JP4607917B2 - Process for producing 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof, and intermediate for production thereof - Google Patents
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Description
本発明は、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン（8-amino-4-oxo-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran）またはその塩の製造
方法、及びその製造用中間体に関する。
The present invention relates to 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran (8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1- benzopyran) or a salt thereof, and an intermediate for the production thereof.
８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランは、下記化学式１の構造を有し、ロイコトリエン拮抗剤として活性を有する置換されたベンゾピラン化合物（例えば、プランルカスト；特許文献１参照）などの製造用中間体として有用である。 8-Amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran has a structure of the following chemical formula 1 and is a substituted benzopyran compound having activity as a leukotriene antagonist (for example, plan Lukast; see Patent Document 1) and the like.
前記特許文献１、特許文献２及び特許文献３は、置換されたベンゾピラン化合物の製
造方法を開示している。
前記特許文献１は、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランを製造する方法を開示しているが、取扱い難い有毒性試薬を使用し、かつ複雑な段階を経なければならず、その収率が非常に低いという短所がある（反応式１参照）。
Patent Document 1, Patent Document 2 and Patent Document 3 disclose a method for producing a substituted benzopyran compound.
Patent Document 1 discloses a method for producing 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran, but uses a toxic reagent that is difficult to handle, and There is a disadvantage that it has to go through complicated steps and its yield is very low (see Reaction Scheme 1).
前記特許文献２は、２番位置に置換されたアミノ基を有する６−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］フェノールを閉環させ、４−オキソ−８−（置換されたアミノ）−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン化合物を製造する方法を開示している。すなわち、該特許文献２によってロイコトリエン拮抗剤として有用なプランルカストを製造する場合、３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシアセトフェノンを５−エトキシカルボニルテトラゾールと反応させ、２−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−６−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］フェノールを製造し、これを閉環させて４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン（すなわちプランルカスト）を製造する（反応式２）。 In Patent Document 2, 6- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl) propyl] phenol having an amino group substituted at the 2-position is cyclized to form 4-oxo-8- (substituted) The process for producing the amino) -2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran compound is disclosed. That is, when producing pranlukast useful as a leukotriene antagonist according to Patent Document 2, 3- [4- (4-phenylbutoxy) benzoylamino] -2-hydroxyacetophenone is reacted with 5-ethoxycarbonyltetrazole, 2- [4- (4-Phenylbutoxy) benzoylamino] -6- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl) propyl] phenol is prepared and cyclized to give 4-oxo-8. -[4- (4-Phenylbutoxy) benzoylamino] -2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran (ie, pranlukast) is prepared (Scheme 2).
前記特許文献３は、アセチル基で置換されたアミノ基を閉環させた後、アセチル基を除去して８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランを製造する方法を開示しているが、収率が低いという短所がある（反応式３）。 In Patent Document 3, an amino group substituted with an acetyl group is cyclized, and then the acetyl group is removed to give 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran. Although the manufacturing method is disclosed, there is a disadvantage that the yield is low (Scheme 3).
従って、プランルカストを含んだベンゾピラン化合物の新しく、かつ経済的な製造方法の開発が当業界に要求されている。
本発明者らは、ベンゾピラン化合物の新しい製造方法を開発しようと研究を繰り返した結果、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランの新しい製造方法を開発し、これを中間体として使用してプランルカストなどのベンゾピラン化合物を製造する方法を開発するに至った。 As a result of repeated studies to develop a new method for producing a benzopyran compound, the present inventors have found a new method for producing 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran. And developed a method for producing benzopyran compounds such as pranlukast using this as an intermediate.
従って、本発明は、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩の製造方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、前記製造方法で製造された８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩を使用したプランルカスト、またはその塩の製造方法を提供することを目的とする。
Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof.
In addition, the present invention relates to pranlukast or a salt thereof using 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof produced by the above production method. An object is to provide a manufacturing method.
また、本発明は、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩の製造用中間体、及びその製造方法を提供することを目的とする。 Another object of the present invention is to provide an intermediate for producing 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof, and a method for producing the intermediate. .
