JP4606582B2

JP4606582B2 - ビグアナイド系薬物の内服製剤

Info

Publication number: JP4606582B2
Application number: JP2000545519A
Authority: JP
Inventors: 宏行西井; 浩久小林; 和也音田
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-26
Publication date: 2011-01-05
Anticipated expiration: 2019-04-26
Also published as: DE69918105T2; WO1999055320A1; JP2002512953A; PT1082109E; CA2330485C; DE69918105D1; US6517870B1; JP2010195839A; ATE269069T1; EP1082109A1; DK1082109T3; JP5255604B2; EP1082109B1; ES2224634T3; CA2330485A1; AU3536299A

Description

【０００１】
【技術分野】
本発明は、ビグアナイド系薬物および有機酸を含有する内服製剤に関する。
【０００２】
【背景技術】
メトホルミン等のビグアナイド系薬物は、苦み・刺激等の不快感を有している。メトホルミンの用量は、１回あたり約２５０ｍｇ（日本）、約８５０ｍｇ（米国）である。そのような高用量にもかかわらず、現在、市場には錠剤のみが供給されている。
苦みの強い薬物の苦みを遮断する方法として、種々の方法が用いられている。例えば、固形製剤においては、糖衣錠、フィルムコート錠、カプセル剤等の剤形にすることが利用されている。また、散剤、細粒剤、顆粒剤においては、甘味料または香料を添加する方法のほか、マイクロカプセル化、非腸溶性コーティング方法、低融点のロウ状固体とのスプレードライ法およびレシチンを添加する方法（特開昭62-265234号公報）等も用いられている。内服液剤においては、エチルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（特開昭52-41214号公報）のような水に不溶性の高分子化合物を添加する方法、酸性リン脂質またはそのリゾ体を添加する方法（特開平7-67552号公報）、大量のクエン酸を添加する方法（特公平4-58452号公報）等が知られている。
【０００３】
【発明の開示】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、ビグアナイド系薬物に有機酸を加えた内服製剤とすることによって、苦み・刺激等の不快感が改善されることを見出した。このようにして、本発明を完成した。
【０００４】
本発明は、以下を包含する。
［１］ビグアナイド系薬物および有機酸を含有する内服製剤。
［２］ビグアナイド系薬物、有機酸および甘味料を含有する内服製剤。
［３］ビグアナイド系薬物がメトホルミンまたはその薬学上許容される塩である［１］または［２］記載の内服製剤。
［４］有機酸がリンゴ酸、クエン酸、酒石酸またはこれらの混合物である［１］〜［３］のいずれか記載の内服製剤。
［５］甘味料がアスパルテーム^ＴＭ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビアまたはこれらの混合物である［１］〜［４］のいずれか記載の内服製剤。
［６］ビグアナイド系薬物と有機酸の重量比が１：０．０１〜１：５０である［１］〜［５］のいずれか記載の内服製剤。
［７］ビグアナイド系薬物と甘味料の重量比が１：０．００１〜１：１０である［２］〜［６］のいずれか記載の内服製剤。
［８］剤形が液剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、細粒剤または顆粒剤である［１］〜［７］のいずれか記載の内服製剤。
［９］液剤である場合はその液のｐＨが３．５〜６であり、また液剤以外の内服製剤である場合は製剤に対し１０倍量（ｗ／ｗ）の水に溶解もしくは分散することによってえられる溶液のｐＨが、３．５〜６である［１］〜［８］のいずれか記載の内服製剤。
【０００５】
発明の詳細な説明
ビグアナイド系薬物としては、例えばビグアナイド骨格を有する薬物が挙げられ、具体的にはメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはこれらの薬学上許容される塩が挙げられる。
