Ｉの化合物と組み合わせて投与される。さらなる心血管因子は、式Ｉの化合物に関して同時または連続的に投与され得る。

（トロンビンレセプターアンタゴニストについてのインビトロ試験手順）
式Ｉの化合物の活性は、以下の手順によって決定され得る。

（［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ_２−Ｙ）−ＮＨ_２（１．０３ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）を、ＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）に懸濁させた。この容器をトリチウム系に取り付け、液体窒素中で凍結させ、真空にした。次いで、トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）をフラスコに添加し、このフラスコを室温で２時間攪拌した。反応の完了時に、過剰なトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、濾過して触媒を除去した。回収した粗製ペプチドのＤＭＦ溶液を水で希釈し、凍結乾燥させて不安定なトリチウムを除去した。この固体ペプチドを水に再溶解させ、凍結乾燥プロセスを繰り返した。トリチウム化ペプチド（［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を０．５ｍｌの０．１％ＴＦＡ水溶液に溶解させ、以下の条件を用いてＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＶｙｄａｃＣ１８、２５ｃｍ×９．４ｍｍＩ．Ｄ．；移動相、（Ａ）水中の０．１％ＴＦＡ、（Ｂ）ＣＨ_３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；勾配、（Ａ／Ｂ）３０分にわたって１００／０から４０／６０；流速、５ｍｌ／分；検出、２１５ｎｍでＵＶ。ＨＰＬＣで分析すると［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学的純度は９９％であった。１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性度で１４．９ｍＣｉのバッチを得た。

（血小板膜の調製）
ＮｏｒｔｈＪｅｒｓｅｙＢｌｏｏｄＣｅｎｔｅｒ（ＥａｓｔＯｒａｎｇｅ，ＮＪ）から入手した２０ユニットの血小板濃縮物から、Ｎａｔａｒａｊａｎら（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ．４５：１４５−１５１（１９９５））の方法の改変形を用いて、収集の４８時間以内に血小板膜を調製した。すべての工程を、認可されたバイオハザード安全条件下で、４℃で行った。血小板を１００×ｇで４℃で２０分間遠心分離して、赤血球を除去した。この上清をデカントし、３０００×ｇで１５分間遠心分離して血小板をペレット化した。血小板を１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＥＤＴＡに再懸濁させ、全容積を２００ｍｌにし、４４００×ｇで１０分間遠心分離した。この工程をさらに２回繰り返した。血小板を５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭＥＤＴＡに再懸濁させ、最終容積を約３０ｍｌにし、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズ（２０ストローク）した。膜を４１，０００×ｇでペレット化し、４０〜５０ｍｌの２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭＥＤＴＡ、０．１ｍＭジチオスレイトールに再懸濁させ、１０ｍｌのアリコートを液体窒素中で凍結させ、−８０℃で保管した。膜調製を完了するために、アリコートを解凍し、プールし、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズ（５ストローク）した。膜をペレット化し、１０ｍＭトリエタノールアミン−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭＥＤＴＡで３回洗浄し、２０〜２５ｍｌの５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＧＴＡおよび１％ＤＭＳＯに再懸濁させた。膜のアリコートを液体窒素中で凍結させ、−８０℃で保管した。膜は少なくとも３ヶ月間安定であった。２０ユニットの血小板濃縮物から、代表的に、２５０ｍｇの膜タンパク質が得られた。タンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙアッセイ（Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５−２７５（１９５１））によって決定した。

