JP4589628B2

JP4589628B2 - インテグリンαｖβ６の阻害剤

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Publication number: JP4589628B2
Application number: JP2003565968A
Authority: JP
Inventors: ヴォルフガンクシュテーレ、; オリヴァーシャット、; アルフレトヨンクツィク、; ジーモンゴッドマン、
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2002-02-06
Filing date: 2003-01-15
Publication date: 2010-12-01
Anticipated expiration: 2023-01-15
Also published as: CA2475930A1; RU2004126944A; EP1472224A2; ES2389300T3; WO2003066594A3; JP2005519929A; AU2003208325B2; CN1628101A; AR038354A1; CA2475930C; PL371217A1; WO2003066594A2; US20050153902A1; ZA200407035B; US7138417B2; EP1472224B1; DE10204789A1; AU2003208325A1

Description

本発明は、式Ｉの新規なインテグリン阻害剤、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。

［上式中、
Ｒ¹、Ｒ^1'、Ｒ^1"は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ¹、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＲ⁴、ＣＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨ（ＣＨＯ）、ＮＲ⁴、ＣＯＯＲ⁴および／またはＣＯＮＨＲ⁴ ₂であり
Ｒ²は、Ａ、Ａｒ、（ＣＨ₂）_mＸＡ、（ＣＨ₂）_mＯＨ、（ＣＨ₂）_mＮＨ₂、（ＣＨ₂）_mＮＨＡ、（ＣＨ₂）_mＮＡ₂、（ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＡ、（ＣＨ₂）_mＮＯ₂、（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ¹、（ＣＨ₂）_mＣＯＮＨ₂、（ＣＨ₂）_mＸ（ＣＨ₂）_oＡｒ、（ＣＨ₂）_mＸ（ＣＨ₂）_oＣＨＡｒ₂、（ＣＨ₂）_mＸ（ＣＨ₂）_oＣＡｒ₃、（ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡ、（ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ（ＣＨ₂）_oＡｒ、（ＣＨ₂）_mＸ（ＣＨ₂）_oＨｅｔ¹、（ＣＨ₂）_mＸ（ＣＨ₂）_oＣＨＨｅｔ¹ ₂、（ＣＨ₂）_mＸ（ＣＨ₂）_oＣＨｅｔ¹ ₃、（ＣＨ₂）_mＸ（ＣＨ₂）_oＹＡ、（ＣＨ₂）_mＸ（ＣＨ₂）_oＮＨＣＯＡ、（ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＮＨＲ^2'、（ＣＨ₂）_mＣＨ₂Ａ、（ＣＨ₂）_mＣＨＡ₂、（ＣＨ₂）_mＣＡ₃、（ＣＨ₂）_mＡｒ、（ＣＨ₂）_mＣＨＡｒ₂、（ＣＨ₂）_mＣＡｒ₃、（ＣＨ₂）_mＨｅｔ¹、（ＣＨ₂）_mＣＨＨｅｔ¹ ₂、（ＣＨ₂）_mＣＨｅｔ¹ ₃、（ＣＨ₂）_mシクロアルキル、（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂または（ＣＨ₂）_m−（ＨＮ＝）Ｃ−ＮＨ₂であり、ここで、ＸおよびＹは、相互に独立に、Ｓ、Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂またはＮＨであってよいが、Ｒ²＝（ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡまたは（ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ（ＣＨ₂）_oＡｒである場合には、ＸおよびＹは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ₂であってはならず
Ｒ^2'は、ＨまたはＡであり
Ｒ²およびＲ^2'は、一緒になって、−（ＣＨ₂）_p−であってもよく
Ｒ³は、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ａ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｈｅｔ²−またはＨｅｔ²−ＮＨ−であり、ここで、一級アミノ基は、慣用のアミノ保護基を備えていてもよく、
Ｒ⁴は、Ｈ、Ａ、Ｈｅｔ¹、Ｈａｌ、ＮＯ₂またはＣＮであり
Ａは、１から８個の炭素原子を有するアルキルであり
Ｂは、ＨまたはＡであり
Ａｒは、フェニル、ナフチル、アントラニルまたはビフェニルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃またはＮＯ₂で一置換または多置換されており
Ｈｅｔ¹は、１から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族単環式または二環式複素環基であり、これは、非置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、ＯＣＦ₃、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＮＡ₂またはＮＯ₂で一置換または二置換されていてもよく
Ｈｅｔ²は、１から４個のＮ原子を有する単環式または二環式複素環基であり、これは、非置換であるか、ＮＨ₂、ＮＨＡまたはＡで一置換または二置換されていてもよく
ｍは、０、１、２、３、４、５、６または８であり
ｎは、１、２、３、４、５または６であり
ｏは、０、１、２または３であり
ｐは、２、３、４または５である］。

特に類似の構造を有する化合物が、ＷＯ９６／２２９６６Ａ１、ＷＯ９７／０８１４５Ａ１およびＷＯ００／４８９９６Ａ２に開示されており、ここで、全ての化合物が、インテグリン阻害剤として有効である。インテグリンは、膜結合へテロ二量体糖タンパク質であり、これは、α−サブユニットおよびより小さいβ−サブユニットからなる。リガンド結合に関する相対親和性および特異性は、様々なα−サブユニットとβ−サブユニットとの組合せにより決まる。前記の特許出願の開示内容によると、ＷＯ９６／２２９６６Ａ１の化合物は、α₄β₁インテグリン受容体を選択的に阻害し、ＷＯ９７／０８１４５Ａ１の化合物は、α_vβ₃インテグリン受容体を選択的に阻害する。ＷＯ００／４８９９６Ａ２の化合物は主に、α_vβ₃およびα_vβ₅インテグリン受容体を阻害する。

本発明は、価値のある特性を有する新規の化合物、特に、薬剤を調製するために使用されるものを発見することを目的としていた。

式Ｉの化合物およびその塩は、非常に価値のある薬理学的特性を有し、忍容性が良好であることが判明した。意外にも、本発明による新規の化合物は、α_vβ₆インテグリン受容体を優先的に阻害する。

インテグリンは、様々な生理的および病理的機能をもたらし、このことは例えば、次の概要文献で詳細にされている：Integrins and signal transduction. Dedhar-S, Curr-Opin-Hematol. 1999 Jan; 6(1): 37-43、Integrins take partners: cross-talk between integrins and other membrane receptors. Porter-JC; Hogg-N, Trends-Cell-Biol. 1998 Oct, 8(10): 390-6、Regulation of integrin-mediated adhesion during cell migration. Cox-EA; Huttenlocher-A, Microsc-Res-Tech. 1998 Dec 1; 43(5): 412-9、The role of integrins in the malignant phenotype of gliomas. UhmJH; Gladson-CL; Rao-JS, Front-Biosci. 1999 Feb 15; 4: D188-99またはSperm disintegrins, egg integrins, and other cell adhesion molecules of mammalian gamete plasma membrane interactions. Evans-JP FrontBiosci. 1999 Jan 15; 4: D 114-31。

この場合の重要な役割は、例えば、The role of alpha v-integrins in tumour progression and metastasis. Marshall-JF, Hart-IR Semin-Cancer-Biol. 1996 Jun; 7(3): 129-38またはThe role of alpha v-integrins during angiogenesis. Eliceiri-BP and Cheresh-DA Molecular Medicine 4: 741-750 (1998)で見ることができるように、α_vインテグリンによりもたらされる。

これらのインテグリンはさらに、α_vβ₆（Epithelial integrins. Sheppard-D Bioessays. 1996 Aug; 18(8): 655-60）および知られている接着受容体である２種のインテグリンα_vβ₃およびα_vβ₅を含み、これらの生物学的重要性については例えば、J.A. Varner et al. Cell Adhesion and Communication 3, 367-374 (1995)およびJ. Samanen et al. Curr. Pharmaceutical Design, 3, 545-584 (1997)が参照される。

α_vβ₆は、比較的稀なインテグリンであり（Busk et al., 1992 J. Biol. Chem. 267(9), 5790）、これは、修復プロセスの間に上皮組織で徐々に生じ、天然マトリックス分子のフィブロネクチンおよびテネイシンと優先的に結合する（Wang et al., 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15(5), 664）。加えて、ビトロネクチンも、α_vβ₆と結合する（Characterization of the integrin alpha v beta 6 as a fibronectin-binding protein. Busk-M; Pytela-R; Sheppard-D. J-Biol-Chem. 1992 Mar 25, 267(9): 5790-6、Restricted distribution of integrin beta 6 mRNA in primate epithelial tissues. Breuss,-JM; Gillett,-N; Lu,-L; Sheppard,-D; Pytela,-R J-Histochem-Cytochem. 1993 Oct; 41(10): 1521-7、Differential regulation of airway epithelial integrins by growth factors. Wang-A; Yokosaki-Y; Ferrando-R; Balmes-J; Sheppard-D. Am-J-Respir-Cell-Mol-Biol. 1996 Nov, 15(5): 664-72)、The integrin alphavbeta6 is critical for keratinocyte migration on both its known ligand, fibronectin, and on vitronectin. Huang,-X; Wu,-J; Spong,-S; Sheppard,-D J-Cell-Sci. 1998 Aug; 111 ( Pt 15) 2189-95）。

α_vβ₆の生理的および病理的機能は、まだ正確には知られていないが、このインテグリンは、上皮細胞が関与する生理学的プロセスおよび疾患（例えば、炎症、創傷治癒および腫瘍）において重要な役割を果たしていると推測される（Expression of the beta 6 integrin subunit in development, neoplasia and tissue repair suggests a role in epithelial remodeling. Breuss,-J-M; Gallo,-J; DeLisser,-H-M; Klimanskaya,-I-V; Folkesson,-H-G; Pittet,-J-F; Nishimura,-S-L; Aldape,-K; Landers,-D-V; Carpenter,-W; et-al. J-Cell-Sci. 1995 Jun; 108 (Pt 6)2241-51）。

したがって、α_vβ₆は、創傷でのケラチノサイトで発現され（Keratinocytes in human wounds express alpha v beta 6 integrin. Haapasalmi-K, Zhang-K, Tonnesen-M, Olerud-J, Sheppard-D, Salo-T, Kramer-R, Clark-RA, Uitto-VJ, Larjava-H. J-Invest-Dermatol. 1996 Jan, 106(1): 42-8、Epidermal integrin expression is upregulated rapidly in human fetal wound repair. Cass-D-L, Bullard-K-M, Sylvester-K-G, Yang-E-Y, Sheppard-D, Herlyn-M, Adzick-N-S J-Pediatr-Surg. 1998 Feb, 33(2): 312-6)、このことから、創傷治癒プロセスおよび炎症の他に、例えば乾癬などの皮膚での他の病的出現が、前記のインテグリンのアゴニストまたはアンタゴニストにより影響を受けうると推測することができる。

さらに、皮膚の角化障害（口腔、唇、舌および性器の粘膜での）、いわゆる白斑症では、正常な比較組織に比べて、かなり大規模に、α_vβ₆が発現される。白斑症の発現の頻度およびレベルは、扁平苔癬を介して扁平上皮癌となるまで増加し、したがって、α_vβ₆の発現と白斑症の悪性転移との間の相関が、推測されている：Expression of alpha(v)beta6 integrin in oral leukoplakia. Hamidi-S, Salo-T, Kainulainen-T, Epstein-J, Lerner-K, Larjava-H Br-J-Cancer. 2000 Apr, 82(8): 1433-40、Stromal fibroblasts influence oral squamous-cell carcinoma cell interactions with tenascin-C. Ramos-D-M, Chen-B-L, Boylen-K, Stern-M, Kramer-R-H, heppard-D,Nishimura-S-L, Greenspan-D, Zardi-L, Pytela-R Int-J-Cancer. 1997 Jul 17, 72(2): 369-76、Expression of the alpha v beta 6 integrin promotes migration and invasion in squamous carcinoma cells Thomas-GJ, Lewis-MP, Whawell-SA, Russell-A, Sheppard-D, Hart-IR, Speight-PM, Marshall-JF JOURNAL-OF-INVESTIGATIVE-DERMATOLOGY. JUL 2001; 117 (1) : 67-73、Integrins alpha5beta1, alphavbeta1, and alphavbeta6 collaborate in squamous carcinoma cell spreading and migration on fibronectin. Koivisto,-L, Grenman-R, Heino-J, Larjava-H Exp-Cell-Res. 2000 Feb 25, 255(1): 10-7)。

