JP4643566B2

JP4643566B2 - Ｎ−アシルヒドラゾンのアリル化方法

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Publication number: JP4643566B2
Application number: JP2006510438A
Authority: JP
Inventors: 修小林; 正晴杉浦
Original assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2004-03-01
Filing date: 2005-02-24
Publication date: 2011-03-02
Anticipated expiration: 2025-02-24
Also published as: JPWO2005082840A1; WO2005082840A1; US20070142672A1; EP1721890A1; US7659424B2; EP1721890A4

Description

本発明は、高い立体選択性をもって目的物を得ることが出来る、エナンチオ選択的にアリル化されたＮ−アシルヒドラジンの製造方法に関する。得られた化合物は、窒素−窒素結合を切断後、種々の官能基置換によりα−アミノ酸誘導体へと誘導することが出来る。

α−イミノエステルへのアリル化反応は、得られる生成物の様々な官能基変換が可能であるために、種々のα−アミノ酸誘導体を提供する有用な合成反応の一つである。しかしながら、エナンチオ選択的アリル化反応の成功例は極めて少ない。
Lectkaら、Jφrgensenらは、ＢＩＮＡＰ類と銅塩を組み合わせて調製される触媒が、窒素上がｐ−トルエンスルホニル基で保護されたα−イミノエステルのアリルシラン及びアリルスズをアリル化剤として用いるエナンチオ選択的なアリル化反応において、それぞれ収率８５％、９０％ｅｅ及び収率９１％、８３％ｅｅと、有効に機能することを報告している (非特許文献１、非特許文献２）。
一方、一般にＮ−アシルヒドラゾンは、取り扱いの容易なイミン等価体として有機合成上価値のある化合物である。そこで、本発明者らは、先に、水を反応媒体として用いる有機合成反応の開発において、水の存在下では容易に加水分解されるα−イミノエステルの代わりにα−ヒドラゾノエステルを用いるアリル化反応が、フッ化亜鉛のキラルジアミン錯体によって効果的に促進されることを明らかにし、エナンチオ選択的なイミン類へのアリル化反応を水系溶媒中で初めて実現した (収率８５％、９０％ｅｅ；非特許文献３) 。更に、同じく本発明者らは、銅塩とキラルジアミンからなる錯体が、α−イミノエステルのアリル化反応において有効に機能することを見出し、報告している (非特許文献４) 。

T. Lectka et al., J. Org. Chem., 1999, Vol.64, pp2168-2169. K.A. Jφrgensen et al., J. Org. Chem., 1999, vol.64, pp4844-4849. T. Hamada et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, Vol.42, 3927-3930. Y. Nakamura et al. Org. Lett., 2003, Vol.5, 2481, unpublished results.

本発明は、エナンチオ選択的にアリル化されたＮ−アシルヒドラジンが効率的に得られる、新規なＮ−アシルヒドラゾンのアリル化方法を提供することを目的とする。

本発明は、一般式［１］

［式中、Ｒ^０は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基又は−ＣＯＯＲ^１（但し、Ｒ^１は炭化水素基を表す。）を表し、Ｒ^２はアシル基を表す。］
で示されるＮ−アシルヒドラゾンと、一般式［２］

（式中、Ｒ^３及びＲ^４は共に水素原子を表すか、或いは何れか一方は水素原子を表し、他方は炭化水素基を表す。Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立して水素原子又は炭化水素基を表す。また、Ｒ^４とＲ^６とでアルキレン環又は複素環を形成していてもよい。３個のＸは、その何れもが塩素原子又は臭素原子を表すか、又は３個の内の２つが塩素原子又は臭素原子を表し、残りの１つがアルキル基を表す。）
で示されるアリル化試薬とを、キラルホスフィンオキシド類の存在下で反応させることを特徴とする、一般式［３］

（式中、Ｒ^０、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は前記と同じ。）
で示される、エナンチオ選択的にアリル化されたＮ−アシルヒドラジンの製造方法に関する。