（ハイスループットトロンビンレセプター放射性リガンド結合アッセイ）
トロンビンレセプターアンタゴニストを、Ａｈｎら（Ａｈｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１：３５０−３５６（１９９７））のトロンビンレセプター放射性リガンド結合アッセイの改変形を用いてスクリーニングした。このアッセイを、９６ウェルのＮｕｎｃプレート（カタログ番号２６９６２０）で、最終アッセイ容積２００μｌで行った。血小板膜および［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰを、結合緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）で、それぞれ０．４ｍｇ／ｍｌおよび２２．２ｎＭに希釈した。試験化合物のストック溶液（１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ）を１００％ＤＭＳＯ中にさらに希釈した。他に示されない限り、１０μｌの希釈した化合物溶液および９０μｌの放射性リガンド（５％ＤＭＳＯ中の１０ｎＭの最終濃度）を各ウェルに添加し、１００μｌの膜（４０ｇタンパク質／ウェル）を添加することによって反応を開始した。結合は、５％ＤＭＳＯでは有意に阻害されなかった。化合物を３つの濃度（０．１μＭ、１μＭおよび１０μＭ）で試験した。このプレートをカバーし、Ｌａｂ−ＬｉｎｅＴｉｔｅｒＰｌａｔｅＳｈａｋｅｒで、室温で１時間穏やかにボルテックス混合した。ＰａｃｋａｒｄＵｎｉＦｉｌｔｅｒＧＦ／Ｃフィルタープレートを、０．１％ポリエチレンイミンに少なくとも１時間浸した。インキュベートした膜をＰａｃｋａｒｄＦｉｌｔｅｒＭａｔｅＵｎｉｖｅｒｓａｌＨａｒｖｅｓｔｅｒを用いて回収し、すぐに３００μｌの氷冷した５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＧＴＡで４回洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を各ウェルに添加し、このプレートをＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔＭｉｃｒｏｐｌａｔｅＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎＣｏｕｎｔｅｒでカウントした。特異的結合を、過剰（５０μｌ）の非標識ｈａＴＲＡＰの存在下で観察された非特異的結合を全結合から減算したものとして規定した。トロンビンレセプターに対する［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ結合に関する化合物の阻害％を、以下の関係から計算した：

。

（材料）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ_２およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ_２−Ｙ）−ＮＨ_２は、ＡｎａＳｐｅｃＩｎｃ．（ＳａｎＪｏｓｅ，ＣＡ）によって注文合成された。これらのペプチドの純度は９５％よりも高かった。トリチウムガス（９７％）はＥＧ＆ＧＭｏｕｎｄ，ＭｉａｍｉｓｂｕｒｇＯｈｉｏから購入した。このガスはその後ＩＮ／ＵＳＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃ．Ｔｒｉｓｏｒｂｅｒに充填し、保管した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０シンチレーションカクテルは、ＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏ．から入手した。

上記の試験手順を用いて、式Ｉの代表的な化合物が、１ｎＭ〜１０００ｎＭ、好ましくは１ｎＭ〜１００ｎＭ、より好ましくは１ｎＭ〜２０ｎＭのトロンビンレセプターＩＣ_５０値（すなわち、トロンビンレセプターの５０％阻害が観察される濃度）を有することが見出された。

Claims

以下の構造式：

によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
Ｒ^１０が結合する環炭素とＲ^３４が結合する環炭素との間の一重の点線：

