JP4652520B2 - Thienopyrimidine compound, production method and use thereof - Google Patents

Description

〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基または置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基を、
Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基または置換基を有していてもよいＣ_1-4アルコキシ基を示すか、または
隣接する２つのＲ³が連結してＣ_1-4アルキレンジオキシ基を形成してもよく、
Ｒ⁴は水素原子またはＣ_1-4アルキル基を、
Ｒ⁶は置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基または式

（式中、Ｒ⁵は水素原子を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵とが連結して複素環を形成してもよい）で表される基を、および
ｎは０〜５の整数を示す〕で表される新規化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記することもある〕を初めて合成し、化合物（Ｉ）が上記置換基 式 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ¹Ｒ²の特異な化学構造に基づいて予想外にも優れたＧｎＲＨ拮抗作用、特に強力なアンタゴニスト活性を有すること、かつ、これらの化合物が毒性も極めて低く、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する医薬として十分満足できるものであることを初めて見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）；
（２）式

〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基を、
Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子またはＣ_1-4アルコキシ基を、
Ｒ⁴はＣ_1-4アルキル基を、
Ｒ⁵は前記と同意義を示す〕で表される前記（１）記載の化合物またはその塩〔以下、化合物（Ia）と略記することもある〕；
（３）Ｒ¹がＣ_1-3アルコキシ基である前記（１）記載の化合物またはその塩；
（４）Ｒ²が水素原子である前記（３）記載の化合物またはその塩；
（５）Ｒ³が水素原子である前記（１）記載の化合物またはその塩；
（６）Ｒ⁶が式

〔式中、Ｒ⁵は前記と同意義を示す〕で表される基である前記（１）記載の化合物またはその塩；
（７）Ｒ⁴がＣ_1-3アルキル基およびＲ⁵が水素原子である前記（２）記載の化合物またはその塩；
（８）ｎが１または２である前記（１）記載の化合物またはその塩；
（９）Ｒ¹が（i）ヒドロキシ基、（ii）Ｃ_1-4アルコキシ基、または（iii）ヒドロキシもしくはＣ_1-4アルキル−カルボニルオキシを有していてもよいＣ_1-4アルキル基；
Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-4アルキル基またはＣ_1-4アルコキシ−カルボニル基；
Ｒ³が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルコキシ基、または隣接する２つのＲ³が連結してＣ_1-3アルキレンジオキシ基；
Ｒ⁴が水素原子またはＣ_1-3アルキル基；
Ｒ⁶がＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル基または式

〔式中、Ｒ⁵は水素原子を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵とが連結して５または６員複素環を形成する〕で表される基；および
ｎが１または２である前記（１）記載の化合物またはその塩；
（１０）Ｒ¹がヒドロキシ基、メトキシ基またはＣ_1-3アルキル基；
Ｒ²が水素原子またはＣ_1-3アルキル基；
Ｒ⁴がＣ_1-3アルキル基；
Ｒ⁶がベンジル基；および
ｎが０である前記（１）記載の化合物またはその塩；
（１１）５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩；
（１２）式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（II）と略記することもある〕とカルボニルジイミダゾールまたはホスゲンとを反応させ、次いで式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（III）と略記することもある〕を反応させることを特徴とする化合物（Ｉ）の製造法；
（１３）化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物；
（１４）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である前記（１３）記載の医薬組成物；
（１５）性ホルモン依存性疾患予防・治療剤である前記（１４）記載の医薬組成物などに関する。
【０００６】
上記式中の各置換基の定義を以下に記す。
Ｒ¹またはＲ²で示される「Ｃ_1-4アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。このうち、Ｃ_1-3アルコキシ基が好ましい。さらに好ましくはメトキシである。
Ｒ¹またはＲ²で示される「Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。このうち、Ｃ_1-3アルコキシ−カルボニル基が好ましい。さらに好ましくはメトキシカルボニルである。
Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基」の「Ｃ_1-4アルキル基」としては、例えば直鎖状Ｃ_1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分岐状Ｃ_3-4アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）などが挙げられる。このうち、Ｃ_1-3アルキル基が好ましい。とりわけ、エチルが好ましい。
【０００７】
Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基」の「置換基」としては、例えば（i）ヒドロキシ、（ii）Ｃ_1-7アシルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなどのＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシ）、（iii）ベンゾイルオキシ、（iv）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アシル（例、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-3アルキル−カルボニルなど）、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）およびＣ_1-3アルキルスルホニル（例、メタンスルホニルなど）などから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基（例、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノなど）、（v）Ｃ_1-10アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシなど）、（vi）Ｃ_3-7シクロアルキルオキシカルボニル−Ｃ_1-3アルコキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エトキシなど）、（vii）Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシなど）などが挙げられる。このうち、ヒドロキシが好ましい。
Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基」の「Ｃ_1-4アルキル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ¹およびＲ²は、どちらか一方が水素原子、他方がＣ_1-3アルコキシ基が好ましい。
【０００８】
Ｒ³で示される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、よう素が挙げられる。このうち塩素が好ましい。
Ｒ³で示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルコキシ基」の「Ｃ_1-4アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。このうち、メトキシが好ましい。
Ｒ³で示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルコキシ基」の「置換基」としては、前記Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。このうちＣ_1-4アルコキシ基が好ましい。
該Ｃ_1-4アルコキシ基は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
隣接する２つのＲ³が連結して形成する「Ｃ_1-4アルキレンジオキシ基」としては、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。
Ｒ³は、水素原子が好ましい。
【０００９】
Ｒ⁴で示される「Ｃ_1-4アルキル基」としては、例えば直鎖状Ｃ_1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分岐状Ｃ_3-4アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）などが挙げられる。このうちＣ_1-3アルキル基が好ましい。とりわけ、メチルが好ましい。
Ｒ⁶で示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基」としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基」が挙げられる。
【００１０】
Ｒ⁴とＲ⁵とが連結して形成される「複素環」としては、５または６員含窒素複素環基があげられる。Ｒ⁴とＲ⁵とが連結するとき、式

で表される基としては、例えば、式

で表される基などが挙げられる。このうち、式

で表される基が好ましい。
【００１１】
Ｒ⁶は、式

〔式中、Ｒ⁵は前記と同意義を示す〕で表される基が好ましい。
Ｒ⁴はＣ_1-3アルキル基およびＲ⁵は水素原子が好ましい。
ｎは０〜２の整数が好ましい。
【００１２】
化合物（Ｉ）中、好ましい化合物としては、化合物（Ia）などが挙げられる。
さらに好ましくは、Ｒ¹がヒドロキシ基、メトキシ基またはＣ_1-3アルキル基；Ｒ²が水素原子またはＣ_1-3アルキル基；Ｒ⁴がＣ_1-3アルキル基；Ｒ⁶がベンジル基；およびｎが０である化合物またはその塩などが挙げられる。
中でも好ましくは、Ｒ¹がＣ_1-3アルコキシ基；Ｒ²およびＲ⁵がそれぞれ水素原子；Ｒ⁴がＣ_1-3アルキル基；Ｒ⁶がベンジル基；およびｎが０である化合物またはその塩などが挙げられる。
【００１３】
また、Ｒ¹が（i）ヒドロキシ基、（ii）Ｃ_1-4アルコキシ基、または（iii）ヒドロキシもしくはＣ_1-4アルキル−カルボニルオキシを有していてもよいＣ_1-4アルキル基；Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-4アルキル基またはＣ_1-4アルコキシ−カルボニル基；Ｒ³が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルコキシ基、または隣接する２つのＲ³が連結してＣ_1-3アルキレンジオキシ基；Ｒ⁴が水素原子またはＣ_1-3アルキル基；Ｒ⁶がＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル基または式

〔式中、Ｒ⁵は水素原子を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵とが連結して５または６員複素環を形成する〕で表される基；およびｎが１または２である化合物またはその塩も好ましい。
【００１４】
化合物（Ｉ）の具体例としては、
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−ヒドロキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メチルウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオンまたはこれらの塩が挙げられる。
なかでも、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオンまたはその塩が好ましい。
【００１５】
化合物（Ｉ）の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、または有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）との塩などが用いられる。化合物（Ｉ）が酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アンモニアなど）または有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と生理学的に許容される塩を形成してもよい。
【００１６】
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば、特開平９−１６９７６８号公報、ＷＯ ９６／２４５９７号公報に記載の方法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。具体例として、以下の製造法１および製造法２が挙げられる。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが挙げられる。
（製造法１）

上記式中、Ｌは脱離基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば１−イミダゾリル、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが挙げられる。該「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素、臭素等）を有していてもよいＣ_1-4アルコキシ基（例、２，２，２−トリクロロエトキシ基）などが挙げられる。
【００１７】
化合物（II）は、特開平９−１６９７６８号公報に記載の方法またはこれに準ずる方法により得られる。
化合物（II）とカルボニルジイミダゾール（Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール；ＣＤＩ）またはホスゲン（二量体および三量体も含む）等とを反応させ、化合物（IV）を得、次いで化合物（III）を反応させ、化合物（Ｉ）を得る。化合物（IV）は単離せずに反応を続けてもよく、また、単離して次工程に使用してもよい。
また、化合物（IV）は、化合物（II）とクロロぎ酸エステル化合物（例、クロロぎ酸２，２，２−トリクロロエチル、クロロぎ酸１−クロロエチル等）などとを反応させても得られる。
【００１８】
化合物（II）とカルボニルジイミダゾールまたはホスゲン等との反応において、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲン等の使用量は、化合物（II）１モルに対し、それぞれ約１〜３モルである。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、例えば、エーテル類（例、エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましくは、室温下（約１５〜約２５℃）である。反応時間は通常約１〜約３６時間である。
本反応は、必要に応じ、塩基の存在下に行われる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。
該「塩基」の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約２モル〜２０モル、好ましくは、約５モル〜１２モルである。
次いで行われる化合物（III）との反応条件は、化合物（II）とカルボニルジイミダゾールまたはホスゲンとを反応させる条件と同様に行えばよい。化合物（III）の使用量は、化合物（II）または化合物（IV）１モルに対し、約２〜２０モル、好ましくは、約５〜１０モルである。反応温度は、通常、約０〜１５０℃であり、好ましくは室温下（約１５〜２５℃）である。反応時間は、通常約１〜６時間である。
また、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンと化合物（III）とは、同時に化合物（II）と反応させてもよい。
【００１９】
（製造法２）

