JP4649945B2 - Method for producing 3-arylglutaric anhydride - Google Patents
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Description
本発明は、３−アリールグルタル酸無水物を製造する方法に関する。３−アリールグルタル酸誘導体は医薬品などの合成中間体として有用である。また、３−アリールグルタル酸無水物は光学活性な化合物の合成中間体として有用である。 The present invention relates to a process for producing 3-arylglutaric anhydride. 3-Arylglutaric acid derivatives are useful as synthetic intermediates for pharmaceuticals and the like. Moreover, 3-aryl glutaric anhydride is useful as an intermediate for the synthesis of optically active compounds.
従来より、３−アリールグルタル酸無水物を製造する方法として、（１）桂皮酸エステルへのマロン酸エステルのマイケル付加反応、生成するトリエステルの加水分解、脱炭酸反応を行った後、生成する３−アリールグルタル酸の脱水反応により合成する方法（例えば、非特許文献１、２参照）、（２）多種の方法で合成した３−アリールグルタル酸を無水酢酸、アセチルクロライド、ＤＣＣなどの脱水反応により合成する方法が報告されている。 Conventionally, as a method for producing 3-arylglutaric anhydride, (1) Michael addition reaction of malonic acid ester to cinnamic acid ester, hydrolysis of produced triester, decarboxylation reaction, and then generation A method of synthesizing by dehydration reaction of 3-arylglutaric acid (for example, see Non-Patent Documents 1 and 2), (2) Dehydration reaction of 3-arylglutaric acid synthesized by various methods, such as acetic anhydride, acetyl chloride, DCC, etc. A method for synthesis is reported.
一方、アリールアルデヒドとケテンとの反応に関しては、酸または塩基触媒下でケテンがケトン、アルデヒドに付加して４−アルキルまたはアリール−２−オキセタノン（β−ラクトン）を与えることは知られている（例えば、非特許文献３、４参照）。 On the other hand, regarding the reaction of aryl aldehyde with ketene, it is known that ketene is added to a ketone or aldehyde under an acid or base catalyst to give 4-alkyl or aryl-2-oxetanone (β-lactone) ( For example, see Non-Patent Documents 3 and 4).
しかしながら、一般に芳香族のケトン、アリールアルデヒド（芳香族アルデヒド；化合物１）とケテンの反応により４−アリール−２−オキセタノン（β−ラクトン；化合物２）を単離し得る例は少ない。例えば、ベンズアルデヒドとケテンの反応では化合物２は安定に単離することが難しく、その脱炭酸体であるスチレン型化合物（化合物３）または桂皮酸誘導体（化合物４）が得られる（例えば、非特許文献５、６参照）。 However, in general, there are few examples in which 4-aryl-2-oxetanone (β-lactone; compound 2) can be isolated by reaction of an aromatic ketone or aryl aldehyde (aromatic aldehyde; compound 1) with ketene. For example, it is difficult to stably isolate compound 2 by the reaction of benzaldehyde and ketene, and a styrene type compound (compound 3) or cinnamic acid derivative (compound 4), which is a decarboxylated product thereof, is obtained (for example, non-patent literature). 5 and 6).
従来の製造法は、反応工程が長く、煩雑な処理工程を必要としており、十分満足のいくものではなかった。従って、これらの問題点を解決して、効率的な製造法の提供が求められていた。本発明の目的は、３−アリールグルタル酸無水物を短い反応工程で製造する方法を提供することである。 Conventional manufacturing methods have long reaction steps and require complicated processing steps, which are not fully satisfactory. Accordingly, there has been a demand for providing an efficient manufacturing method that solves these problems. The object of the present invention is to provide a process for producing 3-arylglutaric anhydride in a short reaction step.
本発明者らは、鋭意検討の結果、アリールアルデヒドとケテンをルイス酸触媒下反応させることより、３−アリール無水グルタル酸を製造する方法を見いだし、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies, the present inventors have found a method for producing 3-aryl glutaric anhydride by reacting aryl aldehyde with ketene in the presence of a Lewis acid catalyst, and have completed the present invention.
本発明は、下記の項１から項６などである。
１． アリールアルデヒドとケテンとの反応による３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
２． アリールアルデヒドが６員芳香環アルデヒドである項１に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
The present invention includes the following items 1 to 6.
