JP4637571B2 - δオピオイド受容体作動薬によって下部尿路機能障害を治療するための組成物および方法 - Google Patents

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、哺乳動物における下部尿路機能障害、特にδオピオイド受容体作動薬を使用して排尿を制御する筋肉の収縮および弛緩を調整する尿路機能障害を治療する組成物ならびに方法に関する。

関連技術の説明
国立腎泌尿器疾患諮問委員会は、米国では約１７００万人の人が尿失禁（ＵＩ）に罹患していると概算している。失禁は、多くの人が加齢のプロセスを連想する言葉である。しかし、失禁は、加齢プロセスの自然な部分である。該失禁はいずれの年齢でも発症し得、感染、薬品の影響、筋肉の脆弱化、ホルモンの不均衡、神経障害を含む多くのことが原因となり得る。罹患者は、失禁について当惑、孤立感、恥辱感を感じ、進んでこの問題を取り上げようとはしないため、失禁に関する問題は、主として見過ごされたままになっている。

自制には、中枢神経系（ＣＮＳ）からの入力、および下部尿路機能が健全であることが必要である。ＣＮＳの役割は複雑であり、十分に理解されていないが、しかし、副交感神経、交感神経および体制神経が、自制の維持に関与する主要構造を刺激すると考えられている。排尿（尿排泄）の生理学は複雑であるが、しかし、失禁の病因学および治療を認識するためには、基本的な理解が必要である。尿が尿管を介して膀胱に充填されると、排尿筋が伸展して膀胱を拡張させる。膀胱に充填されると、膀胱壁内の伸展受容器が刺激され、膀胱内の尿量に関する脳の情報が与えられる。膀胱の容積が低い場合、交感神経系が刺激を受けて、副交感神経が阻害される結果、内肛門括約筋の収縮および排尿筋の弛緩が生じる。膀胱が充満になり、排尿が所望されると、脳からの阻害シグナルが、排尿筋の収縮を生じさせる副交感神経系を刺激し、内肛門括約筋の弛緩を生じさせる交感神経系を阻害するインパルスに置き換えられる。次いで、膀胱内圧（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｌｅ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）は、該膀胱内圧が尿道内の抵抗を超える点まで上昇し、尿は膀胱から流れ出る。一旦、膀胱が空になると、脳は、再度、副交感神経の阻害および交感神経の刺激を生じるインパルスを送り、排尿筋の弛緩および内肛門括約筋の収縮を生じる。膀胱は、再度、尿で充填される態勢になる。このように、下部尿管機能はそれほどまでに多くのＣＮＳに関与するため、医薬品および疾患の影響は、しばしば予想することが困難である。

異なるタイプの尿路機能障害は異なる徴候を示す。例えば、排尿困難は、頻尿、夜間多尿および尿意促迫を含み、膀胱炎、前立腺炎、前立腺肥大（ＢＰＨ）または神経障害によって発症し得る。遺尿症とは、夜間または睡眠中に不随意に尿が通過することを指す。

尿路機能障害のタイプおよび原因が決定された後、行動、外科および／または薬理学的療法アプローチを多様に含み得る治療が続く。行動療法は、筋肉運動、摂取する液体のタイミングもしくは量の調節、および／または排尿の促進を含むことができる。しかし、前記方法は、動機付け、および施設などのいくつかの設備における失禁患者の管理を担当する看護スタッフの献身に依存する。

閉塞、前立腺の拡張、および骨盤筋の脆弱化などの所定の障害を補正するには、手術が必要であり得るが、固有の合併症が手術と同時に発生し得るため、手術は最終的手段であると考えられている。

薬物療法は、行動療法および手術の代わりに、尿路機能障害を治療するアプローチとしてより広範に使用されている。フェニルプロパノールアミンおよびプソイドエフェドリンなどのαアドレナリン作動薬；オキシブチニン、プロパンテリン、ジシクロミンおよびトルテロジンなどの抗コリン薬；プラゾシン、テラゾシンおよびドキサゾシンなどのαアドレナリン遮断薬；ならびに三環系抗うつ薬を含む様々な治療薬が使用されている。しかし、これらの薬物は、すべての患者に有効ではないかもしれない。さらに重要なことに、涸渇、悪心、不眠、脆弱および／または疲労感などのこれらの薬物のネガティブな副作用は治療を停止するか、または患者のコンプライアンスを損ない得る。さらに、疾患の状態または他の薬物による有害な相互作用によって、これらの化合物の使用が禁忌であるか、またはより低い用量しか求められ得ず、該低用量では尿路機能障害を治療するのに有効ではない可能性がある。

よって、現在の療法は、尿路機能障害に関連する問題を首尾よく解決はしない。したがって、当該分野は、簡便に使用することができ、当惑感を伴わず、先行療法に関連する問題に関与しない尿路機能障害の治療のための薬剤の改良について探査し続けている。

発明の概要
本発明は、１つの態様において、尿路機能障害の治療を必要とする被験体に、尿路機能障害の影響を減少するのに有効な量のδオピオイド受容体作動薬を含んでなる薬学的組成物を投与することによる方法に関する。薬学的組成物は、いくつかのネガティブな副作用を伴うにもかかわらず、尿路機能障害を治療するのに有効であることが見出されているさらなる活性薬剤、例えば、αアドレナリン作動薬、抗コリン薬、αアドレナリン遮断薬および三環系抗うつ薬をさらに含むことができ、それによって、低用量のさらなる前記活性薬剤は、δオピオイド受容体作動薬との併用で、前記ネガティブな副作用を改善もしくは排除するか、または併用による他の相乗的利益を達成することが可能である。

本発明の別の態様は：

ならびにその薬学的に許容可能な塩およびエステル
よりなる群から選択される有効量のδオピオイド受容体作動薬を含んでなる薬を被験体に投与することを含んでなる、尿路機能障害の影響を減少するための方法に関する。

本発明の別の態様は、尿路機能障害の影響を減少するための方法であって、式：

[式中：
Ａｒ^１は、炭素、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される原子を有する５もしくは６員環炭環式またはヘテロ環式芳香環であり、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、フェニル、もしくはピリジルを含み得、その第１の炭素原子上に置換基Ｙおよびその第２の環炭素上に置換基Ｒ^１を有し、
Ｙは：
水素；
ハロゲン； Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル；
Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル；
Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；
Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ；
式ＳＲ^８の硫化物（式中、Ｒ^８はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリール部分およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル部分を有するアリールアルキル、またはＣ_５〜Ｃ_１０アリールである）；
式ＳＯＲ^８のスルホキシド（式中、Ｒ^８は上記と同一である）；
式ＳＯ_２Ｒ^８のスルホン（式中、Ｒ^８は上記と同一である）；
ニトリル；
Ｃ_１〜Ｃ_６アシル；
式ＮＨＣＯ_２Ｒ^８のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）（式中、Ｒ^８は上記と同一である）；
カルボン酸、またはそのエステル、アミド、もしくは塩；
式ＣＨ_２ＮＲ^９Ｒ^１０のアミノメチル（式中、Ｒ^９およびＲ^１０は同一または異なり、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６メトキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、もしくはＣ_５〜Ｃ_１０アリールであり、またはＲ^９およびＲ^１０は一緒になって５もしくは６個の原子の環を形成し、環原子はＮおよびＣよりなる群から選択される）；
式ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０のカルボキサミド（式中、Ｒ^９およびＲ^１０は上記と同一またはそのＣ_２〜Ｃ_３０ペプチドコンジュゲートである）；ならびに
式ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０のスルホンアミド（式中、Ｒ^９およびＲ^１０は上記と同一である）
よりなる群から選択され；
Ｇは炭素または窒素であり；
Ｒ^１は水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニルであり；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なり、水素およびメチルから独立して選択され、ここで、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうちの少なくとも１つは水素ではないが、ただし、メチル基の合計数は２を超えないか、もしくはＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうちの任意の２つは一緒になって１〜３個の炭素原子の架橋を形成し；
Ｒ^６は：
水素；
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル；
Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；
Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキル部分を有するアリールアルキル；
Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキル部分を有するアルコキシアルキル；
Ｃ_２〜Ｃ_４シアノアルキル；
Ｃ_２〜Ｃ_４ヒドロキシアルキル；
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル部分を有するアミノカルボニルアルキル；ならびに
Ｒ^１２ＣＯＲ^１３、式中、Ｒ^１２はＣ_１〜Ｃ_４アルキレンであり、Ｒ^１３はＣ_１〜Ｃ_４アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシもしくは水酸基である
よりなる群から選択されるか、
あるいはＲ^６は

であり、
Ａｒ^２は、炭素、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される原子を有する５もしくは６員環炭環式またはヘテロ環式芳香環であり、その炭素原子上に置換基Ｘを有し、
ここで、Ｘは、ハロゲン（フッ素、臭素、塩素、ヨウ素）、水素、水酸基、およびそのエステル、カルボキシおよびそのエステル；カルボキシＣ１〜Ｃ４アルキルおよびそのエステル；カルボン酸、アルコキシ、ヒドロキシメチル、およびそのエステル；ならびにアミノ、およびそのカルボキサミドおよびスルホンアミド；ならびにその薬学的に許容可能な塩よりなる群から選択される]
の少なくとも１つの化合物の有効量を被験体に投与することを含んでなる上記方法に関する。

意外なことに、ヒドロキシル基で置換されたフェノール環が、δオピオイド受容体を認識し、生理学的効果を生成するためのペプチドおよび非ペプチドリガンドの重要なファーマコフォアとして引用されているという事実があるものの、ヒドロキシル基で置換されたフェノール環もヒドロキシル基のメチル化も含まない上記で同定される化合物が、尿管の問題の治療に有効であることが見出されている。リアオ（Ｌｉａｏ）ら（１９９８）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，４７６７−４７７６。

本発明のさらなる態様では、本発明の方法を行うために薬学的組成物が提供される。薬学的組成物は、１つの実施態様において：

ならびにその薬学的に許容可能な塩およびエステルよりなる群から選択される有効量の少なくとも１つのδオピオイド受容体作動薬を、薬学的に許容可能なキャリア、および必要に応じて、泌尿器機能障害に使用されるさらなる活性薬剤との組み合わせで含んでなる。さらなる活性薬剤として、フェニルプロパノールアミンおよびプソイドエフェドリンなどのαアドレナリン作動薬；オキシブチニン、プロパンテリン、ジシクロミンおよびトルテロジンなどの抗コリン薬；プラゾシン、テラゾシンおよびドキサゾシンなどのαアドレナリン遮断薬；ならびに三環系抗うつ薬が挙げられるが、これらに限定されない。

他のタイプの成分、例えば、賦形剤、界面活性剤、保存剤、安定化剤、キレート剤などもまた、組成物に組み入れることができ、このことは、薬学的組成物の調製および薬物送達に係わる当業者にも理解されるであろう。

薬学的組成物の投与は、下部尿路機能障害の治療においてδオピオイド受容体作動薬が有効であるような予め決定された用法内で行われる。

薬学的組成物の送達は、尿路機能障害の緩和を提供するのに有効な任意の投与経路を介して達成することができ、該経路は、経口、直腸、膣、局所、舌下、粘膜、経鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、脊髄、髄膜、関節内、動脈内、くも膜下、気管支、リンパ、経尿道、陰茎海綿体内注射および尿道坐剤投与を含むがこれらに限定されない。

本発明のさらなる別の態様は、尿路機能障害、例えば、遺尿症、失禁または排尿困難を治療するためのキットに関し、ここで、キットは、例えば、薬学的に許容可能な塩またはエステルの形態で本明細書に開示したδオピオイド受容体作動薬を含んでなり、ここで、オピオイド受容体作動薬は、尿路機能障害の影響を減少するのに有効な量で提供される。キットはまた、キャリングケースおよび／または保存ケースなどのキット容器中に投与、投与回数、服薬遵守のための禁忌などに関する指示書を含むことができる。

本発明の他の様々な態様、特徴および実施態様については、次の開示内容および添付の特許請求の範囲によりさらに十分に明らかになるであろう。

発明の詳細な説明および発明の好適な実施態様
以下の米国特許の開示内容は、本明細書において参考としてそれぞれの内容全体が援用される：
チャング（Ｃｈａｎｇ）ら、米国特許第５，５５２，４０４号、１９９６年９月３日発行；
チャング（Ｃｈａｎｇ）ら、米国特許第５，５７４，１５９号、１９９６年１１月１２日発行；
チャング（Ｃｈａｎｇ）ら、米国特許第５，６５８，９０８号、１９９７年８月１９日発行；
チャング（Ｃｈａｎｇ）ら、米国特許第５，６８１，８３０号、１９９７年１０月２８日発行；
チャング（Ｃｈａｎｇ）ら、米国特許第５，８５４，２４９号、１９９８年１２月２９日発行；
チャング（Ｃｈａｎｇ）ら、米国特許第５，８０７，８５８号、１９９８年９月１５日発行；
チャング（Ｃｈａｎｇ）ら、米国特許第５，９８５，８８０号、１９９９年１１月１６日発行；および
チャング（Ｃｈａｎｇ）ら、米国特許第６，３００，３３２号、２００１年１０月９日発行。

δオピオイド受容体は、ヒトを含む多くの種の中枢および末梢神経系に存在する。δオピオイド受容体は、循環および痛覚系、免疫調節活性および胃腸障害などの多くの身体機能において役割を果たすものとして同定されている。

作動薬は、δオピオイド受容体を認識および結合し、それによって、薬理学的応答を発揮することにより生化学および／または生理学的経路に影響を及ぼす。オピオイド受容体活性化の主要ニューロン効果の１つは、アセチルコリンおよびノルエピネフリンなどの神経伝達物質の放出ならびに遊離を遮断することである。任意の特定の作用機構による結合を所望しない一方、本発明において開示する特定のδオピオイド受容体作動薬の１つによるδオピオイド受容体の活性化は、究極的に、副交感神経末端からのアセチルコリンの放出を阻害し、その結果、平滑筋の収縮を妨害して、同時に尿排泄を遅延させる。

定義
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、特定の薬物送達系に限定されないことを理解すべきである。また、本明細書において使用される用語は、特定の実施態様を説明することを目的としており、制限することを意図するものではない。

本発明を説明し、権利を主張するのに、下記の定義に従って以下の用語を使用する。

本明細書で使用する「経皮」送達は、経皮（または「経皮的（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）」）ならびに経粘膜投与、即ち、薬物の皮膚または粘膜組織を介する血流への通過による送達を含む。