上記一般式［１］及び［３］において、Ｒ^０で表される置換基を有していてもよい炭化水素基の炭化水素基、及びＲ^０で表される−ＣＯＯＲ^１においてＲ^１で表される炭化水素基、並びに上記一般式［２］及び［３］においてＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６で表される炭化水素基としては、飽和或いは不飽和の脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基が挙げられ、具体例としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基等が挙げられる。

アルキル基としては、例えば、炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
また、シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜３０、好ましくは３〜２０、より好ましくは３〜１０の単環、多環又は縮合環式のシクロアルキル基が挙げられ、より具体的には、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
アルケニル基としては、例えば、前記した炭素数２以上のアルキル基に１個以上の二重結合を有するものが挙げられ、より具体的には、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基等が挙げられる。
シクロアルケニル基としては、前記したシクロアルキル基に１個以上の二重結合を有するものが挙げられ、より具体的には、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
アルキニル基としては、例えば、前記した炭素数２以上のアルキル基に１個以上の三重結合を有するものが挙げられ、より具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基等が挙げられる。
アラルキル基としては、例えば、炭素数７〜３０、好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１５の単環、多環又は縮合環式のアラルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
アリール基としては、例えば、炭素数６〜３０、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１４の単環、多環又は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、より具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、メチルナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。

上記一般式［１］及び［３］において、Ｒ^０で表される置換基を有していてもよい複素環基の複素環基としては、環中に少なくとも１個以上の窒素原子、酸素原子又は/及び硫黄原子を有し、１個の環の大きさが５〜２０員、好ましくは５〜１０員、より好ましくは５〜７員であって、シクロアルキル基、シクロアルケニル基又はアリール基などの炭素環式基と縮合していてもよい飽和又は不飽和の単環、多環又は縮合環式のものが挙げられ、具体例としては、例えば、ピリジル基、チエニル基、フェニルチエニル基、チアゾリル基、フリル基、ピペリジル基、ピペラジル基、ピロリル基、モルホリノ基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、ピリミジニル基等が挙げられる。
上記一般式［１］及び［３］において、Ｒ^０で表される置換基を有していてもよい炭化水素基及び置換基を有していてもよい複素環基の置換基としては、本発明に係る不斉アリル化反応に支障を来さない置換基であればどのような置換基でも良いが、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アルコキシ基、エステル基、ニトロ基、エーテル基、アミド基、シアノ基、シリル基等が挙げられる。

上記一般式［１］及び［３］において、Ｒ^２で表されるアシル基としては、例えば、ベンゾイル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられるが、ベンゾイル基がより好ましい。
上記一般式［２］及び［３］において、Ｒ^４とＲ^６とでアルキレン環を形成している場合のアルキレン環としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン等が挙げられる。
また、Ｒ^４とＲ^６とで複素環を形成している場合の複素環としては、例えば、上記Ｒ^０で表される置換基を有していてもよい複素環基の複素環と同様のものが挙げられる。

上記一般式［２］において、３個のＸは、その何れもが塩素原子又は臭素原子を表すか、又は３個の内の２つが塩素原子又は臭素原子を表し、残りの１つがアルキル基を表すが、残りの１つがアルキル基である場合のアルキル基としては、例えば、炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。

本発明で用いられる上記一般式［２］で示されるアリル化試薬の具体例としては、例えば、アリルトリクロロシラン、クロチルトリクロロシラン、メタリルトリクロロシラン、プレニルトリクロロシラン等が挙げられる。