1. A process for producing 3-arylglutaric anhydride by reaction of arylaldehyde with ketene.
2. Item 2. The method for producing 3-arylglutaric anhydride according to Item 1, wherein the aryl aldehyde is a 6-membered aromatic ring aldehyde.
３． 式（１）で表されるアリールアルデヒドとケテンとの反応による３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。
ＡｒＣＨＯ （１）
式中、Ａｒは、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、これらの環において任意の水素がアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、またはチオアルキルで置き換えられてもよく、そしてこれらの任意の水素がハロゲンで置き換えられてもよい。
3. A method for producing 3-arylglutaric anhydride by reacting an arylaldehyde represented by formula (1) with ketene.
ArCHO (1)
Where Ar is phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, any hydrogen in these rings may be replaced with alkyl, alkenyl, aryl, alkoxyl, or thioalkyl, and any of these hydrogens are It may be replaced by halogen.
４． 式（１）のＡｒが、フェニル、任意の水素がハロゲンで置き換えられたフェニル、任意の水素がアルキルで置き換えられたフェニル、または任意の水素がアルコキシルで置き換えられたフェニルである項３に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。 4). Item 4. The term (3), wherein Ar is phenyl, phenyl in which any hydrogen is replaced with halogen, phenyl in which any hydrogen is replaced with alkyl, or phenyl in which any hydrogen is replaced with alkoxyl. A method for producing 3-arylglutaric anhydride.
５． 触媒としてルイス酸を用いる項１〜４のいずれか１項に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。 5. Item 5. The method for producing 3-arylglutaric acid anhydride according to any one of Items 1 to 4, wherein a Lewis acid is used as a catalyst.
６． 製造される３−アリールグルタル酸無水物が４−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（４−メトキシフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、４−（４−クロロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、または４−（４−ブロモフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンである項１から５のいずれか１項に記載の３−アリールグルタル酸無水物の製造方法。 6). The 3-arylglutaric anhydride produced is 4-phenyl-dihydro-2H-pyran-2,6 (3H) -dione, 4- (4-methoxyphenyl) -dihydro-2H-pyran-2,6 (3H ) -Dione, 4- (3,4-difluorophenyl) -dihydro-2H-pyran-2,6 (3H) -dione, 4- (4-chlorophenyl) -dihydro-2H-pyran-2,6 (3H) The production of 3-arylglutaric acid anhydride according to any one of Items 1 to 5, which is -dione or 4- (4-bromophenyl) -dihydro-2H-pyran-2,6 (3H) -dione Method.
本発明で、「任意の」語は、「区別なく選択された少なくとも１つの」を意味する。 In the present invention, the term “arbitrary” means “at least one selected without distinction”.
アリールアルデヒドとケテンから一工程で３−アリール無水グルタル酸を製造することができた。煩雑な合成経路を必要としないため、工業上意義のあるものである。 3-aryl glutaric anhydride could be produced from aryl aldehyde and ketene in one step. Since a complicated synthesis route is not required, it is industrially significant.
本発明において、アリールアルデヒドとは、芳香族アルデヒドのことで、芳香環において任意の水素が−ＣＨＯに置き換えられた化合物である。アリールおよび芳香環は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、テトラセン、フェナントレン、フラン、ピリジン、アズレンなどである。好ましい芳香環は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、テトラセン、フェナントレンなどである。さらに好ましい芳香環は、ベンゼン、ナフタレンである。 In the present invention, an aryl aldehyde is an aromatic aldehyde, which is a compound in which any hydrogen is replaced with -CHO in an aromatic ring. Aryl and aromatic rings are benzene, naphthalene, anthracene, tetracene, phenanthrene, furan, pyridine, azulene and the like. Preferred aromatic rings are benzene, naphthalene, anthracene, tetracene, phenanthrene and the like. More preferred aromatic rings are benzene and naphthalene.
本発明において、６員芳香環アルデヒドとは、６員芳香環において任意の水素が−ＣＨＯに置き換えられた化合物である。６員芳香環には、単環、双環、三環などがある。６員芳香環は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、テトラセン、フェナントレンなどである。 In the present invention, the 6-membered aromatic ring aldehyde is a compound in which arbitrary hydrogen is replaced with —CHO in the 6-membered aromatic ring. Six-membered aromatic rings include monocyclic, bicyclic and tricyclic rings. The 6-membered aromatic ring is benzene, naphthalene, anthracene, tetracene, phenanthrene, or the like.