本明細書で使用する「局所投与」とは、局所的薬物または薬理学的活性薬剤の皮膚または粘膜への送達を意味する。

本明細書で使用する「キャリア」または「ビヒクル」は、薬物の投与に適切なキャリア材料を指す。ここで有用なキャリアおよびビヒクルには、当該分野において既知であるような任意の材料、例えば、非毒性であり、有害な様式で組成物の他の成分と相互作用しない任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤などが含まれる。

本明細書で使用する泌尿器障害を治療するための化合物の「有効量」は、障害の少なくとも１つの徴候またはパラメータの測定可能な改善を生じる量である。

泌尿器機能障害を治療するためのδオピオイド受容体作動薬
本発明の方法では、泌尿器機能障害を経験しているかまたは該障害にかかりやすい被験体に有効量のδオピオイド受容体作動薬を投与する。第１の実施態様では、適切なδオピオイド受容体作動薬として、以下の化合物：


ならびにその薬学的に許容可能な塩、エステルおよび活性代謝物が挙げられる。そのような化合物の組み合わせもまた、本発明の範囲内での使用が考慮される。

δオピオイド受容体作動薬はまた、アミドもしくはプロドラッグおよび／またはその組み合わせの形態で投与してもよい。活性薬剤の塩、エステル、アミドおよびプロドラッグは、有機合成化学の分野において公知であり、例えば、Ｊ．マーチ（Ｊ．Ｍａｒｃｈ），Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版（ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）；ウィリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），１９９２）に記載されている標準的手順を使用して、調製することができる。例えば、酸付加塩は、適切な酸との反応に関与する従来の手段を使用して、遊離の塩基（典型的に、ここで、薬物の中性形態は中性の−ＮＨ_２基を有する）から調製される。一般に、活性薬剤の塩基性形態を、例えば、メタノールまたはエタノールなどの極性有機溶媒に溶解し、それに酸を添加する。得られる塩は沈殿するか、または低極性溶媒の添加によって溶液からもたらされる。酸付加塩を調製するための適切な酸としては、有機酸、例えば、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など、ならびに無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの両方が挙げられる。酸付加塩は、適切な塩基で処置することによって、遊離の塩基に再変換してもよい。対照的に、活性薬剤上に存在し得る酸部分の塩基性塩の調製は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどの薬学的に許容可能な塩基を使用する類似の様式で調製される。

薬学的に許容可能な塩の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＲ’_４ ^＋（式中、Ｒ’はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）適切な塩基から誘導される塩が挙げられる。アミノ基の薬学的に許容可能な塩としては、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、ラクトビオン酸、フマル酸、およびコハク酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸；ならびに塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸の塩が挙げられる。水酸基を有する化合物の薬学的に許容可能な塩は、Ｎａ^＋、ＮＨ_４ ^＋、またはＮＲ’_４ ^＋（式中、Ｒ’は、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基である）などの適切なカチオンとの組み合わせで前記化合物のアニオンからなる。

エステルの調製は、δオピオイド受容体作動薬の分子構造内に存在し得る水酸基および／またはカルボキシル基の官能基に関与する。水酸基のエステルは、典型的に、遊離のアルコール基のアシル置換誘導体、即ち、式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルである）のカルボン酸から誘導される部分である。所望であれば、従来の加水分解手順によって、エステルを遊離の酸に再変換することもできる。薬学的に許容可能なエステルの例としては、エステル群のカルボン酸部の非カルボニル部分が直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、およびアリール（例えば、フェニル）から選択される本発明の化合物中の水酸基のカルボン酸エステル；アルキル−、アリール−、またはアリールアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；ジカルボン酸エステル（例えば、ヘミコハク酸エステル）；炭酸エステル（例えば、エトキシカルボニル）；カルバミン酸エステル（例えば、ジメチルアミノカルボニル、（２−アミノエチル）アミノカルボニル）；ならびに無機エステル（例えば、一リン酸、二リン酸もしくは三リン酸）が挙げられる。薬物の分子構造内のカルボニル基のエステルは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコール（例えば、エタノール、プロパノール）またはアリールアルキルアルコール（例えば、ベンジルアルコール）から典型的に調製される。アミドおよびプロドラッグの調製は類似の様式で行うことができる。

δオピオイド受容体作動薬の他の誘導体および類似体は、有機合成化学の当業者に既知である標準的な技術を使用して、調製しても、または適切な文献を参考にして推定してもよい。さらに、キラルな活性薬剤は、純粋な異性体の形態であっても、またはそれらを異性体のラセミ混合物として投与してもよい。

薬学的処方および投与形態
本発明の処方としては、経口、経鼻、局所（頬および舌下を含む）、直腸、膣および／または非経口投与に適切な処方が挙げられる。目的とする投与形態に依存して、薬学的組成物は、例えば、錠剤、坐剤、ピル、カプセル、散剤、液剤、懸濁剤、クリーム、軟膏、ローションなどの固体、半固体または液体の剤型であってもよく、好ましくは、正確な用量の単回投与に適切な単位剤型である。組成物は、所望であれば、薬学的に許容可能なキャリアとの組み合わせで有効量のδオピオイド受容体作動薬を含み、さらに、他の薬学的薬剤、アジュバント、希釈剤、緩衝剤などを含んでもよい。投与される活性薬剤の量は、もちろん、治療する被験体、被験体の重量、投与様式および処方する医師の判断に依存する。

尿路障害およびその徴候には、尿意促迫、頻尿、失禁、尿もれ、遺尿症、排尿困難、排尿躊躇および膀胱を空にすることが困難であることが含まれる。さらなるパラメータは尿の容積である。障害を治療するためのδオピオイド受容体作動薬の有効量は、用量および回数のマトリックスを確立し、実験単位または被験体のグループをマトリックスにおける各ポイントと比較することによるなどの当該分野において既知の実験によって決定することができる。任意の徴候もしくは有害な局面の任意の臨床的または統計的に有意な減弱は本発明の範囲内にあることが理解されよう。臨床的に有意な減弱とは、患者および／または医師に認知され得ることを意味する。

単一の患者が、尿意促迫および頻尿などの排尿困難のいくらかの徴候を同時に患うことがあるが、そのいずれか一方または両方を本発明の方法を使用して減少させることができる。失禁の場合、所望されない尿の通過の回数または容積の任意の減少は、本発明の治療方法の有益な効果とみなされる。

単一剤型を生成するためのキャリア材料と組み合わせることができるδオピオイド受容体作動薬の量は、泌尿器障害を治療するのに有効な量である。一般に、δオピオイド受容体作動薬の量は、全処方の約１重量％〜９９重量％、好ましくは約５％〜７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。投与されるδオピオイド受容体作動薬の量は治療する被験体、被験体の重量、投与様式および処方する医師の判断にさらに依存する。

固体組成物では、従来の非毒性固体キャリアとして、例えば、製薬用マンニトール、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、ブドウ糖、ショ糖、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載の活性化合物および随意の製薬アジュバントを、例えば、水、塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの賦形剤に溶解、分散し、それにより溶液または懸濁液を形成させることなどによって、調製することができる。所望であれば、投与しようとする薬学的組成物は、また、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸ナトリウムトリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなどのより少量の非毒性助剤物質を含有してもよい。そのような剤型を調製する実際の方法は、当業者に既知であるか、または明らかである；例えば、レミングトン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）：マック・パブリシング社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、１９９５） を参照のこと。

経口投与では、組成物は、一般に、錠剤またはカプセルの形態を取るか、あるいは水性もしくは非水性溶液、懸濁液またはシロップであってもよい。錠剤およびカプセルは好適な経口投与形態である。経口用途のための錠剤およびカプセルは、一般に、乳糖およびコーンスターチなどの１つもしくはそれ以上の一般に使用されるキャリアを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的に添加される。液体懸濁液を使用する場合、本発明のδ受容体作動薬を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせてもよい。所望であれば、薬味、着色剤および／または甘味料をさらに添加してもよい。本明細書に記載の経口処方に組み入れるための他の随意的成分として、保存剤、懸濁化剤、濃化剤などが挙げられるが、これらに限定されない。

非経口投与（使用するのであれば）は、一般に、注射を特徴とする。注射可能な処方は、液体の溶液または懸濁液、注射前に液体に溶解もしくは懸濁するのに適切な固体形態、あるいは乳濁液のいずれかとして従来の形態で調製することができる。好ましくは、滅菌注射用懸濁液は、当該分野において既知の技術に従って、適切なキャリアを使用し、薬剤を分散または湿潤させ、薬剤を懸濁して、処方される。滅菌注射用処方はまた、非毒性の非経口投与に許容可能な希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、リンゲル溶液（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）および塩化ナトリウム等張溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油、脂肪エステルまたはポリオールは、溶媒または懸濁化媒体として従来より用いられている。非経口投与のためのさらに別の代替的アプローチは、一定レベルの用量が維持されるような徐放または持続放出系の使用に関与する。

活性薬剤は、経尿道的薬物送達に適切な薬学的処方で投与することができる。処方は、水、シリコーン、蝋、流動パラフィン、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、プロピレングリコール（「ＰＧ」）、リポソーム、マンニトールおよび乳糖などの糖、ならびに／あるいは他の様々な材料などの１つもしくはそれ以上の選択されたキャリアまたは賦形剤を含有するが、ポリエチレングリコールおよびその誘導体が特に好適である。

δオピオイド受容体作動薬の制御または持続放出を提供する剤型で本発明の化合物を送達することを所望してもよい。そのような場合、剤型は、典型的に、生体適合性、生物分解性材料、典型的に、生物分解性ポリマーを含んでなる。そのようなポリマーの例としては、ポリエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物、アルブミン、ゼラチンおよび澱粉が挙げられる。これらおよび他のポリマーを使用して、制御および持続性薬物放出を可能にし、次に、必要な投与回数を最小にする生物分解性微小球を提供することができる。

本発明の化合物はまた、従来の経皮薬物送達系、即ち、経皮「パッチ」を使用する皮膚または粘膜組織を介して送達してもよく、ここで、本発明の組成物は、典型的に、身体表面に添付する薬物送達デバイスとしての役割を果たす積層構造内に含有される。そのような構造では、薬学的組成物は、典型的に、上部裏打ち層の下にある層、または「貯蔵器」に含有される。積層デバイスは、単一の貯蔵器を含有してもよく、または該デバイスは複数の貯蔵器を含有してもよい。１つの実施態様では、貯蔵器は、薬物送達中の皮膚にシステムを添付する役割を果たす薬学的組成物接触付着材料のポリマーマトリックスを含んでなる。適切な皮膚接触付着材料の例としては、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、活性薬剤を含有する貯蔵器および皮膚接触付着剤は、個別および異なる層として存在し、貯蔵器の下にある付着剤は、この場合、上記のポリマーマトリックスであってもよく、あるいは該付着剤は液体もしくはゲル貯蔵器であってもよく、または他のいくつかの形態を取ってもよい。デバイスの上部表面としての役割を果たすこれらの積層中の裏打ち層は、積層構造の主要構造エレメントとして機能し、その可撓性の多くを担うデバイスを提供する。裏打ち層のために選択される材料は、活性薬物および存在する他の任意の材料に対して実質的に不浸透性であるべきである。

あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って、直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製することができる。そのような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。坐剤形態の重量は、典型的に、約１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。しかし、坐剤のサイズが活性薬剤の効力、組成物の性質、および他の要因に依存して変動し得また変動するであろうことは、当業者であれば理解するであろう。

本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアゾルまたは吸入によって投与してもよい。鼻スプレー処方は、保存剤および等張剤ともに活性化合物の精製された水溶液を含んでなる。そのような処方は、好ましくは、鼻粘膜に適合するｐＨおよび等張状態に調整される。そのような組成物は、薬学的処方の分野において周知である技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボンまたは窒素などのプロペラント、および／または他の従来の可溶化もしくは分散化剤を用いて、塩水溶液として調製してもよい。

本発明のδオピオイド受容体作動薬は、軟膏およびクリームなどの局所薬物送達のための処方で調製してもよい。軟膏は、典型的に流動パラフィンまたは他の石油誘導体に基づく半固体製剤である。選択されたδオピオイド受容体作動薬を含有するクリームは、当該分野において既知である通り、粘性液体または半固体乳剤、水中油型または油中水型のいずれか一方である。クリーム基剤は耐水洗性であり、油相、乳化剤および水相を含有する。油相はまた、時々、「内」相と呼ばれ、一般に、流動パラフィンおよびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールからなり；水相は通常、必ずしも必要ではないが、油相の容積を超え、一般に湿潤剤を含有する。クリーム処方中の乳化剤は、一般に非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。使用しようとする特定の軟膏またはクリーム基剤もまた当業者に認められており、活性薬剤の至適送達を提供する基剤である。他のキャリアまたはビヒクルについて、軟膏は、不活、安定な非刺激性および非感受性であるべきである。

眼処方は、ｐＨおよび等張因子が眼の因子に好適に一致するように調製されることを除いて、鼻スプレーに類似の方法により調製される。

いくつかのアプリケーションにおいて、リポソームもしくは他のカプセル媒体への活性薬剤のカプセル化、または活性薬剤の固定化、例えば、タンパク質、リポプロテイン、糖タンパク質、および多糖などの適切な生体分子に対する共有結合、キレート、もしくは会合配位（ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）などによって、「ベクトル化された」形態で活性薬剤を利用することが有利であり得る。

上記で考察した薬学的処方は、本発明のδオピオイド受容体作動薬にくわえて、１つもしくはそれ以上の薬理学的に活性な薬剤をさらに含んでなり、ここで、さらなる活性薬剤は、尿路機能障害を治療するのに使用されており、本発明のδオピオイド受容体作動薬を伴わずに通常投与されるよりも低い用量で投与され、それによって、さらなる活性薬剤の通常のネガティブな効果を緩和または排除する。さらなる薬理学的に活性な薬剤として、プソイドエフェドリン、エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、抗ヒスタミン剤、三環系抗うつ薬、オキシブチニン、プロパンテリン、トルテロジン、塩酸ジシクロミン、インドメタシン、バクロフェン、エストロゲン、イミプラミン、フラボキセート、チロイダジン（ｔｈｉｒｏｉｄａｚｉｎｅ）、ハロペリドール、ベンズトロピン、フルフェナジン、テルブタリン、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ベラパミル、メチルドーパ、レセルピン、グアネチジンおよび麻酔薬を挙げることができるが、これらに限定されない。