本発明で用いられるキラルホスフィンオキシド類としては、例えば、下記一般式［４］

（式中、Ｒ^２０及びＲ^２１はそれぞれナフタレン環上の置換基を示し、Ｒ^２０及びＲ^２１はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を表し、Ａｒはアリール基を表す。）
で示される、（Ｒ）−又は（Ｓ）−の２，２’−ビス（ジアリールホスフィノ）−１，１’−ビナフチルジオキシド類（以下、ＢＩＮＡＰジオキシド類と略す。）が挙げられる。一般式［４］におけるナフタレン環上の置換基Ｒ^２０及びＲ^２１は、１個であってもよいが、２個以上存在していてもよい。
一般式［４］で示されるＢＩＮＡＰジオキシド類の好ましい例としては、例えば、Ｒ^２０及びＲ^２１が何れも水素原子であるＢＩＮＡＰジオキシド類が挙げられ、更に、一般式［４］におけるＡｒがフェニル基であるＢＩＮＡＰジオキシド類やＡｒがトリル基であるＢＩＮＡＰジオキシド類が好ましいものとして挙げられる。
ＢＩＮＡＰジオキシド類の具体例としては、例えば、一般式［４］においてＲ^２０及びＲ^２１が何れも水素原子で、Ａｒがフェニル基である（Ｓ）−ＢＩＮＡＰジオキシド及び（Ｒ）−ＢＩＮＡＰジオキシド、一般式［４］においてＲ^２０及びＲ^２１が何れも水素原子で、Ａｒがトリル基である（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰジオキシド及び（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰジオキシド等が挙げられる。なお、Ｔｏｌはトリル基の略である。
ＢＩＮＡＰジオキシド類の使用量は、Ｎ−アシルヒドラゾンに対し、通常１当量以上、好ましくは１．５当量以上、より好ましくは２当量乃至それ以上である。

本発明で用いられるアリル化試薬の使用量は、Ｎ−アシルヒドラゾンに対し、通常１当量以上、好ましくは１．２当量以上、より好ましくは１．５当量乃至それ以上である。

本発明の製造法に係る反応は、通常、有機溶媒中で行われる。
反応に用いられる有機溶媒としては、例えばハロゲン化アルキル類等が好ましいものとして挙げられ、中でも塩化メチレンが特に好ましい。
反応温度は、通常−５０℃以下、好ましくは−６０℃以下、より好ましくは−７０℃以下、更に好ましくは−７８℃前後である。
反応時間は、反応温度や反応に使用するアリル化試薬、キラルホスフィンオキシド等の種類や使用量その他の反応条件等により自ずから異なり、一概には言えないが、通常、数時間〜十数時間である。

次に、本発明の製造方法についてその概略を述べる
先ず、反応基質であるＮ−アシルヒドラゾン類とキラルホスフィンオキシド類を溶媒に溶解又は懸濁して所定温度まで冷却し、そこへ攪拌下にアリル化試薬を加えた後、更に所定温度で攪拌を続ける。反応の停止はアミン化合物等の反応停止剤の添加等により行う。反応後は、有機溶媒による抽出、洗浄、乾燥脱水、濃縮、蒸留、各種クロマトグラフィーによる精製、乾燥などの、この分野で通常行われる後処理操作により生成物を単離、精製することが出来る。

なお、キラルホスフィンオキシド類を用いる本発明の製造法において、キラルホスフィンオキシド類の使用量を低減させる目的で各種の添加剤を併用することも可能である。
そのような添加剤としては、例えばアリル化試薬としてアリルトリクロロシラン、クロチルトリクロロシラン等を用いた場合に当該アリル化試薬のケイ素原子に配位し得る、ホスフィン類、例えば、トリｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、アルキルジアリールホスフィン等が具体例として挙げられる。

本発明の製造法により得られる、下式

（式中、Ｅｔはエチル基、Ｂｚはベンゾイル基をそれぞれ表す。）
で示される（２Ｒ，３Ｓ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−３−メチル−４−ペンテノエートは、比較的入手が困難なＤ−アロイソロイシンの前駆体となる。
上記前駆体を用いたＤ−アロイソロイシンの合成法を反応スキームで示すと、概略以下のようになる。