は、単結合または二重結合のいずれかを表し；
Ｘと、Ｙが結合する炭素との間の二重の点線：

は、単結合を表し；
Ｘは、−Ｏ−であり；Ｒ^１５は、存在せず；
Ｙは、（Ｏ）であり；
Ｚは、−ＣＨ_２−、および−Ｏ−からなる群より選択され；
ｎ_１は１または２であり、ｎ_２は０であり、ｎ_３は１であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ジアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＯＲ^１６、−ＣＯＯＲ^１７、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６ＣＯＲ^１６ａ、−ＮＲ^１６ＣＯＯＲ^１６ａ、−ＮＲ^１６ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、フルオロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、一緒に＝Ｏ基を形成し；
Ｒ^３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｏ−アリール、Ｎ_３、ＮＯ_２、Ｃ（＝ＮＲ^１）ＮＲ^１Ｒ^２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ^１）ＮＲ^１Ｒ^２、ＮＲ^１８ＣＯＲ^１９、ＮＲ^１８ＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、ＮＲ^１８Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１９、ＮＲ^１８Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＨＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＲ^１８ＮＲ^１８Ｒ^１９またはＮＲ^１８Ｒ^１９であり；
Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１４個の原子の単環式複素芳香族基、二環式複素芳香族基、または三環式複素芳香族基であり、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシドまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基とともに四級基を形成し得、ここで、該Ｈｅｔ基は、必要に応じて、１〜４個の部分（Ｗ）で置換され、該Ｗは、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；ジフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；トリフルオロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、ＯＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくは＝Ｏで置換されたヘテロシクロアルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル；Ｒ^２１−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；Ｒ^２１−アリール−（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニル；Ｒ^２１−アリールオキシ；Ｒ^２１−アリール−ＮＨ−；ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニル；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリール−ＮＨ−；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；チオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ^４Ｒ^５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ^１７；−ＣＯＲ^１６；−ＯＳＯ_２ＣＦ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５；−ＯＣＨＲ^６−フェニル；フェノキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−ＮＨＣＯＲ^１６；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ^６）_２ＣＯＯＲ^７；−ＯＣ（Ｒ^６）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；−Ｃ（＝ＮＯＲ^１７）Ｒ^１８；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ^１７、−ＮＨＣＯＯＲ^１７、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、アリール、アリールであってハロゲン、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−ＣＯＯＲ^１７からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されたアリール、隣接する炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、またはヘテロアリールで置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ；Ｒ^２１−アリール；隣接する炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール；Ｒ^４１−ヘテロアリール；ならびに隣接する炭素原子がＣ_３〜Ｃ_５アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成するヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲ^４およびＲ^５はともに、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_２ＮＲ^７−（ＣＨ_２）_２−でありかつそれらに結合する窒素とヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^７は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｒ^１および−ＯＲ^１からなる群より独立して選択されるが、但し、該一重の点線が二重結合である場合、Ｒ^１０は存在せず；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１６およびＲ^１６ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６低級アルキル、フェニルまたはベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ ^２１は、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＯＲ^１７、−ＣＯＲ^１７、−ＮＨＣＯＲ^１６、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１７）Ｒ^１８、ＮＲ^２５Ｒ^２６アルキル−、ヒドロキシ−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−ＣＯＲ^１７、−ＮＨＣＯＲ^１６、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５Ｒ^２６、−ＮＲ^２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２５Ｒ^２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３および−ＳＲ_１３からなる群より独立して選択される１〜３個の部分であり；
Ｒ^２２は、Ｈ、Ｒ^２４−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、Ｒ^２４−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、Ｒ^２４−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、Ｒ^２７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｒ^２５−アリール、Ｒ^２５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３１、Ｒ^２４−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、Ｒ^２４−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）−アルケニルオキシ、Ｒ^２４−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルオキシ、Ｒ^２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキルオキシ、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＮＨＲ^１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ^１７）からなる群より選択されるか；
あるいはＲ^２２およびＲ^１０は、それらに結合する炭素と一緒に、独立して３〜１０個の原子のＲ^４２で置換された炭素環式環、または４〜１０個の原子のＲ^４２で置換された複素環式環を形成し、ここで、１〜３個の環メンバーは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ_ｎ２−からなる群より独立して選択されるが、但し、Ｒ^２２およびＲ^１０が環を形成する場合、該一重の点線は、結合の不在を表し；
Ｒ^２４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、Ｒ^３５−アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル−Ｃ（Ｏ）、ヘテロシクロアルキル、Ｒ^２６−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^２６−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３１、Ｒ^２４−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）−アルケニルオキシ、Ｒ^２４−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルオキシ、Ｒ^２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキルオキシ、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルケニルオキシ、Ｒ^２９−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＮＨＲ^１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ^１７）からなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ^２５は、Ｈ、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ^３６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３７Ｒ^３８、−ＮＲ^３９Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０、−ＯＲ^３６、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、およびＲ^４１−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であるか；あるいは隣接する環炭素上の２つのＲ^２５基は、融合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ^２６は、Ｈ、ハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ^２７は、Ｈ、Ｒ^２８−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、Ｒ^２８−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、およびＲ^２８−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ^２８は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^２９は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、Ｒ^２５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、Ｒ^３３−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^３４−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^２５−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^３３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^３４は、該一重の点線が単結合である場合、（Ｈ，Ｒ^３）、（Ｈ，Ｒ^４３）、（Ｏ）または（ＮＯＲ^１７）であり；Ｒ^３４は、該一重の点線が二重結合である場合、Ｒ^４４であり；
Ｒ^３５は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、トリハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ_３、ＯＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の部分であり；
Ｒ^３６は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはトリフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^３７およびＲ^３８は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ^３７およびＲ^３８はともに、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_２−ＮＲ^３９−（ＣＨ_２）_２−でありかつそれらに結合する窒素と環を形成し；
Ｒ^３９およびＲ^４０は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_１５）−シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；
あるいは基−ＮＲ^３９Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０におけるＲ^３９およびＲ^４０は、それらに結合する炭素および窒素と一緒に、５〜８個の環メンバーを有する環状ラクタムを形成し；
Ｒ^４１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ_３、ＯＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＨＯおよびフェニルからなる群より独立して選択される１〜４個の部分であり；
Ｒ^４２は、水素、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の部分であり；
Ｒ^４３は、−ＮＲ^３０Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３０または−ＮＨＣＯＯＲ^１７であり；そして、
Ｒ^４４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
請求項１に記載の化合物であって、以下：

からなる群より選択される、化合物。