本発明の一態様により、（ａ）Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドを酸存在下で閉環させ、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを製造する段階と、（ｂ）前記Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを加水分解する段階とを含む、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩の製造方法が提供される。（ａ）段階で得られたＮ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを分離せずに、同一反応器内で（ｂ）段階を行うこともできる。 According to one aspect of the present invention, (a) N, N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide in the presence of an acid. Cyclization to produce N, N′-bis {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide; (b) said N, N ′ -Bis {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide A process for producing -5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof is provided. The same reactor without separating the N, N′-bis {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide obtained in step (a) Step (b) can also be performed.
前記酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸でありうる。（ａ）段階で、前記酸の使用量は、Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド１当量に対し、１〜５０当量であり、前記閉環は、３〜２４時間還流させて行うことができる。（ｂ）段階で、前記加水分解は、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを酸存在下で還流させて行うことができる。また、前記８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランの塩は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択された酸との酸付加塩でありうる。 The acids are hydrochloric, sulfuric, nitric, phosphoric, acetic, citric, oxalic, it is a C 1 -C 6 alkylsulfonic acids, benzenesulfonic acid or p- toluenesulfonic acid. In step (a), the amount of the acid used is 1 equivalent of N, N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide. 1 to 50 equivalents, and the ring closure can be performed by refluxing for 3 to 24 hours. In step (b), the hydrolysis is performed by refluxing N, N′-bis {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide in the presence of an acid. Can be done. The salt of 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran is hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, C 1- C 6 alkyl sulfonic acids may be acid addition salts with benzenesulfonic acid, and p- toluenesulfonic acid selected from the group consisting of sulfonic acid.
前記Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドは、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アセチル
−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドと化学式５の化合物（以下で定義する）とを反応させて得られる。前記Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドは、塩化テレフタロイル及び３’−アミノ−２’−ヒドロキシアセトフェノンを反応させて得られる。
The N, N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide is N, N′-bis (3-acetyl-2). -Hydroxyphenyl) terephthalamide is obtained by reacting a compound of formula 5 (defined below). The N, N′-bis (3-acetyl-2-hydroxyphenyl) terephthalamide is obtained by reacting terephthaloyl chloride and 3′-amino-2′-hydroxyacetophenone.
また、本発明の他の態様により、前記（ａ）段階と、前記（ｂ）段階と、（ｃ）８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩を４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾ酸と反応させる段階を含むプランルカストまたはその塩の製造方法が提供される。 According to another embodiment of the present invention, the step (a), the step (b), and (c) 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran Alternatively, there is provided a method for producing pranlukast or a salt thereof comprising a step of reacting a salt thereof with 4- (4-phenylbutoxy) benzoic acid.
また、本発明の他の態様により、Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミド、及びＮ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドが提供される。 According to another aspect of the present invention, N, N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide, N, N ′ -Bis {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide and N, N′-bis (3-acetyl-2-hydroxyphenyl) terephthalamide Provided.
本発明の製造方法は、２分子の２−アミノ−６−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］フェノールのモイエティー（moiety）がテレフタロイル基を媒介に連結されたＮ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドを中間体として使用することにより、最終的に得られる８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩を非常に効率的に製造可能とする。また、最終生成物（すなわち、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩）と共に得られるテレフタル酸（化合物６’）は、容易に酸塩化物（acid chloride）形態に転換させることによって出発物質として回収できるの
で、本発明の製造方法は、経済的な側面でも非常に優秀である。
In the production method of the present invention, N molecules in which two molecules of 2-amino-6- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl) propyl] phenol are linked via a terephthaloyl group. , N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide as an intermediate 8- Amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof can be produced very efficiently. In addition, terephthalic acid (compound 6 ′) obtained together with the final product (that is, 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof) is Since it can be recovered as a starting material by converting it to an acid chloride form, the production method of the present invention is very excellent in terms of economy.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法は、２分子の２−アミノ−６−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］フェノールのモイエティー（moiety）がテレフタロイル基を媒介に連結されたＮ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドを中間体として使用することにより、最終的に得られる８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩を非常に効率的に製造することができる。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the production method of the present invention, N molecules in which two molecules of 2-amino-6- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl) propyl] phenol are linked via a terephthaloyl group. , N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide as an intermediate 8- Amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof can be produced very efficiently.
本発明の一態様により、（ａ）Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドを酸存在下で閉環させ、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを製造する段階と、（ｂ）前記Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを加水分解する段階とを含む、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩の製造方法が提供される。 According to one aspect of the present invention, (a) N, N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide in the presence of an acid. Cyclization to produce N, N′-bis {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide; (b) said N, N ′ -Bis {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide A process for producing -5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof is provided.
