JP4628673B2 - 活性成分フェンタニルを含む経皮治療システム（ｔｔｓ） - Google Patents

Description

本発明は活性成分フェンタニルを含む経皮治療システム（ＴＴＳ）に関する。

フェンタニルおよびフェンタニル類縁体誘導体、例えばスルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニルおよびアルフェンタニルは極めて活性の高い鎮痛剤である。それらの低い用量および物理化学的特性、例えばｎ−オクタノール／水分配係数、融点および分子量により、有効量で経皮的に物質を供給することが可能となり、そして、急速な代謝や比較的狭い治療指数のような薬物動態特性により、経皮的供給が望ましいものとなる。

実際、長年にわたりフェンタニルＴＴＳは市販されている。このシステムはリザーバシステムとして知られている種類のものである。リザーバシステムは非透過性のフィルムおよび活性物質透過性の膜から形成されたパウチ中の液体またはゲルの処方中に活性物質を含有するＴＴＳである。非透過性のフィルムは裏打ち層として機能し、これにより活性物質の液体またはゲル処方が皮膚とは逆側のパウチ上に滲出するのを防止する。膜はパウチの皮膚側からの活性物質の放出の速度を調節する機能を有する。この面上において、膜は更に皮膚へのＴＴＳ全体の接着のための接着層を有する。

この特定の例(Durogesic^(R) TTS)において、フェンタニルはエタノールおよび水の混合物中の溶液である。このシステムに関する詳細は米国特許４,５８８,５８０号またはＤＥ３５２６３３９号に記載されており、両者とも詳細に説明している。

しかしながらリザーバシステムは大きな難点を含んでおり、即ち、活性物質処方の入ったパウチに漏出（例えば単純な機械的に誘発された損傷、切断や裂傷、溶接された継ぎ目の割れ等）が起こった場合、活性物質は広範な面積に渡って皮膚と接触し、この接触の結果として過剰用量で吸収される場合がある。特にフェンタニルおよびフェンタニル類縁体誘導体の場合、過剰用量は極めて急速に呼吸抑制をもたらし、致命症をもたらすことから、これは潜在的に致命的となる。このような致命的または致命的に近い偶発的な事故の多くはClinical Pharmacokinet. 2000, 38(1), 59-89に記載されている。

本発明の目的は不慮の過剰投与に対抗して使用者の安全性を向上させた活性物質フェンタニルおよび／またはフェンタニル類縁体誘導体を含む経皮治療システムを提供することである。

この目的は裏打ち層、活性物質層および使用前に除去する保護層を含む経皮治療システムにより達成される。活性物質層は複数の液体微小リザーバが取り込まれている重合体よりなる。これらの微小リザーバは活性物質を含有している。
これまでわかっているとおり、活性物質が活性物質層内の液体処方中に含有されているという事実にもかかわらず、該層は機械的損傷（切断、裂傷、摩擦等）を受けた場合にも絶対的に漏出防止されている。従って活性物質層の意図しないまたは故意の損傷の結果としての制御不可能な放出または不慮の過剰投与にかかわる危険性は無い。

単なる外見上は、この種の経皮治療システムと第２の主要ＴＴＳ型、マトリックスシステムとの間には差は無い。本発明のＴＴＳを用いれば、活性物質層の内部構造は顕微鏡下
にのみ知り得るものである。液体微小リザーバは（好ましくは自己接着性の）活性物質層中に小型液滴の形態で包埋されている。（このような液滴は概ね球形となる。）この様にして構築されている活性物質層を有する経皮治療システムは以降は「微小リザーバシステム」と称する。

このような液体微小リザーバは平均直径約５〜５０μｍを有する。しかしながら如何なる場合もそれらは、活性物質液が流出してしまわないためには、活性物質層の厚みよりも小さくなければならない。微小リザーバの大きさは適当な液体の選択により、そして、調製工程間の特定のパラメーターの調節により影響される。
即ち、マトリックスシステムと同様、本発明の微小リザーバシステムは最も単純には３層、即ち、活性物質非透過性の裏打ち層、微小リザーバを有する自己接着性の活性物質層、および、使用前に除去される保護層よりなる。この種のシステムは図１に説明するとおりである。

しかしながら微小リザーバシステムの場合も、特定の状況下においては、特定の期間に渡り、経皮治療システムにより供給される活性物質の量を制限することが必要となる場合がある。これは皮膚側の活性物質層に隣接し皮膚への接着のために接着層を配設されていてもよい膜を用いることにより達成される。調製工程の間、この皮膚側の接着層には限定量の活性物質を含ませ、これはこの微小リザーバシステムの適用後、皮膚に供給され、これにより膜により制御できない状態で生物に供給される。この手段の目的は治療血漿中濃度が達成されるまでの時間（「ラグタイム」として知られている）を短縮することである。膜を有する微小リザーバシステムは図２に示すとおりである。