上記式中、Ｒ⁷は水素原子またはアルキル基を、Ｒ⁸はアルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。
Ｒ⁷またはＲ⁸で示される「アルキル基」としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基」の「Ｃ_1-4アルキル基」と同様のものが挙げられる。
【００２０】
化合物（V）は、自体公知の方法、例えばｐ−ニトロフェニルアセトン、シアノ酢酸エステル誘導体および硫黄を反応させ（例、Chem. Ber., 99巻，94-100頁，1966年等）、得られる２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェンを、特開平９−１６９７６８号、ＷＯ ９６／２４５９７号公報等に記載の方法またはこれに準ずる方法に付すことにより得られる。
【００２１】
▲１▼Ｒ⁷が水素原子の場合、化合物（V）を、縮合試薬の存在下、式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩（以下、化合物（VI）と略記する）と反応させ、化合物（VII）を得、次いで閉環反応に付し、化合物（I）を得る。
該「縮合試薬」としては、例えば、ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリピロリジノホスフォニウム ヘキサフルオロホスフェート（benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate：PyBOP）などが挙げられる。
該「縮合試薬」の使用量は、化合物（V）１モルに対し、約１〜３モルである。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、例えば、アルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましくは、室温下（約１５〜約２５℃）である。反応時間は通常約１〜約３６時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００２２】
化合物（VII）を塩基の存在下、閉環反応に付す。
該「塩基」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。
該「塩基」の使用量は、化合物（VII）１モルに対し、約２モル〜２０モル、好ましくは、約５モル〜１２モルである。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、例えば、アルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましくは、室温下（約１５〜約２５℃）である。反応時間は通常約１〜約３６時間である。
【００２３】
▲２▼Ｒ⁷がアルキル基の場合、化合物（V）を活性化された化合物（VI）と反応させ、化合物（I）を得る。
活性化された化合物（VI）は、自体公知の方法に従い製造でき、例えば、反応に悪影響を与えない適当な溶媒中、有機アルミニウム試薬と化合物（VI）とを反応させることにより得られる。
該「有機アルミニウム試薬」としては、例えば、トリメチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロライドなど、またはこれらを含有する溶液などが挙げられる。
該「有機アルミニウム試薬」の使用量は、化合物（VI）１モルに対し、１〜５モル、好ましくは１モルである。
該溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）が好ましい。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃、好ましくは室温下（約１５〜２５℃）である。反応時間は、通常約１〜６時間である。
化合物（V）を活性化された化合物（VI）と反応させることにより、閉環反応が行われ、化合物（Ｉ）が得られる。
該「化合物（V）」の使用量は、化合物（VI）および有機アルミニウム試薬の混合物に対し、約１／５量が好ましい。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、活性化された化合物（VI）を得る反応に用いられた溶媒が好ましい。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃、好ましくは室温下（約１５〜２５℃）である。反応時間は、通常約１〜４８時間である。
【００２４】
化合物（Ｉ）は、自体公知の分離手段、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。該水和物としては、例えば、１水和物、１.５水和物および２水和物などが挙げられる。
化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することができる。
化合物（Ｉ）は同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ）などで標識されていてもよい。
【００２５】
本発明の化合物（Ｉ）およびその塩（以下、「本発明化合物」と略記することもある）は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有し、毒性は低い。しかも、経口吸収性や作用持続性に優れ、また、安定性や薬物動態の面でも優れている。さらに、製造も簡便である。哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、ＧｎＲＨ受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制御することによって、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の予防・治療、およびこれらホルモンの過剰に起因する疾病の予防・治療に安全に用い得る。
例えば、本発明化合物は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの予防および（または）治療に有用である。また、本発明化合物は、雄性および雌性における生殖の調節（例、妊娠調節剤、月経周期調節剤等）にも有用である。本発明化合物は、さらに男性および女性の避妊薬として、さらに女性の排卵誘発剤として使用することができる。本発明化合物は、その休薬後のリバウンド効果を利用して、不妊症の治療に使用することができる。
さらに、本発明化合物は畜産分野において動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長促進などにも有用である。本発明化合物は、また魚類の産卵促進剤としても有用である。
【００２６】
本発明化合物は、酢酸リュープロレリンなどのＧｎＲＨ超作動薬の投与時に認められる、一過性の血中テストステロン濃度の上昇（フレアー現象）を抑制するために用いることができる。本発明化合物は、酢酸リュープロレリン（Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、ゴナドレリン（Ｇｏｎａｄｒｅｌｉｎ）、ブセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン（Ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ナファレリン（Ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、デスロレリン（Ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、メテレリン（Ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）、レシレリン（Ｌｅｃｉｒｅｌｉｎ）などのＧｎＲＨ超作動薬（好ましくは酢酸リュープロレリン）と併用して用いることができる。また、本発明化合物は、ステロイド性または非ステロイド性の抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤、化学療法剤、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、α−レダクターゼ阻害薬、α−受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤などの少なくとも一種と併用することも有効である。該「化学療法剤」としては、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン（Ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、シクロフォスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、マイトマイシンＣ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ）、マイトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）などがあげられる。該「ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬」としては、セトロレリクス（Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、ガニレリクス（Ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、アバレリクス（Ａｂａｒｅｌｉｘ）などの非経口投与ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬があげられる。該「副腎系アンドロゲン産生阻害薬」としては、例えばリアーゼ（Ｃ_{１７，２０}−ｌｙａｓｅ）阻害薬などがあげられる。該「りん酸化酵素阻害薬」としては、例えばチロシンりん酸化酵素などがあげられる。該「ホルモン療法剤」としては、抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤（例、ＭＰＡなど）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤などがあげられる。
【００２７】
該「細胞増殖因子（growth factors）」とは、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（1）ＥＧＦ（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）など）、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、インシュリン、IＧＦ（insulin-like growth factor）−１、IＧＦ−２など）、（3）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、aＦＧＦ、bＦＧＦ、ＫＧＦ（Keratindcyte Growth Factor）、ＨＧＦ（Hepatocyte Growth Factor）、ＦＧＦ-１０など）、（4）その他の細胞増殖因子（例、ＣＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin)、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve growth factor)、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦβ（transforming growth factorβ）など）などがあげられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体−１、インシュリン受容体−２、 IＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２などがあげられる。
上記細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、ハーセプチン（ＨＥＲ２レセプター抗体）などがあげられる。
上記細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤としては、例えば、ハービマイシン、ＰＤ１５３０３５（Science 265 (5175) p1093, (1994)）などがあげられる。
【００２８】
また、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤としてＨＥＲ２阻害剤もあげられる。ＨＥＲ２阻害剤としては、ＨＥＲ２の活性（例、リン酸化活性）を阻害する物質であれば、抗体、低分子化合物（合成化合物、天然物）、アンチセンス、ＨＥＲ２リガンド、ハレグリンまたはこれらの構造を一部修飾、改変したものの何れであってもよい。また、ＨＥＲ２レセプターを阻害することによりＨＥＲ２活性を阻害する物質（例、ＨＥＲ２レセプター抗体）であってもよい。ＨＥＲ２阻害作用を有する低分子化合物としては、例えば、ＷＯ９８／０３５０５号に記載の化合物、具体的には１−［３−［４−［２−（（Ｅ）−２−フェニルエテニル）−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−１，２，４−トリアゾールなどがあげられる。
前立腺肥大症に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、α−レダクターゼ阻害薬、α−受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬などの薬剤と本発明の化合物との併用が挙げられる。
【００２９】
前立腺癌に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、化学療法剤〔例、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＵＦＴ、アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン（Ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）など〕、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤〔例、エストロゲン剤（例、ＤＳＢ、ＥＭＰなど）、抗アンドロゲン剤（例、ＣＭＡなど）など〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と本発明の化合物との併用が挙げられる。乳癌に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗エストロゲン剤、化学療法剤〔例、シクロフォスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ）、マイトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）など〕、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤〔例、抗エストロゲン剤（例、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎなど）、黄体ホルモン剤（例、ＭＰＡなど）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤など〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と本発明の化合物との併用が挙げられる。
【００３０】
本発明化合物を上記の疾病に対して予防および（または）治療剤として、または畜産もしくは水産分野で使用する場合は、自体公知の方法に従い、経口投与または非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは舌下錠などとして非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤として、舌下、皮下および筋肉内などに投与してもよい。一日の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、前述の性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症などの治療に用いる場合は、通常、哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.０１〜３０ｍｇ、好ましくは約０.０２〜１０ｍｇ、更に好ましくは０.１〜１０ｍｇ、最も好ましくは０.１〜５ｍｇを、通常１日１〜４回に分けて投与する。
畜産または水産分野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、投与対象生物１ｋｇ体重あたり約０．０１〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１〜１０ｍｇを、通常一日１〜３回に分けて投与する。
化合物（Ｉ）の本発明の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量％である。
【００３１】
上記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００３２】
本発明化合物に、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公知の方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができる。その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能である。 本発明化合物を例えばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、非経口剤〔例、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）など〕が挙げられる。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
【００３３】
本発明化合物は分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
経口剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を例えば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）などが用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、自体公知の方法により中間相を設けることもできる。
【００３４】
外用剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を固状、半固状または液状の外用投与剤とすることができる。例えば、上記固状のものとしては、本発明化合物をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様に油性または水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよい。
例えば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００３５】
【発明の実施の形態】
以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧＥＭＩＮＩ ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーター、日本電子（ＪＥＯＬ）ＬＡＭＢＤＡ３００（３００ＭＨｚ）型スペクトルメーターあるいはブルッカ ＡＭ ５００（５００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし、収率は mol/mol％を示す。その他の、本明細書中で記号は以下の意味を示す。
ｓ ：シングレット
ｄ ：ダブレット
ｔ ：トリプレット
ｄｔ ：ダブルトリプレット
ｍ ：マルチプレット
ｂｒ ：幅広い
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｍｅ ：メチル基
Ｅｔ ：エチル基
室温とは、約１５〜２５℃の範囲を示すが、特に厳密に限定されるものではない。
【実施例】
参考例１
２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル

４−ニトロフェニルアセトン（３５．０ｇ，１９５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２３．８ｇ，１９５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）および酢酸（９．１ｍｌ，１５９ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーンスターク装置で生成する水を除きながら、２４時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残さをジクロルメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をエタノールに溶解させ、硫黄（５．０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１６．０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を加え６０−７０℃で２時間かくはんした。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残さをジクロルメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテル−へキサンから結晶化させて赤色板状晶の標題化合物（２２．２ｇ，５２％）を得た。
ｍｐ：１６８−１７０℃ （エーテル−へキサンより再結晶）．
元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして

¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２７（２Ｈ，ｂｒ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４６，３３２４，１６６７，１５８０，１５４５，１５０６，１４９１，１４７５，１４１０，１３３２ｃｍ^-1．
【００３６】
参考例２
５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

参考例１で得られた化合物（５．００ｇ，１６．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍｌ）溶液に、フェニルイソシアネート（２．６６ｍｌ，２４．４８ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で６時間かくはん後、反応液を減圧下濃縮して得られた残さをエタノール（６ｍｌ）溶液とした。この溶液に２８％ナトリウムメトキシド（７．８６ｇ，４０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間かくはんした後、２Ｎ塩酸（２５ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を加えエタノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをろ過して水−エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥後エタノールから再結晶して、黄色粉末の標題化合物（６．０９ｇ，９８％）を得た。
ｍｐ：＞３００℃．
元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・０．３Ｈ₂Ｏとして

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），７．３１−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６５７，１５９３，１５１０ｃｍ^-1．
【００３７】
参考例３
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

参考例２で得られた化合物（５２．５４ｇ，０．１３１ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｌ）溶液に、炭酸カリウム（１９．００ｇ，０．１３８ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２２．９０ｇ，０．１３８ｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンジルクロリド（２２．４０ｇ，０．１３８ｍｏｌ）を加え室温で２時間かくはんした。反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムと食塩水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色結晶の標題化合物（６１．５０ｇ，９３％）を得た。
ｍｐ：２８０−２８２℃．
元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₄ＳＦ₂として

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２−７．５８（８Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１９，１６６９，１５２４，１４７３ｃｍ^-1．
【００３８】
参考例４
５−ブロモメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

参考例３で得られた化合物（３０．３４ｇ，０．０６０ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１２．８１ｇ，０．０７２ｍｏｌ）、α，α’−アゾビスイソブチロニトリル（１．１５ｇ，０．００７ｍｏｌ）およびクロロベンゼン（４５０ｍｌ）の混合物を８５℃で３時間かくはんした。冷後反応液を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを酢酸エチルから再結晶して黄色針状晶の標題化合物（８０．２１ｇ，１００％）を得た。
ｍｐ：２２８−２２９℃．
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：４．７７（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９−７．５８（６Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２１，１６８０，１５２４，１４７３，１３４８ｃｍ^-1．ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ５８４（ＭＨ）⁺
【００３９】
参考例５
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

参考例４で得られた化合物（８０．００ｇ，０．１１９ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）溶液に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン（２７．００ｍｌ，０．１５５ｍｏｌ）およびベンジルメチルアミン（１８．４５ｍｌ，０．１４３ｍｏｌ）を加えた。室温で２時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物（７４．９０ｇ，１００％）を得、酢酸エチルから再結晶して黄色針状晶の標題化合物を得た。
ｍｐ：１７３−１７４℃．
元素分析値 Ｃ₃₄Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄ＳＦ₂・０．５Ｈ₂Ｏとして

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）［フリーアミン］δ：１．３１（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８−７．５５（１１Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．ＩＲ（ＫＢｒ）［塩酸塩］：１７１９，１６７８，１５９７，１５２０ｃｍ^-1．
【００４０】
参考例６
６−（４−アミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

参考例５で得られた化合物（３．００ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）のギ酸（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１Ｍ塩化水素−エーテル（１４．４ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素粉末（３００ｍｇ）を加え、常温常圧で２時間にわたりかくはんし水素添加した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をジクロルメタンおよび飽和重曹水で分配した。水層をジクロルメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色結晶の標題化合物（２．４１ｇ，８４％）を得た。
ｍｐ：２０５−２０７℃．
元素分析値 Ｃ₃₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂ＳＦ₂・０．１ＡｃＯＥｔ・１．２Ｈ₂Ｏとして

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ），３．８８（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（８Ｈ，ｍ），７．４１−７．５３（５Ｈ，ｍ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６５７，１６２８，１５３７ｃｍ^-1．
【００４１】
参考例７
５−クロロメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

後述の実施例化合物１（２．００ｇ，３．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）溶液に、−７８℃でクロロぎ酸１−クロロエチル（０．４２ｍｌ，３．８９ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで上げて２時間かくはん後、反応液をクロロホルムと食塩水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色粉末の標題化合物（１．６８ｇ，９６％）を得た。
ｍｐ：２１７−２１９℃．
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．６５（１１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１６７１，１６２８，１５４１，１５０８，１４７３ｃｍ^-1．
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ５８３（ＭＨ）⁺
【００４２】
参考例８
参考例６で得られた化合物を原料として、 後述の実施例１および２に記載の方法と同様の方法で、参考例化合物８−１〜８−３を得た。
参考例化合物８−１：

収率：６４％
ｍｐ：１９０−１９４℃．
参考例化合物８−２：

収率：９１％
ｍｐ：２１０−２１５℃．
参考例化合物８−３：

収率：８２％
ｍｐ：２５４−２５７℃．
【００４３】
参考例９
２−エトキシカルボニルアミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル

参考例１で得られた化合物（５００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（９ｍｌ）に溶解させ、クロルぎ酸エチル（０．１９ｍｌ，１．９６ｍｍｏｌ）を加えて５時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粉末の標題化合物を得た（９０ｍｇ，７９％）。
ｍｐ：１３０−１３１℃ （酢酸エチル−へキサンより再結晶）．
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６６５，１５９７，１５５７，１５３３，１５１６，１３５２，１２５７ｃｍ^-1．
【００４４】
参考例１０
２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル

参考例９で得られた化合物（４９０ｍｇ，１．３０ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１９６ｍｇ，１．４２ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２３６ｍｇ，１. ４２ｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンジルクロリド（２３２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間かくはんした。反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムと食塩水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してアモルファス結晶を得、メタノールから再結晶して黄色粉末状結晶（５２０ｍｇ，７９％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：９１−９２℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．１５−１．３５（６Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．２９（４Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１５９７，１５２４，１４７５，１３９２，１３４８ｃｍ^−１．
【００４５】
参考例１１
４−ブロモメチル−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル

参考例１０で得られた化合物（２０ｇ，３９．６４ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（７．７６ｇ，４３．６０ｍｏｌ）、α，α’−アゾビスイソブチロニトリル（０．７２ｇ，４．３６ｍｏｌ）および四塩化炭素（３００ｍｌ）の混合物を１００℃で２時間かくはんした。冷後反応液を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してアモルファス結晶（２３ｇ，１００％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：１０５−１０８℃．
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１５−１．３９（６Ｈ，ｍ），４．０９−４．３９（４Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５，１６２８，１５２２，１４７５，１３７９，１３４８ｃｍ^-1．
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ５８２ （ＭＨ⁺）．
【００４６】
参考例１２
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル

参考例１１で得られた化合物（２．０ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン（０．９０ｍｌ，５．１５ｍｍｏｌ）およびベンジルメチルアミン（０．５３ｍｌ，４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物（２．１ｇ，４８％）の標題化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１８−１．４４（６Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．３２（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０−７．２７（６Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１９，１６２８，１５９７，１５２２，１４７３，１４０２，１３７７，１３４８ｃｍ^-1．
【００４７】
参考例１３
５−（４−アミノフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノチオフェン−３−カルボン酸エチルエステル

参考例１２で得られた化合物（１０．０ｇ，１６．０３ｍｍｏｌ）のギ酸（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、１Ｍ塩化水素−エーテル（４８ｍｌ，４８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素粉末（１０００ｍｇ）を加え、常温常圧で５時間にわたりかくはんし水素添加した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をジクロルメタンおよび飽和重曹水で分配した。水層をジクロルメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色アモルファス晶の標題化合物（７．９ｇ，８３％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１５−１．３１（６Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．０９−４．２４（４Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．８０（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．２６（８Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１６２８，１４９３，１４０６，１３７９ｃｍ^-1．
【００４８】
参考例１４
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−５−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル

参考例１３で得られた化合物（０．９ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．４３ｍｌ，３．０９ｍｍｏｌ）を加えかくはんした。この反応液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．４９２ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下から室温に戻して４８時間かくはんした。再度氷冷下に戻し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２７ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２ｍｌ，１５．８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）を加えた。反応液は氷冷下から室温に戻して３時間かくはんした。反応液をクロロホルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色アモルファス晶（０．９３ｇ，９２％）の標題化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１６（３Ｈ，ｂｒ ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９１（３Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，２９８２，１７１９，１６２８，１５９１，１５２８，１４７３，１４０８ｃｍ^-1．
【００４９】
参考例１５
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−５−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸

参考例１４で得られた化合物（０．１ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２．５ｍｌ）に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３７ｍｌ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温下１時間かくはん後、５５℃で更に１８時間かくはんした。冷後、２Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色アモルファス晶（０．０７８ｇ，８１％）の標題化合物を得た。
元素分析値 Ｃ₃₂Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₆ＳＦ₂として

¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．０−１．３５（３Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．１０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７７（２Ｈ，ｔ），６．７０−６．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１５−７．３５（８Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９０−８．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
【００５０】
参考例１６
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］アミノカルボニル−５−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チオフェン

氷冷下、参考例１５で得られた化合物（０．８０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８８ｍｌ，６．３１ｍｍｏｌ）および４−メトキシメトキシアニリン（０．９６ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）を含むジクロルメタン溶液（２５ｍｌ）にベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリピロリジノホスフォニウム ヘキサフルオロホスフェート（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌｏｘｙｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ＰｙＢＯＰ）（０．７２ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下から室温に戻しながら１４時間かくはんした。反応液をクロロホルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色アモルファス晶（０．８２ｇ，９３％）の標題化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．２１（３Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０７（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２０（２Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８，２９４０，１７１７，１６７２，１６２８，１５９８，１５６４，１５２８，１５１０，１４７３ｃｍ^-1．
【００５１】
参考例１７
２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル

参考例１１で得られた化合物（１２．８２ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１２０ｍｌ）に、エチルジイソプロピルアミン（７．７ｍｌ，４４．２ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（３．５ｍｌ，３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、褐色油状物（１０．２７ｇ，７９％）の標題化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）［フリーアミン］δ：１．１６−１．３８（６Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．０９−４．３２（４Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８４，１７２５，１６２８，１５９７，１５２０，１４７３ｃｍ^-1．
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ５９２ （ＭＨ⁺）．
【００５２】
参考例１８
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

３，４−メチレンジオキシアニリン（３．３０ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（８０ｍｌ）に、氷冷下、１．０１Ｍジメチルアルミニウムクロリド溶液（２２．０ｍｌ，２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下１時間かくはんした後、参考例１７で得られた化合物（２．２０ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液（３０ｍｌ）を加え、更に室温下２０時間かくはんした。この反応液を氷水にあけ、酢酸エチルおよび飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンにより再結晶して褐色結晶（１．６０ｇ，６８％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：１９０−１９２℃．
元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₇ＳＦ₂として

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）［フリーアミン］δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．０３（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（１Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８９４，１７１９，１６７１，１６２８，１５９７，１５４７，１５２０，１４８７，１４６２，１３４８，１２４３ｃｍ^-1．
【００５３】
参考例１９
６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

参考例１８で得られた化合物（１．５６ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のギ酸（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下１Ｍ塩化水素−エーテル（７．４ｍｌ，７．４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素粉末（２００ｍｇ）を加え、常温常圧で２時間にわたりかくはんし水素添加した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムおよび飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンにより再結晶して褐色結晶（１．４６ｇ，９６％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：２００−２０２℃．
元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₅ＳＦ₂・１．０Ｈ₂Ｏとして

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）［フリーアミン］δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．７６（４Ｈ，ｍ），６．８９−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３９（３Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２６，１７１５，１６６７，１６２８，１５３３，１５０６，１４６４ｃｍ^-1．
【００５４】
参考例２０
５−クロロメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−エチレンジオキシ）フェニル−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

後述の実施例８で得られた化合物を原料として、参考例７に記載の方法と同様の方法で標題化合物を得た。
収率：６３％
ｍｐ：２０４−２０９℃．
【００５５】
実施例１
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例化合物１）

参考例６で得られた化合物（５．０ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（２．３４ｍｌ，１６．８２ｍｍｏｌ）を加えかくはんした。この反応液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．７３ｇ，１６．８２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下から室温に戻して４２時間かくはんした。再度氷冷下に戻し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０２ｇ，８４．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．７ｍｌ，８４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は氷冷下から室温に戻して３時間かくはんした。反応液をクロロホルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体を得、クロロホルム−エーテルから再結晶して白色結晶（４．５２ｇ，８０％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：２０４−２０５℃．
元素分析値 Ｃ₃₆Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₄ＳＦ₂として

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６−７．３１（９Ｈ，ｍ），７．４２−７．５７（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８，３０６４，１７１７，１６６９，１６２８，１５９１，１５３１，１４７０ｃｍ^-1．
【００５６】
実施例２
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 塩酸塩（実施例化合物２）

実施例１で得られた白色結晶（３８．３４ｇ，５７．４２ｍｍｏｌ）のジクロルメタン（８００ｍｌ）溶液に、氷冷下、１Ｍエーテル性塩化水素（１００ｍｌ）を加え、同温で１０分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮して得られた残さをメタノール−エーテルから再結晶させて、白色粉末状晶（４０．０ｇ，９９％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：１８２−１８５℃．
元素分析値 Ｃ₃₆Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₄ＳＦ₂・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，３０４２，１７１３，１６６５，１６２８，１５９３，１５３９，１４７３ｃｍ^-1．
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ６６８（ＭＨ）⁺
【００５７】
実施例３
参考例６で得られた化合物を原料として、実施例１および２に記載の方法と同様の方法で、実施例化合物３−１〜３−９を得た。
実施例化合物３−１：

収率：９１％
ｍｐ：１７５−１８０℃．
実施例化合物３−２：

収率：８１％
ｍｐ：１７９−１８２℃．
実施例化合物３−３：

収率：８０％
ｍｐ：１７２−１７７℃．
【００５８】
実施例化合物３−４：

収率：９９％
ｍｐ：１９３−１９７℃．
実施例化合物３−５：

収率：９１％
ｍｐ：２０１−２０４℃．
実施例化合物３−６：

収率：８９％
ｍｐ：２１０−２１５℃．
【００５９】
実施例化合物３−７：

収率：８９％
ｍｐ：１９９−２００℃．
実施例化合物３−８：

収率：９３％
ｍｐ：１９５−１９８℃．
実施例化合物３−９：

収率：９５％
ｍｐ：１６５−１７０℃．
【００６０】
実施例４
参考例７で得られた化合物を原料として、参考例５に記載の方法と同様の方法で、実施例化合物４−１〜４−５を得た。
実施例化合物４−１：

収率：８０％
ｍｐ：１７７−１８０℃．
実施例化合物４−２：

収率：７７％
ｍｐ：２０５−２１０℃．
実施例化合物４−３：

収率：７７％
ｍｐ：１８２−１８５℃．
【００６１】
実施例化合物４−４：

収率：１４％
ｍｐ：２７０℃（ｄｅｃ）．
実施例化合物４−５：

収率：２６％
ｍｐ：２６０℃（ｄｅｃ）．
【００６２】
実施例５
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−ヒドロキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

参考例６で得られた化合物（２．０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．９４ｍｌ，６．７３ｍｍｏｌ）を加えかくはんした。この反応液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．０９ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下から室温に戻して２４時間かくはんした。再度氷冷下に戻し、Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジル）ヒドロキシルアミン（３．１１ｇ，１６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は氷冷下から室温に戻して１９時間かくはんした。反応液をクロロホルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温で２０分かくはんした。この反応液をクロロホルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色無晶体を得、クロロホルム−エーテルから再結晶して白色結晶（２．２ｇ，１００％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：１６４−１６５℃．
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｂｒ），６．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８−７．６５（１５Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｂｒ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２６，２８５６，１７１５，１６６５，１６２８，１５９１，１５３１，１４６８ｃｍ^-1．
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ６５４（ＭＨ）⁺
【００６３】
実施例６
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−ヒドロキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 塩酸塩

実施例５で得られた白色結晶（６０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）のジクロルメタン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、１Ｍエーテル性塩化水素（０．２ｍｌ）を加え、同温で１０分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮して得られた残さをメタノール−エーテルから再結晶させて、白色粉末状晶（７２ｍｇ，１００％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：１８０−１８６℃．
元素分析値 Ｃ₃₅Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₄ＳＦ₂・０．１ＨＣｌ・１．０Ｈ₂Ｏとして

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８８，３０６６，１７１３，１６６３，１６２８，１５９３，１５３７，１４７３ｃｍ^-1．
【００６４】
実施例７
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−［３−（２−ヒドロキシエチル）ウレイド］フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

実施例化合物３−７（９００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、５Ｎ水酸化カリウム水溶液（７ｍｌ）を加え６０℃で１時間かくはんした。反応液を酢酸エチルと飽和食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色無晶体を得、クロロホルム−メタノール−エーテルから再結晶して白色結晶（８５０ｍｇ，８８％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：２２０−２２２℃．
元素分析値 Ｃ₃₇Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₄ＳＦ₂として

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．９３（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．４５−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１２−７．２８（９Ｈ，ｍ），７．４４−７．５８（８Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５３０，３３６４，３０６６，２９５８，２８８４，１７１５，１６６７，１５９５，１５３１，１４７０ｃｍ^-1．
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ６８２（ＭＨ）⁺
【００６５】
実施例８
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−エチレンジオキシ）フェニル−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

３，４−エチレンジオキシアニリン（３．９０ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）に氷冷下１．０１Ｍジメチルアルミニウムクロリド溶液（２５．５ｍｌ，２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。同温度から室温まで戻しながら１時間かくはんした。参考例１４で得られた化合物（３．４４ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（６０ｍｌ）を加え、更に室温下１日かくはんした。この反応液をクロロホルムと飽和食塩水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色アモルファス晶（３．２ｇ，８５％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：１８５−１８７℃．
元素分析値 Ｃ₃₈Ｈ₃₄Ｎ₅Ｏ₆ＳＦ₂Ｃｌ・Ｈ₂Ｏとして

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．２９（４Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．７５−７．０１（５Ｈ，ｍ），７．１２−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１７０２，１６８６，１６５７，１６３６，１６２６，１５６０，１５４３，１５２２，１５１０，１４７５ｃｍ^-1．
【００６６】
実施例９
参考例１４で得られた化合物を原料として、実施例８に記載の方法と同様の方法で、実施例化合物９−１〜９−２を得た。
実施例化合物９−１：

収率：６０％
ｍｐ：１４８−１５１℃（フリー体）．
実施例化合物９−２：

収率：５４％
ｍｐ：１６９−１７０℃（塩酸塩）．
【００６７】
実施例１０
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例化合物１０）

氷冷下、参考例１６で得られた化合物（０．８４ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（５０ｍｌ）に、ナトリウムメトキシド（２．１０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を含む無水メタノール溶液（２０ｍｌ）を加えた。同温度から室温にかけて２．５時間かくはんした。１Ｎ塩酸（１０．９ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ）で中和後、溶媒を減圧留去した。得られた残さをクロロホルムと飽和食塩水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して白色結晶（０．６３２ｇ，８０％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：１８９−１９１℃．
元素分析値 Ｃ₃₈Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₆ＳＦ₂として