有機酸としては、例えばリンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸等が挙げられ、これらの混合物であってもよい。好ましい有機酸としては、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸等の２または３のカルボキシル基を有する有機酸が挙げられ、特に好ましくは、リンゴ酸が挙げられる。ビグアナイド系薬物と有機酸の重量比としては、例えば１：０．０１〜１：５０が挙げられ、好ましくは１：０．０２〜１：１０が挙げられ、特に好ましくは１：０．０５〜１：１が挙げられる。有機酸がリンゴ酸である場合は、ビグアナイド系薬物とリンゴ酸の重量比の好ましい範囲としては、例えば１：０．０５〜１：０．５が挙げられる。
甘味料としては、例えばアスパルテーム^ＴＭ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、ソーマチン、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、グリセリン等が挙げられ、これらの混合物であってもよい。好ましい甘味料としては、アスパルテーム^ＴＭ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビアが挙げられる。ビグアナイド系薬物と甘味料の重量比としては、例えば１：０．００１〜１：１０が挙げられ、好ましくは、１：０．０２〜１：１が挙げられる。
内服製剤が液剤である場合はその液のｐＨを、好ましくは３．５〜６の範囲になるように、より好ましくは４〜６の範囲に設定することで、不快感を減じ、また製剤中の薬物の安定性を確保することができる。また液剤以外の内服製剤である場合は製剤に対し１０倍量（ｗ／ｗ）の水に分散することによってえられる溶液もしくは分散液のｐＨを、好ましくは３．５〜６の範囲になるように、より好ましくは４〜６の範囲に設定する。これは、不快感を減じ、また製剤中の薬物の安定性を確保するためである。
【０００６】
内服製剤としては、液剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、細粒剤および顆粒剤等の剤形が挙げられる。好ましい製剤は、錠剤ではない製剤である。
本発明の製剤においては、薬学上許容される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。これらの添加剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、白糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、タルク、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶セルロース等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール等の結合剤、その他着色剤、矯味剤、吸着剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、帯電防止剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
また、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、パイン、バナナ、チョコレート、ヨーグルト等の香料を配合することもでき、その場合は、より好ましい服用感が得られる。
【０００７】
本発明の内服製剤の製造方法としては、公知の方法が挙げられるが、例えば、固形製剤の場合は、押し出し造粒法、破砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速撹拌造粒法、湿式打錠法、直接打錠法等が挙げられる。
本発明の内服製剤は、通常量の有効成分（ビグアナイド系薬物）を含有し、投与経路による通常の実施に従い、薬理学者や開業医が熟知している投薬量レジメに従って投与するために、従来の方法によって使用される。
【０００８】
【実施例】
以下に、実施例及び実験例を挙げて、更に具体的に説明するが、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない。
【０００９】
実施例１
塩酸メトホルミン液剤
成分重量％
塩酸メトホルミン５％
リンゴ酸０．８％
アスパルテーム^ＴＭ０．３％
レモンフレーバー０．１％
精製水９３．８％
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、アスパルテーム^ＴＭおよびレモンフレーバーを溶解し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製する。
【００１０】
実施例２
塩酸メトホルミン液剤
成分重量％
塩酸メトホルミン５％
リンゴ酸０．８％
サッカリンナトリウム１％
レモンフレーバー０．１％
精製水９３．１％
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、サッカリンナトリウムおよびレモンフレーバーを溶解し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製する。