本発明により考慮されるδオピオイド受容体作動薬には、本明細書において例示した該作動薬、ならびにその生理学的に官能性の誘導体が含まれる。「生理学的に官能性の誘導体」とは、上記の薬学的に許容可能な塩、エステル、エーテルのエステルもしくは塩または化合物のエステルあるいはレシピエントへの投与時に前記化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接的に）提供することが可能である他の任意の化合物を意味する。

投与されるδオピオイド受容体作動薬の量、および使用される用法は、もちろん、選択された特定のδオピオイド受容体作動薬、年齢および治療を受ける被験体の全身症状、被験体の症状の重症度、ならびに処方する医師の判断に依存する。一般に、治療用途のための本発明の化合物の有効用量は、関与する特定の症状に依存して、本発明の一般的実践において広範に変動し得、当業者の範囲内で容易に決定可能である一方、本明細書に記載の関連化合物のそれぞれ、および本明細書に記載のそれぞれの症状の治療における治療有益性の達成について、本発明の化合物の適切な治療用量は、好ましくは、１日あたりレシピエントの体重１キログラムあたり１０マイクログラム（μｇ）〜５００ミリグラム（ｍｇ）の範囲、より好ましくは、１日あたり体重１キログラムあたり５０μｇ〜７５ｍｇの範囲、最も好ましくは、１日あたり体重１キログラムあたり１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。所望される投与は１回であるか、または１日の間で適切な間隔で２、３、４、５、６回、もしくはそれ以上の副投与が投与される。

投与形態および剤型は、もちろん、所定の治療アプリケーションに所望されかつ有効である化合物の治療量に影響を及ぼす。例えば、経口投与される用量は、同一の有効成分について、典型的に少なくとも２回、例えば、２〜１０回で、非経口投与で使用される用量レベルである。経口投与では、本発明の化合物の用量レベルは、５〜２００ｍｇ／７０ｋｇ体重／日のオーダーであり得る。錠剤剤型では、典型的な活性薬剤の用量レベルは、錠剤あたり１０〜１００ｍｇのオーダーである。

一般に、局所投与する場合の１日あたりの用量は、全身投与形態に伴って通常与えられる用量よりも少なく、典型的に、δオピオイド受容体作動薬は、１日あたり１〜４回投与される。あるいは、初回に大用量を使用して、有効レベルのδオピオイド受容体作動薬を達成することができ、続いて、それらのレベルを維持するために類似の用量を使用することができる。δオピオイド受容体作動薬の半減期および選択された投与経路によるバイオアベイラビリティに依存して、泌尿器障害治療の満足する結果を達成するために、用法を調節することができる。

キット
本発明はまた、患者が下部尿路機能障害を治療する本発明の方法を行うためのキットを包含する。キットは、投与しようとする薬学的組成物および／または薬学的組成物を投与するためのデバイス（例えば、シリンジ、経皮パッチなどの経尿道薬物送達デバイス）、保存中ならびに使用前に組成物および／または送達デバイスを収容するために好適に密封された容器、ならびに効果的な様式で薬物投与を行うための取扱説明書を含有する。処方は、単位剤型での本発明のδオピオイド受容体作動薬からなり得る。キットは、同一薬剤の異なる用量の複数の処方を含有してもよい。取扱説明書は、書面の形態であっても図面の形態であってもよく、またはオーディオテープ、ビデオテープなどを含む記憶媒体で提供することもできる。

本発明を好適な特定の実施態様と共に説明してきたが、先の説明および以下の実施例は例示を目的としており、本発明の範囲を限定するものではないことは言うまでもない。本発明の範囲内の他の態様、利点および改変は、本発明に係わる当業者に明らかであろう。

以下の実施例は、本発明の化合物を作製するのに有利に利用することができる合成手順の例示である。

すべての化学試薬は、他に特定しない限り、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ウィスコンシン州ミルウォーキー（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ）より購入した。市販の溶媒は、さらなる精製を行うことなく使用した。ＮＭＲスペクトルは、２００〜６００ＭＨｚの範囲の磁界で様々な器具上で得た。ＨＰＬＣ解析は、７１７プラス・オートサンプラー（７１７ ｐｌｕｓ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ）、６００Ｅシステム・コントローラー（６００Ｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）および９９６フォトダイオード・アレイ・ディテクター（９６６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）により実施した。質量スペクトルは、化学イオン化（ＣＩ）、エレクトロスプレー（ＥＳ）、または高速原子衝撃（ＦＡＢ）を使用する多様な契約供給源によって実施した。分析薄層クロマトグラフィーは、シリカゲルＧＦ（２５０ミクロン）で予め被覆したＥ．メルク（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）ガラスプレート上で実施した。元素分析は、アトランティック・マイクロラボ（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ）、ジョージア州ノルクロス（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，Ｇｅｏｒｇｉａ）によって実施した。

実施例１
４−（（α−Ｓ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）ベンズアルデヒド］
４−カルボキシベンズアルデヒド（１００．３ｇ、０．６７ｍｏｌ）をトルエン（１２００ｍＬ）に溶解／懸濁し、ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）を添加し、塩化チオニル（５３．５ｍＬ、８７．２ｇ、０．７３ｍｏｌ）の段階的添加中に懸濁液を撹拌した。反応混合物を加熱して窒素下で還流し、２時間撹拌し、その間、ほとんど（しかし、すべてではない）のアルデヒド−酸を溶液に通過させた。さらなる量の塩化チオニル（２０ｍＬ、３２．６ｇ、０．２７ｍｏｌ）を添加し、還流を１晩継続した。透明な反応混合物をエバポレートし、残渣を無水テトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）に溶解した。溶液を氷／水浴中で冷却し、ジエチルアミン（１７３ｍＬ、１２２ｇ、１．６７ｍｏｌ（２．５当量））を撹拌した溶液に段階的に添加した。氷浴を取り出し、撹拌を２．５時間継続した。反応混合物を濾過して、副産物の白色結晶のジエチルアミン塩酸塩を取り出した。結晶を酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で洗浄し、洗浄物を別に取って置いた。テトラヒドロフラン濾過物をエバポレートし、残渣を酢酸エチル洗浄物に溶解した。溶液を、連続して、１Ｍ塩酸（２×６００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）、希炭酸ナトリウム溶液（飽和：Ｈ_２Ｏ、１：１、２×６００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分別し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、エバポレートし、淡褐色オイルとして表題化合物を得、さらなる精製を行うことなく使用した（収量１１５．７ｇ、８４％）。

４−（（α−Ｓ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（５１．３ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール（２９．８ｇ、２５０ｍｍｏｌ）および（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（３８．６ｇ、２５０ｍｍｏｌ、キロテック・ディビジョン・オブ・ドウ・ファーマ（Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｏｗ Ｐｈａｒｍａ）、英国ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ））のトルエン（２５００ｍＬ）溶液を、窒素下還流下で水を共沸除去すると共に２．５時間加熱した。反応混合物の残留容積が約７００〜８００ｍＬ間で減少するまでの期間の間、ディーン／スターク（Ｄｅａｎ／Ｓｔａｒｋ）トラップを介して、トルエンを徐々に除去した。溶液を無水テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）で希釈し、氷／イソプロパノール浴中で約０℃にまで冷却し、大口径の二先端針で約２０分間のフェニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を添加する間、窒素下で撹拌した。添加中、ほぼ直ちにマグネシウム塩の懸濁液が形成し始めたが、十分な撹拌を妨げるほど顕著に濃厚になることはなかった。はじめは、懸濁液は黄土色を呈し、グリニャール試薬の約３分の２を添加するまでこの色を維持し、反応混合物の色は迅速に赤褐色に変化した。氷浴を取り出して、懸濁液を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液で（１２５ｍＬ）焼入れした。黄色の懸濁液を３０分間撹拌し、無水塩化マグネシウム（１２５ｇ）を添加した。懸濁液をさらに１時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた濾過物および洗浄物をエバポレートし、濃褐色オイルを得た。残渣を、酢酸エチル（２５００ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１０００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分別し、連続的に１Ｍ ＮａＯＨ（３×１０００ｍＬ）、水（３×１２００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル（７５ｍＬ）を、部分的に結晶化した懸濁液に添加し、暗色母液中で淡色結晶の厚いスラリーを得た。懸濁液を濾過し、固体を、冷酢酸エチルで軽く洗浄し、減圧下室温で乾燥し、わずかに灰色を帯びた白色の固体（３８．３１ｇ）を得た。暗色の濾過物および洗浄物をエバポレートして暗色のオイルを得、これを放置して再度部分的に結晶化させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で粉砕し、濾過して第２群の黄色結晶（４．０４ｇ）を得た。全収量４２．３５ｇ（４０．４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ、５００ＭＨｚ）；δ０．９４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ、ｂｒ ｍ，６Ｈにより一部不明）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１，７Ｈｚ，１Ｈ）；２．５０（ｂｒ ｍ，１Ｈ，ＤＭＳＯにより一部不明）；２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１，２．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４，７Ｈｚ，１Ｈ）；３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４，５．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．２８（ｂｒ ｍ，３Ｈ）；５．１０（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）により重複；５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．７９（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，５Ｈ）；７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。

４−（（α−Ｓ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（１．４３８ｇ、２．５ｍｍｏｌ、アクロス・オーガニクス（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ））および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１．０６６ｇ、２．５ｍｍｏｌ、アクロス・オーガニクス（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ））のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を窒素下室温で１５分間撹拌し、次いで、シリンジを介して、４−（（α−Ｓ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（２０．９８ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびチオサリチル酸（９．２５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に窒素下で添加した。反応混合物を、窒素下で２時間、室温で撹拌し、乾燥状態までエバポレートし、残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解し、エーテル（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を希炭酸ナトリウム溶液（飽和：Ｈ_２Ｏ、１：３、３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をペンタン（８００ｍＬ）で希釈し、３Ｍ塩酸（５×４０ｍＬ）で抽出し、続いて、１Ｍ塩酸（３×５０ｍＬ、水（３×５０ｍＬ）と交互に）で抽出した。合わせた抽出水溶液を濾過して少量の懸濁した固体を取り出し、５Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１２に調整した。得られるわずかな懸濁液を塩化メチレン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥状態までエバポレートして、極めて淡黄色の固体（１８．０７ｇ、９７．８％）として、４−（（α−Ｓ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを得た。生成物は、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＭ６０Ｆ_２５４、酢酸エチル中４％ＮＨ_４ＯＨ／１０％ ＥｔＯＨ、Ｒ_ｆ＝０．２５）上で単一スポットを示し、さらなる精製を行うことなく使用した。Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ０．２Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ，７５．２４；Ｈ，８．７９；Ｎ，１０．９７。実測値Ｃ，７５．２４；Ｈ，８．８７；Ｎ，１０．８６％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）；δ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．１２（ｂｒ ｍ，３Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４（ｂｒ ｍ，３Ｈ）；１．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．７、１１．３Ｈｚ，１Ｈ、ｂｒ ｍ，２Ｈにより一部不明）；２．３３（ｍ，１Ｈ）；２．６８（ｍ，２Ｈ）；２．８９（ｍ，１Ｈ）；２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．２９（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；３．５４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；５．３８（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。

４−（（α−Ｓ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
４−（（α−Ｓ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドのアセトニトリル（１５０ｍＬ）中溶液をヨウ化ナトリウム（３６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）に添加し、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８．７６ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）、続いて臭化３−フルオロベンジル（５．９ｍＬ、９．０９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の添加中、窒素下で撹拌した。臭化フルオロベンジルの添加で１時間に濃化して白色結晶沈殿物を生成する時の即時濁度を観察した。反応混合物を、窒素下で１晩、室温で撹拌した。溶媒をエバポレーションにより取り出し、飽和重炭酸溶液（２５ｍＬ）を残渣に添加した。多量の白色沈殿物を濾過により回収し、水でよく洗浄し、減圧下、室温で乾燥した。（１０．５４ｇ、８９．２％）。Ｃ_３１Ｈ_３８ＦＮ_３Ｏ０．２Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ，７５．７９；Ｈ，７．８８；Ｎ，８．５５；Ｆ，３．８７。実測値Ｃ，７５．８０；Ｈ，７．７８；Ｎ，８．４９；Ｆ，３．７５％。

熱イソプロパノール（３９ｍＬ）に撹拌しながら溶解し、２５０ｍＬ三角フラスコ中で穏やかに沸騰するまで加熱することによって、生成物を再結晶化した。穏やかに沸騰している溶液中で濁度の変化が認められなくなるまで水を少しずつ添加した（２２ｍＬの水を添加した）。撹拌しながらフラスコを室温まで冷却し、次いで、さらに１時間撹拌を継続しながら氷−水浴中で冷却した。結晶を濾過により回収し、冷２：１イソプロパノール／水で洗浄し、白色結晶を得た（１０．１１ｇ、９６％）。Ｃ_３１Ｈ_３８ＦＮ_３Ｏに対する計算値：Ｃ，７６．３５；Ｈ，７．８５；Ｎ，８．６２；Ｆ，３．９０。実測値Ｃ，７６．３６；Ｈ，７．８５；Ｎ，８．６２；Ｆ，３．７７％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ１．０６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．１５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ、ｂｒ ｍ，３Ｈにより一部重複）；１．２２（ｂｒ ｍ，３Ｈ）；１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．５７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．２８（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；３．５３（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；３．８７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例２
実施例１に記載の手順に類似の手順によって、４−（（α−Ｓ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（実施例１）および臭化４−フルオロベンジルから４−（（α−Ｓ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを調製した。Ｃ_３１Ｈ_３８ＦＮ_３Ｏに対する計算値：Ｃ，７６．３５；Ｈ，７．８５；Ｎ，８．６２；Ｆ，３．９０。実測値Ｃ，７６．３２；Ｈ，７．８６；Ｎ，８．６０；Ｆ，３．９５％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）；δ１．０７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．１０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，ｂｒ ｍ，３Ｈにより一部重複）；１．２３（ｂｒ ｍ，３Ｈ）；１．９３（ｍ，１Ｈ）；１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．５４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．２８（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；３．５４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ；ＣＤＣｌ_３により一部重複）；７．２９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例３
３−（（α−Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（ジエチルアミノカルボニル）−ベンジル）フェノキシ酢酸
５０００ｍＬのジクロロメタン中の３−ブロモフェノール（４００ｇ、２．３１ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３９１ｇ、２．５４ｍｏｌ）、およびイミダゾール（３４６ｇ、５．０８ｍｏｌ）の溶液を１晩、室温で撹拌した。反応溶液を２０００ｍＬの水に注ぎ、層を分別した。シリカゲルのパッド（４００ｇ、シリカ６０、２３０〜４００メッシュ）を介して通過させる前に、有機層を１Ｎ塩酸水溶液（３×１５００ｍＬ）および水（２×１５００ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルをジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、濾過物を合わせて、減少圧下で溶媒を取り出し、透明な淡黄色液体として６６９ｇ（９８．４％）の３−（ブロモフェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ０．２（ｓ，６Ｈ）；１．０（ｓ，９Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）。