さらに、α_vβ₆は、呼吸器官上皮でも役割を有し（Weinacker et al., 1995, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12(5), 547-56; Expression of the human integrin beta6 subunit in alveolar type II cells and bronchiolar epithelial cells reverses lung inflammation in beta6 knockout mice. Huang X, Wu J, Zhu W, Pytela R, Sheppard D,Am-J-Respir-Cell-Mol-Biol. 1998 Oct, 19(4): 636-42、Expression of integrin cell adhesion receptors during human airway epithelial repair in vivo. Pilewski JM, Latoche JD, Arcasoy SM, Albelda-S-M Am-J-Physiol. 1997 Jul, 273(1 Pt 1): L256-63、Global analysis of gene expression in pulmonary fibrosis reveals distinct programs regulating lung inflammation and fibrosis. Kaminski,-N; Allard JD, Pittet JF, Zuo F, Griffiths MJ, Morris D, Huang X, Sheppard D, Heller RA, Proc-Natl Acad-Sci-U-S-A. 2000 Feb 15, 97(4): 1778-83）、したがって、このインテグリンの対応するアゴニスト／アンタゴニストは、気管支炎、ぜん息、肺線維症および呼吸器腫瘍などの呼吸器疾患で有効に使用することができるであろう。

肺（気管支）の他に、線維症は、例えば皮膚、肝臓（肝硬変も含む）、腎臓および膀胱、心臓および膵臓（嚢胞性線維症）などの他の臓器でも生じうる。インテグリンα_vβ₆は、この病的な結合組織増殖でも役割を有し、したがって疾患の経過は、インテグリンα_vβ₆のアゴニスト／アンタゴニストにより影響を受けうると推測される（Mechanisms of tissue repair: from wound healing to fibrosis, Mutsaers SE, Bishop JE, Mcgrouther G, Laurent G, J Int. J. Biochem. Cell Biol. (1997) 29(1): 5-17、avb6 Integrin mediates latent TGFβ activation: Implications for cutaneous fibrosis. Dalton SL, J.Am.Acad. Dermatol (1999) 41: 457-463、Clinical significance of blood serum connective tissue components in organ fibrosis, Kropf J, Gressner AM, Z. Med. Laboratoriumsdiagn. (1991) 32(3/4): 150-8、Angiotensin II,adhesion, and cardiac fibrosis, Schnee JM, Hsueh WA, Cardiovasc. Res. (2000) 46(2): 264-268、Pulmonary fibrosis and its treatment: today and in the next millennium. Sime P, J. Curr. Opin. Anti-Inflammatory lmmunomodulatory Invest. Drugs (1999) 1(5): 423-432、Hepatic fibrosis: pathophysiology and laboratory diagnosis, Housset C, Guechot J, Pathol. Biol. (1999) 47(9): 886-894、Progressive renal disease. Fibroblasts, extracellular matrix, and integrins, Norman JT, Fine LG, Exp. Nephrol. (1999) 7(2): 167-177、Renal fibrosis: insights into pathogenesis and treatment, Nahas AM EI, Muchaneta-Kubara EC, Essawy M, Soylemezoglu O, Int. J. Biochem. Cell Biol. (1997) 29(1): 55-62）。

さらに、α_vβ₆は、腸上皮でも役割を果たし、したがって、対応するインテグリンアゴニスト／アンタゴニストを、胃／腸の炎症、腫瘍および創傷の治療で使用することができるであろうことが知られている。この場合に、インテグリンα_vβ₆は、例えばゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）などのマトリックス金属プロテアーゼの分泌にも影響を及ぼすという効果も存在する：The alpha v beta 6 integrin promotes proliferation of colon carcinoma cells through a unique region of the beta 6 cytoplasmic domain, Agrez M, Chen A, Cone RI, Pytela R, Sheppard D, J Cell Biol (1994) 127(2): 547-56、Integrin-mediated signalling of gelatinase B secretion in colon cancer cells, Niu J, Gu X, Turton J, Meldrum C, Howard EW, Agrez M, Biochem Biophys Res Commun (1998) 249(1): 287-91。

α_vβ₆の発現は、細胞密度およびＭＭＰ活性の変化を伴うことが判明している（The alpha v beta 6 integrin regulates its own expression with cell crowding: Implications for tumour progression, Niu J, Gu X, Ahmed N, Andrews S, Turton J, Bates R, Agrez M, INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER, (2001) 92 (1):40-48、The alpha v beta 6 integrin induces gelatinase B secretion in colon cancer cells, Agrez M, Gu X, Turton J, Meldrum C, Niu J, Antalis T, Howard EW, Int J Cancer (1999) 81(1): 90-7、alpha v beta 6 integrin upregulates matrix metalloproteinase 9 and promotes migration of normal oral keratinocytes,Thomas GJ, Poomsawat S, Lewis MP, Hart IR, Speight PM, Marshall JF,JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY (2001) 116 (6): 898-904、alpha V beta 6 integrin promotes invasion of squamous carcinoma cells through up-regulation of matrix metalloproteinase-9, Thomas GJ, Lewis MP, Hart IR, Marshall JF, Speight PM, INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER (2001) 92 (5): 641-650）。したがって、その密度の関数として、腫瘍細胞によるＭＭＰ活性（種々のＭＭＰも可能）を調節することは、腫瘍塊の成長の間に、周囲のマトリックスをタンパク質分解することにより、増殖および移動するためのスペースを細胞が再び創出することを可能にするメカニズムであろう。

感染プロセスでのインテグリンα_vβ₆の役割により、そのアゴニスト／アンタゴニストは、微生物感染でも使用することができると推測される（原生動物、微細植物、バクテリア、ウイルス、酵母およびカビ）。例えばコクサッキーウイルスに関するか、α_vβ₃−依存的に進行するが、α_vβ₆−依存的に発生もしうる手足口病ウイルス（ＦＭＤＶ）によるホスト細胞の感染に関して、インテグリンα_vβ₆との関連が記載されている（Integrin alpha v beta 6 enhances coxsackievirus B1 lytic infection of human colon cancer cells. Agrez MV, Shafren DR, Gu X, Cox K, Sheppard D, Barry RD, Virology (1997) 239(1): 71-7、The epithelial integrin alphavbeta6 is a receptor for fo
ot-and-mouth disease virus, Jackson T, Sheppard D, Denyer M, Blakemore W, King AM, J Virol (2000) 11: 4949-56、Role of the cytoplasmic domain of the beta-subunit of integrin alpha(v)beta6 in infection by foot-and-mouth disease virus, Miller LC, Blakemore W, Sheppard D, Atakilit A, King AM, Jackson T, J Virol (2001) 75(9): 4158-64、The ability of integrin avb3 to function as a receptor for foot-and-mouth disease virus is not dependent on the presence of complete subunit cytoplasmic domains, Neff S, Baxt B, J Virol (2001) 75(1): 527-532、Foot-and-mouth disease virus virulent for cattle utilizes the integrin avb3 as its receptor, Neff S, Sa-Carvalho D, Rieder E, Mason, PW, Blystone SD, Brown EJ, Baxt B, J Virol (1998) 72(5): 3587-3594; Arginine-glycine-aspartic acid-specific binding by foot-and-mouth disease viruses to the purified integrin avb3 in vitro, Jackson T, Sharma A, Ghazaleh RA, Blakemore WE, Ellard FM, Simmons DL, Newman JWI, Stuart DI, King AMQ, J Virol (1997) 71(11): 8357-8361）。

ＨＩＶ（ＡＩＤＳ）の感染も、α_vβインテグリンに依存していて、したがって、インテグリンα_vβ₆のアゴニスト／アンタゴニストを、この場合にも使用することができるであろう（A novel integrin specificity for the human immunodeficiency virus (HIV) Tat protein, Ruoslahti EI, Vogel BE, Wong-Staal FY, PCT Int. Appl (1992) WO 9214755）。

より最近の認識では、細菌のバシラスアンスラシス（Bacillus anthracis）は、毒素を分泌し、この毒素は、３種のタンパク質からなり、そのうちの１種であるいわゆるＰＡすなわち保護抗原は、細胞膜の上の受容体に結合する（anthrax toxin receptor, ATR）。ＡＴＲは、ウィルブランドファクタータイプ（Willebrandt factor type）（ｖＷＦＡ）の細胞外ドメインを有するＩ型膜タンパク質である。インテグリンも、このタイプのｖＷＦＡドメインを含有する。これは、インテグリンα_vβ₆（http://www.expasy.ch/cgi-bin/niceprot. pl?P18564; sequence β₆ (131-371))と、さらにここでは、α_vβ₃(http://www.expasy.ch/cgi-bin/niceprot.pl?P05106;β₃(135-377))とに関するＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースでの相同分析を介して理解することができる。したがって、α_vβ₆アゴニスト／アンタゴニストを、肺、皮膚および腸の炭疽病のために使用することができると推測される（Identification of the cellular receptor for anthrax toxin. K.A. Bradley et al. Nature 414, 225-229 (2001) [and accompanying articles]; Evolution of von Willebrand factor A (vWA) domains, Tuckwell D, Biochem Soc Trans (1999) 27(6): 835-840）。

バクテリアおよび酵母（出芽性カビ、カンジダ）のためのその接着受容体に対する宿主細胞の感染の依存は（Cell adhesion molecules in the pathogenesis of and host defence against microbial infection, Kerr JR, Medical Microbiology, Manchester Royal Infirmary, UK, MOLECULAR PATHOLOGY (1999) 52(4): 220-30、Vitronectin-dependent invasion of epithelial cells by Neisseria gonorrhoeae involves alpha(v) integrin receptors, Dehio M, Gomez-Duarte OG, Dehio C, Meyer TF, FEBS LETTERS (1998) 424(1-2): 84-8、A natural variant of the cysteine protease virulence factor of group A Streptococcus with an arginine-glycine-aspartic acid (RGD) motif preferentially binds human integrins alphavbeta3 and alphallbbeta3, Stockbauer KE, Magoun L, Liu M, Burns EH Jr, Gubba S, Renish S, Pan X, Bodary SC, Baker E, Cobum J, Leong JM, Musser JM, PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA (1999), 96(1): 242-7、Involvement of alpha(v)beta3 integrin-like receptor and glycosaminoglycans in Candida albicans germ tube adhesion to vitronectin and to a human endothelial cell line, Santoni G, Spreghini E, Lucciarini R, Amantini C, Piccoli M, MICROBIAL PATHOGENESIS (2001) 31(4):159-72）、これらの場合にも、インテグリンα_vβ₆のアゴニスト／アンタゴニストを使用することができることを示している。

インテグリンα_vβ₆は、ＴＧＦ−βと相互作用して、その活性化をもたらす（avb6 Integrin mediates latent TGFβ activation: Implications for cutaneous fibrosis, Dalton SL, J Am Acad Dermatol (1999) 41: 457-463; The integrin avb6 binds and activates latent TGFb 1: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis, MungerJS et al. Cell (1999) 96: 399-328）。潜在型ＴＧＦβ₁（プロフォームの１種）は、インテグリンα_vβ₆に結合すると、タンパク分解的に活性化される。したがって本発明によるインテグリンα_vβ₆アゴニスト／アンタゴニストは、ＴＧＦ−β（プロフォーム、ＬＡＰペプチド、ＬＡＰ−ＴＧＦβ、潜在型ＴＧＦ）の結合を阻害することにより、ＴＧＦ−β₁および他のサブタイプの活性化を阻害して、ＴＧＦβの影響を調整することができるであろう。