上記スキーム中の還元反応としては、種々の水素化反応により実施可能であるが、中でもパラジウム等の貴金属触媒を用いた水素ガスによる接触水素化反応が好適である。
還元反応は、通常、エタノール等の反応溶媒中、通常室温で行われる。反応時間は、通常、１０〜２０時間程度である。収率は通常６５〜８５％位である。

続いて、窒素-窒素結合の切断を行うが、この反応は常法に従い、ヨウ化サマリウムを用いて行うのが好ましい。反応後の生成中間体はＵＶ吸収が無く、単離の際に生成物の損失が懸念されるので、生成中間体の単離を行わずに、次の加水分解反応を行うのが好ましい。
ヨウ化サマリウムを用いた反応は、通常、ＴＨＦ−ＥｔＯＨ混合溶媒中、室温で行われる。反応時間は、通常、数十分程度ある。
加水分解反応は、例えば、水酸化リチウム等の強アルカリを用い、通常、室温で数十分程度撹拌することにより達成される。２工程の通算収率は、通常、約７０％位である。

以上のように、キラルホスフィンオキシド類を用いる、本発明のＮ−アシルヒドラゾンのエナンチオ選択的アリル化反応は、効率的なα−アミノ酸誘導体の合成手法を提供するものであるということが出来る。

本発明の製造法によれば、エナンチオ選択的にアリル化されたＮ−アシルヒドラジンが効率的に得られるという点において、本発明は顕著な効果を奏する。また、得られたアリル化されたＮ−アシルヒドラジンの中には、比較的入手が困難なＤ−アロイソロイシンの前駆体となるものもあり、該前駆体からは、Ｄ−アロイソロイシンが比較的容易に且つ収率良く得られるので、本発明は、実用的なα−アミノ酸誘導体の合成手法を提供し得るものであるという点においても顕著な効果を奏する。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。

（Ｒ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−４−ペンテノエートの合成

Ｎ−ベンゾイルヒドラゾノ酢酸エチルエステル（２２．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ＢＩＮＡＰジオキシド（１３０．９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１．５ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、これにアリルトリクロロシラン（２２μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍＬ）を加えた。同温度において１２時間攪拌した後、トリエチルアミン（６０μＬ，０．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液（０．３ｍＬ）を添加して反応を停止し、室温まで昇温させた。反応液を塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで単離、精製(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）し、（Ｒ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−４−ペンテノエートを得た（２３．６ｍｇ，収率：９１％，９８％ｅｅ）。

（２Ｒ，３Ｒ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−３−メチル−４−ペンテノエートの合成

実施例１において、アリルトリクロロシランの代りに、Ｚ−クロチルトリクロロシランを用いた以外は、実施例１と同様にして反応及び後処理を行い、（２Ｒ，３Ｒ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−３−メチル−４−ペンテノエートを得た（収率：９６％、ｓｙｎ/ａｎｔｉ＝＜１/＞９９、９６％ｅｅ）。
［α］^２７ _Ｄ＋１１７．１（ｃ０．１３，ＣＨＣｌ_３，９５％ｅｅ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０（ｓｅｘｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８８−３．９５（ｂｒ，１Ｈ），４．０９−４．２９（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．０８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．７８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１０．５，１７．５Ｈｚ），７．３３−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ1４．３，１６．９，３９．８，６１．０，６７．９，１０８．３，１１６．７，１２６．９，１２８．７，１３１．９，１３８．９，１６７．１，１７２．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）３２８８，２９８１，１７３３，１７０５，１４０４，１２００，１０２９，９２１，６９４ｃｍ^−１；ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＤ，０．４６ｃｍφ２５ｃｍＬ，ヘキサン／２−プロパノール＝９／１，流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ＵＶ検出：２５４ｎｍ）ｔ_Ｒ＝９．１分（２Ｒ，３Ｒ），ｔ_Ｒ＝１０．７分（２Ｓ，３Ｓ）。