１００ｍＬのインヒビターを含まない無水テトラヒドロフラン中の３−ブロモフェノキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２７．３ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（３．４５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのインヒビターを含まない無水テトラヒドロフラン中のマグネシウム削り状（３．５７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液に還流で緩徐に添加することによって、臭化３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルマグネシウムを形成した。還流で１時間撹拌後、淡褐色の透明な混合物を室温まで冷却した。

４−カルボキシベンズアルデヒド（１００．３ｇ、０．６７ｍｏｌ）をトルエン（１２００ｍＬ）に溶解／懸濁し、ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）を添加して、塩化チオニル（５３．５ｍＬ、８７．２ｇ、０．７３ｍｏｌ）の段階的添加中に懸濁液を撹拌した。反応混合物を加熱して窒素下で還流し、２時間撹拌し、その間、ほとんど（しかし、すべてではない）のアルデヒド−酸を溶液に通過させた。さらなる量の塩化チオニル（２０ｍＬ、３２．６ｇ、０．２７ｍｏｌ）を添加し、還流を１晩継続した。透明な反応混合物をエバポレートし、残渣を無水テトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）に溶解した。溶液を氷／水浴中で冷却し、ジエチルアミン（１７３ｍＬ、１２２ｇ、１．６７ｍｏｌ（２．５当量））を撹拌した溶液に段階的に添加した。氷浴を取り出し、撹拌を２．５時間継続した。反応混合物を濾過して、副産物の白色結晶のジエチルアミン塩酸塩を取り出した。結晶を酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で洗浄し、洗浄物を別に取って置いた。テトラヒドロフラン濾過物をエバポレートし、残渣を酢酸エチル洗浄物に溶解した。溶液を、連続して、１Ｍ塩酸（２×６００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）、希炭酸ナトリウム溶液（飽和：Ｈ_２Ｏ、１：１、２×６００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分別し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、エバポレートし、淡褐色オイルとして４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを得、さらなる精製を行うことなく使用した（収量１１５．７ｇ、８４％）。

冷却器およびディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを固定した１０００ｍＬ丸底フラスコ中で、４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（９．５０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール（５．５１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、および（２Ｒ、５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（７．１５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、キロテック・ディビジョン・オブ・ドウ・ファーマ（Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｏｗ Ｐｈａｒｍａ）、英国ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ））を４００ｍＬのトルエンと組み合わせた。反応物を加熱して、トラップ中にさらなる水が観察されなくなるまで窒素下で還流した（約２時間）。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、約５０ｍＬの容積とした。無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を、撹拌しながら窒素下でフラスコに添加し、すべての残渣を溶解した。ベンゾトリアゾール付加物の溶液を、臭化３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルマンガン（上記）の溶液に、室温で二末端型針を介して添加した。２時間撹拌したあと、２０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によって、反応物を焼入れした。無水硫酸マグネシウムを添加し、反応物を濾過した。減圧下で溶媒を取り出し、残渣を８００ｍＬの酢酸エチルに再溶解した。酢酸エチル溶液を４×２００ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、２００ｍＬの水、および２００ｍＬの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を取り出して、３２．７ｇの暗色オイルを得た。オイルを２５０ｍＬのテトラヒドロフランおよび２５０ｍＬの３Ｍ塩酸に溶解し、２時間、室温で撹拌した。反応溶液を３×２５０ｍＬの２：１ジエチルエーテル／酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を水層に添加し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。層を分別し、別の３×３００ｍＬの酢酸エチルで水性部分を抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で取り出して、１２．４ｇの褐色残渣を得た。残渣を、ジクロロメタン中１〜１５％エタノールの勾配で溶出させる３００ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、無色ゴム状の５．５４ｇの４−（（α−Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを得た（４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド由来２７％）。

水素化ナトリウム（油中６０％分散、２５０ｍｇ（１５０ｍｇ ＮａＨ、６．２５ｍｍｏｌ））を、無水テトラヒドロフラン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を上清として添加した。４−（（α−Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（４３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、撹拌した溶液に溶解し、発泡が治まったら、ヨウ化ナトリウム（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。クロロ酢酸メチル（３５０ｍｌ、４３４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌した懸濁液に添加し、反応物を１晩、周囲温度で撹拌した。二酸化炭素ガス（ドライアイス由来）を通過させることによって、反応混合物を部分的に中和し、次いで、湿らせた指示片によって測定される懸濁液のｐＨが５を示すまで氷酢酸を添加した。反応混合物を乾燥状態までエバポレートし、残渣を、酢酸エチル（１０ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ（２×３ｍＬ）で抽出し、合わせた酸抽出物のｐＨを、炭酸ナトリウム飽和水溶液で８に調整した。油性水溶液を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液をエバポレートして黄色ゴム状とした。残渣を酢酸エチルに溶解し、中型（４×１５ｃｍ）シリカゲルバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）カラムに適用し、酢酸エチル中１０％エタノールで溶出させた。ｔ．ｌ．ｃ．（シリカ、ＥＭ６０Ｆ_２５４、ＥｔＯＡｃ中１０％ＥｔＯＨ、Ｒｆ＝０．５２）によって証明された生成物を含有するフラクションを乾燥状態にまでエバポレートし、室温および２ｍｍ Ｈｇで乾燥し、透明淡黄色ゴム状のメチル３−（（α−Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（ジエチルアミノカルボニル）ベンジル）フェノキシ酢酸を得た。残渣をエタノール（４ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、１．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で６時間撹拌した。溶液をエバポレートして、大量のエタノールを取り出し、水（５ｍｌ）を添加した。エバポレーションは、約４ｍＬの溶液が保持されるまで継続した。さらに８ｍＬの水を添加し、溶液をエバポレートして容積をおよそ半分にし、エタノールを完全に取り出すことを確実にした。懸濁した少量の固体を濾過によって取り出し、溶液のｐＨを３Ｍ ＨＣｌで６に調整した。溶液を乾燥状態にまでエバポレートし、残渣を無水エタノールで数回エバポレートして、水を取り出すことを確実にした。残渣をエタノール（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせたエタノール抽出物を濾過し、乾燥状態にまでエバポレートした。ゴム状残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、エバポレートし、高減圧下で乾燥して、脆性白色泡状の３−（（α−Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（ジエチルアミノカルボニル）ベンジル）フェノキシ酢酸を得た（５２ｍｇ、９．５％）。Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４０．９ＮａＣｌ０．５Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ，６３．４５；Ｈ，７．２０；Ｎ，７．６５。実測値Ｃ，６３．８３；Ｈ，７．１９；Ｎ，７．２５％。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ中０．１Ｍ ＮａＯＤ，３００ＭＨｚ）；δ０．８６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；０．９４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．８１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．０９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．４３（ｍ，２Ｈ）；２．７３（ｍ，３Ｈ）；３．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．３２（ｓ，２Ｈ）；５．０９（ｓ，１Ｈ）；５．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．２４（ｓ，１Ｈ）；５．７４（ｍ，１Ｈ）；６．７３（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，２Ｈ）；７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル：（ＥＳＩ−，−５ＫＶ，ＭｅＯＨ）；ｍ／ｚ：４９３，（Ｍ＋，２５％）；４９２．５，（（Ｍ−１）＋，１００％）。

実施例４
３−（（α−Ｓ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
改変された還元アミノ化を使用して、３−フルオロアニリンから３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを調製した。最初に、３７％ホルムアルデヒド水溶液をベンゾトリアゾールに、４０℃で１：１の割合で添加し、次いで、室温まで冷却して、生成物を沈殿させることによって、１−ヒドロキシメチルベンゾトリアゾールを調製した。濾過後、ヒドロキシメチルベンゾトリアゾール（１２５ｇ）を加熱して、３−フルオロアニリン（９２．２ｇ）を有するトルエン中で還流した。ディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを使用して、共沸性により水を取り出した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで、完全な沈殿が生じるまで数時間冷却した。白色の結晶固体を濾過により取り出し、１７４．２ｇ（８６．６％）の１−（３−フルオロアニリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを得た。

１−（３−フルオロアニリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１７３．９ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン中でスラリー化した。水素化ホウ素ナトリウム（３２．５ｇ）を、室温で部分段階的に混合物に添加した。添加が完了した後、混合物を４時間、還流した。次いで、溶液を冷却し、氷を伴う４００ｍＬの５Ｎ ＨＣｌ中に徐々に注いだ。これを、室温で１時間撹拌した。次いで、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して、溶液のｐＨを９〜１０に調整した。ジエチルエーテルを使用して、生成物を抽出した。エーテル抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過し、次いで、減少圧下でエバポレートし、無色オイルとして８７．５ｇ（９７％）の３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを得た。［ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．７６（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．５９−６．９２（ｍ，３Ｈ）；７．２７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）］。クロマトグラフィーのところでは、オイルをジエチルエーテルに溶解し、激しく撹拌しながらエーテルを含んだＨＣｌで沈殿させた。白色固体を濾過し、エーテルで濯ぎ、次いで、熱エタノール：酢酸エチル／約１：３０から再結晶させた。この塩化水素塩はより安定であり、遊離の塩基より操作が容易である。

３−カルボキシベンゾアルデヒド（フルカ（Ｆｌｕｋａ）；１２．０１ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬの乾燥トルエンおよび塩化チオニル（７ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）および５滴のＤＭＦ中でスラリー化した。硫酸カルシウム乾燥管を有する還流冷却器をフラスコに配置した。溶液が透明になった後、混合物を１時間還流し、次いで、冷却した。揮発物を回転蒸発（ｒｏｔｏｖａｐ）上で取り出した。残渣を、減圧ポンプ上で簡単にポンプ吸引した。

次いで、粗酸塩化物を１５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、氷／水浴で冷却した。Ｎ−メチル−３−フルオロアニリン塩酸塩（１３．０５ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中トリエチルアミン（３５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を添加漏斗を介して段階的に添加した。不透明の溶液を１時間、室温まで加温させ、１晩撹拌した。大量の沈殿物を取り出すため、１００ｍＬのジエチルエーテルを添加し、反応混合物を濾過した。塩を、さらなるエーテルで濯いだ後、減少圧下で溶媒を取り出した。酢酸エチルで残渣を抽出し、１Ｎ ＨＣｌで２回、次いで、水、炭酸ナトリウム溶液、およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、減少圧下のエバポレーションで溶媒を取り出した。淡金色オイルとして粗Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミドを得た、１９．９２ｇ（９６％未クロマトグラフィー収率）［ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．３８（ｓ，３Ｈ）；６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ）；７．１８−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，２Ｈ）；９．９０（ｓ，１Ｈ）］。

２Ｒ，５Ｓ−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（３．３０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、キロテック・ディビジョン・オブ・ドウ・ファーマ（Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｏｗ Ｐｈａｒｍａ）、英国ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）））、ベンゾトリアゾール（２．５８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−フルオロフェニル）−３−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミド（５．５１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を、１滴のトリエチルアミンを有する１７５ｍＬ乾燥トルエン中に混合した。混合物を、１２０〜１３０℃（浴温度）に維持した油浴に浸した。フラスコをディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップに付着して、水を共沸除去させた。混合物を２〜３時間、窒素下で還流して、約１５０ｍＬのトルエン／水共沸混合物を回収した。残留するトルエンを減少圧下で取り出した。付加物の水感受性の性質のため、琥珀色／黄色のオイル状粗物質を以後の反応に使用した。

上記の粗ベンゾトリアゾール付加物を１００ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、二末端型針を介してテトラヒドロフラン（４０ｍｍｏｌ）中１Ｍ臭化フェニルマグネシウムの４０ｍＬに添加した。反応はわずかに発熱性であり、黄−褐色、不透明な溶液になった。窒素下、室温で２時間撹拌した後、反応物を、５ｍＬの塩化アンモニウム飽和溶液で焼入れした。これを約半時間撹拌し、多量の無水硫酸マグネシウムを添加した。溶液を濾過し、減少圧下で濃縮すると、ベンゾトリアゾールが混入した粗生成物が得られた。この残渣を１５０ｍＬ酢酸エチルおよび１００ｍＬジエチルエーテルに溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（４×１００ｍＬ）で抽出して、ベンゾトリアゾールを取り出した。有機層を２Ｎ ＨＣｌ溶液（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた水性酸抽出物を、２５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ２．５に調整し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、水性部分を捨てた。次いで、合わせた有機抽出物を、１Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ９に調整し、分別した。塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減少圧下で酢酸エチルを取り出した。残渣オイルを、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ＋２％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）上のクロマトグラフィーにより精製し、２．０３ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の所望の生成物を琥珀色／橙色樹脂として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ７．１０−７．３８（ｍ，８Ｈ），６．９７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ約７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ約７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７６−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ約９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

Ｃ_３０Ｈ_３４ＦＮ_３Ｏ０．２５Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２に対する計算値：Ｃ，７５．４３；Ｈ，７．３５；Ｎ，８．５１；Ｆ，３．８５％。実測値Ｃ，７５．４７；Ｈ，７．３８；Ｎ，８．３４；Ｆ，３．７０％。この物質を塩酸塩に変換し、粉末の淡黄褐色固体としてＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏより沈殿させた。Ｃ_３０Ｈ_３４ＦＮ_３Ｏ２．０ＨＣｌ０．３Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ０．０３ＣＨ_２Ｃｌ_２に対する計算値：Ｃ，６５．８９；Ｈ，６．９２；Ｎ，７．３８；Ｃｌ，１２．８３％。実測値Ｃ，６５．７５；Ｈ，７．０３；Ｎ，７．１３；Ｃｌ，１２．７６％。

実施例５
３−（（α−Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−チアゾリルメチル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
改変された還元アミノ化を使用して、３−フルオロアニリンから３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを調製した。最初に、３７％ホルムアルデヒド水溶液をベンゾトリアゾールに、４０℃で１：１の割合で添加し、次いで、室温まで冷却して、生成物を沈殿させることによって、１−ヒドロキシメチルベンゾトリアゾールを調製した。濾過後、ヒドロキシメチルベンゾトリアゾール（１２５ｇ）を加熱して、３−フルオロアニリン（９２．２ｇ）を有するトルエン中で還流した。ディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを使用して、共沸性により水を取り出した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで、完全な沈殿が生じるまで数時間冷却した。白色の結晶固体を濾過により取り出し、１７４．２ｇ（８６．６％）の１−（３−フルオロアニリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを得た。