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４−７．３５（１１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８０，２９４０，２８３０，１７１７，１７０３，１６６９，１６２８，１５８９，１５２４，１４６４ｃｍ^-1．
【００６８】
実施例１１
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

実施例化合物１０（０．３５ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解させ、６Ｎ塩酸（１．０ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下６時間かくはんし、氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を加えて中和した後、溶媒を減圧留去した。得られた残さをクロロホルムと飽和食塩水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色アモルファス晶（０．１８ｇ，５５％）を得、クロロホルム−メタノールから再結晶して白色結晶（０．０６７ｇ）の標題化合物を得た。
ｍｐ：１７８−１８２℃．
元素分析値 Ｃ₃₆Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₅ＳＦ₂ ・０．４Ｈ₂Ｏとして

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０４（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８９−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４６，１７１７，１６６３，１６３０，１６０１，１５３４，１５２０，１４７３ｃｍ^-1．
【００６９】
実施例１２
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−｛４−［（３−メトキシ−３−メトキシカルボニル）ウレイド］フェニル｝−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

実施例化合物１（０．３３４ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（０．０８ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）およびクロルぎ酸メチル（０．０４２５ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え同温度で１時間、室温で１時間かくはんした。更にトリエチルアミン（０．０８ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）およびクロルぎ酸メチル（０．０４２５ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を追加して、４０℃で２時間かくはん後、室温で更に１２時間かくはんした。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶して無色結晶（０．２０４ｇ，５６％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：１５０−１５２℃．
元素分析値 Ｃ₃₈Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₆ＳＦ₂として

¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０６（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５−７．６０（１１Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４６，１７１３，１６６３，１５３７，１４６０，１３３９，１２００，１０３４，７３７ｃｍ^-1．
【００７０】
実施例１３
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

参考例７で得られた化合物（０．８６ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、エチルジイソプロピルアミン（０．３４ｍｌ，１．９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２４５ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（０．１９ｍｌ，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色結晶（８４０ｍｇ，８９％）の標題化合物を得た。
ｍｐ：１６１−１６３℃．
元素分析値 Ｃ₃₂Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₅ＳＦ₂・０．５Ｈ₂Ｏとして

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）［フリーアミン］δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８３（５Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２−７．６３（１２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０９，１６６３，１５６０，１５２２ｃｍ^-1．
【００７１】
実施例１４
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

参考例２０で得られた化合物を原料として、実施例１３に記載の方法と同様の方法で標題化合物を得た。
収率：７９％
ｍｐ：１５５−１５６℃．
【００７２】
実施例１５
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

参考例１９で得られた化合物を原料として、実施例１に記載の方法と同様の方法で標題化合物を得た。
収率：７２％
ｍｐ：１５０−１５２℃．
【００７３】
製剤例１
実施例化合物１（１００ｍｇ）、ラクトース（１６５ｍｇ）、コーンスターチ（２５ｍｇ）、ポリビニールアルコール（４ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を用いて、常法により錠剤を製造する。
製剤例２
実施例化合物２（５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、全量１００ｍｌとした。この液を０．２２μｍのメンブランフィルター（住友電気工業（株）又はザルトリウス社製）を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
製剤例３
実施例化合物４−２（１００ｍｇ）、ラクトース（１６５ｍｇ）、コーンスターチ（２５ｍｇ）、ポリビニールアルコール（４ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を用いて、常法により錠剤を製造する。
製剤例４
実施例化合物４−２（５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、全量１００ｍｌとした。この液を０．２２μｍのメンブランフィルター（住友電気工業（株）又はザルトリウス社製）を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【００７４】
製剤例５
（１）実施例化合物１または実施例化合物４−２ ５ｇ
（２）乳糖・結晶セルロース（粒） ３３０ｇ
（３）Ｄ−マンニトール ２９ｇ
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ
（５）タルク ２５ｇ
（６）ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ
（７）アスパルテーム ３ｇ
（８）グリチルリチン酸二カリウム ３ｇ
（９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３０ｇ
（１０）酸化チタン ３．５ｇ
（１１）黄色三二酸化鉄 ０．５ｇ
（１２）軽質無水ケイ酸 １ｇ
（１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）を精製水に懸濁または溶解し、（２）の核粒にコーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に（９）〜（１１）をコーティングしコーティング細粒を作り、（１２）と混合して化合物ＫＭ０５２８３細粒１％、５００ｇを作製する。これを５００ｍｇずつ分包する。
【００７５】
試験例１
（１） ^１２５ Ｉ−リュープロレリンの調製
３×１０^−４Ｍ リュープロレリン水溶液１０μｌ、および０．０１ｍｇ／ｍｌラクトパーオキシダーゼ１０μｌをチューブにとり、Ｎａ ^１２５ Ｉ溶液を１０μｌ（３７ＭＢｑ）加え、かくはん後、０．００１％Ｈ_２Ｏ_２ １０μｌを加えて、室温で２０分間反応させた。０．０５％ＴＦＡ溶液を７００μｌ加えて反応を停止し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣの条件を以下に示す。 ^１２５ Ｉ−リュープロレリンは保持時間２６〜２７分で溶出された。カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０ＴＭ（ＴＭは登録商標であることを示す。以下同様。）
ＣＴＲ（４．６ｍｍｘ１０ｃｍ）溶離液：
溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ（４０％ＣＨ_３ＣＮ−０．０５％ＴＦＡ）
０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７分（５０％溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％溶媒Ｂ）
溶出温度：室温
溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ
【００７６】
（２）ラットＧｎＲＨレセプターを含有する下垂体前葉膜画分の調製
ウイスターラット（８週令、雄性）４０匹から下垂体前葉を摘出し、氷冷したホモジネートバッファー｛２５ｍＭ Ｔｒｉｓ〔トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン〕−ＨＣｌ｝、０．３Ｍ サッカロース、１ｍＭ ＥＧＴＡ（グリコールエーテルジアミン四酢酸）、０．２５ｍＭ ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）、１０Ｕ／ｍｌ アプロチニン、１μｇ／ｍｌ ペプスタチン、２０μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１００μｇ／ｍｌ フォスフォラミドン、０．０３％ アジ化ナトリウム、ｐＨ７．５）で洗浄した。ホモジネートバッファー２ｍｌに下垂体を浮遊させ、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。７００ｘｇで１５分遠心し、上清を超遠心管に採取し１００，０００ｘｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物に２ｍｌのアッセイバッファー（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、０．１％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０．２５ｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ ペプスタチン、２０μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１００μｇ／ｍｌ フォスフォラミドン、０．０３％ アジ化ナトリウム、ｐＨ７．５）を加えて懸濁し、１００，０００ｘｇで１時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び１０ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
【００７７】
（３）ヒトＧｎＲＨレセプターを含有するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調製
ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０⁹個）を５ｍＭ ＥＤＴＡを添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）に浮遊させ、１００ｘｇで５分間遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー（１０ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５）を１０ｍｌ加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。４００ｘｇで１５分遠心し、上清を超遠心管に取り１００，０００ｘｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、１００，０００ｘｇで１時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び２０ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
【００７８】
（４） ^１２５ Ｉ−リュープロレリン結合阻害率の測定
上記（２）および（３）で調製したラットおよびヒトの膜画分をアッセイバッファーで希釈して、２００μｇ／ｍｌとし、チューブに１８８μｌずつ分注した。ラット下垂体前葉膜画分を使用した場合には、６０％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解した０．１ｍＭの化合物２μｌと、３８ｎＭの ^１２５ Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを同時に添加した。ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞膜画分を使用した場合には、６０％のＤＭＳＯに溶解した２ｍＭの化合物２μｌと、３８ｎＭの^１２５Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを同時に添加した。最大結合量を測定するために、６０％のＤＭＳＯ２μｌと、３８ｎＭの ^１２５ Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを添加した反応液を調製した。また、非特異的結合量を測定するために、６０％のＤＭＳＯに溶解した１００μＭのリュープロレリン２μｌと、３８ｎＭの ^１２５ Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを添加した反応液も同時に調製した。ラット下垂体前葉膜画分を使用した場合には４℃で９０分反応させ、ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞膜画分を使用した場合には２５℃で６０分反応させた。反応後、ポリエチレンイミン処理したワットマングラスフィルター（ＧＦ−Ｆ）を用いて反応液を吸引ろ過した。ろ過後、γ−カウンターを用いてろ紙上に残った ^１２５ Ｉ−リュープロレリンの放射活性を測定した。
（ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００（ＳＢ：化合物を加えたときの放射活性、ＴＢ：最大結合放射活性、ＮＳＢ：非特異結合放射活性）を計算して、各被検物質の結合阻害率（％）を求めた。また、被検物質の濃度を変化させて阻害率を求め、５０％結合を阻害する被検物質の濃度（ＩＣ_５０値）をＨｉｌｌプロットより算出した。結果を以下に示す。

【００７９】
試験例２
去勢サルの血中ＬＨの抑制
実施例化合物２を雄性去勢カニクイザルに経口投与し血中ＬＨを測定した。雄性カニクイザルは、実験時の年齢４歳９ヶ月から６歳３ヶ月を用い、少なくとも実験３ヶ月前に去勢したものを用いた。被験動物（ｎ＝３）に、０．５％メチルセルロースで終濃度１％に分散させた実施例化合物２を３０ｍｇ／ｋｇ（３ｍｌ／ｋｇ）経口投与し、対照被験動物（ｎ＝２）には分散媒として用いた０．５％メチルセルロースのみを３ｍｌ／ｋｇ経口投与した。投与２４時間前、投与直前、投与後２、４、６、８、２４および４８時間後に血液をヘパリン血漿試料として大腿静脈より採取し、速やかに冷凍保存した。
血漿中のＬＨ濃度は、マウス精巣細胞を用いるバイオアッセイにより測定した。雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（８−９週齢）より精巣細胞を採取し、精巣１個あたり１ｍｌの２０ｍＭ ＨＥＰＥＳと０．２％ ＢＳＡを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｈ）で３回洗浄した。３７℃で１時間インキュベートしたのち、ナイロンメッシュ（７０μｍ）を通し、８ｘ１０⁵ｃｅｌｌｓ／ｔｕｂｅになるよう分注した。ＤＭＥＭ−Ｈ、０．４ ｍｌで２回洗浄したのち、標準ＬＨとして、ウマＬＨ（Ｓｉｇｍａ 社）を、また被験試料として、最終３００倍に希釈したサル血漿を含むＤＭＥＭ−Ｈ溶液 ０．４ｍｌを加え、３７℃で２時間反応させた。培養上清中のテストステロン濃度をラジオイムノアッセイ（ＣＩＳ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）で測定し、標準ウマＬＨの標準曲線から、被験サル血漿中のＬＨ濃度を求めた。
結果を〔図１〕にまとめ示す。
ＬＨ濃度は、被験カニクイザル各個体の投与直前のＬＨ濃度に対する割合（％表示）で表わし、投与時間を０（矢印で表示）とし、投与前をマイナス、投与後をプラスの時間経過で示す。対照群−１（−▲−）および対照群−２（−◆−）に対しては、０．５％メチルセルロース分散媒（３ｍｌ／ｋｇ）のみを経口投与し、化合物投与群−１（−△−）、化合物投与群−２（−□−）および化合物投与群−３（−○−）に対しては、０．５％メチルセルロースに分散させた実施例化合物２（３０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｌ／ｋｇ）を経口投与した。
対照群においては、投与後もほとんど血中ＬＨ濃度に変動は認められなかった。一方、化合物投与群においては、投与直後から、血中ＬＨ濃度の速やかな低下が観測され、投与２４時間後には、投与直前値の２０％以下まで低下した。その後、投与４８時間後においては、血中ＬＨ濃度が上昇した。
以上の結果から、実施例化合物２が、経口投与において顕著な血中ＬＨ濃度低下作用を有することが示された。
この結果より、本発明の化合物が、下垂体にあるＬＨ−ＲＨ受容体に拮抗することにより視床下部からのＬＨ−ＲＨ刺激を遮断し、ＬＨの放出を阻害することは明らかである。
【００８０】
【発明の効果】
本発明の化合物は、優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する。さらに、経口吸収性がよく、安定性、薬物動態の面でも優れている。また、毒性も低く安全性の面でも優れている。従って、例えばホルモン依存性疾患の予防または治療剤として用いることができる。具体的には、例えば医薬として性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経症候群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤（例、避妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤として有効であり、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において魚類の産卵促進剤としても有効である。
【００８１】
【図面の簡単な説明】
【図１】被検サル血漿中の％ＬＨ濃度を示すグラフ。
図中、−▲−は対照群−１、−◆−は対照群−２、−△−は化合物投与群−１、−□−は化合物投与群−２および−○−は化合物投与群−３をそれぞれ示す。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a thieno [2,3-d] pyrimidine compound exhibiting gonadotropin releasing hormone (GnRH (Gonadotropin releasing hormone)) antagonistic action, a method for producing the same, and use thereof.
[0002]
[Prior art]
The secretion of anterior pituitary hormones is a peripheral hormone secreted from the target organ of each hormone and a secretory promoting or secreting hormone secreted from the hypothalamus that is the upper center of the anterior pituitary gland (hereinafter referred to as `` in this specification, '' These hormone groups are collectively called hypothalamic hormones.) To date, hypothalamic hormones, for example, thyroid stimulating hormone releasing hormone (TRH) or gonadotropin releasing hormone (GnRH (Gonadotropin releasing hormone): also called luteinizing hormone releasing hormone (LH-RH)) } And the like have been confirmed. These hypothalamic hormones are presumed to exert their hormonal actions via receptors that are thought to be present in the anterior pituitary gland. It is being advanced. Thus, specific and selective antagonists or agonists for these receptors will regulate the action of hypothalamic hormones and control the secretion of anterior pituitary hormones. As a result, prevention or treatment of such an anterior pituitary hormone-dependent disease can be expected.
Examples of compounds having GnRH antagonistic activity include linear peptides (USP 5,140,009, USP 5,171,835), cyclic hexapeptide derivatives (JP-A 61-191698), bicyclic peptide derivatives [Journal of GnRH]・ Journal of Medicinal Chemistry, 36, 3265-3273, 1993]. Examples of non-peptidic compounds having a GnRH antagonistic action include WO 95/28405 (Japanese Patent Laid-Open No. 8-295893), WO 97/14697 (Japanese Patent Laid-Open No. 9-169767), WO 97/14682 (Japanese Patent Laid-Open No. Hei 9-146682). 9-169735), WO 96/24597 (JP 9-169768), and the like.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Peptide compounds still have problems in many aspects such as oral absorption, dosage form, dosage, drug stability, sustained action, and metabolic stability. Oral absorption that has excellent therapeutic effects on hormone-dependent cancers such as prostate cancer, endometriosis, precocious puberty, and that does not cause transient pituitary-gonadic stimulation (acute action) There is a strong demand for GnRH antagonists excellent in properties, particularly non-peptide antagonists.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent search, the present inventors have found that the para-position of the phenyl group at the 6-position of the thieno [2,3-d] pyrimidine skeleton is represented by the formula —NH—CO—NR.¹R²(Wherein the symbols in the formula are as defined below)