（２Ｒ，３Ｓ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−３−メチル−４−ペンテノエートの合成

実施例１において、アリルトリクロロシランの代りに、Ｅ−クロチルトリクロロシランを用いた以外は、実施例１と同様にして反応及び後処理を行い、（２Ｒ，３Ｓ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−３−メチル−４−ペンテノエートを得た（収率：９２％、ｓｙｎ/ａｎｔｉ＝９８/２、＞９９％ｅｅ）。
［α］^２７ _Ｄ＋３６．０（ｃ０．１１，ＣＨＣｌ_３，８９％ｅｅ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７０−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．０８−４．２６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．１６（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１０．１，１７．１Ｈｚ），７．３３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４．２，１４．４，３８．７，６１．０，６６．７，１１６．２，１２６．９，１２８．６，１３１．９，１３２．５，１３８．９，１６６．８，１７２．３；ＩＲ（ｎｅａｔ）３２９２，３０６８，２９７９，１７３３，１５５７，１２０１，９２０，６９６ｃｍ^−１；Anal．Calcd for Ｃ_２０Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_３：Ｃ，６５．２０；Ｈ，７．３０；Ｎ，１０．１４．Found：Ｃ，６４．９５；Ｈ，７．２４；Ｎ，１０．０９；ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＤ，０．４６ｃｍφ ２５ｃｍＬ，ヘキサン／２−プロパノール＝１９／１，流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ＵＶ検出：２５４ｎｍ）ｔ_Ｒ＝１４．７分（２Ｒ，３Ｓ），ｔ_Ｒ＝１６．５分（２Ｓ，３Ｒ）。

（Ｒ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−４−メチル−４−ペンテノエートの合成

実施例１において、アリルトリクロロシランの代りに、メタリルトリクロロシランを用い、反応時間を６時間とした以外は、実施例１と同様にして反応及び後処理を行い（Ｒ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−４−メチル−４−ペンテノエートを得た（収率：８３％、９４％ｅｅ）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ，９．７，１４．０Ｈｚ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１４．０Ｈｚ），３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０３−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．３３−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｂｒ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４．１，２１．６，３９．４，６０．２，６１．１，１１４．６，１２６．９，１２８．６，１３１．９，１３２．５，１４０．６，１６７．０，１７３．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）３２９７，２９２４，１７２６，１６３９，１４６６，１３８４，１０２７，６９３、６１０ｃｍ^−１；ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＤ，０．４６ｃｍφ ２５ｃｍＬ，ヘキサン／２−プロパノール＝９／１, 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ＵＶ検出：２５４ｎｍ）ｔ_Ｒ＝８．７分（Ｒ），ｔ_Ｒ＝１１．４分（Ｓ）。

（Ｒ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−３，３’−ジメチル−４−ペンテノエートの合成

実施例１において、アリルトリクロロシランの代りに、プレニルトリクロロシランを用いた以外は、実施例１と同様にして反応及び後処理を行い（Ｒ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−３，３’−ジメチル−４−ペンテノエートを得た（収率：５７％、３２％ｅｅ）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．０９（ｔ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５６（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，３．７，７．１），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．３Ｈｚ），７．３３−７．６３（ｍ，７Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４．３，２２．１，２５．３，３９．６，６０．８，７０．９，１１３．７，１２６．８，１２８．６，１３１．９，１３２．５，１４４．０，１６７．２，１７１．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）３２９７，２９２４，１７２６，１６３８，１４６６，１３８４，１０２７，６９３，６１０ｃｍ−１；（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＤ，０．４６ｃｍφ ２５ｃｍＬ，ヘキサン／２−プロパノール＝９／１, 流速：０．３ｍＬ／ｍｉｎ，ＵＶ検出：２５４ｎｍ）ｔ_Ｒ＝２５．６分（Ｒ），ｔ_Ｒ＝２８．８分（Ｓ）。