１−（３−フルオロアニリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１７３．９ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン中でスラリー化した。水素化ホウ素ナトリウム（３２．５ｇ）を、室温で部分段階的に混合物に添加した。添加が完了した後、混合物を４時間、還流した。次いで、溶液を冷却し、氷を伴う４００ｍＬの５Ｎ ＨＣｌ中に徐々に注いだ。これを、室温で１時間撹拌した。次いで、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して、溶液のｐＨを９〜１０に調整した。ジエチルエーテルを使用して、生成物を抽出した。エーテル抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで、減少圧下でエバポレートし、無色オイルとして８７．５ｇ（９７％）の３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを得た。［ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．７６（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．５９−６．９２（ｍ，３Ｈ）；７．２７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）］。クロマトグラフィーのところでは、オイルをジエチルエーテルに溶解し、激しく撹拌しながらエーテルを含んだＨＣｌで沈殿させた。白色固体を濾過し、エーテルで濯ぎ、次いで、熱エタノール：酢酸エチル／約１：３０から再結晶させた。この塩化水素塩はより安定であり、遊離の塩基より操作が容易である。

３−カルボキシベンゾアルデヒド（フルカ（Ｆｌｕｋａ）；１２．０１ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬの乾燥トルエンおよび塩化チオニル（７ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）および５滴のＤＭＦ中でスラリー化した。硫酸カルシウム乾燥管を有する還流冷却器をフラスコに配置した。溶液が透明になった後、混合物を１時間還流し、次いで、冷却した。揮発物を回転蒸発（ｒｏｔｏｖａｐ）上で取り出した。残渣を、減圧ポンプ上で簡単にポンプ吸引した。次いで、粗酸塩化物を１５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、氷／水浴で冷却した。Ｎ−メチル−３−フルオロアニリン塩酸塩（１３．０５ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中トリエチルアミン（３５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を添加漏斗を介して段階的に添加した。不透明の溶液を１時間、室温まで加温させ、１晩撹拌した。大量の沈殿物を取り出すため、１００ｍＬのジエチルエーテルを添加し、反応混合物を濾過した。塩をさらなるエーテルで濯いだ後、減少圧下で溶媒を取り出した。酢酸エチルで残渣を抽出し、１Ｎ ＨＣｌで２回、次いで、水、炭酸ナトリウム溶液、およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、減少圧下のエバポレーションで溶媒を取り出した。淡金色オイルとして粗Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミドを得た、１９．９２ｇ（９６％未クロマトグラフィー収率）［ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．３８（ｓ，３Ｈ）；６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ）；７．１８−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，２Ｈ）；９．９０（ｓ，１Ｈ）］。

２Ｒ，５Ｓ−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（１．２８ｇ、８．３ｍｍｏｌ、キロテック・ディビジョン・オブ・ドウ・ファーマ（Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｏｗ Ｐｈａｒｍａ）、英国ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）））、ベンゾトリアゾール（１．００ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−フルオロフェニル）−３−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミド（２．１４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、１滴のトリエチルアミンを有する１００ｍＬ乾燥トルエン中に混合した。混合物を、１２０〜１３０℃（浴温度）に維持した油浴に浸した。フラスコをディーン−スターク（Ｄｅａｎ／Ｓｔａｒｋ）トラップに付着して、水を共沸除去させた。混合物を２〜３時間、窒素下で還流して、約７５ｍＬのトルエン／水共沸混合物を回収した。残留するトルエンを減少圧下で取り出した。付加物の水感受性の性質のため、琥珀色／黄色のオイル状粗物質を以後の反応に使用した。

７０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の３−ブロモフェノール（８．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（７．９７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（８．８５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液を１晩、室温で撹拌した。反応混合物を減少圧下で濃縮した後、残渣を２００ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、２５０ｍＬの水で２回抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、減少圧下で溶媒を取り出した。淡黄色の液体を、シリカゲルの短いカラム（３．５×１０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに供し、ペンタンで溶出させた。所望のフラクションを合わせ、溶媒を取り出して、透明の液体として、１２．７８ｇ（８９％）の３−（ブロモフェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．２（ｓ，６Ｈ）；１．０（ｓ，９Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）。

３−（ブロモフェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（４．２１ｇ，１４．６ｍｍｏｌ，１．７６当量）の溶液を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７５℃まで冷却した。この溶液を激しく撹拌しながら、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（９．１ｍＬの１．６Ｍ溶液、１４．５ｍｍｏｌ、１．７５当量）を、シリンジを介して徐々に溶液に添加した。−７５℃で４０分間撹拌した後、溶液を、二末端型針を介して、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中臭化マグネシウムエーテル化合物（４．３７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、２．０３当量）の懸濁液を含有するフラスコに移し、１時間、室温で撹拌した。次に、粗ベンゾトリアゾール付加物（上記のように２Ｒ，５Ｓ−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジンによって形成される）を約１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、二末端型針を介して、新たに調製した臭化アリルマグネシウム試薬に添加した。反応はわずかに発熱性であり、黄−褐色、不透明な溶液になった。窒素下、室温で２時間撹拌した後、反応物を、３〜４ｍＬの塩化アンモニウム飽和溶液で焼入れした。これを約半時間撹拌し、多量の無水硫酸マグネシウムを添加した。溶液を濾過し、減少圧下で濃縮すると、副産物のベンゾトリアゾールが混入した粗シリルエーテルが得られた。この残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％ＮａＯＨ水溶液で３回抽出して、ほとんどのベンゾトリアゾールを取り出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、減少圧下で酢酸エチルを取り出した。

残渣を４０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、室温で４０ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加することによって、ｔ−ブチルジメチルシリル保護基を脱離させた。酸添加時に溶液を加温した。混合物を９０分間、室温で撹拌した。反応物を減少圧下で濃縮し、ほとんどの有機溶媒を取り出した。残基を、水とジエチルエーテル：酢酸エチル／３：２の溶液との間で分配した。酸性水層を、ジエチルエーテル：酢酸エチル／３：２の溶液で２回抽出した。ＮａＯＨ水溶液を使用して、水層をｐＨ＝２に調整し、この時点で不透明を維持し、暗色オイルが沈殿し始めた。塩化メチレン（約１００ｍＬ）を添加して、激しく撹拌した。これを分別し、水層を再度、さらなる塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機抽出物を水で分配し、激しく撹拌しながら、ＮａＯＨ水溶液を使用して、ｐＨ＝９に調整した。次いで、これを分別し、水層を再度、さらなる塩化メチレンで洗浄した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、減少圧下で溶媒をエバポレートした。粗物質を、シリカゲルカラム（粗物質１グラムあたり約２０〜２５ｇのシリカゲル）上のクロマトグラフィーに供し、最初に塩化メチレン、次いで、塩化メチレン中２０％酢酸エチルで溶出させて、低極性混入物を取り出した。次いで、２％水酸化アンモニウム（溶液Ａ）を含有する酢酸エチルに塩化メチレン（溶液Ｂ）による勾配を施し、極性形態を２５％〜１００％に迅速に増加させる溶液（溶液Ｂ中Ａ）で、カラムを溶出させた。所望のフラクションを合わせ、減少圧下で溶媒を取り出し、ジアステレオマーの１０：１混合物を６０％の粗収率で得た。

ジアステレオマーの混合物を熱酢酸エチルに溶解し（２〜３ｍＬ／物質のｇ）、溶液の加熱を保持しながらヘキサン（酢酸エチルの２倍の容積）を少量ずつ添加することによって、生成物を結晶化した。溶液を緩徐に撹拌して２４時間させたところ、灰色を帯びた結晶固体として１．７８ｇの（＋）−３−（（α−Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（ｍ．ｐ．＝１１４〜１４５℃）。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ０．８４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；０．９７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．６９（ｄｄ，Ｊ_１＝７．７Ｈｚ，Ｊ_２＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．０１（ｄｄ，Ｊ_１＝７．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．２８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．４０−２．５２（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．８２（ｄｄ，Ｊ_１＝７．６Ｈｚ，Ｊ_２＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．１７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；４．８０（ｓ，１Ｈ）；５．１０（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．７０〜５．８４（ｍ，１Ｈ）；６．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．５６（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０〜７．３２（ｍ，９Ｈ）；９．３１（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：（ＣＩ−ＣＨ_４）ｍ／ｚ：４８８（ｍ＋１，１００％），３３４（３９％），１５３（８７％）。

（＋）−３−（（α−Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（４．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタン−スルホンイミド（３．８２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、７５ｍＬジクロロメタンに溶解し、１晩、室温、窒素下で撹拌した。減少圧下で濃縮した後、残基を１００ｍＬ酢酸エチルに溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（３×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）、および塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４／ＭｇＳＯ_４）し、減少圧下で濃縮した。残留オイルを、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ＋２％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）上のクロマトグラフィーにより精製し、粘性の黄金色オイルとして、６．１ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸エステルを得た。

ゲネット（Ｇｅｎｅｔ）の方法[Ｊ．Ｐ．ゲネット（Ｊ．Ｐ．Ｇｅｎｅｔ）、Ｓ．レマリエ−オードイエ（Ｓ．Ｌｅｍａｉｒｅ−Ａｕｄｏｉｒｅ）、Ｍ．サビクナック（Ｍ．Ｓａｖｉｇｎａｃ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３６，１２６７−１２７０（１９９５）]により、チオサリチル酸の存在下でＰｄ（ｄｂａ）_２／ＤＰＰＢを使用して、アリル部分を取り出した。反応物を濃縮し、残渣を５０ｍＬ酢酸エチルおよび１００ｍＬジエチルエーテルに溶解した。Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（３×１００ｍＬ）および水（１×１００ｍＬ）でこれを洗浄した後、有機溶液を３Ｎ ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１×２０ｍＬ）で抽出した。ＮａＯＨ溶液を使用して、酸抽出物をｐＨ８．５に調整し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４／ＭｇＳＯ_４）し、減少圧下で濃縮した。残留オイルを、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ＋２％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）上のクロマトグラフィーにより精製し、粘性の濃琥珀−橙色オイルとして、４．４４ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の３−（（α−Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。

上記の遊離のアミン（０．９３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、無水炭酸ナトリウム粉末（１．３９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、１０ｍＬ無水アセトニトリル、ヨウ化ナトリウム（０．１０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、および４−クロロメチル−２−メチルチアゾール塩酸塩（０．３４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を、２日間、室温、窒素下で撹拌し、次いで、減少圧下で濃縮した。残渣を１５ｍＬエタノールに懸濁し、１０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加し、反応物を１晩、室温で撹拌した。エタノールを減圧下で取り出し、残基を水とジクロロメタンとの間で分配した。６Ｎ ＨＣｌを使用して、溶液をｐＨ８．５に調整し、分別し、再度、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４／ＭｇＳＯ_４）し、減少圧下で濃縮した。残留オイルを、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ＋２％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）上のクロマトグラフィーにより精製し、灰色を帯びた白色泡状の０．７１ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の３−（（α−Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−チアゾリルメチル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）；δ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．９５−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝約９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，２Ｈ−ＤＭＳＯピークにより一部不明），２．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝約９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９６および０．９４（重複対ｄ，Ｊ＝約７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ_３２Ｈ_３５ＦＮ_４Ｏ_２Ｓ・０．３０Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２・０．０７ＣＨ_２Ｃｌ_２に対する計算値：Ｃ，６７．６０；Ｈ，６．４０；Ｎ，９．４８；Ｆ，３．２１；Ｓ，５．４２％。実測値Ｃ，６７．５１；Ｈ，６．５４；Ｎ，９．４７；Ｆ，３．２２；Ｓ，５．６５％。この物質は塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏから凍結乾燥して綿毛状の灰色を帯びた白色の固体を得た。Ｃ_３２Ｈ_３５ＦＮ_４Ｏ_２Ｓ・１．０ＨＣｌ・０．８５Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ，６２．９６；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．１８；Ｓ，５．２５；Ｃｌ，５．８１％。実測値Ｃ，６３．０６；Ｈ，６．２２；Ｎ，８．９９；Ｓ，５．２６；Ｃｌ，５．８５％。

実施例６
３−（（α−Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロプロピル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
３−（（α−Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例５より、０．７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、無水炭酸ナトリウム粉末（０．６５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、１０ｍＬ無水アセトニトリル、ヨウ化ナトリウム（０．０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−３−フルオロプロパン（０．１２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を３日間、室温、窒素下で撹拌し、次いで減少圧下で濃縮した。残渣を１５ｍＬエタノールに懸濁し、１０ｍＬの１０％ｗ／ｖＮａＯＨ水溶液を添加し、反応物を２時間、室温で撹拌した。エタノールを減圧下で取り出し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。３Ｎ ＨＣｌを使用して、溶液をｐＨ８．５に調整し分別し、再度、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４／ＭｇＳＯ_４）し、減少圧下で濃縮した。残留オイルをシリカゲル（ＥｔＯＡｃ＋２％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）上のクロマトグラフィーにより精製し、灰色を帯びた白色泡状の０．３９（０．７７ｍｍｏｌ）の所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）；δ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄｔ，Ｊ＝４７．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５２（ｍ，１Ｈ−ＤＭＳＯピークにより一部不明），２．３８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ約９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ_３０Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２に対する計算値：Ｃ，７０．９８；Ｈ，６．９５；Ｎ，８．２８；Ｆ，７．４８％。実測値Ｃ，７０．７８；Ｈ，７．２３；Ｎ，８．１９；Ｆ，７．２４％。

実施例７
３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−メチルフェニル）メチル）フェノール
２Ｒ，５Ｓ−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（３．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ、キロテック・ディビジョン・オブ・ドウ・ファーマ（Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｏｗ Ｐｈａｒｍａ）、英国ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）））、ベンゾトリアゾール（２．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、および２−トルアルデヒド（２．４０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、１４０ｍＬ乾燥トルエン中に混合した。混合物を、１２０〜１３０℃（浴温度）に維持した油浴に浸した。フラスコをディーン−スターク（Ｄｅａｎ／Ｓｔａｒｋ）トラップに付着して、水を共沸除去させた。混合物を２〜２．５時間、窒素下で還流して、約１００ｍＬのトルエン／水共沸混合物を回収した。残留するトルエンを減少圧下で取り出した。付加物の水感受性の性質のため、粗琥珀色／黄色のオイルを以後の反応に使用した。