【００１１】
実施例３
塩酸メトホルミン液剤
成分重量％
塩酸メトホルミン５％
クエン酸２％
アスパルテーム^ＴＭ０．３％
レモンフレーバー０．１％
精製水９２．６％
精製水に、塩酸メトホルミン、クエン酸、アスパルテーム^ＴＭおよびレモンフレーバーを溶解し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製する。
【００１２】
実施例４
塩酸メトホルミン液剤
成分重量％
塩酸メトホルミン５％
リンゴ酸１．５％
サッカリンナトリウム０．２５％
エリスリトール１０％
レモンフレーバー０．１％
精製水８３．１５％
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、サッカリンナトリウム、エリスリトールおよびレモンフレーバーを溶解し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製する。
【００１３】
実施例５
塩酸メトホルミン液剤
成分重量％
塩酸メトホルミン５％
リンゴ酸１．５％
アスパルテーム^ＴＭ０．２％
ソルビトール６％
グレープフルーツフレーバー０．１％
精製水８７．２％
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、アスパルテーム^ＴＭ、ソルビトールおよびグレープフルーツフレーバーを溶解し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製する。
【００１４】
実施例６
塩酸メトホルミン液剤
成分重量％
塩酸メトホルミン５％
リンゴ酸１．５％
サッカリン０．０３％
グリセリン１０％
レモンフレーバー０．１％
精製水８３．３７％
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、サッカリン、グリセリンおよびレモンフレーバーを溶解し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製する。
【００１５】
実施例７
塩酸メトホルミン液剤
成分重量％
塩酸メトホルミン５％
リンゴ酸１．５％
サッカリンナトリウム０．２５％
サッカリン０．０３％
レモンフレーバー０．１％
精製水９３．１２％
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、サッカリンナトリウム、サッカリンおよびレモンフレーバーを溶解し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製する。
【００１６】
実施例８
塩酸メトホルミンドライシロップ
成分量
塩酸メトホルミン５００ｇ
リンゴ酸８０ｇ
サッカリンナトリウム２５ｇ
エリスリトール８６５ｇ
ポリビニルピロリドンＫ３０３０ｇ
――――――――――――――――――――――
合計１５００ｇ
塩酸メトホルミン、リンゴ酸、サッカリンナトリウム、エリスリトール、ポリビニルピロリドンＫ３０を、精製水：エタノール＝１：１（ｗ／ｗ）混液２００ｇと共に混合し、湿潤した塊状物を得る。この塊状物を造粒ミルを通して粒度を整えた後、乾燥することで３３％塩酸メトホルミンドライシロップを調製する。
【００１７】
実施例９
塩酸メトホルミンゼリー剤
成分重量％
塩酸メトホルミン５％
ゼラチン０．５％
リンゴ酸０．８％
アスパルテーム^ＴＭ０．３％
レモンフレーバー０．１％
精製水９３．３％
８０℃以上に加熱した精製水に、ゼラチンを加え溶解させる。この液に塩酸メトホルミン、リンゴ酸、アスパルテーム^ＴＭおよびレモンフレーバーを溶解または分散した後、冷却することで塩酸メトホルミンゼリー剤を調製する。
【００１８】
実施例１０
塩酸ブホルミン細粒剤
成分量
塩酸ブホルミン１００ｇ
マンニトール３００ｇ
乳糖３００ｇ
コーンスターチ１５０ｇ
リンゴ酸９０ｇ
アスパルテーム^ＴＭ３０ｇ
メチルセルロース３０ｇ
――――――――――――――――――――――
合計１０００ｇ
塩酸ブホルミン、マンニトール、乳糖、コーンスターチ、リンゴ酸、アスパルテーム^ＴＭ、メチルセルロースを、精製水２００ｇと共に混合し、湿潤した塊状物を得る。この塊状物をバスケット造粒機を用いて造粒した後、乾燥することで１０％塩酸ブホルミン細粒を調製する。
【００１９】
実施例１１
塩酸ブホルミングミ剤
成分量
塩酸ブホルミン１００ｍｇ
ゼラチン６００ｍｇ
クエン酸１００ｍｇ
サッカリンナトリウム２５ｍｇ
ソルビトール１５５０ｍｇ
レモンフレーバー２５ｍｇ
精製水６００ｍｇ
―――――――――――――――――――――――
合計３０００ｍｇ
８０℃以上に加熱した精製水に、ゼラチンを加え溶解させる。この液に塩酸ブホルミン、クエン酸、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびレモンフレーバーを溶解または分散した後、型に流し込み冷却することで塩酸ブホルミングミ剤を調製する。