（Ｒ）−イソプロピル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−４−ペンテノエートの合成

実施例１において、Ｎ−ベンゾイルヒドラゾノ酢酸エチルエステルの代りに、Ｎ−ベンゾイルヒドラゾノ酢酸イソプロピルエステルを用いた以外は、実施例１と同様にして反応及び後処理を行い（Ｒ）−イソプロピル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−４−ペンテノエートを得た（収率：７０％、９７％ｅｅ）。
［α］^２７ _Ｄ＋３７．６（ｃ０．３０，ＣＨＣｌ_３，９７％ｅｅ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．３７-２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），３．７５(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ），４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９８−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．８８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２１．８，３５．１，６２．１，６８．９，１１９．０，１２６．９，１２８．７，１３１．９，１３２．４，１３２．７，１６６．８，１７２．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）３３０２，２９８１，１７３０，１６４３，１４６４，１１０５，６９４ｃｍ^−１。

（Ｒ）−シクロヘキシル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−４−ペンテノエートの合成

実施例１において、Ｎ−ベンゾイルヒドラゾノ酢酸エチルエステルの代りに、Ｎ−ベンゾイルヒドラゾノ酢酸シクロヘキシルエステルを用いた以外は、実施例１と同様にして反応及び後処理を行い（Ｒ）−シクロヘキシル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−４−ペンテノエートを得た（収率：２８％、９８％ｅｅ）。
［α］^２９ _Ｄ＋３２．３（ｃ０．１１，ＣＨＣｌ_３，９８％ｅｅ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１５−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７６−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．８６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２３．６．２５．２，３１．５，３５．０，６２．１，７３．９，７７．２，１１９．２，１２０．７，１３２．１，１３２．２，１３２．５，１６２．６，１６６．７；ＩＲ（ｎｅａｔ）３２９３，１７３４，１６５１，１５４１，１０７０，６６９ｃｍ^−１。

（Ｒ）−ベンジル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−４−ペンテノエートの合成

実施例１において、Ｎ−ベンゾイルヒドラゾノ酢酸エチルエステルの代りに、Ｎ−ベンゾイルヒドラゾノ酢酸ベンジルエステルを用いた以外は、実施例１と同様にして反応及び後処理を行い（Ｒ）−ベンジル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−４−ペンテノエートを得た（収率：１２％、９１％ｅｅ）。
［α］^２４ _Ｄ−６３６．２（ｃ０．０４，ＣＨＣｌ_３，９１％ｅｅ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．４３−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８３−４．０２（ｂｒ，１Ｈ），５．０６−５．２４（ｍ，４Ｈ），５．７１−５．８２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．６２（ｍ，１０Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３４．８，６２．２，６７．９，７７．２，１１９．４，１２６．９，１２７．０，１２８．４，１２８．５，１２８．６６，１２８．６９,１３２．１，１３２．３，１３５．３，１６６．８，１７１．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）３３２７，２３４６，１７３６，１６３３，１０９２，９１６，８００，７５２，６９２ｃｍ^−１；Anal．Calcd for Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３：Ｃ，７０．３５；Ｈ，６．２１；Ｎ，８．６４．Found：Ｃ，７０．３１；Ｈ，６．２７；Ｎ，８．６５。

（２Ｓ，３Ｒ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−３，４−ジメチル−４−ペンテノエートの合成