現在までに３種のＴＧＦβアイソホームが発見されていて、これらは、数多くの成長および分化プロセスで、特に炎症プロセス、線維化、創傷治癒、骨成長、免疫機能の変調、血管形成および腫瘍転移に役割を有する（Rifkin DB et al., Thrombosis and Haemostasis (1993) 70: 177-179; Hata A et al., Molecular Medicine Today (June 1998) 257-262; Integrin-mediated activation of transforming growth factor-beta(1) in pulmonary fibrosis, Sheppard DC, (2001) 120(1 Suppl): 49S-53S、Wickstom P et al., Prostate (1998) 37: 19-29）。したがって本発明によるα_vβ₆アゴニスト／アンタゴニストは、これらのプロセスでも使用することができるであろう。

免疫プロセスでのα_vβ₆の役割を強調している他の文献に、化学的損傷後の肺への好中球の流入が記載されている（Expression of the beta6 integrin subunit is associated with sites of neutrophil influx in lung epithelium, Miller LA, Barnett NL, Sheppard D, Hyde DM, J Histochem Cytochem (2001) 49(1): 41-8）。

α_vβ₆インテグリン受容体への、したがって、阻害剤としての活性に対する化合物の作用は、例えば、J.W. Smith et al.によりJ. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271に記載されている方法により証明することができる。

α_vβ₆インテグリン受容体の好ましい阻害の他に、本化合物は、α_vβ₃またはα_vβ₅インテグリン受容体の阻害剤として、さらに糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａの阻害剤としても作用する。インテグリンα_vβ₃は例えば、いくつかの細胞の上で、例えば内皮細胞、血管平滑筋の細胞、例えば大動脈の細胞、骨マトリックス（破骨細胞）または腫瘍細胞を破壊するための細胞上で発現される。

本発明による化合物の作用は、例えば、J.W. Smith et al.によりJ. Biol. Chem. 1990, 265,12267-12271に記載された方法により証明することができる。

血管インテグリンおよび細胞外マトリックスタンパク質との間の相互作用への血管形成の依存性は、P.C. Brooks, R.A. Clark and D.A. Chereshにより、Science 1994, 264, 569-571に記載されている。

環状ペプチドにより、この相互作用を阻害して、血管形成血管細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）を開始させることができることが、P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier and D.A. Chereshにより、Cell 1994, 79, 1157-1164に記載されている。この場合、例えば、アポトーシスの開始により腫瘍の収縮をもたらす、αｖβ３に対するαｖβ３アンタゴニストまたは抗体が記載されている。

本発明による化合物も、生体細胞が対応するマトリックスタンパク質に接着するのを妨げ、したがって、腫瘍細胞がマトリックスタンパク質に接着するのを妨げることの実験的証明を、F. Mitjans et al., J. Cell Science 1995, 108, 2825-2838の方法と同様の細胞接着試験で得ることができる。

式Ｉの化合物は、金属プロテイナーゼがインテグリンに結合することを阻害し、したがって、細胞が、プロテイナーゼの酵素活性を利用することを妨げうる。例は、P.C. Brooks et al., Cell 1996, 85, 683-693に記載されているように、ビトロネクチン受容体αｖβ３へのＭＭＰ−２（マトリックス−金属プロテイナーゼ−２）の結合を阻害するシクロ−ＲＧＤペプチドの能力に見ることができる。

例えばフィブリノゲン受容体（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）へのフィブリノゲンの相互作用などの、インテグリン受容体とリガンドとの相互作用をブロックする式Ｉの化合物は、アンタゴニストとして、転移による腫瘍細胞の広がりを防ぎ、したがって、腫瘍を外科的に除去するか、攻撃する処置での抗転移剤として使用することができる。このことは、次の観察により確認される：
局所腫瘍から血管系への腫瘍細胞の広がりは、腫瘍細胞と血小板との相互作用による微細凝集塊（微小血栓）の形成を介して生じる。腫瘍細胞は、微細凝集塊中での保護によりマスクされて、免疫系細胞によって認識されない。微細凝集塊は、血管壁に付着して、組織への腫瘍細胞の更なる浸透を容易にすることができる。微小血栓の形成は、活性化血小板上の対応するインテグリン受容体、例えばαｖβ３またはαＩＩｂβ３へのリガンド結合により促進されるので、対応するアンタゴニストは、有効な転移阻害剤と見なすことができる。

α_vβ₅インテグリン受容体への化合物の作用、したがって、阻害剤としての活性は例えば、J.W. Smith et al.によりJ. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271に記載された方法により証明することができる。

生体への薬剤活性成分の取り込みの尺度は、その生物学的利用率である。

薬剤活性成分が、生体に注入溶液の形で静脈内投与される場合、その絶対生物学的利用率、すなわち、全身血液中で変化しない、すなわち全身循環に入る製剤学的種の割合は、１００％である。治療的に活性な成分を経口投与する場合には、活性成分は通常、処方物中の固体の形であり、したがって、侵入障壁、例えば胃腸管、口腔粘膜、鼻膜または皮膚、特に角質層を乗り越えることができるように、初めに溶けて、体に吸収されなければならない。薬物動態データ、すなわち生物学的利用率でのデータは、J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318の方法と同様に得ることができる。

治療的に活性な成分の吸収性の更なる尺度は、ｌｏｇＤ値である。それというのも、この値は、分子の親油性の尺度であるためである。

式Ｉの化合物は、少なくとも１個のキラル中心を有し、したがって、いくつかの立体異性体形で生じうる。これらの形（例えば、ＤおよびＬ形）およびこれらの混合物（例えば、ＤＬ形）の全てが、この式に含まれる。

請求項１に記載の本発明による化合物はさらに、いわゆるプロドラッグ誘導体、すなわち、生体中で迅速に分解して、本発明による有効な化合物をもたらす、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで改質された式Ｉの化合物を含む。

さらに、遊離のアミノ基または遊離のヒドロキシル基は、式Ｉの化合物の置換基として対応する保護基を与えられていてよい。

式Ｉの化合物の溶媒和物という用語は、式Ｉの化合物への不活性溶剤分子の付加を意味しており、これは、それらの相互引力により生じる。溶媒和物は例えば、一水和物または二水和物あるいは例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコールとの付加化合物である。

本発明は、式Ｉの化合物ならびにその塩および溶媒和物に、さらに式Ｉの化合物ならびにその塩および溶媒和物を調製する方法に関し、これは、
（ａ）式ＩＩの化合物

［上式中、
Ｒは、保護基であり、Ｒ¹、Ｒ^1'およびＲ^1"は、式Ｉと同様に定義され、Ｒ¹、Ｒ^1'および／またはＲ^1"が遊離のヒドロキシルおよび／またはアミノ基を有する場合、これらはそれぞれ、保護基によって保護されている］を、式ＩＩＩの化合物

［上式中、
Ｒ²、Ｒ^2'、Ｒ³およびｎは、式Ｉと同様に定義され、Ｒ²、Ｒ２’および／またはＲ³が、遊離のヒドロキシルまたはアミノ基を含む場合、これらはそれぞれ、保護基によって保護されている］と反応させ、
保護基ＲならびにＲ¹、Ｒ^1'、Ｒ^1"、Ｒ²、Ｒ^2'および／またはＲ³の上に存在する保護基を除去する、または
（ｂ）式ＩＶの化合物

［上式中、
Ｒは、保護基であり、Ｒ¹、Ｒ^1'、Ｒ^1"、Ｒ²およびＲ^2'は、式Ｉと同様に定義され、Ｒ¹、Ｒ^1'、Ｒ^1"、Ｒ²および／またはＲ^2'が、遊離のヒドロキシルおよび／またはアミノ基を含む場合、これらはそれぞれ、保護基により保護されている］を、式Ｖの化合物

［上式中、
Ｚは、例えばハロゲンまたは反応性のエステル化ＯＨ基などの脱離基であり、ｎおよびＲ³は、式Ｉと同様に定義され、Ｒ¹、Ｒ^1'および／またはＲ^1"が、遊離のヒドロキシルおよび／またはアミノ基を含む場合、これらはそれぞれ、保護基により保護されている］と反応させ、
保護基ＲならびにＲ¹、Ｒ^1'、Ｒ^1"、Ｒ²、Ｒ^2'および／またはＲ³の上に存在する保護基を除去する、または
（ｃ）式Ｉの化合物中の１個または複数の基Ｒ¹、Ｒ^1'、Ｒ^1"、Ｒ²、Ｒ^2'および／またはＲ³を、例えば、
ｉ）ヒドロキシル基をアルキル化する、
ｉｉ）エステル基を加水分解して、カルボキシル基にする、
ｉｉｉ）カルボキシル基をエステル化する、
ｉｖ）アミノ基をアルキル化する、
ｖ）臭化またはヨウ化アリールとボロン酸とをスズキカップリングにより反応させて、対応するカップリング生成物を得る、もしくは
ｖｉ）アミノ基をアシル化することにより、
１個または複数の基Ｒ¹、Ｒ^1'、Ｒ^1"、Ｒ²、Ｒ^2'および／またはＲ³に変換する、または
ｄ）式ＩＩの化合物を、式ＶＩの化合物

［上式中、
Ｒ²およびＲ^2'は、式Ｉと同様に定義され、Ｒ²および／またはＲ^2'が遊離のヒドロキシルおよび／またはアミノ基を含む場合、これらは、保護基により保護されている］と反応させて、式ＩＶの化合物を得、
生じた式ＩＶの化合物を、（ｂ）に記載されている式Ｖの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得、
続いて、保護基ＲならびにＲ¹、Ｒ^1'、Ｒ^1"、Ｒ²、Ｒ^2'および／またはＲ³の上に存在する保護基を除去する、
および／または
式Ｉの塩基性または酸性化合物を、酸または塩基で処理することにより、その塩または溶媒和物のいずれかに変換することを特徴とする。

本発明を通して、例えばＡのような、１回よりも多く現れる基は全て、同じか、または異なってよく、すなわち、相互に独立している。

上式中、Ａは、アルキルであり、直鎖または分枝鎖であり、１から８個の、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。Ａは好ましくは、メチル、さらにエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル、さらに、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−1−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチルまたはオクチルである。Ａのさらに好ましい実施形態は、ＨａｌまたはＮＯ₂で一置換または多置換されていてもよい前記のアルキル基、好ましくはトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２−ニトロエチルであるか、その炭素鎖が、−Ｏ−で中断されているアルキル基、好ましくは−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃である。

Ａは特に好ましくは、メチルまたはエチルである。

Ｒ³は好ましくは例えば、ピリミジン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルアミノ、ベンズイミダゾール−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノ、２−アミノイミダゾール−５−イルアミノ、２−アミノピリジン−６−イルアミノ、２−アミノイミダゾール−５−イルまたは２−アミノピリジン−６−イルである。

Ｒ¹は好ましくは例えば、フェニルである。

Ａｒは、非置換であるか、好ましくは前記のように一置換されたフェニルであり、特に好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルチオフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルフィニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２−クロロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３−クロロ−５−メチル−または３−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブロモ−５−メチル−または３−メチル−４−ブロモフェニル、２，４または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニルである。

３から１５個の炭素原子を有するシクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、特に好ましくはシクロヘキシルである。シクロアルキルも、単環式または二環式テルペン、好ましくは、ｐ−メンタン、メントール、ピナン、ボルナンまたは、知られている各立体異性体形が含まれるカンフルまたはアダマンチルである。カンフルでは、これは、Ｌ−カンフルおよびＤ−カンフルの両方である。シクロアルキルが、特に好ましい。

Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはヨウ素である。Ｈａｌは特に好ましくは、ＦまたはＣｌである。

アミノ保護基は好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、フェニルアセチル、ベンゾイル、トリル、ＰＯＡ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル、ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ、Ｍｔｒまたはベンジルである。

Ｈｅｔ¹は好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−または３，４−チエニル、２，３−、２，４−、２，５−または３，４−ピロリル、２，４−、２，５−または４，５−イミダゾリル、２，３−、２，４−、２，６−または３，５−ピリジル、２，４−、２，５−、２，６−、４，５−または５，６−ピリミジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡまたはＯＣＦ₃により一置換されている。ピリジルアミノが特に好ましい。

Ｈｅｔ²は好ましくは、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、−５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルまたは１，８−ナフチリジン−７−イルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＡ、ＮＨＡおよび／またはＮＨ₂により一置換または二置換されている。４−ピリジルが、特に好ましい。

複素環式基は、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。Ｈｅｔ²はしたがって、例えば２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イルであってもよい。水素化または部分水素化Ｈｅｔ²基は付加的に、＝ＮＨまたはカルボニル酸素によって置換されていてもよい。

ｎは好ましくは、２、３、４、５または６であり、ｎは非常に特に好ましくは、２、３または４である。

ｍは好ましくは、０、１、２、３または４であり、ｍは非常に特に好ましくは、０、１または２である。

ｏは好ましくは、０、１または２であり、ｏは非常に特に好ましくは、１である。

「ポリ」置換されているとは、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ置換されていることを意味している。

Ｐｏｌは、下記で詳述するように、末端官能基を有しない固体相である。固体相および樹脂という用語を下記では、同じ意味で使用する。

式Ｉの化合物がビフェニルを含有する場合、第２のフェニル基は好ましくは、第１のフェニル基と３−または４−位で、特に好ましくは第１のフェニル環の４−位に結合している。