[In the formula, R¹And R²Are a hydrogen atom, a hydroxy group, and C, respectively._1-4Alkoxy group, C_1-4Alkoxy-carbonyl group or optionally substituted C_1-4An alkyl group,
R^ThreeMay have a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group or a substituent._1-4Represents an alkoxy group, or
Two adjacent R^ThreeIs connected to C_1-4An alkylenedioxy group may be formed;
R^FourIs a hydrogen atom or C_1-4An alkyl group,
R⁶May have a substituent_1-4Alkyl group or formula

(Wherein R^FiveRepresents a hydrogen atom or R^FourAnd R^FiveAnd may be linked to form a heterocyclic ring), and
n represents an integer of 0 to 5], or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)) was synthesized for the first time, and compound (I) was substituted with the above-described substituent formula —NH—. CO-NR¹R²Unexpectedly superior GnRH antagonism based on the unique chemical structure of the compound, particularly having strong antagonist activity, and these compounds have extremely low toxicity and are sufficiently satisfactory as pharmaceuticals having GnRH antagonism. It was discovered for the first time and the present invention was completed based on these findings.
[0005]
That is, the present invention
(1) Compound (I);
(2) Formula

[In the formula, R¹And R²Are a hydrogen atom, a hydroxy group, and C, respectively._1-4C which may have an alkoxy group or a substituent_1-4An alkyl group,
R^ThreeIs a hydrogen atom, a halogen atom or C_1-4An alkoxy group
R^FourIs C_1-4An alkyl group,
R^FiveRepresents the same meaning as described above] or a salt thereof [hereinafter also abbreviated as compound (Ia)] represented by:
(3) R¹Is C_1-3The compound or a salt thereof according to (1), which is an alkoxy group;
(4) R²Or a salt thereof according to (3), wherein is a hydrogen atom;
(5) R^ThreeOr a salt thereof according to (1), wherein is a hydrogen atom;
(6) R⁶Is an expression

[In the formula, R^FiveIs a group represented by the above or a salt thereof;
(7) R^FourIs C_1-3Alkyl groups and R^FiveOr a salt thereof according to (2), wherein is a hydrogen atom;
(8) The compound or salt thereof according to (1), wherein n is 1 or 2;
(9) R¹(I) hydroxy group, (ii) C_1-4An alkoxy group, or (iii) hydroxy or C_1-4C optionally having alkyl-carbonyloxy_1-4An alkyl group;
R²Is a hydrogen atom, C_1-4Alkyl group or C_1-4An alkoxy-carbonyl group;
R^ThreeIs a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group or C_1-4Alkoxy-C_1-4An alkoxy group or two adjacent R's^ThreeIs connected to C_1-3An alkylenedioxy group;
R^FourIs a hydrogen atom or C_1-3An alkyl group;
R⁶Is C_1-4Alkoxy-C_1-4Alkyl group or formula

[In the formula, R^FiveRepresents a hydrogen atom or R^FourAnd R^FiveAnd are linked to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring; and
the compound or salt thereof according to (1), wherein n is 1 or 2;
(10) R¹Is a hydroxy group, a methoxy group or C_1-3An alkyl group;
R²Is a hydrogen atom or C_1-3An alkyl group;
R^FourIs C_1-3An alkyl group;
R⁶Is a benzyl group; and
the compound or salt thereof according to (1), wherein n is 0;
(11) 5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3 -D] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione or a salt thereof;
(12) Formula

[Wherein each symbol is as defined above] or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (II)) and carbonyldiimidazole or phosgene are reacted,

[Wherein each symbol has the same meaning as described above] or a salt thereof [hereinafter also abbreviated as compound (III)] is reacted. Law;
(13) A pharmaceutical composition containing compound (I);
(14) The pharmaceutical composition according to the above (13), which is a gonadotropin releasing hormone antagonist;
(15) The present invention relates to the pharmaceutical composition according to the above (14), which is a prophylactic / therapeutic agent for sex hormone-dependent diseases.
[0006]
The definition of each substituent in the above formula is described below.
R¹Or R²"C"_1-4Examples of the “alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy and the like. Of these, C_1-3Alkoxy groups are preferred. More preferred is methoxy.
R¹Or R²"C"_1-4Examples of the “alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like. Of these, C_1-3Alkoxy-carbonyl groups are preferred. More preferred is methoxycarbonyl.
R¹Or R²Represented by "C which may have a substituent_1-4“C” of “alkyl group”_1-4Examples of the “alkyl group” include linear C_1-4Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), branched C_3-4Examples thereof include alkyl groups (eg, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.). Of these, C_1-3Alkyl groups are preferred. In particular, ethyl is preferred.
[0007]
R¹Or R²Represented by "C which may have a substituent_1-4Examples of the “substituent” of the “alkyl group” include (i) hydroxy, (ii) C_1-7Acyloxy (eg, C such as acetoxy, propionyloxy)_1-6Alkyl-carbonyloxy), (iii) benzoyloxy, (iv) C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), benzyloxycarbonyl, C_1-4Acyl (eg, C such as acetyl, propionyl)_1-3Alkyl-carbonyl, etc.), C_1-4Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.) and C_1-3An amino group (eg, amino, dimethylamino, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino) optionally having 1 or 2 substituents selected from alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, etc.) Benzyloxycarbonylamino, acetylamino, methanesulfonylamino, etc.), (v) C_1-10Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy, etc.), (vi) C_3-7Cycloalkyloxycarbonyl-C_1-3Alkoxy (eg, cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethoxy, etc.), (vii) C_1-3Alkoxy-C_1-3Alkoxy (eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, etc.) and the like can be mentioned. Of these, hydroxy is preferred.
R¹Or R²Represented by "C which may have a substituent_1-4“C” of “alkyl group”_1-4The “alkyl group” may have, for example, 1 to 5 substituents, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same or different. It may be.
R¹And R²Either one is a hydrogen atom and the other is C_1-3Alkoxy groups are preferred.
[0008]
R^ThreeExamples of the “halogen atom” represented by the above include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Of these, chlorine is preferred.
R^ThreeRepresented by "C which may have a substituent_1-4“C” of “alkoxy group”_1-4Examples of the “alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy and the like. Of these, methoxy is preferred.
R^ThreeRepresented by "C which may have a substituent_1-4As the “substituent” of the “alkoxy group”, the R¹Or R²Represented by "C which may have a substituent_1-4Examples are the same as the “substituent” of the “alkyl group”. Of these, C_1-4Alkoxy groups are preferred.
The C_1-4The alkoxy group may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same or different. May be.
Two adjacent R^Three"C"_1-4Examples of the “alkylenedioxy group” include methylenedioxy and ethylenedioxy.
R^ThreeIs preferably a hydrogen atom.
[0009]
R^Four"C"_1-4Examples of the “alkyl group” include linear C_1-4Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), branched C_3-4Examples thereof include alkyl groups (eg, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.). Of these, C_1-3Alkyl groups are preferred. In particular, methyl is preferred.
R⁶Represented by "C which may have a substituent_1-4As the “alkyl group”, R¹Or R²Represented by "C which may have a substituent_1-4An alkyl group ".
[0010]
R^FourAnd R^FiveExamples of the “heterocycle” formed by linking to each other include a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group. R^FourAnd R^FiveAnd the expression

Examples of the group represented by the formula:

Group represented by these. Of these, the formula

The group represented by these is preferable.
[0011]
R⁶Is the formula

[In the formula, R^FiveAre as defined above].
R^FourIs C_1-3Alkyl groups and R^FiveIs preferably a hydrogen atom.
n is preferably an integer of 0 to 2.
[0012]
Among compounds (I), preferred compounds include compound (Ia).
More preferably, R¹Is a hydroxy group, a methoxy group or C_1-3Alkyl group; R²Is a hydrogen atom or C_1-3Alkyl group; R^FourIs C_1-3Alkyl group; R⁶Is a benzyl group; and a compound in which n is 0 or a salt thereof.
Among these, preferably R¹Is C_1-3Alkoxy group; R²And R^FiveAre each a hydrogen atom; R^FourIs C_1-3Alkyl group; R⁶Is a benzyl group; and a compound in which n is 0 or a salt thereof.
[0013]
R¹(I) hydroxy group, (ii) C_1-4An alkoxy group, or (iii) hydroxy or C_1-4C optionally having alkyl-carbonyloxy_1-4Alkyl group; R²Is a hydrogen atom, C_1-4Alkyl group or C_1-4Alkoxy-carbonyl group; R^ThreeIs a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group or C_1-4Alkoxy-C_1-4An alkoxy group or two adjacent R's^ThreeIs connected to C_1-3Alkylenedioxy group; R^FourIs a hydrogen atom or C_1-3Alkyl group; R⁶Is C_1-4Alkoxy-C_1-4Alkyl group or formula

[In the formula, R^FiveRepresents a hydrogen atom or R^FourAnd R^FiveAnd a group or a salt thereof, wherein n is 1 or 2;
[0014]
Specific examples of compound (I) include
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione,
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-hydroxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione,
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methylureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione,
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-ethylureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione or a salt thereof.
Among them, 5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3 -D] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione or a salt thereof is preferred.
[0015]
The salt of compound (I) is preferably a physiologically acceptable acid addition salt. Examples of such salts include salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) or organic acids (eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, And salts with acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like. When the compound (I) has an acidic group, an inorganic base (eg, alkali metal salt or alkaline earth metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium, etc.) or an organic base (eg, trimethylamine, triethylamine) , Pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like) may form physiologically acceptable salts.
[0016]
Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, the method described in JP-A-9-169768 and WO 96/24597 or a method analogous thereto. Specific examples include the following production method 1 and production method 2. The compound in the reaction formula includes a case where a salt is formed, and examples of the salt include those similar to the salt of compound (I).
(Production method 1)

In the above formula, L is a leaving group, and other symbols are as defined above.
Examples of the “leaving group” represented by L include 1-imidazolyl, a halogen atom, and an optionally substituted alkoxy group. The “optionally substituted alkoxy group” is C 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine, bromine, etc.)_1-4Examples thereof include an alkoxy group (eg, 2,2,2-trichloroethoxy group).
[0017]
Compound (II) can be obtained by the method described in JP-A-9-169768 or a method analogous thereto.
Compound (II) is reacted with carbonyldiimidazole (N, N′-carbonyldiimidazole; CDI) or phosgene (including dimers and trimers) to obtain compound (IV), and then compound (III) ) To obtain compound (I). Compound (IV) may continue the reaction without isolation, or may be isolated and used in the next step.
Compound (IV) can also be obtained by reacting compound (II) with a chloroformate compound (eg, 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, 1-chloroethyl chloroformate, etc.) and the like. .
[0018]
In the reaction of compound (II) with carbonyldiimidazole, phosgene or the like, the amount of carbonyldiimidazole or phosgene used is about 1 to 3 moles per 1 mole of compound (II).
This reaction is usually carried out in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent include ethers (eg, ethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), amides (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.) Halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, etc.) are used.
The reaction temperature is generally about 0 to about 150 ° C., preferably room temperature (about 15 to about 25 ° C.). The reaction time is usually about 1 to about 36 hours.
This reaction is performed in the presence of a base, if necessary.
Examples of the “base” include inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, thallium hydroxide, or organic bases such as triethylamine and pyridine. .
The amount of the “base” to be used is about 2 mol to 20 mol, preferably about 5 mol to 12 mol, per 1 mol of compound (II).
The reaction conditions for the subsequent compound (III) may be carried out in the same manner as the conditions for reacting compound (II) with carbonyldiimidazole or phosgene. The amount of compound (III) to be used is about 2 to 20 mol, preferably about 5 to 10 mol, per 1 mol of compound (II) or compound (IV). The reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C., preferably at room temperature (about 15 to 25 ° C.). The reaction time is usually about 1 to 6 hours.
Further, carbonyldiimidazole or phosgene and compound (III) may be reacted with compound (II) at the same time.
[0019]
(Production method 2)

In the above formula, R⁷Represents a hydrogen atom or an alkyl group, R⁸Represents an alkyl group, and the other symbols are as defined above.
R⁷Or R⁸As the “alkyl group” represented by R, R¹Or R²Represented by "C which may have a substituent_1-4“C” of “alkyl group”_1-4The same thing as an "alkyl group" is mentioned.
[0020]
Compound (V) is obtained by a method known per se, for example, by reacting p-nitrophenylacetone, a cyanoacetate derivative and sulfur (eg, Chem. Ber., 99, 94-100, 1966, etc.). 2-amino-4-methyl-5- (4-nitrophenyl) thiophene can be obtained by subjecting it to the method described in JP-A-9-169768, WO 96/24597 or the like, or a method analogous thereto.
[0021]
▲ 1 ▼ R⁷When is a hydrogen atom, the compound (V) is converted to the formula in the presence of a condensation reagent.