実施例１において、アリルトリクロロシランの代りにＥ−２−メチル−２−ブテニルトリクロロシランを、また（Ｓ）−ＢＩＮＡＰジオキシドの代りに（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰジオキシドを用いた以外は、実施例１と同様にして反応及び後処理を行い（２Ｓ，３Ｒ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−３，４−ジメチル−４−ペンテノエートを得た（収率：８０％、ｓｙｎ/ａｎｔｉ＝９８/２、９６％ｅｅ）。
［α］^２８ _Ｄ−６４．１（ｃ０．１０，ＣＨＣｌ_３，９６％ｅｅ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８７(ｓ，３Ｈ)，２．６８(ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ)，３．２６（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０８−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．６，１４．２，２１．５，４１．６，６１．１，６４．１，７７．２，１１３．０，１２６．８，１２８．７，１３２．０，１４５．５，１６６．７，１７２．５；ＩＲ（ｎｅａｔ）３２９６，２９７６，１７３４，１６４７，１４６０，１１９８，９０１，７１２ｃｍ^−１；Anal．Calcd for Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３：Ｃ，６５．８８；Ｈ，７．６３；Ｎ，９．５２．Found：Ｃ，６６．１８；Ｈ，７．６４；Ｎ，９．６５；ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＤ，０．４６ｃｍφ ２５ｃｍＬ，ヘキサン／２−プロパノール＝９／１，流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ，ＵＶ検出：２５４ｎｍ）ｔ_Ｒ＝８．７分（２Ｓ，３Ｒ），ｔ_Ｒ＝１０．０分（２Ｒ，３Ｓ）。

（２Ｓ，３Ｓ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−３，４−ジメチル−４−ペンテノエートの合成

実施例１において、アリルトリクロロシランの代りにＺ−２−メチル−２−ブテニルトリクロロシランを、また（Ｓ）−ＢＩＮＡＰジオキシドの代りに（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰジオキシドを用いた以外は、実施例１と同様にして反応及び後処理を行い（２Ｓ，３Ｓ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−３，４−ジメチル−４−ペンテノエートを得た（収率：８０％、ｓｙｎ/ａｎｔｉ＝＜１/＞９９、８１％ｅｅ）。
［α］^２５ _Ｄ−７４．８（ｃ０．１５，ＣＨＣｌ_３，７２％ｅｅ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，９．２Ｈｚ），３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．２７（ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．１，７．１Ｈｚ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．３４−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｂｒ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ1４．３，１６．３，１８．３，４２．８，６１．１，６５．８，７７．２，１１４．１，１２７．０，１２８．７，１３２．１，１４５．３，１６７．４，１７２．５；ＩＲ（ｎｅａｔ）３３１１，１７３４，１６５１，１４５８，１０９３，９０３，６９６ｃｍ^−１；ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＤ，０．４６ｃｍφ２５ｃｍＬ，ヘキサン／２−プロパノール＝９／１，流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ，ＵＶ検出：２５４ｎｍ）ｔ_Ｒ＝８．７分（２Ｒ，３Ｒ），ｔ_Ｒ＝１０．４分（２Ｓ，３Ｓ）。

（Ｓ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−４−フェニル−４−ペンテノエートの合成

実施例１において、アリルトリクロロシランの代りに２−フェニル−２−プロペニルトリクロロシランを、また（Ｓ）−ＢＩＮＡＰジオキシドの代りに（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰジオキシドを用いた以外は、実施例１と同様にして反応及び後処理を行い（Ｓ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−４−フェニル−４−ペンテノエートを得た（収率：５０％、９５％ｅｅ）。
［α］^２８ _Ｄ−３６．５（ｃ０．１１，ＣＨＣｌ_３，９７％ｅｅ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１４．３Ｈｚ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１４．３Ｈｚ），３．７０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７０−４．０３（ｂｒ，１Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２６(ｂｒｓ，１Ｈ)，５．３８(ｂｒｓ、１Ｈ)，７．１９−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４．１，３６．８，６１．３，７７．２，１１６．３，１２６．９，１２７．９，１２８．５，１２８．６，１３２．０，１３２．３，１３９．９，１４３．７，１６２．３，１６６．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）３３４２，２９２７，１６５５，１４６０，１０９３，４７４ｃｍ^−１；Anal．Calcd for Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３：Ｃ，７０．５０；Ｈ，６．６８；Ｎ，８．２７．Found：Ｃ，７０．９９；Ｈ，６．５５；Ｎ，８．２８；ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＤ，０．４６ｃｍφ ２５ｃｍＬ，ヘキサン／２−プロパノール＝９／１, 流速：２．０ｍＬ／ｍｉｎ，ＵＶ検出：２５４ｎｍ）ｔ_Ｒ＝５．９分（Ｒ），ｔ_Ｒ＝１７．１分（Ｓ）。