したがって、本発明は特に、前記の基のうちの少なくとも１個が、前記の好ましい意味のいずれかを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、次の二次的式ＩａからＩｔにより表すことができ、これらは、式Ｉに一致し、詳細には説明されていない基は、式Ｉで示されている意味を有するが、ただし、
Ｉａ）中では、
Ｒ³は、ピリミジン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−２−イルアミノ、ベンズイミダゾール−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロイルアミノ、２−アミノピリジン−６−イルアミノ、２−アミノイミダゾール−５−イルまたは２−アミノピリジン−６−イルであり；
Ｉｂ）中では、
Ｒ³は、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−またはＨｅｔ²ＮＨであり；
Ｉｃ）中では、
Ｒ³は、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−またはＨｅｔ²ＮＨであり、ここで、
Ｈｅｔ²は、５員または６員の芳香族または１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和複素環式基であり；
Ｉｄ）中では、
Ｒ³は、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−またはＨｅｔ²ＮＨであり、ここで、
Ｈｅｔ²は、ピリジルであり；
Ｉｅ）中では、
Ｒ³は、Ｈｅｔ²ＮＨであり、ここで、
Ｈｅｔ²は、ピリジルであり
Ｉｆ）中では、
Ｒ¹、Ｒ¹'およびＲ¹"は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ¹Ｈａｌ、ＮＲ⁴および／またはＣＯＮＨＲ⁴ ₂であり、ここで、
Ｒ⁴は、Ｈ、ＡまたはＨｅｔ¹であり
Ｉｇ）中では、
Ｒ¹は、Ａｒであり
Ｉｈ）中では、
Ｒ¹は、Ａｒであり、ここで、
Ａｒは、非置換であるか、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＨａｌまたはＣＦ₃により一置換または二置換されているフェニル基であり
Ｒ¹'およびＲ¹"は、それぞれＨであり
Ｉｉ）中では、
Ｒ¹は、Ａｒであり、ここで、
Ａｒは、フェニルであり
Ｒ¹'およびＲ¹"は、それぞれＨであり
Ｉｊ）中では、
Ｒ³は、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−またはＨｅｔ²ＮＨであり、ここで、
Ｈｅｔ²は、ピリジルであり、
Ｒ¹は、Ａｒであり、ここで、
Ａｒは、非置換であるか、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＨａｌまたはＣＦ₃により一置換または二置換されているフェニル基であり、
ｎは、２、３または４であり；
Ｉｋ）中では、
Ｒ²は、Ａ、Ａｒ、(ＣＨ₂）_mＸＡ、(ＣＨ₂）_mＯＨ、(ＣＨ₂）_mＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＮＨＡ、(ＣＨ₂）_mＮＡ₂、(ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＡ(ＣＨ₂）_mＮＯ₂、(ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ¹、(ＣＨ₂）_mＣＯＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＡｒ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＡｒ₃、(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡ、(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ(ＣＨ₂）_oＡｒ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＨｅｔ¹、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＹＡ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＮＨＣＯＡ、(ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＮＨＲ²'、(ＣＨ₂)_mＡｒ、(ＣＨ₂)_mＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂)_mＣＡｒ₃
、(ＣＨ₂)_mＨｅｔ¹、(ＣＨ₂)_mＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂)_mＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂)_mシクロアルキル、(ＣＨ₂)_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂または(ＣＨ₂)_m−（ＨＮ＝）Ｃ−ＮＨ₂であり、ここで、
ＸおよびＹは、相互に独立に、Ｓ、Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂またはＮＨであり、ここで、
Ｒ²＝(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡまたは(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ（ＣＨ₂）_oＡｒである場合には、ＸおよびＹは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ₂であってはならず；
Ｉｌ）中では、
Ｒ²は、Ａ、Ａｒ、(ＣＨ₂)_mＸＡ、(ＣＨ₂)_mＯＨ、(ＣＨ₂)_mＮＨ₂、(ＣＨ₂)_mＮＨＡ、(ＣＨ₂)_mＮＡ₂、(ＣＨ₂)_mＮＯ₂、(ＣＨ₂)_mＣＯＯＲ¹、(ＣＨ₂)_mＣＯＮＨ₂、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＡｒ、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＣＡｒ₃、(ＣＨ₂)_mＸＣＯＹＡ、(ＣＨ₂)_mＸＣＯＹ(ＣＨ₂)_oＡｒ、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＨｅｔ¹、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＣＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＹＡ、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＮＨＣＯＡ、(ＣＨ₂)_mＮＨＣＯＮＨＲ²'、(ＣＨ₂)_mＡｒ、(ＣＨ₂)_mＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂)_mＣＡｒ₃、(ＣＨ₂)_mＨｅｔ¹、(ＣＨ₂)_mＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂)_mＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂)_mシクロアルキル、(ＣＨ₂)_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂または(ＣＨ₂)_m−（ＨＮ＝）Ｃ−ＮＨ₂であり、ここで、
Ｒ²'は、Ｈであり、
ＸおよびＹは、相互に独立に、Ｓ、Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂またはＮＨであり、ここで、
Ｒ²＝(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡまたは(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ（ＣＨ₂）_oＡｒである場合には、ＸおよびＹは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ₂であってはならず；
ｍは、１、２、３または４であり；
Ｉｍ）中では、
Ｒ²は、Ａ、Ａｒ、(ＣＨ₂)_mＸＡ、(ＣＨ₂)_mＯＨ、(ＣＨ₂)_mＮＨ₂、(ＣＨ₂)_mＮＨＡ、(ＣＨ₂)_mＮＡ₂、(ＣＨ₂)_mＮＯ₂、(ＣＨ₂)_mＣＯＯＲ¹、(ＣＨ₂)_mＣＯＮＨ₂、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＡｒ、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＣＡｒ₃、(ＣＨ₂)_mＸＣＯＹＡ、(ＣＨ₂)_mＸＣＯＹ(ＣＨ₂)_oＡｒ、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＨｅｔ¹、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＣＨＨｅｔ¹ ₂、 (ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＹＡ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＮＨＣＯＡ、(ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＮＨＲ²'、(ＣＨ₂）_mＡｒ、(ＣＨ₂）_mＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂）_mＣＡｒ₃、(ＣＨ₂）_mＨｅｔ¹、(ＣＨ₂）_mＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂）_mＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mシクロアルキル、(ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂または(ＣＨ₂）_m−（ＨＮ＝）Ｃ−ＮＨ₂であり、ここで、
ＸおよびＹは、相互に独立に、Ｓ、Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂またはＮＨであり、ここで、
Ｒ²＝(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡまたは(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ（ＣＨ₂）_oＡｒである場合には、ＸおよびＹは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ₂であってはならず、さらに、ＸおよびＹが、化学的結合により相互に直接結合している場合には、これらはそれぞれ、Ｓであり、
Ｒ²'は、Ｈであり
ｍは、１、２、３または４であり
ｏは、０、１、２または３であり；
Ｉｎ）中では、
Ｒ²は、Ａ、Ａｒ、(ＣＨ₂）_mＸＡ、(ＣＨ₂）_mＯＨ、(ＣＨ₂）_mＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＮＨＡ、(ＣＨ₂）_mＮＡ₂、(ＣＨ₂）_mＮＯ₂、(ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ¹、(ＣＨ₂）_mＣＯＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＡｒ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＡｒ₃、(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡ、(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ(ＣＨ₂）_oＡｒ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＨｅｔ¹、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＹＡ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＮＨＣＯＡ、(ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＮＨＲ²'、(ＣＨ₂）_mＡｒ、(ＣＨ₂）_mＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂）_mＣＡｒ₃、(ＣＨ₂）_mＨｅｔ¹、(ＣＨ₂）_mＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂）_mＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mシクロアルキル、(ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂または(ＣＨ₂）_m−（ＨＮ＝）Ｃ−ＮＨ₂であり、ここで、
Ｒ²'は、Ｈであり
Ｈｅｔ¹は、単環式または二環式の５員または６員の芳香族または１個または２個のＮ、Ｓおよび／またはＯ原子を有する飽和複素環基であり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＨａｌまたはＣＦ₃により一置換または二置換されているフェニルであり、
ＸおよびＹは、相互に独立に、Ｓ、Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂またはＮＨであり、ここで、
Ｒ²＝(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡまたは(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ（ＣＨ₂）_oＡｒである場合には、ＸおよびＹは相互に独立に、ＮＨおよび／またはＯであってよく、さらに、ＸおよびＹが、化学的結合により相互に直接結合している場合には、これらはそれぞれ、Ｓであり、
ｍは、１、２、３または４であり
ｏは、０、１、２または３であり；
Ｉｏ）中では、
Ｒ²は、Ａ、Ａｒ、(ＣＨ₂）_mＸＡ、(ＣＨ₂）_mＯＨ、(ＣＨ₂）_mＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＮＨＡ、(ＣＨ₂）_mＮＡ₂、(ＣＨ₂）_mＮＯ₂、(ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ¹、(ＣＨ₂）_mＣＯＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＡｒ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＡｒ₃、(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡ、(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ(ＣＨ₂）_oＡｒ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＨｅｔ¹、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＹＡ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＮＨＣＯＡ、(ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＮＲ²'、(ＣＨ₂）_mＡｒ、(ＣＨ₂）_mＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂）_mＣＡｒ₃、(ＣＨ₂）_mＨｅｔ¹、(ＣＨ₂）_mＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂）_mＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mシクロアルキル、(ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂または(ＣＨ₂）_m−（ＨＮ＝）Ｃ−ＮＨ₂であり、ここで、
Ｒ²'は、Ｈであり
Ｈｅｔ¹は、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニルまたはインドリルであり
Ａｒは、フェニルまたは４−ＯＨ−フェニルであり
ＸおよびＹは、相互に独立に、Ｓ、Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂またはＮＨであり、ここで、
Ｒ²＝(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡまたは(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ（ＣＨ₂）_oＡｒである場合には、Ｘ＝ＮＨおよびＹ＝Ｏであり、さらに、ＸおよびＹが、化学的結合により相互に直接結合している場合には、これらはそれぞれ、Ｓであり；
ｍは、１、２、３または４であり
ｏは、０、１、２または３であり；
Ｉｐ）中では、
Ｒ³は、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−またはＨｅｔ²ＮＨであり、
Ｒ¹、Ｒ¹'およびＲ¹"は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ¹Ｈａｌ、ＮＲ⁴および／またはＣＯＮＨＲ⁴ ₂であり、ここで、
Ｒ⁴は、Ｈ、ＡまたはＨｅｔ¹であり
Ｒ²は、Ａ、Ａｒ、(ＣＨ₂)_mＸＡ、(ＣＨ₂)_mＯＨ、(ＣＨ₂)_mＮＨ₂、(ＣＨ₂)_mＮＨＡ、(ＣＨ₂)_mＮＡ₂、(ＣＨ₂)_mＮＯ₂、(ＣＨ₂)_mＣＯＯＲ¹、(ＣＨ₂)_mＣＯＮＨ₂、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＡｒ、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＣＡｒ₃、(ＣＨ₂)_mＸＣＯＹＡ、(ＣＨ₂)_mＸＣＯＹ(ＣＨ₂)_oＡｒ、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＨｅｔ¹、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＣＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＹＡ、(ＣＨ₂)_mＸ(ＣＨ₂)_oＮＨＣＯＡ、(ＣＨ₂)_mＮＨＣＯＮＲ²'、(ＣＨ₂)_mＡｒ、(ＣＨ₂)_mＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂)_mＣＡｒ₃、(ＣＨ₂)_mＨｅｔ¹、(ＣＨ₂)_mＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂)_mＣＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mシクロアルキル、(ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂または(ＣＨ₂）_m−（ＨＮ＝）Ｃ−ＮＨ₂であり、ここで、
ＸおよびＹは、相互に独立に、Ｓ、Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂またはＮＨであり、ここで、
Ｒ²＝(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡまたは(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ（ＣＨ₂）_oＡｒである場合には、ＸおよびＹは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ₂であってはならず；
Ｉｑ）中では、
Ｒ³は、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−またはＨｅｔ²ＮＨであり、ここで、
Ｈｅｔ²は、５員または６員の芳香族または飽和の１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環式基であり；
Ｒ¹、Ｒ¹'およびＲ¹"は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ¹Ｈａｌ、ＮＲ⁴および／またはＣＯＮＨＲ⁴ ₂であり、ここで、Ｒ⁴＝Ｈ、Ａおよび／またはＨｅｔ¹であり、ここで、Ｒ¹＝Ａｒである場合
Ｒ¹'およびＲ¹"はそれぞれ、Ｈであり
かつＡｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＨａｌまたはＣＦ₃により一置換または二置換されているフェニル基であり
Ｒ²は、Ａ、Ａｒ、(ＣＨ₂）_mＸＡ、(ＣＨ₂）_mＯＨ、(ＣＨ₂）_mＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＮＨＡ、(ＣＨ₂）_mＮＡ₂、(ＣＨ₂）_mＮＯ₂、(ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ¹、(ＣＨ₂）_mＣＯＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＡｒ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＡｒ₃、(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡ、(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ(ＣＨ₂）_oＡｒ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＨｅｔ¹、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＹＡ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＮＨＣＯＡ、(ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＡｒ、(ＣＨ₂）_mＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂）_mＣＡｒ₃、(ＣＨ₂）_mＨｅｔ¹、(ＣＨ₂）_mＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂）_mＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mシクロアルキル、(ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂または(ＣＨ₂）_m−（ＨＮ＝）Ｃ−ＮＨ₂であり、ここで、
ＸおよびＹは、相互に独立に、Ｓ、Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂またはＮＨであり、ここで、
Ｒ²＝(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡまたは(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ（ＣＨ₂）_oＡｒである場合には、ＸおよびＹは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ₂であってはならず、
ｍは、１、２、３または４であり；
Ｉｒ）中では、
Ｒ¹、Ｒ¹'およびＲ¹"は、Ｈ、Ａｒ、Ｈａｌ、ＮＲ⁴および／またはＣＯＮＨＲ⁴ ₂であり、ここで、Ｒ⁴＝Ｈおよび／またはＡであり、ここで、Ｒ¹＝Ａｒである場合
Ｒ¹'およびＲ¹"はそれぞれ、Ｈであり
かつＡｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＨａｌまたはＣＦ₃により一置換または二置換されているフェニルであり、
Ｒ³は、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−またはＨｅｔ²ＮＨであり、ここで、
Ｈｅｔ²は、５員または６員の芳香族または飽和の１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環式基であり、
Ｒ²は、Ａ、Ａｒ、(ＣＨ₂）_mＸＡ、(ＣＨ₂）_mＯＨ、(ＣＨ₂）_mＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＮＨＡ、(ＣＨ₂）_mＮＡ₂、(ＣＨ₂）_mＮＯ₂、(ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ¹、(ＣＨ₂）_mＣＯＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＡｒ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＡｒ₃、(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡ、(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ(ＣＨ₂）_oＡｒ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＨｅｔ¹、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＹＡ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＮＨＣＯＡ、(ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＮＲ²'、(ＣＨ₂）_mＡｒ、(ＣＨ₂）_mＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂）_mＣＡｒ₃、(ＣＨ₂）_mＨｅｔ¹、(ＣＨ₂）_mＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂）_mＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mシクロアルキル、(ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂または(ＣＨ₂）_m−（ＨＮ＝）Ｃ−ＮＨ₂であり、ここで、
Ｒ²は、Ｈであり
Ｈｅｔ¹は、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニルまたはインドリルであり
Ａｒは、フェニルまたは４−ＯＨ−フェニルであり
ＸおよびＹは、相互に独立に、Ｓ、Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂またはＮＨであり、ここで、
Ｒ²＝(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡまたは(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ（ＣＨ₂）_oＡｒである場合には、ＸおよびＹは相互に独立に、ＮＨおよび／またはＯであり、
ｍは、１、２、３または４であり
ｏは、０、１、２または３であり；
Ｉｓ）中では、
Ｒ³は、Ｈｅｔ²ＮＨであり、ここで、
Ｈｅｔ²は、ピリジルであり、
Ｒ¹、Ｒ¹'およびＲ¹"は、Ｈ、Ａｒおよび／またはＨａｌであり、ここで、Ｒ¹＝Ａｒである場合
Ｒ¹'およびＲ¹"はそれぞれ、Ｈであり
かつＡｒは、フェニルであり、
Ｒ²は、Ａ、Ａｒ、(ＣＨ₂）_mＸＡ、(ＣＨ₂）_mＯＨ、(ＣＨ₂）_mＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＮＨＡ、(ＣＨ₂）_mＮＡ₂、(ＣＨ₂）_mＮＯ₂、(ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ¹、(ＣＨ₂）_mＣＯＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＡｒ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＡｒ₃、(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡ、(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ(ＣＨ₂）_oＡｒ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＨｅｔ¹、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＹＡ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＮＨＣＯＡ、(ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＡｒ、(ＣＨ₂）_mＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂）_mＣＡｒ₃、(ＣＨ₂）_mＨｅｔ¹、(ＣＨ₂）_mＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂）_mＣＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mシクロアルキル、(ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂または(ＣＨ₂）_m−（ＨＮ＝）Ｃ−ＮＨ₂であり、ここで、
Ｈｅｔ¹は、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニルまたはインドリルであり
Ａｒは、フェニルまたは４−ＯＨ−フェニルであり
ＸおよびＹは、相互に独立に、Ｓ、Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂またはＮＨであり、ここで、
Ｒ²＝(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹＡまたは(ＣＨ₂）_mＸＣＯＹ（ＣＨ₂）_oＡｒである場合には、ＸおよびＹは相互に独立に、ＮＨおよび／またはＯであり、さらに、ＸおよびＹが、化学的結合により相互に直接結合している場合には、これらはそれぞれ、Ｓであり；
ｍは、１、２、３または４であり
ｏは、０、１、２または３であり；
Ｉｔ）中では、
Ｒ³は、Ｈｅｔ²ＮＨであり、ここで、
Ｈｅｔ²は、ピリジルであり、
Ｒ¹、Ｒ¹'およびＲ¹"は、Ｈ、Ａｒおよび／またはＨａｌであり、ここで、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒであり、ここで、Ｒ¹＝Ａｒである場合
Ｒ¹'およびＲ¹"はそれぞれ、Ｈであり
かつＡｒは、フェニルであり、
Ｒ²は、Ａ、(ＣＨ₂）_mＸＡ、(ＣＨ₂）_mＯＨ、(ＣＨ₂）_mＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＮＨＡ、(ＣＨ₂）_mＮＡ₂、(ＣＨ₂）_mＮＯ₂、(ＣＨ₂）_mＣＯＯＨ、(ＣＨ₂）_mＣＯＮＨ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＡｒ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＡｒ₃、(ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＯＡ、(ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＯ(ＣＨ₂）_oＡｒ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＨｅｔ¹、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＣＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＹＡ、(ＣＨ₂）_mＸ(ＣＨ₂）_oＮＨＣＯＡ、(ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＮＨＨ₂、(ＣＨ₂）_mＡｒ、(ＣＨ₂）_mＣＨＡｒ₂、(ＣＨ₂）_mＣＡｒ₃
、(ＣＨ₂）_mＨｅｔ¹、(ＣＨ₂）_mＣＨＨｅｔ¹ ₂、(ＣＨ₂）_mＨｅｔ¹ ₃、(ＣＨ₂）_mシクロアルキル、(ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂または(ＣＨ₂）_m−（＝ＮＨ）Ｃ−ＮＨ₂であり、
Ｒ²'は、Ｈであり
Ｒ²およびＲ²'は一緒になって、−（ＣＨ₂）_p−であり
Ｈｅｔ¹は、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニルまたはインドリルであり
Ａｒは、フェニルまたは４−ＯＨ−フェニルであり
Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂またはＮＨであり
Ｙは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり
ｍは、１、２、３または４であり
ｎは、２または３であり
ｏは、０または１であり
ｐは、５であり、ここで、
ＸおよびＹが、化学的結合により相互に直接結合している場合には、これらはそれぞれ、Ｓであり；
Ｉｕ）中では、
Ｒ³は、Ｈｅｔ²ＮＨであり、ここで、
Ｈｅｔ²は、ピリジルであり、
Ｒ¹、Ｒ^1'およびＲ^1"は、Ｈ、Ａｒおよび／またはＨａｌであり、ここで、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒであり、ここで、Ｒ¹＝Ａｒである場合、
Ｒ^1'およびＲ^1"はそれぞれ、Ｈであり、
Ａｒは、フェニルであり、
Ｒ²は、（ＣＨ₂）_mＸ（ＣＨ₂）_oＡｒ、（ＣＨ₂）_mＸ（ＣＨ₂）_oＣＨＡｒ₂または（ＣＨ₂）_mＸ（ＣＨ₂）_oＣＡｒ₃であり、
Ｒ^2'は、Ｈであり、
Ａｒは、フェニルまたは４−ＯＨ−フェニルであり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｍは、１、２、３または４であり、
ｎは、２または３であり、
ｏは、０または１であり；
下記に挙げる一般式Ｉの化合物が、特に好ましい：
３−ビフェニル−４−イル−３−｛３−（１，１−ジフェニルメチルスルファニル）−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝プロピオン酸（ＥＭＤ３９３２１０）、
３−ビフェニル−４−イル−３−｛３−（１，１−ジフェニルメチルスルファニル）−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝プロピオン酸（ＥＭＤ３９３２１５）、
３−｛３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸（ＥＭＤ３９３２１６）、
３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸（ＥＭＤ３９３２１７）、
３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルアミノピリジン−２−イル）−エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸（ＥＭＤ３９５９３６）、
３−｛３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸（ＥＭＤ３９７９７０）、
３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸（ＥＭＤ４０８４０６）、
３−｛３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）プロピオン酸エチル（ＥＭＤ３９６４９３）、
３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルアミノピリジン−２−イル）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）プロピオン酸エチル（ＥＭＤ３９６４９４）、
３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）プロピオン酸エチル（ＥＭＤ３９６４９６）、
３−｛３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）プロピオン酸（ＥＭＤ３９７９６６）、
３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）プロピオン酸エチル（ＥＭＤ４０８４０４）、
３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）プロピオン酸（ＥＭＤ４０８４０７）、
ならびにこれらの立体異性体および生理学的に許容可能な塩および溶媒和物。