（ａ）段階で前記閉環は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸存在下で行われる。前記酸の使用量は、Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド１当量に対して１〜５０当量、望ましくは２０〜２５当量であり、反応（すなわち、還流
）時間は３〜２４時間、望ましくは１２〜１６時間でありうる。また、閉環は、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒中で行われうる。望ましくは、塩酸存在下で、エタノール中で行われうる。
(A) the ring closure step is hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, C 1 -C 6 alkylsulfonic acid, in the presence of an acid such as benzenesulfonic acid or p- toluenesulfonic acid Done. The amount of the acid used is 1-50 with respect to 1 equivalent of N, N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide. Equivalent, desirably 20-25 equivalents, and the reaction (ie, reflux) time can be 3-24 hours, desirably 12-16 hours. Further, ring closure, C 1 -C 4 alcohol, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, can be performed in dioxane, and selected solvent from mixtures thereof. Desirably, it can be carried out in ethanol in the presence of hydrochloric acid.
（ｂ）段階で、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドの加水分解は、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを酸存在下（望ましくは、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミド１当量に対して５０〜７０当量）で、望ましくは、約４８時間の間還流させて行われうる。 In step (b), N, N′-bis {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide is hydrolyzed to form N, N′-bis. {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide in the presence of an acid (preferably N, N′-bis {4-oxo-2- (tetrazole -5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide 50-70 equivalents), desirably at reflux for about 48 hours.
前記（ａ）及び（ｂ）段階は、中間体の分離なしに、単一容器反応（one-pot reaction）で行われうる。すなわち、（ａ）段階で得られたＮ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを分離せずに、同一反応器内で（ｂ）段階を行うことができる。また、前記（ａ）及び（ｂ）段階は、過量の酸存在下で、相対的に反応時間を延長させることにより、同一反応器反応（one-pot reaction）で行われうる。例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド１当量に対し、８０〜１２０当量の酸存在下で、約６０〜９０時間還流させることにより、前記（ａ）及び（ｂ）段階を同時に行うこともできる。 Said steps (a) and (b) can be carried out in a one-pot reaction without separation of intermediates. That is, the N, N′-bis {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide obtained in step (a) is the same without being separated. Step (b) can be carried out in the reactor. In addition, the steps (a) and (b) may be performed in the same one-pot reaction by relatively extending the reaction time in the presence of an excessive amount of acid. For example, in the presence of 80 to 120 equivalents of acid with respect to 1 equivalent of N, N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide The steps (a) and (b) can be performed at the same time by refluxing for about 60 to 90 hours.
本発明の製造方法によって生成される８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランの塩は、使用する酸によって多様な塩の形態であり、例えば、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸などとの酸付加塩形態でありうる。 The salt of 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran produced by the production method of the present invention is in a variety of salt forms depending on the acid used. phosphoric acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, C 1 -C 6 alkylsulfonic acids, may be an acid addition salt form with benzenesulfonic acid or p- toluenesulfonic acid.
前記Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドは、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドと化学式５の化合物とを反応させて得られる。 The N, N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide is N, N′-bis (3-acetyl-2). It is obtained by reacting -hydroxyphenyl) terephthalamide with the compound of Chemical Formula 5.
式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
である。
前記化学式５の化合物は、公知の製造方法、例えば、J. Med. Chem., 1976(19) 286に
よって製造されうる。すなわち、前記化学式５の化合物は、次の反応式４によって製造されうる。
In the formula, R is a C 1 -C 6 alkyl, phenyl or phenyl -C 1 -C 6 alkyl.
The compound of Formula 5 may be manufactured by a known manufacturing method, for example, J. Med. Chem., 1976 (19) 286. That is, the compound of Chemical Formula 5 can be prepared according to the following Reaction Formula 4.
式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
である。
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドと化学式５の化合物との反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、Ｃ１〜Ｃ６アルコール、またはそれらの混合溶媒のうち、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド）、水素化ナトリウム、カリウムアミド、またはナトリウムアミドのような塩基存在下で行われうる。
In the formula, R is a C 1 -C 6 alkyl, phenyl or phenyl -C 1 -C 6 alkyl.