これらの芳香環において任意の水素が、炭素数１から１５のアルキル、炭素数２から１５のアルケニル、５から７員環脂環式基、任意の水素が炭素数１から４のアルキルに置き換えられた芳香環、炭素数１から１０のアルコキシ、炭素数１から１０のチオアルコキシなどに置き換えられてもよい。さらに、環および置き換えられた基において、任意の水素はハロゲンに置き換えられてもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。 In these aromatic rings, any hydrogen is replaced with alkyl having 1 to 15 carbons, alkenyl having 2 to 15 carbons, 5 to 7-membered alicyclic group, and any hydrogen is substituted with alkyl having 1 to 4 carbons. Or an aromatic ring, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, thioalkoxy having 1 to 10 carbon atoms, or the like. Further, in the ring and substituted groups, any hydrogen may be replaced with a halogen. Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
使用するケテンは、製造法により特に制限されなく、アセトンの熱分解、酢酸の熱分解などにより得られたケテンが使用できる。 The ketene to be used is not particularly limited by the production method, and ketene obtained by thermal decomposition of acetone, thermal decomposition of acetic acid or the like can be used.
触媒としては、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化チタン、塩化ホウ素、臭化ホウ素などの各種のルイス酸を用いることができるが、特に活性の点で、三フッ化ホウ素エーテル錯体が好ましい。触媒はアリールアルデヒドに対して通常０．０１〜１０ｍｏｌ％、好ましくは０．１〜５ｍｏｌ％用いることが望ましい。 As the catalyst, various Lewis acids such as aluminum chloride, aluminum bromide, zinc chloride, zinc bromide, titanium chloride, boron chloride and boron bromide can be used, but boron trifluoride is particularly active. Ether complexes are preferred. The catalyst is usually used in an amount of 0.01 to 10 mol%, preferably 0.1 to 5 mol%, based on the aryl aldehyde.
有機溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルムなどのハロアルカン、酢酸エチルなどのエステル、トルエンなどのアルキルベンゼン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、またはこれらの混合溶媒を用いることができる。有機溶媒の使用量は、特に限定されるものではないが、通常、アリールアルデヒドに対して、重量で０．５〜３０倍程度で使用される。 As the organic solvent, haloalkanes such as dichloromethane and chloroform, esters such as ethyl acetate, alkylbenzenes such as toluene, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof can be used. Although the usage-amount of an organic solvent is not specifically limited, Usually, it is used by about 0.5 to 30 times by weight with respect to an aryl aldehyde.
ケテンの付加反応は、上記溶媒中で行われ、ケテンとアリールアルデヒドの仕込み順序は特に限定されず、どちらを先に仕込んでもよい。反応温度は、−７８℃〜１００℃、好ましくは、−４０℃〜３０℃である。 The addition reaction of ketene is carried out in the above solvent, and the order in which ketene and aryl aldehyde are charged is not particularly limited, and either may be charged first. The reaction temperature is -78 ° C to 100 ° C, preferably -40 ° C to 30 ° C.
本発明では、ケテンとアリールアルデヒド（化合物１）をルイス酸触媒下付加させて４−アリール−２−オキセタノン（化合物２）を中間体として生成させ、単離することなくこれにさらにケテンを反応させて３−アリールグルタル酸無水物（化合物５）を合成することができる。 In the present invention, ketene and aryl aldehyde (compound 1) are added under a Lewis acid catalyst to form 4-aryl-2-oxetanone (compound 2) as an intermediate, which is further reacted with ketene without isolation. Thus, 3-arylglutaric anhydride (Compound 5) can be synthesized.