３−（ブロモフェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（実施例５より、９．４９ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７５℃まで冷却した。この溶液を激しく撹拌しながら、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（１３ｍＬの２．５Ｍ溶液、３２．５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して徐々に溶液に添加した。−７５℃で４５分間撹拌した後、溶液を、二末端型針を介して、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中臭化マグネシウムエーテル化合物（９．５５ｇ、３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有するフラスコに移し、１時間室温で撹拌した。次に、粗ベンゾトリアゾール付加物（上記のように２Ｒ，５Ｓ−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジンおよびトルアルデヒドによって形成される）を約５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、二末端型針を介して、新たに調製した臭化アリルマグネシウム試薬に５分間にわたり添加した。反応はわずかに発熱性であり、黄−褐色、不透明な溶液になった。窒素下、室温で２時間撹拌した後、反応物を、５ｍＬの塩化アンモニウム飽和溶液で焼入れした。これを約５分間撹拌し、多量の無水硫酸マグネシウムを添加した。溶液を濾過し、減少圧下で濃縮すると、副産物のベンゾトリアゾールが混入した粗シリルエーテルが得られた。この残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３×１００ｍＬ）で抽出して、ほとんどのベンゾトリアゾールを取り出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、減少圧下で酢酸エチルを取り出した。

残渣を５０ｍＬの無水アセトニトリルに溶解し、フッ化テトラエチルアンモニウム二水和物（６．２１ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加することによって、ｔ−ブチルジメチルシリル保護基を脱離させた。１時間、窒素下、室温で撹拌した後、反応物を濃縮し、残基を１００ｍＬ酢酸エチルに溶解した。混合物を希ＮａＨＣＯ_３溶液（３×７５ｍＬ）および水（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１００ｍＬジエチルエーテルで希釈し、これ以上着色物質が抽出されなくなるまで、１０％クエン酸溶液（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を、５０％ＮａＯＨ水溶液を使用して、ｐＨ８．５に調整し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４／ＭｇＳＯ_４）し、減少圧下で濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ＋２％ＮＨ_４ＯＨ）を介して、残留固体を濾過し、淡黄褐色固体として、２．０８ｇ（５．９３ｍｍｏｌ）のベンズヒドリルエピマーの混合物を得た。酢酸エチル／ヘプタンからの結晶化により、０．８５ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）の３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−メチルフェニル）メチル）フェノールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）；δ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．５３（ｍ，１Ｈ−ＤＭＳＯピークにより一部不明），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏに対する計算値：Ｃ，７８．８２；Ｈ，８．６３；Ｎ，７．９９％。実測値Ｃ，７８．８９；Ｈ，８．６７；Ｎ，８．０９％。この物質は塩酸塩に変換し、Ｈ_２Ｏから凍結乾燥して綿毛状の白色の固体を得た。Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ・１．１ＨＣｌ・０．３５Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ，６９．６０；Ｈ，８．０８；Ｎ，７．０６；Ｃｌ，９．８３％。実測値Ｃ，６９．５７；Ｈ，８．０５；Ｎ，６．９３；Ｃｌ，９．７７％。

実施例８
４−（（α−Ｓ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−ブロモベンジル）−２，５−ジメチル−１−ピぺラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
表題化合物を、実施例１の方法と同様に４−ブロモベンジルブロミドを用いて、４−（（α−Ｓ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（実施例１より）のアルキル化によって調製した。（収率８９．８７％）。Ｃ_３１Ｈ_３８ＢｒＮ_３Ｏに対する計算値：Ｃ，６７．８７；Ｈ，６．９８；Ｎ，７．６６；Ｂｒ，１４．５７。実測値Ｃ，６８．００；Ｈ，７．０２；Ｎ，７．６８；Ｂｒ，１４．４４％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）；δ１．０６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．１０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ、重複ｂｒ ｍ，３Ｈ）；１．２３（ｂｒ ｍ，３Ｈ）；１．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．５４（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．１３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．２７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；３．５４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ、ＣＨＣｌ_３により一部不明）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例９
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（（ピペリジン−４−イリデン）（３−ヒドロキシフェニル）メチル）−ベンズアミド
Ｈ_２Ｏ／ＴＨＦ（５３０ｍＬ／２１２ｍＬ）中ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５０ｇ）、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７６．４ｇ）およびＮａＣＯ_３（６４．４ｇ）の混合物を２時間、還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ×１）および塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮してピペリジン−１，４−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（８５．６ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．０４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｓ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

ＴＨＦ（６５０ｍＬ）中の上記の生成物およびＮＨＭｅ（ＯＭｅ）：ＨＣｌ（４８．６ｇ）の混合物に、−２０℃でｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、４９８．４ｍＬ、９９６．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を２時間、−５℃で撹拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で焼入れし、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０．３ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｂｓ，３Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の（３−ブロモフェニル）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（実施例５より、６．１２ｇ）の溶液に、−７５℃、窒素下で、徐々に、ｎＢｕＬｉ（９．３７ｍＬの２．５Ｍ溶液）を添加した。１５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８０ｇ）の溶液を、段階的に添加した。反応物を、窒素下で１晩撹拌する一方、該反応物は室温にまで加温された。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）を徐々に添加することにより、反応物を焼入れした。得られた混合物をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（８０ｍＬ×３）および塩水（８０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物（９．１３ｇ）を得、精製して純粋な４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（５．１２ｇ；５７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｂｓ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）。

３−ヨード安息香酸（１５．０ｇ）およびＳＯＣｌ_２（１２０ｍＬ）を、窒素下で１時間、還流した。溶液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮してＳＯＣｌ_２を取り出した。残渣の塩化３−ヨードベンゾイルを、２時間、減圧下で乾燥し、次いで、ＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）に溶解して、窒素下、０℃で２０分間、撹拌した。溶液に３−フルオロフェニルアミン（６．７２ｇ）を段階的に添加し、続いて、Ｅｔ_３Ｎ（１２．２４ｇ）を添加した。室温、窒素下で１晩、撹拌した後、水（１０ｍＬ）の添加によって、反応物を焼入れした。残留混合物を水（１００ｍＬ×３）および塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して組成生物（１９．８ｇ）を得、ＣＨＣｌ_３から再結晶化して、白色固体として純粋なＮ−（３−フルオロ−フェニル）−３−ヨードベンズアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ）。

水素化ナトリウム（鉱油中６０％ＮａＨの１．１１ｇ）を、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中ＣＨ_３Ｉ（４．５３ｇ）およびＮ−（３−フルオロフェニル）−３−ヨードベンズアミド（７．２６ｇ）の溶液に、０℃、窒素下で添加した。０℃でさらに５分間、撹拌した後、反応物を室温、窒素下で４時間、撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（１２０ｍＬ）飽和水溶液を徐々に添加し、続いて、水（１００ｍＬ）を添加することによって、反応物を焼入れした。混合物を、ジエチルエーテル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせたエーテル層を、水（１５０ｍＬ×４）および塩水（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗生成物（７．５６ｇ）を得、カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−３−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド（５．８８ｇ；７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。

ｎ−ブチルリチウム（１．６１ｍＬの１．９２Ｍ溶液；３．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０ｇ；２．８２ｍｍｏｌ）および４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シアニルオキシ）ベンゾイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１８２ｇ；２．８２ｍｍｏｌ）に、−７８℃窒素下で一度に添加した。反応物を窒素下で１晩、撹拌する一方、温度を室温まで加温した。ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（２５ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて、２５ｍＬの水に添加した。混合物をエーテル（３００ｍＬ×２）で抽出した。エーテル層を水（２００ｍＬ×２）および塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、２．０３ｇの粗生成物を得、ペンタン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］｛３−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルカルボニル］フェニル｝ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６３ｍｇ；４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．２５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｓ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）。

ベンゼン（２００ｍＬ）中４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］｛３−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルカルボニル］フェニル｝ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５９ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．５ｇ）の混合物を、ディーン／スターク（Ｄｅａｎ／Ｓｔａｒｋ）トラップを具備した丸底フラスコ中で、一晩、還流した。反応溶液を室温まで冷却した。Ｎａ_２ＣＯ_３飽和溶液（５０ｍＬ）を溶液に添加し、続いて、１００ｍＬのＨ_２Ｏを添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。固体が２層の間に浮遊していることが観察された。従って、７５ｍｌの０．５Ｍ ＮａＯＨ溶液を混合物に添加した。３０分間、撹拌した後、混合物は透明になった。有機層および水層を分別した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×１）で抽出した。合わせた有機層を水（７５ｍＬ×２）および塩水（７５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、４−（［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］｛３−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルカルバモイル］フェニル｝メチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８３ｇ；粗）。粗生成物のＴＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲは、化合物の混合物を示し、明からに、所望される脱水生成物は、Ｎ−Ｂｏｃおよび／またはＯ−ＴＢＤＭＳ保護基を消失していることが示された。粗生成物は、精製することなく次の工程に移った。

テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）および３Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を、上記の粗４−（［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］｛３−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルカルバモイル］フェニル｝メチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７５ｇ）を添加した。得られた混合物を６０℃で４時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。得られた水層を、１０％ＮａＯＨでｐＨ約９に中和した。水層は、この段階で不透明になった。不透明の水混合物を、ｎ−ブタノール（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせたｎ−ブタノール層を、水（７５ｍＬ×２）および塩水（７５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、組成生物（２．２７ｇ；粗）を得、これを精製してＮ−（３−フルオロフェニル）−３−［（３−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−４−イリデン−メチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（５７９ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，８．５，２．５Ｈｚ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｂｓ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）。実測値Ｃ，７２．８７；Ｈ，６．５１；Ｎ，５．８６。計算値Ｃ，７２．７７；Ｈ，６．６２；Ｎ，５．９８。

実施例１０
３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−メチルフェニル）メチル）フェノール
ゲネット（Ｇｅｎｅｔ）の方法[Ｊ．Ｐ．ゲネット（Ｊ．Ｐ．Ｇｅｎｅｔ）、Ｓ．レマリエ−オードイエ（Ｓ．Ｌｅｍａｉｒｅ−Ａｕｄｏｉｒｅ）、Ｍ．サビクナック（Ｍ．Ｓａｖｉｇｎａｃ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３６，１２６７−１２７０（１９９５）]により、チオサリチル酸の存在下でＰｄ（ｄｂａ）２／ＤＰＰＢを使用して、３−（（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−メチルフェニル）メチル）フェノール（実施例７、１．０７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）からアリル基を取り出した。反応物を濃縮し、残渣を５０ｍＬ酢酸エチルおよび５０ｍＬジエチルエーテルに溶解した。Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（２×５０ｍＬ）および水（１×５０ｍＬ）でこれを洗浄した後、有機溶液を３Ｎ ＨＣｌ（４×２０ｍＬ）で抽出した。５０％ＮａＯＨ水溶液を使用して、酸抽出物をｐＨ８．５に調整し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４／ＭｇＳＯ_４）し、減少圧下で濃縮した。残留オイルを、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ＋２％ＮＨ_４ＯＨ）上のクロマトグラフィーにより精製し、０．５４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の粘性の淡琥珀色オイルを得た。

上記の遊離のアミン（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬエタノールに懸濁し、１０ｍＬの１０％ｗ／ｖＮａＯＨ水溶液を添加し、反応物を２時間、室温で撹拌した。エタノールを減圧下で取り出し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。３Ｎ ＨＣｌを使用して、溶液をｐＨ８．５に調整し、分別し、再度、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４／ＭｇＳＯ_４）し、減少圧下で濃縮した。残留オイルは、淡黄褐色泡状の０．３９ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の所望の生成物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）；δ９．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ約７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．５９−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５０（ｍ，１Ｈ−ＤＭＳＯピークにより一部不明），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ_２０Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ・０．３Ｈ_２Ｏ・０．３５ＣＨ_２Ｃｌ_２に対する計算値：Ｃ，７０．７３；Ｈ，７．９６；Ｎ，８．１１％。実測値Ｃ，７０．７８；Ｈ，７．８７；Ｎ，８．０８％。この材料を塩酸塩に変換し、Ｈ_２Ｏから凍結乾燥して綿毛状ベージュ色／黄褐色固体とした。Ｃ_２０Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ・０．９５ＨＣｌ・０．９０Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ，６６．４９；Ｈ，８．０２；Ｎ，７．７５；Ｃｌ，９．３２％。実測値Ｃ，６６．３６；Ｈ，７．８６；Ｎ，７．６１；Ｃｌ，９．２３％。

実施例１１
４−｛４−［（Ｒ）−（４−ジメチルスルファモイルフェニル）−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−（２Ｓ，５Ｒ）−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル｝安息香酸
ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２６．０１ｇ；１７２．５６ｍｍｏｌ）を、０℃で、漏斗を介して、ＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）中３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．７ｇ；１６４．３５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２７．９７ｇ；４１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を、Ｎ_２下で１晩、撹拌する一方、反応物は室温にまで加温された。反応混合物を水（１００ｍＬ×３）および塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、組成生物（２９．５６ｇ）を得、（ｉ）ペンタンおよび（ｉｉ）ペンタン中３％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンズアルデヒド（２１ｇ；５４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）。

ジメチルアミン（１００ｍＬの２．０Ｍ ＴＨＦ溶液；２００ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３００ｍＬ）中塩化ピプシル（５４．７６ｇ；１８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ_２下で添加し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）を添加した。反応物をＮ_２下で２日間、撹拌する一方、反応物は０℃から室温に加温された。反応溶液を１．２リットルの水に注いだ。所望の生成物を、Ｈ_２Ｏ／ピリジン溶液から沈殿させた。濾過によって固体を回収し、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ×２）で濯いだ。固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を５％ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ×３）、水（３００ｍＬ×２）および塩水（３００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、白色固体として４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（４９．４６ｇ；８８％）を得、さらなる精製を伴うことなく次の反応で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。

４−｛（Ｒ）−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
第１部−イミニウム中間体の調製：分子ふるいを充填したソックスレー（Ｓｏｘｈｌｅｔ）抽出器を具備した三つ口フラスコに、ベンゾトリアゾール（６１８ｍｇ；５．１９ｍｍｏｌ）、３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンゾアルデヒド（１．２２７ｇ；５．１９ｍｍｏｌ）、（＋）−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（９６１ｍｇ；６．２３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５０ｍＬ）を添加した。溶液を、Ｎ_２下で２０時間、還流し、室温まで冷却した。