適当な活性物質にはフェンタニルおよび／またはフェンタニル類縁体誘導体、好ましくはスルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニルおよびアルフェンタニルが包含される。活性物質は好ましくは遊離の塩基の形態であり、或いは、薬学的に許容しうる塩の形態で、または、遊離の塩基と該塩基の薬学的に許容しうる塩との混合物として使用してよい。適当な塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、クエン酸塩、および酒石酸塩が挙げられる。

既に記載したとおり、フェンタニルおよびフェンタニル類縁体誘導体は狭い治療指数を有する。このことはフェンタニルまたはフェンタニル類縁体誘導体を含有する経皮治療システムの活性物質放出速度が極めて厳密に制御されなければならないことを意味する。

内部凝集を活性物質層に与え微小リザーバを包埋して保有する重合体または重合体ブレンド物は活性物質の溶解能力および微小リザーバを形成する液体との混和性に関して特定の条件を満足しなければならないことが解かっている。従って、活性物質に対する溶解能力は、活性物質の大部分が微小リザーバ内に位置し、重合体そのものの中には存在しない程度に低いものでなければならない。更にまた、重合体は微小リザーバを形成する液体と実質的に非混和性でなければならない。このような手段により、第１に微小リザーバの形成が実際に可能となること、および、第２に活性物質に対する重合体相の溶解能力が高すぎないことを確保できる。

適当であることが解かっている重合体としては好ましくは感圧接着性を有する疎水性重合体が包含される。これらにはポリイソブチレン類およびシリコーン類（ポリシロキサン）が包含される。アミン耐性ポリシロキサンが特に適していることがわかっている。溶解性試験において、このような重合体中の活性物質の溶解度は低いことがわかっている。例えば、塩基形態のフェンタニルのこのような重合体中の溶解度は０.５質量％未満である。

この種のアミン耐性重合体は、例えばダウ・コーニング社により製造されており、商品名ＢＩＯ−ＰＳＡのもとで販売されている。このような重合体の粘着性は非粘着性から中等度に強力な、更には強力な粘着性までに渡っており、適切な粘着性は個々の種類のブレンドにより、および／または、例えばシリコーン油のような低分子量の物質を添加することにより調整できる。

アミン耐性ポリシロキサンの利点はそれらが遊離のシロキサノール基を有さないため、塩基性の活性物質または塩基性の活性物質の塩の存在下に縮合反応を起こして結着強度に悪影響をもたらす傾向が無いことである。更にまた、活性物質分子の極性基との相互作用も低減される。

重合体のために使用できる溶媒には低極性および／または疎水性の溶媒が包含される。アミン耐性ポリシロキサンは種々の溶媒系中に存在できる。本発明に係る経皮治療システムの製造のための最も適する溶媒は、微小リザーバ用の液体がそれらの溶媒と僅かにのみ混和性であるという理由から、ｎ−ヘプタンおよび同等の炭化水素である。

結果として、調製中、微小リザーバ液中の活性物質の溶液はポリシロキサンの溶液中に分散し、これによりコーティングされるべき組成物の微小リザーバの大きさはこの段階で攪拌条件により設定することができる。本発明の記載の目的のためには、分散体とは、連続した相（重合体よりなる）および相互に連続していない（そして液滴よりなる）微小リザーバよりなる系である。
微小リザーバの重要な成分を構成する液体は水および有機溶媒と少なくとも部分的に混和性でなければならない。従ってこれは両親媒性と称される。

更にまた、コーティング質量３０〜３００ｇ／ｍ²に相当する約３０〜３００μｍの慣用的なＴＴＳ活性物質層厚み中の活性物質の必要量に適合するためには、液体は活性物質に対して良好な溶媒性を有さなければならない。
ジプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、１,３−ブタンジオール、２,２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１,３−ジオキソラン、２−ピロリドンおよびＮ−メチルピロリドンが特に適していることが解かっている。これらの物質単独ではなくそのブレンド物を使用してもよい。

微小リザーバとして使用するのに適する種々の液体において測定したフェンタニルの飽和溶解度を表１に示す。

従って、塩基形態のフェンタニルの溶解度はポリシロキサン重合体中よりも微小リザーバ用の液体中の方が約２０〜５０のファクターで高値となる。これは許容できる面積サイズのシステムにおける厚み２００μｍを超えない微小リザーバ内部に必要とされる活性物質の量に十分以上に適合するものである。
シリコーン重合体中の低い溶解度と組み合わせられた微小リザーバ用の液体中のフェンタニルの溶解度が高いことは、更に、遥かに大量のフェンタニルを重合体相中の溶液中ではなく微小リザーバ内部に実際に存在させるという作用を有する。