【００２０】
実施例１２
塩酸ブホルミン散剤
成分量
塩酸ブホルミン１００ｍｇ
マンニトール５６０ｍｇ
コーンスターチ２００ｍｇ
クエン酸１００ｍｇ
アスパルテーム^ＴＭ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ
―――――――――――――――――――――――
合計１０００ｍｇ
塩酸ブホルミン、マンニトール、コーンスターチ、クエン酸、アスパルテーム^ＴＭ及びステアリン酸マグネシウムを混合することで１０％塩酸ブホルミン散剤を調製する。
【００２１】
実施例１３
各種ｐＨの塩酸メトホルミン液剤
実施例１の液剤において、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、アスパルテーム^ＴＭおよびレモンフレーバーを約８０％の精製水に溶解または分散した後、希塩酸または希水酸化ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨを２、３、３．５、４、５、６に調整することで、各種ｐＨの５％塩酸メトホルミン液剤を調製する。
【００２２】
比較例１
塩酸メトホルミン溶液
成分重量％
塩酸メトホルミン５％
精製水９５％
精製水に、塩酸メトホルミンを溶解し、５％塩酸メトホルミン溶液を調製する。
【００２３】
試験例１
官能試験
実施例１〜３および比較例１で調製した塩酸メトホルミン液剤および溶液を用いて、２０人のパネラーによる官能試験を実施した。「全く苦みを感じなかった」、「やや苦みを感じた」および「苦みを感じた」パネラーの数を表１に示す。
【表１】
サンプル全く苦みを感じなかった人やや苦みを感じた人苦みを感じた人
――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１１１人８人１人
実施例２１０人９人１人
実施例３１１人８人１人
比較例１０人２人１８人
また、実施例４〜７の塩酸メトホルミン液剤に関して官能試験を行ったところ、良好な服用感を示した。
【００２４】
試験例２
官能試験および安定性試験
実施例１３で得られた各種ｐＨの塩酸メトホルミン液剤について、官能試験および安定性試験を行った。官能試験は、試験例１と同様にして行った。安定性試験は、塩酸メトホルミン液剤をバイアルに入れて、６０℃で２週間保存して、ＨＰＬＣで塩酸メトホルミンの残存率を測定することで行った。結果を表２に示す。
【表２】
ｐＨ官能試験の判定残存率（％）
―――――――――――――――――――――――――
２不良７８
３普通８６
３．５良好９４
４良好９６
５良好９８
６良好１００
７不良９８
ｐＨが３．５以下では、塩酸メトホルミンが不安定であり、また酸味が強すぎて服用感が良好ではない。ｐＨが７以上では、苦みが残る。
【００２５】
通常、内服液剤ではほとんど苦みを感じる。従って、液剤についてのこれらの実験は、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、細粒剤、顆粒剤等の他の剤形でも、口中に含んだ際の不快感が減じられることを示す。
【００２６】
【産業上の利用性】
本発明によって、服用の不快感が改善されたビグアナイド系薬物の内服製剤が提供される。これによって、例えば、老人、小児等あらゆる年齢層の患者にとって、十分な量のビグアナイド系薬物を容易に服用することができる。

Claims

（１）メトホルミンまたはその薬学上許容される塩、
（２）リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、またはこれらの混合物から選ばれる有機酸、および
（３）甘味料を含有し、
メトホルミンまたはその薬学上許容される塩と当該甘味料の重量比が１：０．００１〜１：１０であることを特徴とする内服製剤。
有機酸がリンゴ酸、酒石酸、またはこれらの混合物から選ばれる、請求項１記載の内服製剤。
甘味料がアスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビアまたはこれらの混合物から選ばれる、請求項１または２記載の内服製剤。
メトホルミンまたはその薬学上許容される塩と有機酸の重量比が１：０．０１〜１：５０である請求項１〜３のいずれか記載の内服製剤。
剤形が液剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、細粒剤または顆粒剤である請求項１〜４のいずれか記載の内服製剤。
液剤であって、その液のｐＨが、３．５〜６である請求項５記載の内服製剤。
液剤以外の内服製剤であって、製剤に対し１０倍量（ｗ／ｗ）の水に分散することによってえられる溶液もしくは分散液のｐＨが、３．５〜６である請求項５記載の内服製剤。