The reaction of N, N′-bis (3-acetyl-2-hydroxyphenyl) terephthalamide with the compound of Formula 5 is carried out by using dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, benzene, hexane, C 1 -C 6 alcohol, or a mixture thereof. Among the solvents, it can be carried out in the presence of a base such as an alkali metal alkoxide (for example, potassium t-butoxide, sodium methoxide, potassium methoxide), sodium hydride, potassium amide, or sodium amide.
前記Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドは、塩化テレフタロイル及び３’−アミノ−２’−ヒドロキシアセトフェノンを反応させて得られる。塩化テレフタロイルと３’−アミノ−２’−ヒドロキシアセトフェノンとの反応は、有機化学分野で一般的に使われる塩基、例えば、三級有機アミン存在下で望ましく行われうる。前記三級有機アミンは、ピリジン、三級Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどを含み、望ましくは、低廉なピリジンまたは三級Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミンであり、さらに望ましくは、ピリジンである。また、塩化テレフタロイルと３’−アミノ−２’−ヒドロキシアセトフェノンとの反応は、酢酸エチル、アセトニトリル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒中で行われ、精製効率及び工程上の便宜性を勘案するとき、ジクロロメタンが望ましく使われうる。反応温度及び反応時間は、使われる有機溶媒または塩基の種類によって異なるが、約０℃〜５０℃の温度で約２〜７時間行うことができる。もちろん、前記反応温度及び反応時間は、前記範囲に限定されるものではなく、条件によって変更させて使用できる。また、反応終結後に簡単な濾過及び洗浄だけで、薄黄色の固体状態で化学式４の化合物を精製及び収得でき、産業的量産に有用な中間体として使用できる。 The N, N′-bis (3-acetyl-2-hydroxyphenyl) terephthalamide is obtained by reacting terephthaloyl chloride and 3′-amino-2′-hydroxyacetophenone. The reaction of terephthaloyl chloride with 3′-amino-2′-hydroxyacetophenone can be desirably performed in the presence of a base commonly used in the field of organic chemistry, for example, a tertiary organic amine. The tertiary organic amine include pyridine, tertiary C 1 -C 5 alkylamine, 4- (dimethylamino) pyridine and the like, preferably a inexpensive pyridine or tertiary C 1 -C 5 alkylamine, further Desirable is pyridine. The reaction of terephthaloyl chloride with 3′-amino-2′-hydroxyacetophenone is a solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, acetonitrile, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, toluene, xylene, and mixtures thereof. Dichloromethane can be used preferably when it is carried out in view of purification efficiency and process convenience. While the reaction temperature and reaction time vary depending on the type of organic solvent or base used, the reaction can be carried out at a temperature of about 0 ° C. to 50 ° C. for about 2 to 7 hours. Of course, the said reaction temperature and reaction time are not limited to the said range, It can change and use according to conditions. Moreover, the compound of Formula 4 can be purified and obtained in a light yellow solid state by simple filtration and washing after the reaction is completed, and can be used as an intermediate useful for industrial mass production.
前記本発明の製造方法を全体的な反応式で表せば、反応式５のようである。 If the production method of the present invention is expressed by an overall reaction formula, the reaction formula 5 is obtained.
式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
前記反応式で確認することができるように、化学式２の化合物の閉環反応により、最終生成物（すなわち、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩）と共に、テレフタル酸（６’の化合物）が得られる。テレフタル酸は、一般の方法によって酸塩化物（acid chloride）形態に転換させることに
より、出発物質である化学式６の化合物として回収できるので、本発明の製造方法は、経済的な側面で非常に優秀である。
In the formula, R is a C 1 -C 6 alkyl, phenyl or phenyl -C 1 -C 6 alkyl.
As can be seen from the above reaction scheme, the final product (ie, 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran) is obtained by the ring closure reaction of the compound of Formula 2. Or terephthalic acid (6 ′ compound) together with the salt thereof. Since the terephthalic acid can be recovered as a starting compound of the chemical formula 6 by converting it into an acid chloride form by a general method, the production method of the present invention is very excellent in economical aspect. It is.
本発明の他の態様により、前記の通りに製造された８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩を、４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾ酸またはその活性化された誘導体と反応させる段階を含むプランルカストまたはその塩の製造方法が提供される。 According to another aspect of the present invention, 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof prepared as described above is converted to 4- (4-phenylbutoxy). There is provided a process for preparing pranlukast or a salt thereof comprising the step of reacting with benzoic acid or an activated derivative thereof.