重合体中の低い溶解度により活性物質層の厚みが過剰になり最終的なシステムの使用感が悪くなることを避けるためには、本発明のＴＴＳの適用前は、好ましくはＴＴＳ中に存在する総活性物質の５０％超が微小リザーバ中に存在する。
活性物質層中の活性物質の総濃度は僅か２〜５質量％の範囲であり、これはその後重合体中の活性物質の飽和濃度に概ね相当するものとなる。このことは、低い濃度にもかかわ
らず、活性物質の熱力学的活性が最大、即ち丁度１であるかほぼ１であることを意味する。
活性物質層中の微小リザーバの画分は３０質量％を超えないことが好都合であるが、４０質量％までであってよい。

これらの液体にはその粘度を高める物質を添加することが好都合であることが解かっている。このような物質は液体とゲルを形成できる重合体を包含する。例えば実施例においても使用しているエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができる。この手段により、重合体の溶液中の液体の分散性が向上し、より小さい微小リザーバの直径が得られる。

膜を配設されている本発明の微小リザーバシステムには、微孔性の膜または分配膜として知られているものを用いてよい。微孔性膜は微細孔またはチャンネルを形成されているフィルムである。本明細書においては、活性物質の輸送は実質的にはこれらの細孔またはチャンネルを経由して起こり、したがってこれらは、活性物質を拡散できる媒体（例えば液体、気体、ゲルまたは他の物質）で充填されていなければならない。細孔の数、内表面積および大きさ、そして、細孔およびチャンネルの充填物の物理化学的特性が活性物質の放出（透過速度）を実質的に決定する。

分配膜は細孔を保有せず、換言すれば、活性物質は膜材料そのものを通過して拡散しなければならない。この種の膜を使用する場合、膜厚および膜材料中の活性物質の溶解度および拡散係数が活性物質の放出を決定する。特に高度に適合していることが判っている分配膜はエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）共重合体系のものである。この種の膜は種々の厚みと種々の組成のものが入手可能である。慣用的な厚みの範囲は２０〜１５０μｍであり、酢酸ビニル（ＶＡ）含有量は２〜２５質量％である。

ＶＡ含有量はＥＶＡ重合体中の活性物質の溶解度および拡散係数に影響するため、これはこの材料から形成される膜を使用する場合の更に重要な膜特性化パラメーターである。実施例においては、ＶＡ含有量が９質量％で厚み５０μｍの膜を使用している。この膜を用いて達成される透過速度は、より薄い膜、または、より高いＶＡ含有量を有する膜の使用により高めることができる。当然ながら、より厚い膜の使用およびＶＡ含有量の低減により逆の作用が得られる。
特に膜制御を行なわないシステムを用いる場合、活性物質の取りこみ、即ち血流中に皮膚を介して実際に吸収されるＴＴＳにより供給される活性物質の量は皮膚の透過性にも依存している。特に外皮層、即ち角質層は浸透活性物質に対抗する基本的バリアを形成する。このバリア機能はエンハンサーと称されるものの使用により低減でき、これにより活性物質の取りこみを増大することができる。エンハンサーは当該技術者の知るとおりであり、例えば文献「Skin penetration enhancers cited in the technical literature」（David W. Osborne and Jill J.Henke, VitroTex Corporation）に記載されており、これはhttp://www.pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htmより閲覧可能であり、これは反復を避けるためその全体を本明細書の開示内容の一部とする。

本発明の経皮治療システムにおいては、特にフェンタニルが使用する活性物質の場合は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコールまたはグリセロールエステルのエンハンサーを使用することが特に好都合である。

活性物質層の調製のためには、活性物質を微小リザーバを形成する液体に溶解し、この溶液を重合体溶液中に分散させる。次に得られた分散液を用いて適切な支持体、通常は接着コーティングを有するポリエステルフィルムをコーティングし、そして重合体の溶媒を乾燥除去する。乾燥条件は、微小リザーバの溶媒がある場合はその僅かの部分のみが除去
されるように選択しなければならない。液体および溶媒は好ましくは、溶媒が少なくとも約３０℃、好ましくは少なくとも５０℃であって液体の沸点より低値の沸点を有するように選択する。