[Wherein each symbol is as defined above] or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (VI)) to obtain compound (VII), which is then subjected to a ring closure reaction. To obtain compound (I).
Examples of the “condensation reagent” include benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP).
The amount of the “condensation reagent” to be used is about 1 to 3 mol per 1 mol of compound (V).
This reaction is usually carried out in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent include alcohols (eg, ethanol, methanol, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), amides (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.), and halogenated hydrocarbons. (Eg, chloroform, dichloromethane, etc.) are used.
The reaction temperature is generally about 0 to about 150 ° C., preferably room temperature (about 15 to about 25 ° C.). The reaction time is usually about 1 to about 36 hours.
The product can be used in the next reaction as the reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
[0022]
Compound (VII) is subjected to a ring closure reaction in the presence of a base.
Examples of the “base” include inorganic bases such as sodium methoxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, thallium hydroxide, and organic such as triethylamine and pyridine. A base is used.
The amount of the “base” to be used is about 2 mol to 20 mol, preferably about 5 mol to 12 mol, per 1 mol of compound (VII).
This reaction is usually carried out in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent include alcohols (eg, ethanol, methanol, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), amides (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.), and halogenated hydrocarbons. (Eg, chloroform, dichloromethane, etc.) are used.
The reaction temperature is generally about 0 to about 150 ° C., preferably room temperature (about 15 to about 25 ° C.). The reaction time is usually about 1 to about 36 hours.
[0023]
▲ 2 ▼ R⁷When is an alkyl group, compound (V) is reacted with activated compound (VI) to give compound (I).
The activated compound (VI) can be produced according to a method known per se, and can be obtained, for example, by reacting an organoaluminum reagent and compound (VI) in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the “organoaluminum reagent” include trimethylaluminum, dimethylaluminum chloride and the like, and solutions containing these.
The amount of the “organoaluminum reagent” to be used is 1 to 5 mol, preferably 1 mol, per 1 mol of compound (VI).
As the solvent, for example, halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, etc.) are preferable.
The reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C., preferably room temperature (about 15 to 25 ° C.). The reaction time is usually about 1 to 6 hours.
By reacting compound (V) with activated compound (VI), a ring closure reaction is carried out to obtain compound (I).
The amount of the “compound (V)” used is preferably about 1/5 of the amount of the mixture of the compound (VI) and the organoaluminum reagent.
This reaction is usually carried out in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction.
As the solvent, the solvent used in the reaction for obtaining the activated compound (VI) is preferable.
The reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C., preferably room temperature (about 15 to 25 ° C.). The reaction time is usually about 1 to 48 hours.
[0024]
Compound (I) can be isolated and purified by separation means known per se, such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
When compound (I) is obtained in a free form, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely, when it is obtained as a salt, a method known per se Alternatively, it can be converted to a free form or other desired salt by a method equivalent thereto.
Compound (I) may be a hydrate or a non-hydrate. Examples of the hydrate include monohydrate, 1.5 hydrate, dihydrate and the like.
When compound (I) is obtained as a mixture of optically active substances, it can be separated into the desired (R) isomer or (S) isomer by optical resolution means known per se.
Compound (I) is an isotope (eg,^ThreeH,¹⁴C,³⁵It may be labeled with S).
[0025]
The compound (I) of the present invention and a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as “the compound of the present invention”) have an excellent GnRH antagonistic action and low toxicity. In addition, it is excellent in oral absorption and sustained action, and also in terms of stability and pharmacokinetics. Furthermore, manufacture is also simple. In mammals (eg, humans, monkeys, cows, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.), GnRH receptor antagonism suppresses gonadotropin secretion and regulates the concentration of sex hormones in the blood Therefore, it can be safely used for the prevention / treatment of male hormone or female hormone-dependent diseases, and the prevention / treatment of diseases caused by excess of these hormones.
For example, the compound of the present invention is a sex hormone-dependent cancer (eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor etc.), benign prostatic hyperplasia, uterine fibroids, endometriosis, precocious puberty, amenorrhea, It is useful for the prevention and / or treatment of premenstrual syndrome, multilocular ovary syndrome, acne and the like. The compounds of the present invention are also useful for regulating reproduction in males and females (eg, pregnancy regulators, menstrual cycle regulators, etc.). The compounds of the present invention can further be used as male and female contraceptives and as female ovulation inducers. The compound of the present invention can be used for treatment of infertility by utilizing the rebound effect after drug withdrawal.
Furthermore, the compound of the present invention is useful in the animal husbandry field for regulating animal estrus, improving meat quality, promoting animal growth and the like. The compounds of the present invention are also useful as fish spawning promoters.
[0026]
The compound of the present invention can be used for suppressing a transient increase in blood testosterone concentration (flare phenomenon) observed during administration of a GnRH superagonist such as leuprorelin acetate. The compounds of the present invention include leuprorelin acetate, gonadorelin, buserelin, triptorelin, goserelin, nafarelin, nestrelin, estrelin, lesrelin, or telrelin, or telelin. It can be used in combination with a GnRH superagonist (preferably leuprorelin acetate) such as Meterelin and Recilelin. In addition, the compound of the present invention is a steroidal or non-steroidal anti-androgen or anti-estrogen agent, chemotherapeutic agent, peptidic GnRH antagonist, α-reductase inhibitor, α-receptor inhibitor, aromatase inhibitor, 17β -It is also effective to use in combination with at least one of hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors, adrenal androgen production inhibitors, phosphorylase inhibitors, hormone therapy agents, drugs that inhibit the action of cell growth factors or their receptors, etc. is there. The “chemotherapeutic agent” includes ifosfamide.ADoriamycin, Pepromycin, Cisplatin, Cyclophosphamide, 5-FU, UFT, Metrexate, Mitomycin C, Mitomycin C, Mitomycin C can give. Examples of the “peptidic GnRH antagonist” include parenteral-administered peptide GnRH antagonists such as Cetrorelix, Ganirelix, Abarelix and the like. Examples of the “adrenal androgen production inhibitor” include lyase (C_{17, 20}-Lyase) inhibitors and the like. Examples of the “phosphorase inhibitor” include tyrosine kinase. Examples of the “hormone therapy agent” include antiestrogens, luteinizing hormones (eg, MPA, etc.), androgens, estrogens, antiandrogens and the like.
[0027]
The “growth factors” may be any substance that promotes cell growth, and is usually a peptide having a molecular weight of 20,000 or less, which is reduced in concentration by binding to a receptor. In particular, (1) EGF (epidermal growth factor) or a substance having substantially the same activity (eg, EGF, haregulin (HER2 ligand), etc.), ( 2) Insulin or a substance having substantially the same activity (eg, insulin, IGF (insulin-like growth factor) -1, IGF-2, etc.), (3) FGF (fibroblast growth factor) or substantially the same Substances having the same activity (eg, aFGF, bFGF, KGF (Keratindcyte Growth Factor), HGF (Hepatocyte Growth Factor), FGF-10, etc.), (4) Other cell growth factors (eg, CS (Colony stimulating factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (nerve growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), such as TGFβ (transforming growth factorβ), etc.) and the like.
The “cell growth factor receptor” may be any receptor capable of binding to the above-mentioned cell growth factor, and specifically includes an EGF receptor, a haregulin receptor (HER2). Insulin receptor-1, Insulin receptor-2, IGF receptor, FGF receptor-1 or FGF receptor-2.
Examples of the drug that inhibits the action of the cell growth factor include Herceptin (HER2 receptor antibody).
Examples of the drug that inhibits the action of the cell growth factor or its receptor include herbimycin, PD153035 (Science 265 (5175) p1093, (1994)) and the like.
[0028]
Moreover, a HER2 inhibitor is also mentioned as an agent that inhibits the action of cell growth factor or its receptor. As a HER2 inhibitor, if it is a substance that inhibits HER2 activity (eg, phosphorylation activity), an antibody, a low molecular weight compound (synthetic compound, natural product), antisense, HER2 ligand, haregulin, or a structure thereof may be used. Any of those modified or modified may be used. Moreover, the substance (for example, HER2 receptor antibody) which inhibits HER2 activity by inhibiting a HER2 receptor may be sufficient. Examples of the low molecular weight compound having a HER2 inhibitory action include compounds described in WO 98/03505, specifically 1- [3- [4- [2-((E) -2-phenylethenyl) -4. -Oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -1,2,4-triazole and the like.
For benign prostatic hyperplasia, GnRH hyperagonist, antiandrogen, antiestrogen, peptide GnRH antagonist, α-reductase inhibitor, α-receptor inhibitor, aromatase inhibitor, 17β-hydroxysteroid dehydrogenation A combination of a drug of the present invention with a drug such as an enzyme inhibitor, an adrenal androgen production inhibitor, or a phosphorylase inhibitor may be mentioned.
[0029]
For prostate cancer, GnRH hyperagonists, antiandrogens, antiestrogens, chemotherapeutic agents [eg, Ifosfamide, UFTAdriamycin, Peplomycin, Cisplatin, etc.], peptidic GnRH antagonist, aromatase inhibitor, 17β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor, adrenal androgen production inhibitor, phosphorylase inhibitor , Hormone therapy agents (eg, estrogen agents (eg, DSB, EMP, etc.), antiandrogen agents (eg, CMA, etc.), agents such as agents that inhibit the action of cell growth factors or their receptors, and The combined use with a compound is mentioned. For breast cancer, GnRH superagonist, anti-estrogen agent, chemotherapeutic agent (eg, cyclophosphamide, 5-FU, UFT, methotrexate, adriamycin, mitomycin C (Mitomycin C) ), Mitoxantrone, etc.], peptide GnRH antagonists, aromatase inhibitors, adrenal androgen production inhibitors, phosphorylase inhibitors, hormone therapy agents (eg, antiestrogens (eg, Tamoxifen etc.), And a combination of the compound of the present invention and a drug such as a progesterone (eg, MPA), an androgen, an estrogen, etc.), a drug that inhibits the action of a cell growth factor or its receptor, and the like.
[0030]
When the compound of the present invention is used as a prophylactic and / or therapeutic agent for the above diseases, or in the livestock or fisheries field, it can be administered orally or parenterally according to a method known per se. Mixed with pharmaceutically acceptable carriers and usually administered orally as solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders, or as injections, suppositories, sublingual tablets, etc. intravenously, subcutaneously, intramuscularly, etc. It is administered parenterally. Further, it may be administered sublingually, subcutaneously or intramuscularly as a sustained release preparation such as a sublingual tablet or a microcapsule. The daily dose varies depending on the degree of symptoms; age, sex, weight, sensitivity difference of administration subject; timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, preparation, type; type of active ingredient, etc., but is not particularly limited , Usually used to treat sex hormone-dependent cancer (eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, etc.), prostatic hypertrophy, uterine fibroids, endometriosis, precocious puberty About 0.01 to 30 mg, preferably about 0.02 to 10 mg, more preferably about 0.1 to 10 mg, and most preferably about 0.1 to 5 mg per kg body weight of a mammal, usually divided into 1 to 4 times a day. To administer.
The dosage for use in the field of livestock or fisheries is also the same as above, but about 0.01 to 30 mg, preferably about 0.1 to 10 mg per kg body weight of the subject organism is usually divided into 1 to 3 times a day. Administer.
The content of the compound (I) in the pharmaceutical composition of the present invention is about 0.01 to 100% by weight of the whole composition.
[0031]
As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations, dissolution aids It is formulated as an agent, suspending agent, isotonic agent, buffering agent, soothing agent and the like. Further, if necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used.
Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like. Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like. Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like. Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Preferable examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate and citrate. Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol. Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
[0032]
Suspending agents, solubilizers, stabilizers, tonicity agents, preservatives and the like can be added to the compounds of the present invention to give intravenous, subcutaneous and intramuscular injections by methods known per se. At that time, if necessary, a freeze-dried product can be obtained by a method known per se. When the compound of the present invention is administered to, for example, humans, it can be safely administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition by itself or mixed with an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient or diluent. can do.
Examples of the pharmaceutical composition include oral preparations (eg, powders, granules, capsules, tablets), parenteral preparations (eg, injections, drops, external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations, etc.)). Suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.).
These preparations can be produced by a method known per se generally used in the preparation process.
[0033]
The compound of the present invention contains a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservative (eg, methylparaben, propylparaben, Benzyl alcohol, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.) and so on, in aqueous injections, or in vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, and propylene glycol. Or it can emulsify and shape | mold into an oily injection and can be set as an injection.
In order to obtain an oral preparation, according to a method known per se, the compound of the present invention is treated with, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate etc.), a binder (eg, starch). , Gum arabic, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, etc.) or a lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.), etc. For enteric or long-lasting purposes, an oral preparation can be obtained by coating by a method known per se. Examples of the coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (Rohm) Manufactured by Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer) and dyes (eg, bengara, titanium dioxide, etc.). In the case of an enteric preparation, an intermediate phase can be provided between the enteric phase and the drug-containing phase by a method known per se for the purpose of separating both phases.
[0034]
In order to obtain an external preparation, the compound of the present invention can be made into a solid, semi-solid or liquid external preparation according to a method known per se. For example, as the solid state, the compound of the present invention is used as it is, or an excipient (eg, glycol, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.), a thickener (eg, natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid) Polymer etc.) is added and mixed to form a powdery composition. The liquid form is an oily or aqueous suspension, almost the same as in the case of injections. In the case of a semi-solid form, an aqueous or oily gel or an ointment is preferred. In addition, these are all pH adjusters (eg, carbonic acid, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservatives (eg, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzalkonium chloride, etc.), etc. May be added.
For example, to make a suppository, the compound of the present invention can be converted into an oily or aqueous solid, semisolid or liquid suppository according to a method known per se. Examples of the oily base used in the composition include glycerides of higher fatty acids (eg, cacao butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)), intermediate fatty acids (eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany) Etc.], or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.). Examples of the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol. Examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
[0035]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples, Examples, Formulation Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
¹The H-NMR spectrum was measured with a Varian GEMINI 200 (200 MHz) type spectrum meter, JEOL LAMBDA 300 (300 MHz) type spectrum meter or Bruker AM 500 (500 MHz) type spectrum meter using tetramethylsilane as an internal standard. All δ values are given in ppm. “%” Indicates weight percent unless otherwise specified. However, the yield indicates mol / mol%. Other symbols in this specification have the following meanings.
s: singlet
d: Doublet
t: triplet
dt: Double triplet
m: multiplet
br: Wide
TFA: trifluoroacetic acid
THF: tetrahydrofuran
Me: methyl group
Et: ethyl group
Room temperature indicates a range of about 15 to 25 ° C., but is not particularly limited.
【Example】
Reference example 1
2-Amino-4-methyl-5- (4-nitrophenyl) thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester

A mixture of 4-nitrophenylacetone (35.0 g, 195 mmol), ethyl cyanoacetate (23.8 g, 195 mmol), ammonium acetate (3.1 g, 40 mmol) and acetic acid (9.1 ml, 159 mmol) was placed on a Dean-Stark apparatus. While removing the produced water, the mixture was heated to reflux for 24 hours. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between dichloromethane and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer is washed with brine and dried (MgSO_Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained oil was dissolved in ethanol, sulfur (5.0 g, 160 mmol) and diethylamine (16.0 ml, 160 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60-70 ° C. for 2 hr. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between dichloromethane and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer is washed with brine and dried (MgSO_Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and crystallized from ether-hexane to give the title compound (22.2 g, 52%) as red plate crystals.
mp: 168-170 ° C. (recrystallized from ether-hexane).
Elemental analysis value C₁₄H₁₄N₂O_FourAs S

¹H-NMR (200 MHz, CDCl_Three) Δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.40 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.27 (2H, br) 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr): 3446, 3324, 1667, 1580, 1545, 1506, 1491, 1475, 1410, 1332 cm^-1.
[0036]
Reference example 2
5-Methyl-6- (4-nitrophenyl) -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione

Phenyl isocyanate (2.66 ml, 24.48 mmol) was added to a solution of the compound obtained in Reference Example 1 (5.00 g, 16.32 mmol) in pyridine (30 ml), and the mixture was stirred at 45 ° C. for 6 hours. The residue obtained by concentration under reduced pressure was used as an ethanol (6 ml) solution. To this solution was added 28% sodium methoxide (7.86 g, 40.80 mmol), the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, 2N hydrochloric acid (25 ml, 50 mmol) was added, and the ethanol solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was filtered, washed with water-ethanol, dried under reduced pressure, and recrystallized from ethanol to give the title compound (6.09 g, 98%) as a yellow powder.
mp:> 300 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₁₃N_ThreeO_FourS ・ 0.3H₂As O

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ: 2.50 (3H, s), 7.31-7.46 (5H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 12.50 (1 H, s).
IR (KBr): 1715, 1657, 1593, 1510 cm^-1.
[0037]
Reference example 3
1- (2,6-difluorobenzyl) -5-methyl-6- (4-nitrophenyl) -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione

To a solution of the compound obtained in Reference Example 2 (52.54 g, 0.131 mol) in dimethylformamide (1.0 l), potassium carbonate (19.00 g, 0.138 mol) and potassium iodide (22.90 g, 0.81 mol) were added. 138 mol) and 2,6-difluorobenzyl chloride (22.40 g, 0.138 mol) were added and stirred at room temperature for 2 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution was partitioned between chloroform and brine. The aqueous layer is extracted with chloroform, and the combined extracts are washed with brine and dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (61.50 g, 93%) as pale yellow crystals.
mp: 280-282 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₁₇N_ThreeO_FourSF₂As

¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ: 2.57 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42-7.58 (8H, m), 8 .29 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 1719, 1669, 1524, 1473 cm^-1.
[0038]
Reference example 4
5-Bromomethyl-1- (2,6-difluorobenzyl) -6- (4-nitrophenyl) -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione

Compound (30.34 g, 0.060 mol) obtained in Reference Example 3, N-bromosuccinimide (12.81 g, 0.072 mol), α, α′-azobisisobutyronitrile (1.15 g, 0.007 mol) and chlorobenzene (450 ml) were stirred at 85 ° C. for 3 hours. After cooling, the reaction solution is washed with brine and dried (MgSO 4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (80.21 g, 100%) as yellow needle crystals.
mp: 228-229 ° C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ: 4.77 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.96 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.29-7.58 (6H, m), 7 .79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.35 (2H, d, J = 8.5 Hz).
IR (KBr): 1721, 1680, 1524, 1473, 1348 cm^-1. FAB-Mass m / z 584 (MH)⁺
[0039]
Reference Example 5
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- (4-nitrophenyl) -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -Dione

Ethyldiisopropylamine (27.00 ml, 0.155 mol) and benzylmethylamine (18.45 ml) were added to a solution of the compound obtained in Reference Example 4 (80.00 g, 0.119 mol) in dimethylformamide (600 ml) under ice cooling. , 0.143 mol). After stirring at room temperature for 2 hours, the residue obtained by concentrating the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, and the organic layers are combined and dried (MgSO 4_Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give a yellow oil (74.90 g, 100%), which was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound as yellow needle crystals.
mp: 173-174 ° C.
Elemental analysis value C₃₄H₂₆N_FourO_FourSF₂・ 0.5H₂As O

¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) [Free amine] δ: 1.31 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.96 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.95 (2H, t) , J = 8.2 Hz), 7.18-7.55 (11H, m), 8.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz) . IR (KBr) [hydrochloride]: 1719, 1678, 1597, 1520 cm^-1.
[0040]
Reference Example 6
6- (4-Aminophenyl) -5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -Dione

To a solution of the compound obtained in Reference Example 5 (3.00 g, 4.80 mmol) in formic acid (30 ml) was cooled with ice, 1M hydrogen chloride-ether (14.4 ml, 14.4 mmol) and 10% palladium carbon powder ( 300 mg) was added and stirred and hydrogenated at room temperature and normal pressure for 2 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was partitioned between dichloromethane and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer is extracted with dichloromethane and the organic layers are combined and dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (2.41 g, 84%) as white crystals.
mp: 205-207 ° C.
Elemental analysis value C₃₄H₂₈N_FourO₂SF₂・ 0.1AcOEt ・ 1.2H₂As O

¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ: 2.05 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.83 (2H, br), 3.88 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6. 70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88-6.94 (2H, m), 7.21-7.31 (8H, m), 7.41-7.53 (5H, m ). IR (KBr): 1715, 1657, 1628, 1537 cm^-1.
[0041]
Reference Example 7
5-chloromethyl-1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H ) -Dione

To a solution of Example Compound 1 (2.00 g, 3.00 mmol) described later in tetrahydrofuran (90 ml) was added 1-chloroethyl chloroformate (0.42 ml, 3.89 mmol) at −78 ° C., and the temperature was gradually raised to room temperature. After stirring for 2 hours, the reaction solution was partitioned between chloroform and brine. The aqueous layer is extracted with chloroform, and the combined extracts are washed with brine and dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (1.68 g, 96%) as a white powder.
mp: 217-219 ° C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ: 3.83 (3H, s), 4.84 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.94 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H) , S), 7.28-7.65 (11H, m).
IR (KBr): 1717, 1671, 1628, 1541, 1508, 1473 cm^-1.
FAB-Mass m / z 583 (MH)⁺
[0042]
Reference Example 8
Using the compound obtained in Reference Example 6 as a raw material, Reference Example Compounds 8-1 to 8-3 were obtained in the same manner as described in Examples 1 and 2 described later.
Reference Example Compound 8-1:

Yield: 64%
mp: 190-194 ° C.
Reference Example Compound 8-2:

Yield: 91%
mp: 210-215 ° C.
Reference Example Compound 8-3:

Yield: 82%
mp: 254-257 ° C.
[0043]
Reference Example 9
2-Ethoxycarbonylamino-4-methyl-5- (4-nitrophenyl) thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester

The compound (500 mg, 1.63 mmol) obtained in Reference Example 1 was dissolved in toluene (9 ml), ethyl chloroformate (0.19 ml, 1.96 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound as a yellow powder (90 mg, 79%).
mp: 130-131 ° C. (recrystallization from ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl_Three) Δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz) ), 10.66 (1H, s).
IR (KBr): 1740, 1665, 1597, 1557, 1533, 1516, 1352, 1257 cm^-1.
[0044]
Reference Example 10
2- [N- (2,6-difluorobenzyl) -N-ethoxycarbonyl] amino-4-methyl-5- (4-nitrophenyl) thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester

Reference example9To a solution of the compound obtained in step (490 mg, 1.30 mol) in dimethylformamide (20 ml), potassium carbonate (196 mg, 1.42 mol), potassium iodide (236 mg, 1.42 mol) and 2,6-difluorobenzyl chloride (232 mg, 1.42 mmol) were added and stirred at room temperature for 5 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution was partitioned between chloroform and brine. The aqueous layer is extracted with chloroform, and the combined extracts are washed with brine and dried (MgSO4).₄) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain amorphous crystals, which were recrystallized from methanol to give the title compound as yellow powdery crystals (520 mg, 79%).
mp: 91-92 ° C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ: 1.15-1.35 (6H, m), 2.40 (3H, s), 4.15-4.29 (4H, m), 4.97 (2H, s), 6.86 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (2H, d).
IR (KBr): 1717, 1597, 1524, 1475, 1392, 1348 cm^-1.
[0045]
Reference Example 11
4-Bromomethyl-2- [N- (2,6-difluorobenzyl) -N-ethoxycarbonyl] amino-5- (4-nitrophenyl) thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester

Compound (20 g, 39.64 mol) obtained in Reference Example 10, N-bromosuccinimide (7.76 g, 43.60 mol), α, α′-azobisisobutyronitrile (0.72 g, 4. 36 mol) and carbon tetrachloride (300 ml) were stirred at 100 ° C. for 2 hours. After cooling, the reaction solution is washed with brine and dried (MgSO 4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound as amorphous crystals (23 g, 100%).
mp: 105-108 ° C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ: 1.15-1.39 (6H, m), 4.09-4.39 (4H, m), 4.71 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.86 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.22-7.32 (1H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.32 (2H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr): 1725, 1628, 1522, 1475, 1379, 1348 cm^-1.
FAB-Mass m / z 582 (MH⁺).
[0046]
Reference Example 12
4- (N-Benzyl-N-methylaminomethyl) -2- [N- (2,6-difluorobenzyl) -N-ethoxycarbonyl] amino-5- (4-nitrophenyl) thiophene-3-carboxylate ester

Ethyldiisopropylamine (0.90 ml, 5.15 mmol) and benzylmethylamine (0.53 ml) were added to a solution of the compound obtained in Reference Example 11 (2.0 g, 3.43 mmol) in dimethylformamide (20 ml) under ice cooling. , 4.11 mmol). After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, and the organic layers are combined and dried (MgSO 4_Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound as a yellow oil (2.1 g, 48%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three): 1.18-1.44 (6H, m), 1.95 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.70 (2H, s), 4.20-4.32 (4H, m), 5.03 (2H, s), 6.80 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.10-7.27 (6H, m), 7.52 (2H, d , J = 8.0 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr): 1719, 1628, 1597, 1522, 1473, 1402, 1377, 1348 cm^-1.
[0047]
Reference Example 13
Ethyl 5- (4-aminophenyl) -4- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -2- [N- (2,6-difluorobenzyl) -N-ethoxycarbonyl] aminothiophene-3-carboxylate ester