８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
またはその塩と、４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾ酸またはその活性化された誘導体との反応は、公知の方法（ヨーロッパ特許公開第ＥＰ０１７３５１６号公報）により、４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾ酸を活性化された誘導体（例えば、塩化アシル形態）に活性化させた後、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩と反応させることによって行うことができる。また、公知の方法（国際特許公開第ＷＯ９４／１２１４９２号パンフレット）により、生成物、すなわちプランルカストの形態を１／２水和物（hemihydrate）形態で分離できる。
The reaction of 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof with 4- (4-phenylbutoxy) benzoic acid or an activated derivative thereof comprises After activating 4- (4-phenylbutoxy) benzoic acid to an activated derivative (eg acyl chloride form) by known methods (European Patent Publication No. EP0173516), 8-amino-4- It can be carried out by reacting with oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof. In addition, the product, that is, the form of pranlukast, can be separated in the form of a hemihydrate by a known method (International Patent Publication No. WO94 / 121492 pamphlet).
本発明の製造方法に使われる前記Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミド、及びＮ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドは新規化合物であり、本発明はそれら化合物を含む。前記化合物は、前記のところによって製造されうる。 The N, N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide, N, N′— used in the production method of the present invention. Bis {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide and N, N′-bis (3-acetyl-2-hydroxyphenyl) terephthalamide are novel It is a compound and this invention includes these compounds. The compound can be prepared as described above.
以下本発明を、実施例を介してさらに詳細に説明する。しかし、それらの実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明を制限するものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. However, these examples are for the purpose of illustrating the present invention and are not intended to limit the present invention.
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミドの製造
ジクロロメタン６００ｍＬ中の３’−アミノ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（３０．２ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（３３ｇ、４２０ｍｏｌ）の溶液に、二塩化テレフタロイル（２０．３ｇ、１００．０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にメタノール２００ｍＬを加えた後、濾過した。得られた固体をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄した後、乾燥して標題化合物３８．９ｇ（収率：９０％）を製造した。
Preparation of N, N′-bis (3-acetyl-2-hydroxyphenyl) terephthalamide 3′-amino-2′-hydroxyacetophenone (30.2 g, 200.0 mmol) and pyridine (33 g, 420 mol) in 600 mL of dichloromethane To this solution was added terephthaloyl dichloride (20.3 g, 100.0 mol) dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 200 mL of methanol was added to the reaction mixture, followed by filtration. The obtained solid was washed with 100 mL of dichloromethane and then dried to produce 38.9 g (yield: 90%) of the title compound.
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.71(s, 6H), 7.04(t, 2H), 7.86(dd, 2H), 7.96(dd, 2H), 8.12(s, 4H), 9.91(s, 2H), 12.65(s, 2H) 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 2.71 (s, 6H), 7.04 (t, 2H), 7.86 (dd, 2H), 7.96 (dd, 2H), 8.12 (s, 4H), 9.91 (s, 2H), 12.65 (s, 2H)
Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミドの製造
ジメチルホルムアミド０．９Ｌ中のカリウムｔ−ブトキシド（１４１．４ｇ、１．２６ｍｏｌ）の溶液に実施例１で製造したＮ，Ｎ’−ビス−（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）テレフタルアミド（３８．９ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）及びエチル １Ｈ−テト
ラゾール−５−カルボキシラート（３０．７ｇ、２１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０〜５０℃で５時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を加えた後、濾過した。得られた固体を精製水７８ｍｌ及びイソプロパノール７８ｍｌで洗浄した後、乾燥させて標題化合物４５．５ｇ（収率：８１％）を製造した。
Preparation of N, N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide Potassium t-butoxide (141 in 0.9 L of dimethylformamide N, N′-bis- (3-acetyl-2-hydroxyphenyl) terephthalamide (38.9 g, 90.0 mmol) and ethyl 1H-tetrazole- prepared in Example 1 in a solution of .4 g, 1.26 mol) 5-carboxylate (30.7 g, 216.0 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 40-50 ° C. for 5 hours and then cooled to room temperature. A 1N HCl aqueous solution was added to the reaction mixture, followed by filtration. The obtained solid was washed with 78 ml of purified water and 78 ml of isopropanol and then dried to produce 45.5 g (yield: 81%) of the title compound.