第２部−グリニャール試薬の調製：塩化イソプロピルマグネシウム（６．９１ｍＬの２．０Ｍ ＴＨＦ溶液；１３．８２ｍｍｏｌ）を、４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（４．３ｇ；１３．８２ｍｍｏｌ）に、室温、Ｎ_２下で添加した。２０分間、撹拌した後、反応混合物のＴＬＣは、新たなスポットの形成および出発物質の消失を示した。

第３部−中間体の反応：第１部の溶液を、第２部で調製したグリニャール試薬に、シリンジを介して、室温、Ｎ_２下で、３５分間の期間で添加する一方、反応溶液を激しく撹拌した。反応物を、室温、Ｎ_２下で１晩撹拌した。反応物を、ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）飽和水溶液の添加によって焼入れした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）を添加することにより希釈した。不透明な混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パットを介して濾過した。濾過物を分別漏斗に注いだ。有機層および水層を分別した。有機層を１０％ＮａＯＨ（７５ｍＬ×４）水溶液で抽出し、水（１００ｍＬ×３）および塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して組成生物を得、コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）^ＴＭＳｑ １６×上で行うシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２中７％ＭｅＯＨ）によって精製し、４−｛（Ｒ）−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ；４５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．１１（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，５．５Ｈｚ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，２．５Ｈｚ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，８．５Ｈｚ），１．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，９．０Ｈｚ），１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ）。

４−[（Ｒ）−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−(３−ヒドロキシ−フェニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
塩酸水溶液（３Ｍ、７ｍＬ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中４−{（Ｒ）−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ）の溶液に添加した。混合物は、室温、１晩で撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応物に添加した。反応混合物は、ジエチルエーテル（２５ｍＬ×３）で抽出した。残留したＨ_２Ｏ層を、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝８〜９に中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（２０ｍＬ×３）および塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、０．８３ｇの粗生成物を得た。粗生成物は、コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）^ＴＭＳｑ １６×上で行うシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２中７％ＭｅＯＨ）によって精製し、４−[（Ｒ）−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−(３−ヒドロキシ−フェニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（７２０ｍｇ；７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．８９（ｂｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｍ），５．２４−５．１２（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，５．０Ｈｚ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，３．０Ｈｚ），２．７２（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，２．５Ｈｚ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，９．０Ｈｚ），１．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，９．５Ｈｚ），１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），ＭＳ（ＦＡＢ、グリセロール）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ^＋＋Ｈ），２９０，１５３；実測値：Ｃ，５８．３２；Ｈ６．６６；Ｎ，８．１８。計算値（Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ０．８ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｃ，５８．２３；Ｈ６．８２；Ｎ，８．２１。

ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１９９ｍｇ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１４８ｍｇ）の溶液に、窒素下、室温、１０分間で添加した。得られるＰｄ−触媒[Ｊ．Ｐ．ゲネット（Ｊ．Ｐ．Ｇｅｎｅｔ）、Ｓ．レマリエ−オードイエ（Ｓ．Ｌｅｍａｉｒｅ−Ａｕｄｏｉｒｅ）、Ｍ．サビクナック（Ｍ．Ｓａｖｉｇｎａｃ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３６，１２６７−１２７０（１９９５）]を、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中４−[（Ｒ）−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−(３−ヒドロキシ−フェニル］−メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（３．０８ｇ）およびチオサリチル酸（１．２８ｇ）の溶液に、シリンジを介して移した。反応物を、窒素下、室温で１晩、撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を残留する残基に添加し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を分別漏斗に注いだ。ＥｔＯＡｃ層および酸性水層を分別した。酸性水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。酸性水層を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ約８に中和した。この段階で、水溶液中の固体沈殿物を観察した。不透明の水性混合物を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、２．４６ｇの組成生物を得、これを精製して、４−[（Ｒ）−（３−ヒドロキシフェニル）−（（２Ｒ，５Ｓ）−ジメチルピペラジン−１−イル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．８２ｇ、６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．３３（ｓ，１Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），２．６２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｂｓ，１Ｈ），１．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ）。

１０ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのＤＭＦ中４−[（Ｒ）−（３−ヒドロキシフェニル）−（（２Ｒ，５Ｓ）−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２１０ｍｇ）、４−カルボキシベンズアルデヒド（１５６ｍｇ）および酢酸（６３ｍｇ）の混合物を、窒素下室温で３０分間、撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｇ）を溶液に添加した。反応物を、窒素下室温で１晩、撹拌した。反応物を、水（２ｍＬ）の添加により焼入れした。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＴＨＦを脱離した。残留した残基をＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ約５の不透明の水性混合物を得た。水層を、１Ｍ ＮａＯＨ溶液によってｐＨを約８に中和した。白色固体（所望の生成物）が水性混合物中に浮遊していた。混合物を濾過し、固体を水（１５ｍＬ×２）で濯いだ。固体をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を水（４０ｍＬ×１）および塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを、コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）^ＴＭＳｑ １６×上で行うシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として、４−｛４−［（Ｒ）−（４−ジメチルスルホニル−フェニル）−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−（２Ｒ，５Ｓ）−ジメチルピペラジン−１−イルメチル｝安息香酸を得た（１４８ｍｇ；５３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．９９−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＦＡＢ、グリセロール）ｍ／ｚ：５３８．１（Ｍ^＋＋Ｈ），４０４．２，２９０．２；実測値：Ｃ，６３．２８；Ｈ６．６９；Ｎ，７．３９。計算値（Ｃ_２９Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ０．９ＣＨ_３ＯＨ）：Ｃ，５８．２３；Ｈ６．８２；Ｎ，８．２１。

実施例１２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル−メチル）ピペラジン−１−イル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル）ベンズアミド
３−カルボキシベンゾアルデヒド（１５０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに秤量し、１１０ｍＬのトルエン中、窒素下で撹拌した。塩化チオニル（８．７５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、続いて、６滴のＤＭＦを添加した。塩化カルシウム管を装着した還流冷却器をフラスコに配置した。反応物を油浴に配置し、１２０℃未満に維持した浴温度で加熱した。透明な溶液が得られた後、混合物を１時間還流させ、次いで、室温に冷却した。溶液を無水トルエンで希釈し、揮発物質を減圧下で取り出した。

粗酸塩化物を２００ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、氷／水浴で冷却した。７０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中トリエチルアミン（２７．８８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加漏斗を介して段階的に添加し、ジエチルアミン（１０．４５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を続けて添加した。不透明の溶液を１時間、室温まで加温させ、１晩撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し減少圧下で溶媒を取り出した。淡金色オイルとして３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（１７．７２ｇ）を得た（８６％未クロマトグラフィー収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０４−１．１８（ｍ，６Ｈ）；３．１７−３．４５（ｍ，４Ｈ）；７．６５−７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．９３−７．９４（ｍ，１Ｈ）；１０．０３（ｓ，１Ｈ）。

２Ｒ，５Ｓ−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（２．３１ｇ、１５ｍｍｏｌ、キロテック・ディビジョン・オブ・ドウ・ファーマ（Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｏｗ Ｐｈａｒｍａ）、英国ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）））、ベンゾトリアゾール（１．８０ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、１．０１当量）、および３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（３．０８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、２滴のトリエチルアミンを有する１５０ｍＬの乾燥トルエン中に混合した。混合物を、１４０℃（浴温度）未満に維持した油浴に配置した。フラスコをディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップに付着して、水を共沸除去させた。混合物を２〜３時間、窒素大気下で還流し、次いで、減少圧下でトルエンの大部分を取り出した。単離することなく、粗付加物を以下の手順に使用した。

粗ベンゾトリアゾール付加物を約２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、二末端型針を介して３−フェノキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン臭化マグネシウム（実施例５より、１．７５当量）の溶液に添加した。窒素下、室温で２時間撹拌した後、反応物を、６〜８ｍＬの塩化アンモニウム飽和溶液で焼入れした。３０分間、撹拌した後、多量の無水硫酸マグネシウムを添加した。

溶液を濾過し、減少圧下で濃縮すると、副産物のベンゾトリアゾールが混入した粗シリルエーテルが得られた。この残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％ＮａＯＨ溶液で３回抽出して、ベンゾトリアゾールの大部分を取り出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、減少圧下で酢酸エチルを取り出した。

残渣を８０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、室温で８０ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加することによって、ｔ−ブチルジメチルシリル保護基を脱離させた。酸添加時に溶液を加温した。混合物を９０分間、室温で撹拌した。反応物を減少圧下で濃縮し、ほとんどの有機溶媒を取り出した。残基を、水とジエチルエーテル：酢酸エチル／３：２の溶液との間で分配した。酸性水層を、ジエチルエーテル：酢酸エチル／３：２の溶液で２回抽出した。ＮａＯＨ水溶液を使用して、水層をｐＨ＝２に調整し、この時点で不透明を維持し、暗色オイルが沈殿し始めた。塩化メチレン（約１００ｍＬ）を添加して、激しく撹拌した。これを分別し、水層を再度、さらなる塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機抽出物を水で分配し、激しく撹拌しながら、ＮａＯＨ水溶液を使用して、ｐＨ＝９に調整した。次いで、これを分別し、水層を再度、さらなる塩化メチレンで洗浄した。合わせた円貨メチレン抽出物を硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、減少圧下で溶媒をエバポレートした。粗物質を、シリカゲルカラム（粗物質１グラムあたり約２０〜２５ｇのシリカゲル）上のクロマトグラフィーに供し、最初に塩化メチレン、次いで、塩化メチレン中２０％酢酸エチルで溶出させて、低極性混入物を取り出した。次いで、２％水酸化アンモニウム（溶液Ａ）を含有する酢酸エチルに塩化メチレン（溶液Ｂ）による勾配を施し、極性形態を２５％〜１００％に迅速に増加させる溶液（溶液Ｂ中Ａ）で、カラムを溶出させた。所望のフラクションを合わせ、減少圧下で溶媒を取り出した。ジアステレオマーの１０：１混合物（約２．０１ｇ）を得た。酢酸エチル（５〜１０ｍＬ）の熱溶液からの結晶化、続いてヘプタン（１０〜２０ｍＬ）を徐々に添加し、緩徐に冷却することによって、純粋な生成物を得、＞９８％異性体純度（ＮＭＲで決定した）の灰色を帯びた白色結晶固体として、１．３５ｇの（＋）−３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９０−０．９２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；０．９４−１．０４（ｍ，６Ｈ）；１．０６−１．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．７３−１．７６（ｍ，２Ｈ）；２．０１−２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．５２−２．．５６（ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．６９−２．７２（ｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．７５−２．８２（ｑ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．１１−３．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．５６−３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）；５．０５−５．１１（ｄｄ，Ｊ_１＝６．１Ｈｚ，Ｊ_２＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．１６（ｓ，１Ｈ）；５．７０−５．８２（ｍ，１Ｈ）；７．１３−７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４−７．４１（ｍ，７Ｈ）；９．３１（ｓ，１Ｈ）。

３−（（Ｒ）−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−ジエチルベンズアミド（４．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタン−スルホンイミド（３．８２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、７５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１晩、室温、窒素下で撹拌した。減少圧下で濃縮した後、残基を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（３×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）、および塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４／ＭｇＳＯ_４）し、減少圧下で濃縮した。残留オイルを、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％ＮＨ_４ＯＨ）上のクロマトグラフィーにより精製し、得られる粘性の黄金色オイルとして６．０１ｇ（１０．５９ｍｍｏｌ）のトリフラートエステルを得た。

ゲネット（Ｇｅｎｅｔ）の方法[Ｊ．Ｐ．ゲネット（Ｊ．Ｐ．Ｇｅｎｅｔ）、Ｓ．レマリエ−オードイエ（Ｓ．Ｌｅｍａｉｒｅ−Ａｕｄｏｉｒｅ）、Ｍ．サビクナック（Ｍ．Ｓａｖｉｇｎａｃ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３６，１２６７−１２７０（１９９５）]により、チオサリチル酸の存在下でＰｄ（ｄｂａ）_２／ＤＰＰＢを使用して、アリル基を取り出した。反応物を濃縮し、残渣を５０ｍＬ酢酸エチルおよび１００ｍＬジエチルエーテルに溶解した。Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（３×１００ｍＬ）および水（１×１００ｍＬ）でこれを洗浄した後、有機溶液を３Ｎ ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１×２０ｍＬ）で抽出した。ＮａＯＨ溶液を使用して、酸抽出物をｐＨ８．５に調整し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４／ＭｇＳＯ_４）し、減少圧下で濃縮した。残留オイルを、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％ＮＨ_４ＯＨ）上のクロマトグラフィーにより精製し、４．３９ｇ（８．３２ｍｍｏｌ）の粘性の濃琥珀−橙色オイルを得た。

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の上記の遊離のアミン（０．８７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨウ化ナトリウム（１００ｍｇ）、炭酸ナトリウム（０．８８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）に添加し、塩化４−ピコリル塩酸塩（０．２７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加する間、窒素下室温で撹拌した。反応は６時間で完了した。溶媒をエバポレーションで取り出し、残基を塩化メチレンと水との間で分配し、水層を塩化メチレンで２回以上抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４／ＭｇＳＯ_４）し、減少圧下で濃縮した。残留した暗赤色の無定形固体を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１／１、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％ＮＨ_４ＯＨを伴う７５％ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにより精製し、白色無定形固体として０．３５ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル−メチル）ピペラジン−１−イル）（３−ヒドロキシフェニル）−メチル）ベンズアミドを得た。塩基をエタノールに溶解し、エタノール中０．２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３．６０に滴定することによって、塩を作製した。得られた援用液を１晩凍結乾燥して、白色の粉末固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）；δ０．９０−１．１０（ｍ，１２Ｈ）；１．９０−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，５Ｈ）；３．０８−３．５０（ｍ，４Ｈ）；３．６８−３．７９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｓ，１Ｈ）；６．６１−６．７６（ｍ，３Ｈ）；７．０７−７．４４（ｍ，７Ｈ）；８．４３−８．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；９．３２（ｓ，１Ｈ）。：４８７．６（Ｍ＋１，１００％），５０９．３（３０％）。Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_２・ＨＣｌ Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ，６６．５９；Ｈ，７．６４；Ｎ，１０．３５；Ｃｌ，６．５５％。実測値Ｃ，６６．２３；Ｈ，７．５９；Ｎ，１０．２３；Ｃｌ，６．７３％。