ルイス酸触媒下、アリールアルデヒド（化合物１）にケテン１当量を反応させ、直ちに後処理した場合には主生成物が４−アリール−２−オキセタノン（β−ラクトン；化合物２）であることが１Ｈ−ＮＭＲで確認される。電子吸引性基で置換されたアルデヒドから生成する化合物２は比較的安定であり、クロマトグラフィーなどの操作により化合物２を単離できる場合がある。一方、ベンゼン環が無置換、電子供与性置換またはハロゲン置換基をもつ場合は４−アリール−２−オキセタノン（化合物２）は室温下でも脱炭酸され、スチレン誘導体（化合物３）になる。これらのβ−ラクトンを単離することなく、ルイス酸存在下でさらにケテンを反応させると３−アリールグルタル酸無水物（化合物５）が得られる。反応機構は以下のように推定される。すなわち、β−ラクトン２がルイス酸により開環してベンジルカチオン種（化合物６）が生成し、このカチオンにもう１分子のケテンが付加して３−アリールグルタル酸無水物（化合物５）を与える。 Under Lewis acid catalyst, an aryl aldehyde (Compound 1) is reacted with ketene 1 eq, immediately major product when post-4-aryl-2-oxetanone; that is (beta-lactone compound 2) 1 Confirmed by 1 H-NMR. Compound 2 produced from an aldehyde substituted with an electron-withdrawing group is relatively stable, and in some cases, compound 2 can be isolated by an operation such as chromatography. On the other hand, when the benzene ring is unsubstituted, has an electron-donating substituent or a halogen substituent, 4-aryl-2-oxetanone (Compound 2) is decarboxylated even at room temperature to become a styrene derivative (Compound 3). Without further isolation of these β-lactones, 3-arylglutaric anhydride (Compound 5) can be obtained by further reacting ketene in the presence of Lewis acid. The reaction mechanism is estimated as follows. That is, β-lactone 2 is opened by a Lewis acid to form a benzyl cation species (Compound 6), and another molecule of ketene is added to this cation to give 3-arylglutaric anhydride (Compound 5). .
ケテンのフィード量は、アリールアルデヒドに対して２当量以上で、好ましくは、３当量以上である。ケテンフィード量が少なすぎた場合、３−アリールグルタル酸無水物の生成量が少なくなり、β−ラクトンに起因するスチレン誘導体、桂皮酸誘導体の生成量が増大する。 The feed amount of ketene is 2 equivalents or more, preferably 3 equivalents or more with respect to the aryl aldehyde. When the amount of ketene feed is too small, the amount of 3-arylglutaric acid anhydride produced decreases, and the amount of styrene derivatives and cinnamic acid derivatives resulting from β-lactone increases.
３−アリールグルタル酸無水物は、ケテンフィードの停止、反応停止剤を添加した後、溶媒留去後、濃縮残渣のクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことができる。 The 3-arylglutaric anhydride can be purified by stopping the ketene feed, adding a reaction terminator, distilling off the solvent, chromatography of the concentrated residue, recrystallization, and the like.
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトルは日本電子 Delta ECA 500 (500 MHz) を用い、テトラメチルシランを内部標準として測定した。
ＩＲ：赤外吸収スペクトルは島津 FT-IR 8400S を用い、DuraSampl IR II により液体、結晶をそのまま測定した。
以下、実施例により本発明の効果を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
1 H-NMR: Proton nuclear magnetic resonance spectrum was measured using JEOL Delta ECA 500 (500 MHz) with tetramethylsilane as an internal standard.
IR: For the infrared absorption spectrum, Shimadzu FT-IR 8400S was used, and the liquid and crystals were directly measured by DuraSampl IR II.
Hereinafter, the effects of the present invention will be specifically described by way of examples, but the present invention is not limited thereto.
（実施例１）
４−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（５ａ）の合成
ベンズアルデヒド（２１２．２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＢＦ３−ＯＥｔ２（１２．７μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−４０℃に冷却し、ケテン３当量を３０分かけて導入した。さらに１時間撹拌後、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、淡黄色の結晶（１１８ｍｇ，３１％）を得た。これをヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、ｍｐ１０５°Ｃ無色の針状晶を得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは（文献 P. E. Reed, J. A. Katzenellenbogen, J. Med. Chem., 1991, 34, 1162-1176.）に一致した。
Example 1
Synthesis of 4-phenyl-dihydro-2H-pyran-2,6 (3H) -dione (5a) To a solution of benzaldehyde (212.2 mg, 2 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added BF 3 -OEt 2 (12.7 μL, 0. 1 mmol) was added. The solution was cooled to −40 ° C. and 3 equivalents of ketene were introduced over 30 minutes. After further stirring for 1 hour, water (20 mL) was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane (20 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give an oil. This was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain pale yellow crystals (118 mg, 31%). This was recrystallized from hexane-ethyl acetate to obtain colorless needle-like crystals of mp 105 ° C. 1 H-NMR data was consistent with (document PE Reed, JA Katzenellenbogen, J. Med. Chem., 1991, 34, 1162-1176.).