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.25(d, 2H), 3.63(d, 2H), 7.23(t, 2H), 7.66(dd, 2H), 8.12(s, 4H), 8.31(d, 2H), 8.80(s, 2H), 9.75(s, 2H) 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 3.25 (d, 2H), 3.63 (d, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.66 (dd, 2H), 8.12 (s, 4H), 8.31 (d, 2H), 8.80 (s, 2H), 9.75 (s, 2H)
Ｎ，Ｎ’−ビス−［４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドの製造
実施例２で製造したＮ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド（４５．５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）にエタノール９１０ｍｌと濃塩酸１４５．８ｍｌ（１．７５ｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を１６時間還流させた後、室温に冷却して濾過した。得られた固体を精製水９１ｍｌ及びエタノール９１ｍｌで洗浄した後、乾燥させて標題化合物３６．９ｇ（収率：８６％）を製造した。
Production of N, N′-bis- [4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide N, N′-bis {3 produced in Example 2 -[1,3-Dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide (45.5 g, 72.9 mmol) in 910 ml of ethanol and 145.8 ml (1.75 mol) of concentrated hydrochloric acid And added. The reaction mixture was refluxed for 16 hours, then cooled to room temperature and filtered. The obtained solid was washed with 91 ml of purified water and 91 ml of ethanol and dried to produce 36.9 g of the title compound (yield: 86%).
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.14(s, 2H), 7.61(t, 2H), 7.96(dd, 2H), 8.26(dd, 2H), 8.29(s, 4H), 10.51(s, 2H) 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 7.14 (s, 2H), 7.61 (t, 2H), 7.96 (dd, 2H), 8.26 (dd, 2H), 8.29 (s, 4H), 10.51 (s, 2H)
８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩の製造
実施例３で製造したＮ，Ｎ’−ビス−［４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミド（３６．９ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）にエタノール７３８ｍｌと濃塩酸３１３．５ｍｌ（３．７６ｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を４８時間還流させた後、濾過した。得られた濾過液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。生成された固体をエタノール３６９ｍｌに加えて２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた固体を乾燥させ、標題化合物３１．３ｇ（収率：９４％）を製造した。
Preparation of 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran hydrochloride N, N′-bis- [4-oxo-2- (tetrazol-) prepared in Example 3 To 5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide (36.9 g, 62.7 mmol) were added ethanol 738 ml and concentrated hydrochloric acid 313.5 ml (3.76 mol). The reaction mixture was refluxed for 48 hours and then filtered. The obtained filtrate was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The produced solid was added to 369 ml of ethanol and refluxed for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The obtained solid was dried to produce 31.3 g (yield: 94%) of the title compound.
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.30(brs, 3H), 7.06(s, 1H), 7.07(dd, 1H), 7.16-7.26(m, 2H) 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 4.30 (brs, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H)
８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩の製造
実施例２で製造したＮ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド（４５．５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）にエタノール９１０ｍｌと濃塩酸１４５．８ｍｌ（１．７５ｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を１６時間還流させた。反応混合物にエタノール７３８ｍｌと濃塩酸３１３．５ｍｌ（３．７６ｍｏｌ）とを追加で加えた。反応混合物を４８時間還流させた後、濾過した。得られた濾過液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。生成された固体をエタノール３６９ｍｌに加えて２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた固体を乾燥させ、標題化合物３２．１ｇ（収率：８３％）を製造した。
Preparation of 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran hydrochloride N, N′-bis {3- [1,3-dioxo-3 prepared in Example 2 To-(tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide (45.5 g, 72.9 mmol) was added 910 ml of ethanol and 145.8 ml (1.75 mol) of concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture was refluxed for 16 hours. To the reaction mixture, 738 ml of ethanol and 313.5 ml (3.76 mol) of concentrated hydrochloric acid were additionally added. The reaction mixture was refluxed for 48 hours and then filtered. The obtained filtrate was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The produced solid was added to 369 ml of ethanol and refluxed for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The obtained solid was dried to produce 32.1 g (yield: 83%) of the title compound.