参考例１オレフィン基還元反応：
（２Ｒ，３Ｓ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−３−メチル−４−ペンテノエート（１１６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に１０％パラジウム活性炭（２０ｍｇ）を加え、室温下にて１２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、パラジウム活性炭をエタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を併せて溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製、単離し、（２Ｒ，３Ｓ）−エチル２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−３−メチルペンタノエートを得た（８０ｍｇ，収率：７０％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ），４．０７−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２２−５．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１１．８，１４．２，１４．９，２６．２，３６．７，６０．９，６７．０，１２６．８，１２８．６，１３１．８，１３２．６，１６６．８，１７３．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）３３１１，２９６８，１７３２，１６５１，1６０４，１５７９，１４０３，１２０１，１０９４，８４５，６９４ｃｍ^−１。

本発明の方法により効率的に得られるエナンチオ選択的にアリル化されたＮ−アシルヒドラゾンの中には、比較的入手が困難なＤ−アロイソロイシンの前駆体となるものもある。本発明の方法により得られる上記前駆体からは、Ｄ−アロイソロイシンが比較的容易に且つ収率良く得られる。従来のアロイソロイシンの合成手法は、何れも実用面では改善の余地があるので、実用的なα−アミノ酸誘導体の合成手法を提供し得るものであるという点において本発明は利用価値が高い。

Claims

一般式［１］

［式中、Ｒ^０は−ＣＯＯＲ^１（但し、Ｒ^１は炭化水素基を表す。）を表し、Ｒ^２はアシル基を表す。］
で示されるＮ−アシルヒドラゾンと、一般式［２］

（式中、Ｒ^３及びＲ^４は共に水素原子を表すか、或いは何れか一方は水素原子を表し、他方は炭化水素基を表す。Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立して水素原子又は炭化水素基を表す。また、Ｒ^４とＲ^６とでアルキレン環又は複素環を形成していてもよい。３個のＸは、その何れもが塩素原子又は臭素原子を表すか、又は３個の内の２つが塩素原子又は臭素原子を表し、残りの１つがアルキル基を表す。）
で示されるアリル化試薬とを、一般式［４］

（式中、Ｒ ^２０及びＲ ^２１はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を表し、Ａｒはアリール基を表す。）
で示される、（Ｒ）−又は（Ｓ）−の２，２’−ビス（ジアリールホスフィノ）−１，１’−ビナフチルジオキシド類の存在下で反応させることを特徴とする、一般式［３］

（式中、Ｒ^０、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は前記と同じ。）
で示される、エナンチオ選択的にアリル化されたＮ−アシルヒドラジンの製造方法。
一般式［４］におけるＲ^２０及びＲ^２１が何れも水素原子である、請求項１に記載の製造方法。
一般式［４］におけるＡｒがフェニル基である請求項１又は２に記載の製造方法。
一般式［４］におけるＡｒがトリル基である請求項１又は２に記載の製造方法。
ホスフィン類を添加剤として反応系に加える、請求項１〜４の何れかに記載の製造方法。
ホスフィン類が、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン又はアルキルジアリールホスフィンである請求項５に記載の製造方法。
一般式［２］で表されるアリル化試薬がクロチルトリクロロシランである、請求項１〜６の何れかに記載の製造方法。
一般式［２］で表されるアリル化試薬が２−メチル−２−ブテニルトリクロロシランである、請求項１〜６の何れかに記載の製造方法。
一般式［２］で表されるアリル化試薬がアリルトリクロロシランである、請求項１〜６の何れかに記載の製造方法。
請求項１〜７の何れかに記載の製造方法に係る不斉アリル化反応を鍵反応とする、アロイソロイシンの製造方法