実施例１３
オピオイド受領体親和性のインビトロ試験
尿路機能障害を治療するのに有益なオピオイド受容体作動薬の群を、ラット脳膜（μおよびδオピオイド）ならびにモルモット小脳（κオピオイド受容体）におけるインビトロオピオイド受容体親和性について評価した。放射性リガンド結合のための膜を、ペル−フリーズバイオロジカル社（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．）（アーカンソー州ロジャーズ（Ｒｏｇｅｒｓ，ＡＲ））より供給されるラット全脳またはモルモット小脳のいずれかから調製した。組織を、５０μｇ／ｍｌダイズトリプシンインヒビター、１ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、および１００μＭ ＰＭＳＦ（フェニルメタンスルホニルフルオリド）を含有する５０ｍＭ ＴＲＩＳ（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）緩衝液（ｐＨ７．４）中で均質化した。均質化した濃組織を、５００×ｇで３０分間（４℃）遠心分離して、大きな破砕物を取り出した。上清を、１０秒間、ポリトロニック的に（ｐｏｌｙｔｒｏｎｉｃａｌｌｙ）音波処理した（２のＰ．Ｅ．設定、４℃）。次いで、１０ｍＭ ＴＲＩＳ−ショ糖緩衝液（ｐＨ７．４）を使用して、ショ糖溶液を添加して最終濃度の０．３５Ｍとし、次いで、脳膜を４０，０００×ｇで３０分間（４℃）遠心分離した。次いで、膜ペレットを、５０μｇ／ｍｌダイズトリプシンインヒビター、１ｍＭ ＥＤＴＡ、および１００μＭ ＰＭＳＦを含有する１０ｍＭ ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で２回洗浄した。

５０μｇ／ｍｌダイズトリプシンインヒビター、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、および１００μＭ ＰＭＳＦを含有する１０ｍＭ ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で、放射性リガンド結合アッセイを実施した。ニュー・イングランド・ヌクレアー（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）より購入した三重水素標識ＤＡＭＧＯ（μ）、デルトルフィンＩＩ（Ｄｅｌｔｏｒｐｈｉｎ ＩＩ）（δ）、またはＵ６９５９３（κ）を、０．５×１０^−６Ｍナロキソン（シグマ・ケミカル社（ＳＩＧＭＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）より購入した）によって規定される非特異的結合を伴う競合実験のリガンド（２〜３×１０^−１０Ｍ最終濃度）として使用した。すべての結合アッセイは、室温で、９０分間行い、次いで、ブランデル・セミオートマチック・セル・ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ Ｓｅｍｉ−ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（モデルＭ４８（Ｍｏｄｅｌ Ｍ４８）、ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）、メリーランド州ゲイサーズバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ））を用いる５０ｍＭ ＴＲＩＳ緩衝液（４℃）を伴うＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルター（ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）、オレゴン州ヒルズボロ（Ｈｉｌｌｓｂｏｒｏ，ＯＲ））上での迅速な濾過により終了した。フィルターを５０ｍＭ ＴＲＩＳ緩衝液（４℃、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、フィルターを液体シンチレーションカクテルに配置し、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＬＳ６５００シンチレーションカウンター上で結合放射能を計数した。ＤＡＭＧＯ（μ）、デルトルフィンＩＩ（Ｄｅｌｔｏｒｐｈｉｎ ＩＩ）（δ）、またはＵ６９５９３（κ）の結合を阻害する化合物の有効性を、標識された化合物の結合を５０パーセントだけ減少する濃度（ＩＣ_５０）として決定した。

インビトロ試験の結果を図１（表１）にまとめる。他よりも大きな活性を有する化合物もあるが、図１ではδオピオイド受容体活性を有するすべての試験化合物を示す。

実施例１４
健常覚醒ラットにおける膀胱内パラメータに対するδオピオイド受容体作動薬の効果
体重２００〜２５０グラムの雄性ラットを使用した。ラットを収容し、実験の実施期間を除いて、食事を自由に取らせ、強制的１２時間の明暗サイクル、２２〜２４℃で、少なくとも１週間維持した。

ラットを、フェノバルビタール、６５ｍｇ／ｋｇ腹膜腔内で麻酔し、仰向けに置いた。剃毛して清潔にした腹壁に約１０ｍｍ長の中線切開を施した。膀胱を結合組織から取り出し、空にし、次いで、ドーム部の切開を介してポリエチレンカニューレ（ＰＥ５０）を挿入し、この場所で縫合して永久的に固定した。肩甲骨後方（ｒｅｔｒｏｓｃａｐｕｌａｒ）領域の皮下トンネルを介してカニューレを体外に出したが、ここで、該カニューレはラットから取り出される危険性を回避するためにプラスチックアダプターに接続した。試験化合物の静脈内（ｉ．ｖ．）注射のために、ポリエチレンチューブ（ＰＥ５０）を形状脈に挿入し、肩甲骨後方（ｒｅｔｒｏｓｃａｐｕｌａｒ）領域で体外に出した。膀胱内圧パラメータは、カテーテルインプラント後の経過時間の影響を受けることが報告されているため、ラットを、１ｍｇ／ｋｇペニシリンＧ、筋肉内で処置し、感染を防止し、インプラント後３日間および試験開始前は安静にさせた。

試験化合物の経口投与のため、ポリエチレンチューブ（ＰＥ５０）を胃に挿入し、この場所で縫合して永久的に固定した。肩甲骨後方（ｒｅｔｒｏｓｃａｐｕｌａｒ）領域の皮下トンネルを介してカニューレを体外に出したが、ここで、該カニューレはラットから取り出される危険性を回避するためにプラスチックアダプターに接続した。

実験日、ラットをボルマン（Ｂｏｌｌｍａｎ）ケージ内に置き、先端自由の膀胱カテーテルをＴ型チューブを介して、膀胱圧を記録するための圧変換機（グラス（Ｇｒａｓｓ）ＰＴ３００またはゴールド（Ｇｏｕｌｄ）Ｐ２３）、および０．１ｍｌ／分の食塩溶液の一定速度での膀胱への継続的な注輸のための蠕動ポンプに接続した。注輸中の管腔内圧シグナルを継続的に記録した。２つの尿力学パラメータ：排尿圧および排尿筋収縮が生じる前の容積容量に同等とみなされる排尿間の間隔（収縮回数の減少）を評価した。各用量のいくらかの動物に対する試験結果の平均として、算出した。薬物の効果を、１００％と設定したコントロールデータの活性に対する相対パーセントとして表した。

食塩溶液で輸注を開始し、コントロールベースラインとして使用する試験化合物を伴わないラットの活性を決定した。食塩溶液の輸注を中断し、試験化合物を投与した。静脈内投与の９０分後および経口薬物投与の１２０分後の時点で、各動物の膀胱内圧を記録し、記録された膀胱内圧パラメータの平均値を計算した。

本発明の異なる試験化合物による静脈内注射の９０分後に実施した膀胱内圧の記録の結果を図２（表２）にまとめる。特に、結果は、化合物１、２、３、４、１０および１２の静脈内（ｉ．ｖ．）投与が膀胱収縮を阻害することを示す。化合物１〜１０および１２は、膀胱収縮の回数の減少（膀胱収縮間の間隔の増加であり、膀胱容量の増加に反映する）を引き起こした。化合物１、２、３、４、１０および１２は、膀胱収縮の強度の減少および膀胱収縮の回数の減少を起こすことによって、両パラメータに影響を及ぼした。

化合物１、２、８および１１はまた、胃カニューレを介する経口投与による有効性について試験した。上記のように、同じ膀胱内圧パラメータを試験し、結果を図３に記載の表３にまとめる。化合物１および１１の経口投与は、膀胱収縮の回数の減少およびこれらの収縮の圧力の減少を生じ、それによって膀胱の容量の増加を提供した。意外なことに、化合物１は両方の投与方法に同様の有効性を示し、化合物の同様の血中レベルを、異なる投与形態で達成することができることを示した。興味深いことに、化合物１は、水酸基で置換されたフェノール環も水酸基のメチル化も含まない。フェノール環上の水酸基またはメトキシ基は、δオピオイド受容体を認識し、生理学的効果を生じるためのペプチドおよび非ペプチドリガンドに重要なファーマコフォアである。しかし、化合物１は、上記のようなフェノール環を伴わずに驚くべき有効性を示し、従って、予想外の生理学的効果を提供することを見出した。

実施例１５
部分的尿道制限を経験するラットの膀胱内パラメータに対するδオピオイド受容体作動薬の効果
体重２００〜２５０グラムの雄性ラットを使用した。膀胱流出口を閉塞し、それによって部分的尿道制限を生じるための方法は、マルムグレン（Ｍａｌｍｇｒｅｎ）ら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．１３７：１２９１−１２９４（本明細書に参考として援用される）により報告されていることと本質的に同じである。麻酔の導入後、服側の腹壁および会陰部を剃毛し、ベタジンで清浄にした。下部中線の腹部切開を施し、膀胱および隣接の尿道を同定した。外径約１ｍｍのプラスチックの棒を尿道と平行に配置し、絹の結紮糸で尿道およびプラスチックの棒の周囲を縛った。結紮糸を確実にした後、外部に存在するプラスチック棒を取り出し、従って、腔径が約１ｍｍとなるように束縛した。動物に鎮痛薬のブプレノルフィンを投与し、回復させた。第２の手術手順を実施して、尿道結紮糸の配置の６週間後に尿道結紮糸を取り出し、その時点で膀胱内カテーテルを配置した。尿道内の６週間のプラスチック棒のインプラントはその領域で炎症を引き起こし、試験ラットは、真性尿路機能障害の示す副作用に類似する膀胱筋肉の不安定を経験した。

試験日に、膀胱カテーテルを、Ｔ型チューブを介して膀胱圧を等積的に記録するための圧変換機（グラス（Ｇｒａｓｓ）ＰＴ３００またはゴールド（Ｇｏｕｌｄ）Ｐ２３）、および０．１ｍｌ／分の食塩溶液の一定速度での膀胱への継続的な注輸のための蠕動ポンプに接続した。注輸中の圧シグナルを継続的に記録した。

試験ラットの２つの尿力学パラメータ：排尿圧および排尿筋収縮が生じる前の容積容量に同等とみなされる排尿間の間隔（収縮回数の減少）を評価した。膀胱活性の変化を記録し、経時的な圧または容積としてあらわした。

図４は、予めインプラントした閉塞により尿管に障害を生じさせた３匹の試験ラットの尿力学パラメータの膀胱内圧トレースを示す。トレースは、試験化合物の投与前および化合物１の１０ｍｇ／ｋｇの経口投与後の試験動物の尿力学パラメータを例示する。プロットの左側のトレースは、化合物１の投与前の３匹の試験動物の圧および排尿経歴（１ａおよびｂ、２ａおよびｂ、ならびに３ａおよびｂ）を示す。トレース１ａおよび１ｂを見ると、試験化合物番号１は、膀胱筋の複数かつ強力な収縮を経験したことが明らかである。さらに、トレース１ｂからは、動物が連続的に排尿して、膀胱に尿がほとんど貯蔵されないことを確認することができる。他の２匹の試験動物のトレースもまた、不安定な膀胱を示している。３匹の試験動物に、経口用量の化合物１を投与したあと、収縮および貯蔵容積の顕著な改善が認められた。トレース１ｃおよび１ｄは、収縮の回数および各収縮の圧が顕著に減少したことを示す。さらに、トレース１ｄは、容積用量が増加し、試験動物が、排尿前に膀胱容量を増加したことを示す。トレース１ｂで示された継続排尿の代わりに、試験動物は、間欠的に排尿し、従って、排尿間により大きな尿の容積を貯蔵していた。明らかに、すべての３匹の試験動物は、化合物１の投与後に圧収縮の（減少した）回数および強度ならびに容積の量において顕著な改善を示した。

発明の例示的δオピオイド受容体作動薬のδオピオイド受容体親和性の概要を表す。 発明の例示的δオピオイド受容体作動薬のδオピオイド受容体親和性の概要を表す。 発明の例示的δオピオイド受容体作動薬のδオピオイド受容体親和性の概要を表す。 静脈注射によって投与された本発明の例示的δオピオイド受容体作動薬についての２つの尿力学パラメータの膀胱内圧評価の結果の概要を表す。 静脈注射によって投与された本発明の例示的δオピオイド受容体作動薬についての２つの尿力学パラメータの膀胱内圧評価の結果の概要を表す。 静脈注射によって投与された本発明の例示的δオピオイド受容体作動薬についての２つの尿力学パラメータの膀胱内圧評価の結果の概要を表す。 経口投与された本発明の例示的δオピオイド受容体作動薬についての２つの尿力学パラメータの膀胱内圧評価の結果の概要を表す。 部分的尿道的制限を経験する試験動物の膀胱内圧トレースおよび本発明の化合物１を経口投与する効果を例示する。トレース１ａ、１ｃ；２ａ、２ｃ；および３ａ、３ｃは、膀胱の収縮および排尿の回数による排尿圧変化を示す。トレース１ｂ、１ｄ；２ｂ、２ｄ；および３ｂ、３ｄは、ケージにおいて回収された排尿容積を示す。

Claims (7)

1. 尿路機能障害を治療するのに有効な量のδオピオイド受容体作動薬および薬学的に許容可能なキャリアを含む、尿路機能障害を治療するための薬学的組成物であって、ここで、前記δオピオイド受容体作動薬は：
   ならびにその薬学的に許容可能な塩よりなる群から選択される、薬学的組成物。
2. 請求項１に記載の薬学的組成物のための薬学的単位剤型であって、ここで、前記薬学的単位剤型は、錠剤、軟弾性ゼラチンカプセル、経皮パッチおよび坐剤よりなる群から選択される、薬学的単位剤型。
3. 尿路機能障害を治療する少なくとも１つのさらなる活性薬剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
4. 前記活性薬剤は、αアドレナリン作動薬、抗コリン薬、αアドレナリン遮断薬および三環系抗うつ薬よりなる群から選択される、請求項３に記載の薬学的組成物。
5. 尿路機能障害は尿失禁を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
6. 尿路機能障害を治療するための有効量のδオピオイド受容体作動薬を含む、尿路機能障害を治療するためのキットであって、ここで、前記δオピオイド受容体作動薬は：
   ならびにその薬学的に許容可能な塩よりなる群から選択されるキット。
7. αアドレナリン作動薬、抗コリン薬、αアドレナリン遮断薬および三環系抗うつ薬よりなる群から選択される、尿路機能障害を治療するために使用される少なくとも１つの活性薬剤をさらに含む、請求項６に記載のキット。