次に乾燥したマトリックスフィルムをシステムの裏打ち層、通常は厚みが約１５〜３０μｍの活性物質非透過性のフィルムに積層し、そして次に得られた積層物全体から個々の経皮治療システムを打ちぬく。
膜を有する相当する微小リザーバシステムの製造は、多少より複雑であるが、コーティングおよび積層の工程に関しては同じ層の順序を有する既知のシステムの製造と異ならない。実施例においては、膜を有する、および有さない微小リザーバシステムの製造を詳細に説明する。

本発明により提供される経皮治療システム、即ち膜を有する、および有さない微小リザーバシステム３つを用いて、ヒト表皮および当該分野で知られているＦｒａｎｚの拡散細胞を用いて透過性試験を実施した。組成と結果は表２〜５に示すとおりであり、調製方法は実施例に詳述するとおりである。

膜を有する、および有さない微小リザーバシステムの透過性試験結果を比較すると、７２時間後に透過した活性物質の量は、同じ組成を有する活性物質層であるにも関らず、膜システムの場合は遥かに低値であることが判る。これは膜の制御作用に起因し、これにより活性物質の放出は皮膚の特定の性質とは関係なく最大値に制限されている可能性がある。

グラフ（図３および４）もまた、膜の使用の結果として、透過特性はより直線的になり、これによりインビボの活性物質の取り込みは使用時間に渡りより均一となっていることを示している。最高透過速度を示している処方Ｃの場合は特に顕著である。

市販されているＴＴＳ（Durogesic^(R)）は４強度、平均デリバリー速度２５、５０、７５および１００μｍ／時のものが入手可能である。これらの数値、および透過性試験の結果を用いて、システムの表面積を容易に計算できる。結果を表６に示す。

表面積の計算値は全て許容範囲に含まれている。膜を有する微小リザーバシステムの大きさは、より薄い膜またはより高いＶＡ含有量の膜を使用することにより更に小さくできるが、その場合には膜による活性物質のデリバリーの制御の有効性は低下する。
従って、本発明により提供される微小リザーバシステムは極めて良好な透過速度を示し、これはコントロール膜を有さない場合でも面積が小さく、装着しやすいＴＴＳをもたらすことができる。同時に、漏出による過剰な活性物質の取り込みの危険性を患者に全く与えない。

膜を有する微小リザーバの場合は、活性物質のデリバリーを制限する膜制御により、よ
り大きいがなお許容できるパッチサイズとなる。
従ってフェンタニルおよびフェンタニル類縁体誘導体のための微小リザーバシステムは当該分野で知られた装着し易さや患者の安全性において明らかに進歩している。
以下に記載する調製例は膜を有する、および有さない微小リザーバシステムの調製を記載したものである。

実施例１：液体として１,３−ブタンジオール、処方Ａを用いた微小リザーバシステム
フェンタニル塩基１ｇを３％ヒドロキシプロピルセルロースで濃厚化した１,３−ブタンジオール９ｇに溶解する。この溶液にｎ−ヘプタン中のアミン耐性シリコーン接着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ４３０１、ダウ・コーニング）の７３％濃度の溶液５４.８ｇを添加し、急速に攪拌しながらシリコーン接着剤の溶液中に活性物質溶液を分散させる。次に分散液を、３０℃で１５分間乾燥することによりｎ−ヘプタンを除去した後にコーティング質量１３５ｇ／ｍ²となるような厚みにまで、後に使用前除去する保護層（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２、３Ｍ）である接着剤コーティングフィルム上にナイフコーティングする。次に乾燥したフィルムを活性物質非透過性裏打ち層（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１２２０、３Ｍ）と積層し、得られる全積層物から最終的な経皮治療システムを打ちぬく。

実施例２：液体としてジプロピレングリコール、処方Ｂを用いた微小リザーバシステム
フェンタニル塩基１ｇを２％ヒドロキシプロピルセルロースで濃厚化したジプロピレングリコール４.６ｇに溶解する。この溶液にｎ−ヘプタン中のアミン耐性シリコーン接着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ４３０１、ダウ・コーニング）の７３％濃度の溶液３０.５ｇを添加し、急速に攪拌しながらシリコーン接着剤の溶液中に活性物質溶液を分散させる。次に分散液を、３０℃で１５分間乾燥することによりｎ−ヘプタンを除去した後にコーティング質量８５ｇ／ｍ²となるような厚みにまで、後に使用前除去する保護層（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２、３Ｍ）である接着剤コーティングフィルム上にナイフコーティングする。次に乾燥したフィルムを活性物質非透過性裏打ち層（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１２２０、３Ｍ）と積層し、得られる全積層物から最終的な経皮治療システムを打ちぬく。