８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩の製造
実施例２で製造したＮ，Ｎ’−ビス｛３−［１，３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド（４５．５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）にエタノール１６４８ｍｌと濃塩酸４５９．３ｍｌ（５．５１ｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を６４時間還流させた後、濾過した。得られた濾過液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。生成された固体をエタノール３６９ｍｌに加えて２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた固体を乾燥させ、標題化合物３０．６ｇ（収率：７９％）を製造した。
Preparation of 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran hydrochloride
N, N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide (45.5 g, 72.9 mmol) prepared in Example 2 To this was added 1648 ml of ethanol and 459.3 ml (5.51 mol) of concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture was refluxed for 64 hours and then filtered. The obtained filtrate was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The produced solid was added to 369 ml of ethanol and refluxed for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The obtained solid was dried to produce 30.6 g (yield: 79%) of the title compound.
プランルカスト１／２水和物の製造
ジクロロメタン１０７ｍｌ中の４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾ酸（１０．７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）溶液を０〜５℃に冷却させた後、塩化オキサリル（１０．０ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残滓にジメチルホルムアミド５５ｍｌを加えて溶解させ、実施例６で製造した８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩（８．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）とピリジン（１３．０ｇ、１６４．０ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を４０〜４５℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に３Ｎ塩酸水溶液６５ｍｌを滴加し、濾過した。得られた固体を蒸溜水３０ｍｌ及びアセトン３０ｍｌで洗浄した。得られた固体に９０％アセトン水溶液１１１ｍｌを加えて２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した後で乾燥した。反応混合物を室温で５時間放置し、標題化合物１１．６ｇ（収率：７１％）を製造した。
Preparation of pranlukast hemihydrate A solution of 4- (4-phenylbutoxy) benzoic acid (10.7 g, 39.4 mmol) in 107 ml of dichloromethane was cooled to 0-5 ° C. and then oxalyl chloride (10 0.0 g, 78.8 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. To the obtained residue, 55 ml of dimethylformamide was added and dissolved, and 8-amino-4-oxo-2-tetrazol-5-yl-4H-1-benzopyran hydrochloride (8.7 g, 32. 8 mmol) and pyridine (13.0 g, 164.0 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at 40-45 ° C. for 3 hours and then cooled to room temperature. To the reaction mixture, 65 ml of 3N aqueous hydrochloric acid was added dropwise and filtered. The obtained solid was washed with 30 ml of distilled water and 30 ml of acetone. To the obtained solid, 111 ml of 90% acetone aqueous solution was added and refluxed for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and dried. The reaction mixture was left at room temperature for 5 hours to produce 11.6 g (yield: 71%) of the title compound.
本発明の８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩の製造方法、及びその製造用中間体は、例えば、ベンゾピラン化合物関連の技術分野に効果的に適用可能である。 The production method of 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof of the present invention and an intermediate for the production thereof are, for example, in the technical fields related to benzopyran compounds. It can be applied effectively.
Claims (11)
（ｂ）前記Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを加水分解する段階とを含む、
８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩の製造方法。 (A) N, N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide is closed in the presence of an acid, and N, N ′ Producing -bis {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide;
(B) hydrolyzing the N, N′-bis {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide.
A method for producing 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof.
化テレフタロイル及び３’−アミノ−２’−ヒドロキシアセトフェノンを反応させて得ら
れたものであることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。 The N, N'-bis (3-acetyl-2-hydroxyphenyl) terephthalamide is obtained by reacting terephthaloyl chloride and 3'-amino-2'-hydroxyacetophenone. 6. The production method according to 6.
（ｂ）前記Ｎ，Ｎ’−ビス｛４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］テレフタルアミドを加水分解して、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩を製造する段階と、
（ｃ）前記８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩を、４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾ酸またはその活性化された誘導体と反応させる段階を含むプランルカストまたはその塩の製造方法。 (A) N, N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide is closed in the presence of an acid, and N, N ′ Producing -bis {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide;
(B) hydrolysis of the N, N′-bis {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide to give 8-amino-4-oxo; Producing 2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof;
(C) 8-amino-4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran or a salt thereof with 4- (4-phenylbutoxy) benzoic acid or an activated derivative thereof; A method for producing pranlukast or a salt thereof, comprising the step of reacting.
ル−２−ヒドロキシフェニル｝テレフタルアミド。 N, N′-bis {3- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl)] propyl-2-hydroxyphenyl} terephthalamide.
ラン−８−イル］テレフタルアミド。 N, N′-bis {4-oxo-2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] terephthalamide.
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