加えて、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらを調製するための出発物質を、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な著述）に記載されているようなそれ自体知られている方法により、知られている前記の反応に適した反応条件下に正確であるように調製する。この場合には、それ自体は知られているが、ここでは詳細には記載しない変法を使用することもできる。

望ましい場合には、出発物質をその場で生じさせて、これらを反応混合物から単離せずに代わりに、そのままさらに、請求項１に記載の式Ｉの化合物に変えることができる。

複数の、同じか異なる保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が、出発物質の分子中に存在していてもよい。存在する保護基が相互に異なる場合には、これらは多くの場合に、選択的に脱離させることができる（これに関しては、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Edn., Wiley, New York 1991またはP.J. Kocienski, Protecting Groups, 1 st Edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994参照）。

「アミノ保護基」との用語は一般に知られていて、化学反応に対してアミノ基を保護（ブロック）するために適している基のことである。典型的なこのような基は特に、非置換か、置換されているアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または合成シークエンス）の後に脱離されるので、そのタイプおよびサイズは、厳密ではない；しかしながら、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。「アシル基」との用語は、本プロセスに関しては、最も広い意味で理解されるべきである。これには、脂肪族、芳香脂肪族、脂環式、芳香族および複素環式カルボン酸またはスルホン酸に由来するアシル基、さらに特に、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特に、アラルコキシカルボニル基が含まれる。このようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル；フェノキシアセチルなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、ＣＢＺ（Ｚと同じ意味）などのアラルコキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル（ＭＯＺ）、４−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアルケニルオキシカルボニル；２−（フェニルスルホニル）−エトキシカルボニル；トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）および４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル（Ｍｔｒ）などのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ、ＦｍｏｃおよびＡｌｏｃ、さらにＣＢＺ、ベンジルおよびアセチルである。特に好ましい保護基は、ＢＯＣおよびＦｍｏｃである。

「ヒドロキシル保護基」との用語も一般に知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するために適している基のことである。典型的なこのような基は、前記の非置換または置換されているアリール、アラルキル、アロイルまたはアシル基、さらに、アルキル基、アルキル−、アリール−およびアラルキルシリル基、およびＯ，Ｏ−およびＯ，Ｓ−アセタールである。所望の化学反応または合成シークエンスの後に、再び脱離されるので、ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは厳密ではないが、１〜２０個の炭素原子、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。
ヒドロキシル保護基の例は特に、ベンジル、４−メトキシベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルなどのアラルキル基、ベンゾイルおよびｐ−ニトロベンゾイルなどのアロイル基、アセチルおよびピバロイルなどのアシル基、ｐ−トルエンスルホニル、メチルおよびｔ−ブチルなどのアルキル基、さらに、アリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）およびトリエチルシリル、トリメチルシリルエチルなどのアルキルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などのアラルキルシリル基、イソプロピリデンアセタール、シクロペンチリデンアセタール、シクロヘキシリデンアセタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタールおよびｏ，ｐ−ジメトキシベンジリデンアセタールなどの環式アセタール、テトラヒドロピラニル（Ｔｈｐ）などの非環式アセタール、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）およびメチルチオメチル（ＭＴＭ）である。特に好ましいヒドロキシル保護基は、ベンジル、アセチル、ｔ−ブチルおよびＴＢＳである。

その官能性誘導体からの式Ｉの化合物の遊離は、各ケースで使用される保護基に関して文献から知られている（例えば、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Edn., Wiley, New York 1991またはP.J. Kocienski,Protecting Groups, 1 st Edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994）。それ自体知られている変法もここで使用することができるが、ここで詳細に説明することはしない。

基ＢＯＣおよびＯ−ｔ−ブチルは例えば、ジクロロメタン中のＴＦＡを使用するか、ジオキサン中約３から５ＮのＨＣｌを使用して、１５〜３０℃で優先的に脱離することができ、Ｆｍｏｃ基は、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５から５０％ＤＭＦ溶液を使用して、１５〜３０℃で脱離することができる。Ａｌｏｃ基は、貴金属触媒を用いて、クロロホルム中、２０〜３０℃で穏やかな条件下に脱離することができる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム（０）である。

式ＩＩからＶＩおよび１から３の出発化合物は、一般に知られている。しかしながら、これらが新規な場合には、それ自体知られている方法により調製することができる。

式Ｉの化合物は、固体相上で合成することもでき、この際、固体相への結合は、カルボキシル基のＯＨを介して生じる。固体相上で合成する場合には、カルボキシル基は、ＯＰｏｌにより置換され、ここで、Ｐｏｌは、末端官能基を有しない固体相である。Ｐｏｌは、ポリマー支持物質を表し、固体相のアンカー基の全ての原子は、末端官能基からは離れている。リンカーとしても知られている固体相のアンカー基は、官能化される化合物を固体相に結合させるために必要である。固体相上での合成ならびにこの目的のために使用することができる固体相および／またはリンカーの概観は例えば、Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99、S1-S72頁で見られる。

本発明による化合物を合成するために特に適した固体相は、末端官能基としてヒドロキシル基を有する固体相、例えば、Ｗａｎｇ樹脂またはポリスチレンＡＯＨである。

Ｒ¹＝ＡｒおよびＲ＝ＯＬ（ここで、Ｌは、Ｐｏｌである）である式ＩＩの化合物は例えば、次の反応スキーム１により調製することができ、ここで、ＳＧ₁は、前記のようなアミノ保護基を示している。

ブロモフェニル置換されているカルボン酸１をその場で、知られている方法により、例えば、ジイソプロピルカルボジイミドと反応させることにより活性化させ、アルコールＨＯ−Ｌと反応させるが、この際、Ｌは、前記と同様に定義される。スズキ条件下に、化合物２と非置換または置換されているアリールボロン酸とを次いでカップリングさせると、誘導体３が生じる。知られている条件下に保護基ＳＧ₁を脱離させると、式ＩＩの化合物が遊離する。

スズキ反応は好ましくは、パラジウム制御を用いて、好ましくは、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄を添加することにより、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、不活性溶剤または溶剤混合物、例えばＤＭＦ中で、０℃から１５０℃の温度で、好ましくは６０℃から１２０℃で実施する。反応時間は、使用される条件に応じて、数分から数日間である。ボロン酸誘導体は、慣用の方法により調製することができるか、市販されている。反応は、Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314 ff.およびSuzuki et al. Chem. Rev. 1995, 95, 2457 ffに示されている方法と同様に実施することができる。

通常の条件下に、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とをペプチド類似カップリングさせることにより、または式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とをペプチド類似カップリングさせることにより、式Ｉの化合物は得られる。通常の条件下に、式Ｖの化合物とアミノ化合物Ｈ₂Ｎ−Ｃ（Ｒ²，Ｒ²'）−ＣＯＯＳＧ²とをペプチド類似カップリングさせることにより式ＩＩＩの化合物は得られ、ここで、ＳＧ²は、前記のようにヒドロキシル保護基を示し、これは、カップリングの後に脱離される。通常の条件下に式ＩＩの化合物とカルボキシル化合物ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｒ²，Ｒ²'）−ＮＨＳＧ₁とをペプチド類似カップリングさせることにより式ＩＶの化合物は得られ、ここで、ＳＧ₁は、前記のようにアミノ保護基を示し、これは、カップリングの後に脱離される。ペプチド合成の慣用の方法は例えば、Houben-Weyl, 1.c., Volume 15/11, 1974, 1-806ページに記載されている。

カップリング反応は好ましくは、脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカルボジイミド、さらに例えば、プロパンホスホン酸無水物（Angew. Chem. 1980, 92, 129参照）、ジフェニルホスホリルアジ化物または２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンの存在下に、不活性溶剤、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミド、アセトニトリルなどのニトリル中で、ジメチルスルホキシド中で、またはこの溶剤の存在中で、約−１０から４０℃、好ましくは０から３０℃の温度で成功する。反応時間は、使用される条件に応じて、数分から数日間である。カップリング剤ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェートを加えることが特に好ましいことが判明していて、それというのも、これらの化合物の存在下では、ほんの僅かなラセミ化しか生じず、細胞毒性副生成物は生じない。

式ＩＩＩ、Ｖおよび／またはＶＩの化合物の代わりに、式ＩＩＩ、Ｖおよび／またはＶＩの化合物の誘導体、好ましくは予備活性化されているカルボン酸またはカルボン酸ハロゲン化物、対称性または混合無水物または活性エステルを使用することもできる。典型的なアシル化反応でカルボキシル基を活性化するためのこのタイプの基は、文献に記載されている（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Veriag, Stuttgartなどの標準的な文献）。好ましくは例えば、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加することにより、その場で、活性化エステルを生じさせる。

反応は通常、不活性溶剤中で実施し；カルボン酸ハロゲン化物を使用する場合には、酸結合剤、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下に実施する。

アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物あるいはアルカリまたはアルカリ土類金属の弱酸の炭酸塩または重炭酸塩または他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの上記塩も、好ましい。

式Ｉの塩基は、酸を使用して、例えば等量の塩基と酸とをエタノールなどの不活性溶剤中で反応させ、続いて蒸発させることにより、会合酸付加塩に変えることができる。この反応のための適切な酸は特に、生理学的に許容される塩をもたらすものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、二チオン酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン水素酸、例えばオルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、１−リン酸グルコース、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することができる。生理学的に許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩を使用して、式Ｉの化合物を単離および／または精製することができる。

他方で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して、式Ｉの化合物を、対応する金属塩に、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に変えることができる。

さらに本発明は、薬剤活性成分としての式Ｉの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物に関する。

さらに本発明は、インテグリン阻害剤としての式Ｉの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物に関する。

さらに本発明は、疾患と闘う際に使用するための式Ｉの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物に関する。

さらに本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、その立体異性体および／またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物を含有する薬剤に関する。この目的のために、式Ｉの化合物を、少なくとも１種の固体、液体および／または半流動体賦形剤または助剤と共に、望ましい場合には、１種または複数の他の活性成分と組み合わせて適切な剤形にすることができる。

さらに本発明は、薬剤を調製するために、式Ｉの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物を使用することに関する。

これらの製剤は、ヒト用または獣用医薬品中で薬剤として使用することができる。適切な賦形剤は、経腸（例えば、経口）、非経口または局所投与に適しており、新規の化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与には特に、錠剤、丸薬、コーティング錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）が適している。

これらの製剤は、ヒト用または獣用医薬品中で薬剤として使用することができる。適切な賦形剤は、経腸（例えば、経口）、非経口または局所投与に適しており、新規の化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与には特に、錠剤、丸薬、コーティング錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップが適しており、直腸投与には、座薬が適しており、非経口投与には、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルションまたはインプラントが適しており、局所投与には、軟膏、クリームまたは粉末が適している。新規の化合物は、凍結乾燥することもでき、生じた凍結乾燥物を、例えば注射製剤を調製するために使用することができる。前記の製剤は滅菌すること、かつ／または滑沢剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤などの補助剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、染料、香料および／または複数の更なる活性成分、例えば、１種または複数のビタミンを含有することができる。