実施例３：液体としてＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ、処方Ｃを用いた微小リザーバシステム
フェンタニル塩基１ｇを４％エチルセルロースで濃厚化したＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ３ｇに溶解する。この溶液にｎ−ヘプタン中のアミン耐性シリコーン接着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ４３０１、ダウ・コーニング）の７３％濃度の溶液２２ｇを添加し、急速に攪拌しながらシリコーン接着剤の溶液中に活性物質溶液を分散させる。次に分散液を、３０℃で１５分間乾燥することによりｎ−ヘプタンを除去した後にコーティング質量６５ｇ／ｍ²となるような厚みにまで、後に使用前除去する保護層（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２、３Ｍ）である接着剤コーティングフィルム上にナイフコーティングする。次に乾燥したフィルムを活性物質非透過性裏打ち層（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１２２０、３Ｍ）と積層し、得られる全積層物から最終的な経皮治療システムを打ちぬく。

実施例４〜６：膜、処方Ｄ、ＥおよびＦを有する微小リザーバシステム
アミン耐性シリコーン接着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ４３０１、ダウ・コーニング）の溶液を、３０℃で１５分間乾燥することによりｎ−ヘプタンを除去した後にコーティング質量２０ｇ／ｍ²となるような厚みにまで、接着剤コーティングフィルム（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２、３Ｍ）上にナイフコーティングする。乾燥したフィルムに膜（ＥＶＡ、５０μｍ、９％、ＶＡ、３Ｍ）を積層する。

実施例１〜３の積層物から保護層を除去し、活性物質層と裏打ち層よりなる積層物をこの膜に積層する。得られた全積層物（処方Ｄ、ＥおよびＦ）を打ちぬいて最終的な経皮治療システムを得る。
図中、要素は以下のとおりである。
１＝裏打ち層
２＝微小リザーバを有する活性物質層
３＝微小リザーバ
４＝コントロール膜
５＝皮膚接触層
６＝除去可能な保護層

活性物質非透過性の裏打ち層、微小リザーバを有する自己接着性の活性物質層および使用前に除去される保護層よりなる微小リザーバシステムを示す。 コントロール膜、皮膚接触層を更に備えた微小リザーバシステムを示す。 コントロール膜を有しない微小リザーバシステムのインビボでの活性物質の取り込みを示す。 コントロール膜を有する微小リザーバシステムのインビボでの活性物質の取り込みを示す。

Claims (12)

1. 活性物質の過剰用量の偶発的投与に関する安全性の向上した経皮治療システム（ＴＴＳ）であって、
   活性物質非透過性裏打ち層、
   フェンタニル、スルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニルおよび／またはアルフェンタニル、および／または、フェンタニル、スルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニルおよび／またはアルフェンタニルの塩を活性物質として含む活性物質層であって、微小リザーバを分散内包した重合体または重合体混合物を含み、そして、該微小リザーバの画分は活性物質層中に最大で４０質量％までの割合で存在し、そして、該ＴＴＳ中の活性物質の少なくとも５０質量％が微小リザーバ内に含まれる、上記活性物質層、
   ２〜２５質量％の酢酸ビニル含有量および２０〜１５０μｍの膜厚を有するエチレン−酢酸ビニル共重合体よりなる、皮膚側に続く膜層、および
   使用前に除去される保護層、
   を含む、上記ＴＴＳ。
2. 膜層が接着特性を有さず、接着層が膜層と保護層との間に位置する請求項１に記載のＴＴＳ。
3. 重合体または重合体混合物がポリイソブチレンおよびシリコンよりなる群から選択される請求項１または２に記載のＴＴＳ。
4. 重合体がアミン耐性ポリシロキサンである請求項１〜３のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
5. 微小リザーバが液体を含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
6. 活性物質が微小リザーバ中の液体に完全に溶解した状態で存在する請求項５に記載のＴＴＳ。
7. 液体がジプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、１,３−ブタンジオール、２,２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１,３−ジオキソラン、２−ピロリドンまたはＮ−メチルピロリドンまたはこれらの組み合わせを含む請求項５または６に記載のＴＴＳ。
8. 液体が粘度を上昇させる添加剤を含有する請求項５〜７のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
9. 活性物質層中の活性物質の濃度が５質量％未満である請求項１〜８のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
10. 単位面積当たりの活性物質層の質量が３０〜３００ｇ／ｍ²である請求項１〜９のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
11. 活性物質層がヒト皮膚の透過速度を増大させる物質を更に含有する請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
12. 物質が脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコールおよびグリセロールエステルよりなる群に属する請求項１１に記載のＴＴＳ。

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