（実施例２）
４−（４−メトキシフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２、６（３Ｈ）−ジオン（５ｂ）の合成
ｐ−メトキシベンズアルデヒド（２７２．３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（１２．７μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を−４０℃に冷却後、溶液にケテン６当量を１．２時間かけて導入した。その後２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応を止め、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で二回抽出後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、淡黄色の結晶（２２４ｍｇ，５０％）を得た。これを酢酸エチルで再結晶し、ｍｐ１４５〜１４７°Ｃ無色の針状晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８３（２Ｈ，ｄｄ），３．０９（２Ｈ，ｄｄ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄｄ）．ＩＲ（ｎｅａｔ）１７５１，１８０５ｃｍ−１．
(Example 2)
Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -dihydro-2H-pyran-2,6 (3H) -dione (5b) BF 3 · OEt was added to a solution of p-methoxybenzaldehyde (272.3 mg, 2 mmol) in dichloromethane (20 mL). 2 (12.7 μL, 0.1 mmol) is added. After cooling this solution to −40 ° C., 6 equivalents of ketene were introduced into the solution over 1.2 hours. The mixture was then stirred for 2 hours. The reaction was stopped with water (20 mL), extracted twice with dichloromethane (20 mL), and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain pale yellow crystals (224 mg, 50%). This was recrystallized from ethyl acetate to obtain colorless needle-like crystals having an mp of 145 to 147 ° C.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.83 (2H, dd), 3.09 (2H, dd), 3.38 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.91 ( 2H, d), 7.10 (2H, dd). IR (neat) 1751, 1805 cm −1 .
（実施例３）
４−（４−クロロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（５ｃ）の合成
４−クロロベンズアルデヒド（２８１．１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とケテンを５ａの合成に準じて反応させた。ジクロロメタン抽出液を濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、５ｃ（１７５ｍｇ，３９％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６８（２Ｈ，ｄｄ），３．００（２Ｈ，ｄｄ），３．６６（１Ｈ，ｍ），７．３０（４Ｈ，ｍ）．
(Example 3)
Synthesis of 4- (4-chlorophenyl) -dihydro-2H-pyran-2,6 (3H) -dione (5c) 4-chlorobenzaldehyde (281.1 mg, 2 mmol) and ketene were reacted according to the synthesis of 5a. . The dichloromethane extract was concentrated and purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 5c (175 mg, 39%) as an oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.68 (2H, dd), 3.00 (2H, dd), 3.66 (1H, m), 7.30 (4H, m).
（実施例４）
４−（４−ブロモフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（５ｄ）の合成
４−ブロモベンズアルデヒド（３７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とケテンを５ａの合成に準じて反応させた。ジクロロメタン抽出液を濃縮後，カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、５ｄ（３２８ｍｇ，６１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８２（２Ｈ，ｄｄ），３．０７（２Ｈ，ｄｄ），３．８９（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ）．
Example 4
Synthesis of 4- (4-bromophenyl) -dihydro-2H-pyran-2,6 (3H) -dione (5d) 4-Bromobenzaldehyde (370 mg, 2 mmol) and ketene were reacted according to the synthesis of 5a. The dichloromethane extract was concentrated and purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 5d (328 mg, 61%) as an oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.82 (2H, dd), 3.07 (2H, dd), 3.89 (1H, m), 3.80 (3H, s), 7.08 ( 2H, d), 7.50 (2H, d).