吸入スプレーとして投与するために、活性成分が噴射ガスまたは噴射ガス混合物（例えば、ＣＯ₂またはクロロフルオロカーボン）中に溶けているか、懸濁しているスプレーを使用することができる。この場合、活性成分を有利には、超微細粉砕された形で使用することができ、この際、１種または複数の付加的な生理学的に許容される溶剤、例えばエタノールが存在してもよい。吸入溶液は、慣用の吸入器を用いて投与することができる。

式Ｉの化合物、その立体異性体および／またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物は特に、循環疾患、肺線維症、肺塞栓症、血栓症、特に、深静脈血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、解離性動脈瘤、一過性脳虚血発作、卒中発作、狭心症、特に、不安定狭心症を予防および／または治療するためのヒトおよび動物用医薬品の薬剤有効成分として使用することができる。

細菌感染の場合には、特に、細菌または毒素または細菌感染により惹起された毒性生成物が、インテグリン促進メカニズムを介して細胞と結合および／またはそれへ取り込まれることを阻害することにより、作用は生じる（Nature 2001: Nov 8 : 225-229 (anthrax), J Exp Med. 2001 May 7;193(9):1035-44 (pertussis), Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Feb 29;97(5):2235-40 (group A streptococcus), Infect Immun. 2000 Jan;68(1):72-9 (Pasteurella haemolytica leucotoxin), J Biol Chem. 1997 Nov 28;272(48):30463-9. (RTX leucotoxins))。

寄生虫の侵入の場合には、特に、寄生虫または寄生虫由来または惹起された毒素が、インテグリン促進メカニズムを介して細胞と結合および／またはそれへ取り込まれること阻害することにより、作用は生じる（Infect Immun. 1999 Sep;67(9):4477-84.(leishmania)）。

本発明による物質を通常、用量単位当たり約０．０５から５００ｍｇ、特に０．５から１００ｍｇの用量で好ましくは投与する。１日用量は好ましくは、約０．０１から２ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、各患者のための具体的な用量は、幅広いファクター、例えば、使用される具体的な化合物の有効性、年齢、体重、健康の全身状態、性別、食事、投与時間および方法、排泄速度、薬剤の組合せ、治療が適用される特定の疾患の重症度に左右される。非経口投与が好ましい。

さらに、式Ｉの化合物は、インテグリンを精製するための親和性クロマトグラフィー用のカラムを製造するためのインテグリンリガンドとして使用することもできる。

この方法では、リガンド、すなわち式Ｉの化合物は、アンカー官能基、例えばカルボキシル基を介してポリマー支持体に共有結合する。

適切なポリマー支持体材料は、ペプチド化学で知られている好ましくは親水性特性を有するポリマー固体相、例えば、セルロース、セファロースまたはSephadex（登録商標）などの架橋された多糖類、アクリルアミド、ポリエチレングリコール−またはポリスチレンベースのポリマーまたはTentakel（登録商標）ポリマーである。

インテグリン精製のための親和性クロマトグラフィー用の材料は、アミノ酸を濃縮するために一般的で、それ自体知られている条件下に調製する。

式Ｉの化合物は、１個または複数のキラル中心を有し、したがって、ラセミ形または光学的に活性な形で存在してよい。得られたラセミ化合物を、それ自体知られている方法により機械的または化学的に鏡像異性体に分解することができる。立体異性体を好ましくは、光学的に活性な分解剤と反応させることにより、ラセミ混合物から生じさせる。適切な分解剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のDおよびL形などの光学的に活性な酸およびβ−カンフルスルホン酸などの様々な光学的に活性なカンフルスルホン酸などの光学的に活性な酸である。光学的に活性な分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いる鏡像異性体の分解も好ましい。適切な溶離剤の例は、例えば体積比８２：１５：３のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの混合物である。

既に光学活性である出発物質を使用することにより、前記の方法で式Ｉの光学的に活性な化合物を得ることも勿論できる。

前記および後記において、温度は全て℃で表されている。次の実施例では、「慣用の後処理」とは、必要な場合には水を添加し、必要な場合には、最終生成物の構成に応じて、ｐＨを、２から１０の値に調節し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、分取ＨＰＬＣにより、かつ／または結晶化により精製することを意味している。精製された化合物を、望ましい場合には凍結乾燥させる。

使用される溶離剤は、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）０．０８％を有するアセトニトリル（Ｂ）およびＴＦＡ０．１％を有する水（Ａ）の勾配である。勾配は、アセトニトリルの容量によりパーセントで示されている。

ＨＰＬＣ分析（滞留時間ＲＴ）を、次のシステムで実施した：
２０から１００％の水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸０．０１％の２１０秒勾配、流速２．２ｍｌ／分および２２０ｎｍでの検出を伴う、３μｍシリカ−ロッドカラム、または
１から７５％の０．０１４ＭのＮａＨ₂ＰＯ₄／イソプロパノールの３０分勾配、流速１ｍｌ／分の流速および２２０ｎｍでの検出を伴う、ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＲＰ１８ｅ１００−４．６カラム。

分取ＨＰＬＣにより精製される化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離される。

ＦＡＢ（高速原子衝撃）による質量分析（ＭＳ）：ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）⁺。

クロマトグラフィーによる精製は、他に記載のない限り、ＭｅｒｃｋＫＧａＡからのシリカゲル（粒径０．０６４〜０．２ｍｍ）でのオープンカラムクロマトグラフィーとして実施した。使用した溶離剤は、純粋な形か、混合物としての酢酸エチルおよびヘプタンであり、単離される化合物のＲ値が０．１〜０．３であるようにした。

実施例により、本発明を説明するが、本発明がこれに制限されることはない。

例として記載された化合物が、様々な立体異性体として存在することができ、立体化学的データが提示されていない場合には、立体異性体の混合物が各ケースで存在する。

実施例１
３−ビフェニル−４−イル−３−｛３−（１，１−ジフェニルメチルスルファニル）−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝プロピオン酸の合成

ａ２−クロロトリチルクロリド樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）９．２３６ｇを、ジクロロメタン８０ｍｌ中に懸濁させ、次いで、ジイソプロピルエチルアミン３．９ｍｌを加える。Ｆｍｏｃ−ジフェニルアミノプロピオン酸７．００ｇのジクロロメタン溶液をこの懸濁液に加え、次いで、混合物を室温で２時間攪拌する。後処理のために、固相を濾別し、それぞれＤＭＦ、ジクロロメタンおよびメタノールで３回洗浄し、真空乾燥キャビネット中で乾燥させる。

ｂ固相をＤＭＦ中に懸濁させ、次いで、ピペリジンの５０％ＤＭＦ溶液を加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。次いで、固相を濾別し、同じ手順を２回繰り返す。次いで、固相をそれぞれＤＭＦ、ジクロロメタンおよびメタノールで３回洗浄し、真空乾燥キャビネット中で一晩乾燥させると、樹脂結合している３−ビフェニル−４−イル−３−アミノプロピオン酸「ＡＢ」が得られる。

ｃ固相３００ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌ中に懸濁させ、３−ベンズヒドリルスルファニル−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロピオン酸エチル０．３１７ｇ、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム０．４１０ｇおよびジイソプロピルエチルアミン０３０７ｍｌを加え、混合物を室温で一晩放置する。後処理のために、固相を濾別し、ＤＭＦで２回、それぞれＤＭＦ／水（１／１、Ｖ／Ｖ）、ＤＭＦ、ジクロロメタンおよびメタノールで４回洗浄し、真空乾燥キャビネット中で乾燥させると、樹脂結合している３−ビフェニル−４−イル−３−｛３−（１，１−ジフェニルメチルスルファニル）−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝プロピオン酸「Ｃ」が得られる。

ｄポリマー１５０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに懸濁させ、次いで、ＴＦＡの５０％ジクロロメタン溶液３ｍｌを加え、混合物を室温で１時間攪拌する。固相を濾過により除去し、溶液を減圧下に乾燥するまで蒸発させた。分取ＨＰＬＣにより、所望の生成物１０ｍｇがトリフルオロ酢酸塩（非晶質固体）として得られる。

実施例１と同様に、樹脂「Ｂ」を３−ベンズヒドリルスルファニル−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロピオン酸エチルと反応させると、３−ビフェニル−４−イル−３−｛３−（１，１−ジフェニルメチルスルファニル）−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝プロピオン酸が得られる。分取ＨＰＬＣにより、３−ビフェニル−４−イル−３−｛３−（１，１−ジフェニルメチルスルファニル）−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩、ＲＴ１．９２５分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺６８９が得られる。

実施例１と同様に、樹脂「Ｂ」を３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロピオン酸と反応させると、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸が得られる。分取ＨＰＬＣにより、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩、ＲＴ１．６４１分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺５９７が得られる。

実施例１と同様に、樹脂「Ｂ」を３−ベンジルオキシ−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロピオン酸と反応させると、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸が得られる。分取ＨＰＬＣにより、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩、ＲＴ１．５２９分（混合物）、１．５５６（ジアステレオマー対１）、１．５９０（ジアステレオマー対２）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺５８３／５８３／５８３が得られる。

実施例１と同様に、樹脂「Ｂ」を３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルアミノピリジン−２−イル）エトキシカルボニルアミノ］プロピオン酸と反応させると、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルアミノピリジン−２−イル）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸が得られる。分取ＨＰＬＣにより、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルアミノピリジン−２−イル）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩、ＲＴ１．０６１分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺５９７が得られる。

実施例１と同様に、樹脂「Ｂ」を３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロピオン酸と反応させると、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸が得られる。分取ＨＰＬＣにより、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩、ＲＴ１．５２９分（混合物）、１．６７４（ジアステレオマー対１）、１．７５４（ジアステレオマー対２）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺５９７／５９７が得られる。

実施例１と同様に、樹脂「Ｂ」を３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロピオン酸と反応させると、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸が得られる。分取ＨＰＬＣにより、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩、ＲＴ１．７０１分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺５９７が得られる。

実施例２
３−｛３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチルの合成
攪拌しながら、３−アミノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチル１１９．４４ｍｇ、３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロピオン酸０．１６４ｇ、ＤＭＦ１０．００ｍｌ、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド０．０８４ｇおよび４−メチルモルホリン０．０９７ｍｌを一緒に、先ず５０℃で１．５時間、続いて室温で一晩反応させる。蒸留によりＤＭＦを除去した後に、残留物を酢酸エチルに入れ、水で洗浄し、乾燥するまで蒸発させ、ショートシリカカラム（溶離剤：酢酸エチル）でのクロマトグラフィーにより精製すると、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチル、ＲＴ１．５５２分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺６１８が得られる。

実施例２と同様に、３−アミノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチルを３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルアミノピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロピオン酸と反応させ、クロマトグラフィーにより精製すると、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルアミノピリジン−２−イル）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチル、ＲＴ１．７２０分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺６１８が得られる。

実施例２と同様に、３−アミノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチルを３−ベンジルオキシ−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロピオン酸と反応させ、クロマトグラフィーにより精製すると、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチル、ＲＴ１．７１２分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺６０４が得られる。

実施例２と同様に、３−アミノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチルを３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロピオン酸と反応させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸、ＲＴ１．５９８分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺５９０が得られる。

実施例２と同様に、３−アミノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチルを３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロピオン酸と反応させ、クロマトグラフィーにより精製すると、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチル、ＲＴ１．７６５分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺６１８が得られる。

攪拌しながら、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチル５０．００ｍｇを、エタノール２ｍｌおよび１ｍｏｌの水酸化ナトリウム溶液０．５０ｍｌと２時間反応させ、氷酢酸０．５ｍｌを使用して酸性化し、乾燥するまで蒸発させると、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸が得られる。分取ＨＰＬＣにより、３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩、ＲＴ１．５８１分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺５９０が得られる。

下記の実施例は、医薬品に関する：
実施例Ａ：注入バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇからなる２回蒸留水３ｌ溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注入バイアルに移し、滅菌条件下に凍結乾燥させ、滅菌条件下に密封する。各注入バイアルは、活性成分５ｍｇを含有する。

実施例Ｂ：座薬
式Ｉの活性成分２０ｇの混合物を、ソーヤレシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇと共に溶かし、金型に注入し、冷却させる。各座薬は、活性成分２０ｍｇを含有する。

実施例Ｃ：溶液
２回蒸留水９４０ｍｌ中で、式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１ｌにし、照射により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形で使用することができる。

実施例Ｄ：軟膏
無菌条件下に、式Ｉの活性成分５００ｍｇをワセリン９９．５ｇと混合する。

実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴薯デンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｇからなる混合物を、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように慣用の方法でプレスすると、錠剤が得られる。

実施例Ｆ：コーティング錠剤
錠剤を実施例Ｅと同様にプレスして、次いで、スクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被覆を用いる慣用の方法でコーティングする。

実施例Ｇ：カプセル
式Ｉの活性成分２ｋｇを、硬質ゼラチンカプセルに、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように慣用の方法で導入する。

実施例Ｈ：アンプル
式Ｉの活性成分１ｋｇの２回蒸留水６０ｌ溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下に凍結乾燥させ、滅菌条件下に密封する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含有する。

実施例Ｉ：吸入スプレー
式Ｉの活性成分１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶液１０ｌｌに溶かし、溶液を、ポンプ機構を備えた市販のスプレー容器に移す。溶液は、口腔または鼻に噴霧することができる。１回のスプレー噴射（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に対応する。

Claims

式Ｉ：

［上式中、
Ｒ¹、Ｒ^1'およびＲ^1"は、それぞれ独立して、Ｈ、ＡｒまたはＨａｌであり、
Ｒ² は、（ＣＨ₂）_mＸ（ＣＨ₂）_oＡｒまたは（ＣＨ₂）_mＸ（ＣＨ₂）_oＣＨＡｒ₂ であり、ここで、Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ^2'は、Ｈであり、
Ｒ³は、Ｈｅｔ ² −またはＨｅｔ²−ＮＨ−であり、
Ｂは、ＨまたはＡであり、
Ａｒは、フェニルであり、
Ｈｅｔ²は、ピリジルであり、これは、非置換であるか、ＮＨ₂、ＮＨＡまたはＡで一置換されていてもよく、
Ｈａｌはハロゲン原子であり、
Ａは、１から４個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ｏは、０、１または２である］
で表される化合物、その立体異性体またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
式Ｉで表される化合物が以下の（１）〜（１２）の化合物のいずれかである請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（１）３−ビフェニル−４−イル−３−｛３−（１，１−ジフェニルメチルスルファニル）−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝プロピオン酸、
（２）３−ビフェニル−４−イル−３−｛３−（１，１−ジフェニルメチルスルファニル）−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝プロピオン酸、
（３）３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸、
（４）３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸、
（５）３−｛３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸、
（６）３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸、
（７）３−｛３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチル、
（８）３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルアミノピリジン−２−イル）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチル、
（９）３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチル、
（１０）３−｛３−ベンジルオキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸（ＥＭＤ３９７９６６）、
（１１）３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチル、及び
（１２）３−｛３−ベンジルオキシ−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］プロパノイルアミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸。
式Ｉ：

［上式中、
Ｒ ¹ 、Ｒ ^1' およびＲ ^1" は、それぞれ独立して、Ｈ、ＡｒまたはＨａｌであり、
Ｒ ² は、（ＣＨ ₂ ） _m Ｘ（ＣＨ ₂ ） _o Ａｒまたは（ＣＨ ₂ ） _m Ｘ（ＣＨ ₂ ） _o ＣＨＡｒ ₂ であり、ここで、Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ ^2' は、Ｈであり、
Ｒ ³ は、Ｈｅｔ ² −またはＨｅｔ ² −ＮＨ−であり、
Ｂは、ＨまたはＡであり、
Ａｒは、フェニルであり、
Ｈｅｔ ² は、ピリジルであり、これは、非置換であるか、ＮＨ ₂ 、ＮＨＡまたはＡで一置換されていてもよく、
Ｈａｌはハロゲン原子であり、
Ａは、１から４個の炭素原子を有するアルキルであり、ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ｏは、０、１または２である］
で表される化合物を調製する方法であって、
式ＩＩ：

［上式中、Ｒは保護基であり、Ｒ ¹ 、Ｒ ^1' およびＲ ^1" は式Ｉと同様に定義される。］
で表される化合物を、式ＩＩＩ：

［上式中、Ｒ²、Ｒ^2'、Ｒ³およびｎは、式Ｉと同様に定義され、Ｒ ³ が遊離のアミノ基を含む場合、該遊離のアミノ基は保護基によって保護されている］
で表される化合物と反応させる工程と、
前記化合物ＩＩと前記化合物ＩＩＩとの反応生成物から、保護基Ｒ、ならびにＲ ³ の上に保護基が存在する場合における該保護基を除去する工程と
を有する式Ｉで表わされる化合物の調製方法。
式Ｉ：

［上式中、
Ｒ ¹ 、Ｒ ^1' およびＲ ^1" は、それぞれ独立して、Ｈ、ＡｒまたはＨａｌであり、
Ｒ ² は、（ＣＨ ₂ ） _m Ｘ（ＣＨ ₂ ） _o Ａｒまたは（ＣＨ ₂ ） _m Ｘ（ＣＨ ₂ ） _o ＣＨＡｒ ₂ であり、ここで、Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ ^2' は、Ｈであり、
Ｒ ³ は、Ｈｅｔ ² −またはＨｅｔ ² −ＮＨ−であり、
Ｂは、ＨまたはＡであり、
Ａｒは、フェニルであり、
Ｈｅｔ ² は、ピリジルであり、これは、非置換であるか、ＮＨ ₂ 、ＮＨＡまたはＡで一置換されていてもよく、
Ｈａｌはハロゲン原子であり、
Ａは、１から４個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ｏは、０、１または２である］
で表される化合物の塩または溶媒和物を調製する方法であって、
式ＩＩ：

［上式中、Ｒは保護基であり、Ｒ ¹ 、Ｒ ^1' およびＲ ^1" は式Ｉと同様に定義される。］
で表される化合物を、式ＩＩＩ：
の化合物

［上式中、Ｒ ² 、Ｒ ^2' 、Ｒ ³ およびｎは、式Ｉと同様に定義され、Ｒ ³ が遊離のアミノ基を含む場合、該遊離のアミノ基は保護基によって保護されている］
で表される化合物と反応させる工程と、
前記化合物ＩＩと前記化合物ＩＩＩとの反応生成物から、保護基Ｒ、ならびにＲ ³ の上に保護基が存在する場合における該保護基を除去して式Ｉで表される化合物を得る工程と、
前記保護基の除去により得られた式Ｉで表される化合物の塩基性または酸性化合物を、酸または塩基で処理することにより、その塩または溶媒和物のいずれかに変える工程と、
を有する式Ｉで表される化合物の塩または溶媒和物を調製する方法。
式Ｉ：

［上式中、
Ｒ ¹ 、Ｒ ^1' およびＲ ^1" は、それぞれ独立して、Ｈ、ＡｒまたはＨａｌであり、
Ｒ ² は、（ＣＨ ₂ ） _m Ｘ（ＣＨ ₂ ） _o Ａｒまたは（ＣＨ ₂ ） _m Ｘ（ＣＨ ₂ ） _o ＣＨＡｒ ₂ であり、ここで、Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ ^2' は、Ｈであり、
Ｒ ³ は、Ｈｅｔ ² −またはＨｅｔ ² −ＮＨ−であり、
Ｂは、ＨまたはＡであり、
Ａｒは、フェニルであり、
Ｈｅｔ ² は、ピリジルであり、これは、非置換であるか、ＮＨ ₂ 、ＮＨＡまたはＡで一置換されていてもよく、
Ｈａｌはハロゲン原子であり、
Ａは、１から４個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ｏは、０、１または２である］
で表される化合物を調製する方法であって、
ｉ）Ｒ３の有するＨｅｔ ² が、アミノ基で一置換されたピリジル基である式Ｉの化合物に対して、該アミノ基をアルキル化して、Ｒ３の有するＨｅｔ ² をＡで一置換されたピリジル基に変換する工程、および、
ｉｉ）Ｒ ¹ 、Ｒ ^1' およびＲ ^1"' の少なくとも一つがホウ素である式Ｉの化合物の該ホウ素が置換された位置に対してブロモベンゼンまたはヨードベンゼンを用いてスズキカップリングによりフェニル基をカップリングする工程
の少なくとも一つを有する式Ｉの化合物の調製方法。
式Ｉ：

［上式中、
Ｒ ¹ 、Ｒ ^1' およびＲ ^1" は、それぞれ独立して、Ｈ、ＡｒまたはＨａｌであり、
Ｒ ² は、（ＣＨ ₂ ） _m Ｘ（ＣＨ ₂ ） _o Ａｒまたは（ＣＨ ₂ ） _m Ｘ（ＣＨ ₂ ） _o ＣＨＡｒ ₂ であり、ここで、Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ ^2' は、Ｈであり、
Ｒ ³ は、Ｈｅｔ ² −またはＨｅｔ ² −ＮＨ−であり、
Ｂは、ＨまたはＡであり、
Ａｒは、フェニルであり、
Ｈｅｔ ² は、ピリジルであり、これは、非置換であるか、ＮＨ ₂ 、ＮＨＡまたはＡで一置換されていてもよく、
Ｈａｌはハロゲン原子であり、
Ａは、１から４個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ｏは、０、１または２である］
で表される化合物の塩または溶媒和物を調製する方法であって、
Ａ）以下のｉ）およびｉｉ）の少なくとも一つの工程により式Ｉの化合物を得る工程と、
ｉ）Ｒ３の有するＨｅｔ ² が、アミノ基で一置換されたピリジル基である式Ｉの化合物に対して、該アミノ基をアルキル化して、Ｒ３の有するＨｅｔ ² をＡで一置換されたピリジル基に変換する工程、および、
ｉｉ）Ｒ ¹ 、Ｒ ^1' またはＲ ^1"' がホウ素である式Ｉの化合物に対して、ブロモベンゼンまたはヨードベンゼンを用いてスズキカップリングによりフェニル基をカップリングする工程
Ｂ）工程Ａ）で得られた式Ｉで表される化合物の塩基性または酸性化合物を、酸または塩基で処理することにより、その塩または溶媒和物のいずれかに変える工程と、
を有する式Ｉで表される化合物の塩または溶媒和物を調製する方法。
式Ｉ：

［上式中、
Ｒ ¹ 、Ｒ ^1' およびＲ ^1" は、それぞれ独立して、Ｈ、ＡｒまたはＨａｌであり、
Ｒ ² は、（ＣＨ ₂ ） _m Ｘ（ＣＨ ₂ ） _o Ａｒまたは（ＣＨ ₂ ） _m Ｘ（ＣＨ ₂ ） _o ＣＨＡｒ ₂ であり、ここで、Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ ^2' は、Ｈであり、
Ｒ ³ は、Ｈｅｔ ² −またはＨｅｔ ² −ＮＨ−であり、
Ｂは、ＨまたはＡであり、
Ａｒは、フェニルであり、
Ｈｅｔ ² は、ピリジルであり、これは、非置換であるか、ＮＨ ₂ 、ＮＨＡまたはＡで一置換されていてもよく、
Ｈａｌはハロゲン原子であり、
Ａは、１から４個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ｏは、０、１または２である］
で表される化合物の塩または溶媒和物を調製する方法であって、
式Ｉで表される化合物の塩基性または酸性化合物を、酸または塩基で処理することにより、その塩または溶媒和物のいずれかに変える工程
を有する式Ｉで表される化合物の塩または溶媒和物を調製する方法。