（参考例１）
４−フェニルオキセタン−２−オン（２ａ）の合成
ベンズアルデヒド（２１２．２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＢＦ３−ＯＥｔ２（１２．７μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−４０℃に冷却後、ケテン１当量を２０分かけて導入した。冷却したまま水（２０ｍＬ）を加えて反応を止め、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで短時間乾燥後直ちに濃縮し、粗製４−フェニルオキセタン−２−オン２ａを無色油状物として得た。内部標準物質としてジブロモメタンを用いて本油状物を１Ｈ−ＮＭＲ分析した結果、２ａの収率は８０％であった。また、４−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンは、ほとんど、取得されなかった。２ａは室温下で一夜放置すると脱炭酸し、定量的にスチレンを与えた。２ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４４（１Ｈ，ｄｄ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ），５．５１（１Ｈ，ｍ），７．４１（５Ｈ，ｍ）．
(Reference Example 1)
Synthesis of 4-phenyloxetane-2-one (2a) BF 3 -OEt 2 (12.7 μL, 0.1 mmol) was added to a solution of benzaldehyde (212.2 mg, 2 mmol) in dichloromethane (20 mL). After cooling this solution to −40 ° C., 1 equivalent of ketene was introduced over 20 minutes. While cooling, water (20 mL) was added to stop the reaction, and the mixture was extracted twice with dichloromethane (20 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate for a short time and then immediately concentrated to give crude 4-phenyloxetane-2-one 2a as a colorless oil. As a result of 1 H-NMR analysis of this oily substance using dibromomethane as an internal standard substance, the yield of 2a was 80%. 4-phenyl-dihydro-2H-pyran-2,6 (3H) -dione was hardly obtained. 2a decarboxylated when allowed to stand overnight at room temperature and quantitatively provided styrene. 2a: 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 3.44 (1H, dd), 3.89 (1H, dd), 5.51 (1H, m), 7.41 (5H, m).
（参考例２）
４−（４−ニトロフェニル）オキセタン−２−オン（２ｅ）の合成
４−ニトロベンズアルデヒド（３０２．２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＢＦ３−ＯＥｔ２（１２．７μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−４０℃に冷却後、ケテン３当量を３７．５分かけて導入した。その後１時間撹拌し、更に室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応を止め、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で二回抽出後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、黄色の結晶３４０ｍｇ（８８％）を得た。この時、４−（４−ニトロフェニル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンは、取得できなかった。粗４−（４−ニトロフェニル）オキセタン−２−オンをヘキサン、酢酸エチルにて再結晶し、無色の結晶（ｍｐ９１〜９２℃）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４４（１Ｈ，ｄｄ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ），５．６１（１Ｈ，ｍ），７．５８（４Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１８２２ｃｍ−１．
(Reference Example 2)
Synthesis of 4- (4-nitrophenyl) oxetan-2-one (2e) To a solution of 4-nitrobenzaldehyde (302.2 mg, 2 mmol) in dichloromethane (20 mL), BF 3 -OEt 2 (12.7 μL, 0.1 mmol) Was added. After cooling the solution to −40 ° C., 3 equivalents of ketene were introduced over 37.5 minutes. Thereafter, the mixture was stirred for 1 hour, and further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was stopped with water (20 mL), extracted twice with dichloromethane (20 mL), and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain 340 mg (88%) of yellow crystals. At this time, 4- (4-nitrophenyl) -dihydro-2H-pyran-2,6 (3H) -dione could not be obtained. Crude 4- (4-nitrophenyl) oxetane-2-one was recrystallized from hexane and ethyl acetate to obtain colorless crystals (mp 91-92 ° C.).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 3.44 (1H, dd), 4.01 (1H, dd), 5.61 (1H, m), 7.58 (4H, m).
IR (neat): 1822 cm −1 .
Claims (3)
ＡｒＣＨＯ （１）
式中、Ａｒは、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、これらの環において任意の水素がアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、またはチオアルキルで置き換えられてもよく、そしてこれらの任意の水素がハロゲンで置き換えられてもよい。 In the production of 3-arylglutaric anhydride by reaction of an aryl aldehyde represented by the formula (1) with a ketene monomer using a Lewis acid as a catalyst, the ketene used is an aryl represented by the formula (1) The manufacturing method of 3-aryl glutaric anhydride which is 2 equivalent or more with respect to an aldehyde .
ArCHO (1)
Where Ar is phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, any hydrogen in these rings may be replaced by alkyl, alkenyl, aryl, alkoxyl, or thioalkyl, and any of these hydrogens are It may be replaced by halogen.
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