To a solution of the compound obtained in Reference Example 12 (10.0 g, 16.03 mmol) in formic acid (100 ml) was added 1M hydrogen chloride-ether (48 ml, 48 mmol) and 10% palladium carbon powder (1000 mg) under ice cooling. The mixture was stirred and hydrogenated at room temperature and pressure for 5 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was partitioned between dichloromethane and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer is extracted with dichloromethane and the organic layers are combined and dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (7.9 g, 83%) as white amorphous crystals.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ: 1.15-1.31 (6H, m), 1.90 (3H, s), 3.21 (2H, s), 3.65 (2H, s), 3.79 (2H, s) ), 4.09-4.24 (4H, m), 5.01 (2H, s), 6.67-6.80 (4H, m), 7.12-7.26 (8H, m).
IR (KBr): 1717, 1628, 1493, 1406, 1379 cm^-1.
[0048]
Reference Example 14
4- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -2- [N- (2,6-difluorobenzyl) -N-ethoxycarbonyl] amino-5- [4- (3-methoxyureido) phenyl] thiophene- 3-carboxylic acid ethyl ester

To a solution of the compound (0.9 g, 1.52 mmol) obtained in Reference Example 13 in dichloromethane (20 ml), triethylamine (0.43 ml, 3.09 mmol) was added and stirred under ice cooling. N, N′-carbonyldiimidazole (0.492 g, 3.03 mmol) was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was stirred for 48 hours after returning to room temperature from under ice cooling. The mixture was returned to ice-cooling again, and O-methylhydroxylamine hydrochloride (1.27 g, 15.2 mmol), triethylamine (2.2 ml, 15.8 mmol) and dichloromethane (5 ml) were added. The reaction solution was returned to room temperature from under ice cooling and stirred for 3 hours. The reaction solution was partitioned between chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer is extracted with chloroform, and the combined extracts are washed with brine and dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound as pale yellow amorphous crystals (0.93 g, 92%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ: 1.16 (3H, br s), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.91 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.67 ( 2H, s), 3.82 (3H, s), 4.17 (2H, brs), 4.21 (2H, d, J = 7.1 Hz), 5.02 (2H, s), 6.78 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.12-7.32 (6H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1 H, s).
IR (KBr): 3300, 2982, 1719, 1628, 1591, 1528, 1473, 1408 cm^-1.
[0049]
Reference Example 15
4- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -2- [N- (2,6-difluorobenzyl) -N-ethoxycarbonyl] amino-5- [4- (3-methoxyureido) phenyl] thiophene- 3-carboxylic acid

A 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.37 ml, 0.74 mmol) was added to an ethanol solution (2.5 ml) of the compound (0.1 g, 0.15 mmol) obtained in Reference Example 14. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and then at 55 ° C. for another 18 hours. After cooling, the mixture was neutralized with 2N aqueous hydrochloric acid and partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the extracts were combined, washed with brine, and dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain colorless amorphous crystals (0.078 g, 81%) of the title compound.
Elemental analysis value C₃₂H₃₂N_FourO₆SF₂As

¹H-NMR (200 MHz, CDCl_Three) Δ: 1.0-1.35 (3H, brs), 2.16 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.88 (2H, s), 4.10-4.30 (2H, br s), 6.77 (2H, t), 6.70-6.85 (1H, br s), 7.15-7.35 (8H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50-7.65 (1H, br s), 7.90-8.00 (1H, br s).
[0050]
Reference Example 16
4- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -2- [N- (2,6-difluorobenzyl) -N-ethoxycarbonyl] amino-3- [4- (methoxymethoxy) phenyl] aminocarbonyl-5 -[4- (3-methoxyureido) phenyl] thiophene

Dichloromethane containing the compound obtained in Reference Example 15 (0.80 g, 1.23 mmol), triethylamine (0.88 ml, 6.31 mmol) and 4-methoxymethoxyaniline (0.96 g, 6.27 mmol) under ice cooling. To the solution (25 ml) was added benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) (0.72 g, 1.38 mmol). The mixture was stirred for 14 hours while returning to room temperature from under ice cooling. The reaction solution was partitioned between chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer was extracted with chloroform, and the extracts were combined, washed with brine, and dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound as pale yellow amorphous crystals (0.82 g, 93%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ: 1.21 (3H, br s), 2.07 (3H, br s), 3.20 (2H, s), 3.47 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.24 (2H, br s), 5.07 (2H, br s), 5.13 (2H, s), 6.75 (2H, t, J = 7. 9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.12-7.18 (3H, m), 7.23-7.25 (4H, m), 7.43 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (1H, s).
IR (KBr): 3288, 2940, 1717, 1672, 1628, 1598, 1564, 1528, 1510, 1473 cm^-1.
[0051]
Reference Example 17
2- [N- (2,6-difluorobenzyl) -N-ethoxycarbonyl] amino-4- [N- (2-methoxyethyl) -N-methylaminomethyl] -5- (4-nitrophenyl) thiophene- 3-carboxylic acid ethyl ester

To the ethyl acetate solution (120 ml) of the compound obtained in Reference Example 11 (12.82 g, 22.0 mmol) was added ethyldiisopropylamine (7.7 ml, 44.2 mmol) and N- (2-methoxyethyl) methylamine ( 3.5 ml, 32.6 mmol) was added. After stirring at room temperature for 20 hours, the residue obtained by concentrating the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined extracts were washed with brine and dried (Na₂SO_Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound as a brown oil (10.27 g, 79%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) [Free amine] δ: 1.16-1.38 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.28 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.63 (2H, s), 4.09-4.32 (4H, m), 5.01 (2H, s), 6 .86 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.21-7.32 (1H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 2984, 1725, 1628, 1597, 1520, 1473 cm^-1.
FAB-Mass m / z 592 (MH⁺).
[0052]
Reference Example 18
1- (2,6-Difluorobenzyl) -5- [N- (2-methoxyethyl) -N-methylaminomethyl] -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -6- (4-nitrophenyl) ) Thieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione

To a toluene solution (80 ml) of 3,4-methylenedioxyaniline (3.30 g, 24.3 mmol), a 1.01 M dimethylaluminum chloride solution (22.0 ml, 22.0 mmol) was added under ice cooling. After stirring for 1 hour under ice-cooling, a toluene solution (30 ml) containing the compound (2.20 g, 3.70 mmol) obtained in Reference Example 17 was added, and the mixture was further stirred for 20 hours at room temperature. The reaction mixture was poured into ice water and partitioned with ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined extracts were washed with brine and dried (Na₂SO_Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and further recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound as brown crystals (1.60 g, 68%).
mp: 190-192 ° C.
Elemental analysis value C₃₁H₂₆N_FourO₇SF₂As

¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) [Free amine] δ: 2.21 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.31 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.87 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.03 (2H, s), 6.73-6.76 (2H, m), 6.90-6. .97 (3H, m), 7.28-7.38 (1H, m), 8.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.7 Hz) .
IR (KBr): 2894, 1719, 1671, 1628, 1597, 1547, 1520, 1487, 1462, 1348, 1243 cm^-1.
[0053]
Reference Example 19
6- (4-Aminophenyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -5- [N- (2-methoxyethyl) -N-methylaminomethyl] -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) ) Thieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione

To a formic acid (30 ml) solution of the compound (1.56 g, 2.50 mmol) obtained in Reference Example 18 was added 1M hydrogen chloride-ether (7.4 ml, 7.4 mmol) and 10% palladium carbon powder (200 mg) under ice cooling. ) And stirred and hydrogenated at room temperature and normal pressure for 2 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was partitioned between chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer is extracted with chloroform, and the combined extracts are washed with brine and dried (Na₂SO_Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and further recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound as brown crystals (1.46 g, 96%).
mp: 200-202 ° C.
Elemental analysis value C₃₁H₂₈N_FourO_FiveSF₂・ 1.0H₂As O

¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) [Free amine] δ: 2.13 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.80 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.68-6.76 (4H, m), 6.89-6. .93 (3H, m), 7.24-7.39 (3H, m).
IR (KBr): 2926, 1715, 1667, 1628, 1533, 1506, 1464 cm^-1.
[0054]
Reference Example 20
5-Chloromethyl-1- (2,6-difluorobenzyl) -3- (3,4-ethylenedioxy) phenyl-6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] thieno [2,3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione

The title compound was obtained in the same manner as described in Reference Example 7 using the compound obtained in Example 8 described later as a starting material.
Yield: 63%
mp: 204-209 ° C.
[0055]
Example 1
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (Example Compound 1)

To a solution of the compound obtained in Reference Example 6 (5.0 g, 8.41 mmol) in dichloromethane (120 ml), triethylamine (2.34 ml, 16.82 mmol) was added and stirred under ice cooling. To this reaction solution, N, N′-carbonyldiimidazole (2.73 g, 16.82 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was returned to room temperature from under ice-cooling and stirred for 42 hours. The mixture was returned to ice-cooling again, and O-methylhydroxylamine hydrochloride (7.02 g, 84.08 mmol) and triethylamine (11.7 ml, 84.08 mmol) were added. The reaction solution was returned to room temperature from under ice cooling and stirred for 3 hours. The reaction solution was partitioned between chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer is extracted with chloroform, and the combined extracts are washed with brine and dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a pale yellow solid, which was recrystallized from chloroform-ether to give the title compound as white crystals (4.52 g, 80%).
mp: 204-205 ° C.
Elemental analysis value C₃₆H₃₁N_FiveO_FourSF₂As

¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ: 2.05 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.90 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6. 92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.16-7.31 (9H, m), 7.42-7.57 (5H, m), 7.63 (1H, s), 7. 73 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 3338, 3064, 1717, 1669, 1628, 1591, 1531, 1470 cm^-1.
[0056]
Example 2
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione hydrochloride (Example Compound 2)

To a solution of white crystals (38.34 g, 57.42 mmol) obtained in Example 1 in dichloromethane (800 ml) was added 1M ethereal hydrogen chloride (100 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was recrystallized from methanol-ether to give the title compound as white powder crystals (40.0 g, 99%).
mp: 182-185 ° C.
Elemental analysis value C₃₆H₃₁N_FiveO_FourSF₂・ HCl ・ 0.5H₂As O

IR (KBr): 3440, 3042, 1713, 1665, 1628, 1593, 1539, 1473 cm^-1.
FAB-Mass m / z 668 (MH)⁺
[0057]
Example 3
Example compounds 3-1 to 3-9 were obtained in the same manner as described in Examples 1 and 2 using the compound obtained in Reference Example 6 as a starting material.
Example compound 3-1:

Yield: 91%
mp: 175-180 ° C.
Example compound 3-2:

Yield: 81%
mp: 179-182 ° C.
Example compound 3-3:

Yield: 80%
mp: 172-177 ° C.
[0058]
Example compound 3-4:

Yield: 99%
mp: 193-197 ° C.
Example compound 3-5:

Yield: 91%
mp: 201-204 ° C.
Example compound 3-6:

Yield: 89%
mp: 210-215 ° C.
[0059]
Example compound 3-7:

Yield: 89%
mp: 199-200 ° C.
Example compound 3-8:

Yield: 93%
mp: 195-198 ° C.
Example compound 3-9:

Yield: 95%
mp: 165-170 ° C.
[0060]
Example 4
Example compounds 4-1 to 4-5 were obtained in the same manner as described in Reference Example 5 using the compound obtained in Reference Example 7 as a starting material.
Example compound 4-1

Yield: 80%
mp: 177-180 ° C.
Example compound 4-2:

Yield: 77%
mp: 205-210 ° C.
Example compound 4-3:

Yield: 77%
mp: 182-185 ° C.
[0061]
Example compound 4-4:

Yield: 14%
mp: 270 ° C (dec).
Example compound 4-5:

Yield: 26%
mp: 260 ° C (dec).
[0062]
Example 5
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-hydroxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione

To a solution of the compound (2.0 g, 3.36 mmol) obtained in Reference Example 6 in dichloromethane (40 ml), triethylamine (0.94 ml, 6.73 mmol) was added and stirred under ice cooling. To this reaction solution, N, N′-carbonyldiimidazole (1.09 g, 6.73 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was returned to room temperature from under ice cooling and stirred for 24 hours. The mixture was returned to ice-cooling again, and O- (2,4-dimethoxybenzyl) hydroxylamine (3.11 g, 16.98 mmol) was added. The reaction solution was cooled to room temperature under ice cooling and stirred for 19 hours. The reaction solution was partitioned between chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer is extracted with chloroform, and the combined extracts are washed with brine and dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. To a solution of the obtained residue in dichloromethane (50 ml) was added trifluoroacetic acid (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction solution was partitioned between chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer is extracted with chloroform, and the combined extracts are washed with brine and dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography gave a white amorphous substance, which was recrystallized from chloroform-ether to give the title compound as white crystals (2.2 g, 100%).
mp: 164-165 ° C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ: 2.05 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.92 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.65 (1H, br), 6. 90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.28-7.65 (15H, m), 8.04 (1H, s), 9.73 (1H, br).
IR (KBr): 3326, 2856, 1715, 1665, 1628, 1591, 1531, 1468 cm^-1.
FAB-Mass m / z 654 (MH)⁺
[0063]
Example 6
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-hydroxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2,3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione hydrochloride

To a solution of white crystals (60 mg, 0.094 mmol) obtained in Example 5 in dichloromethane (5 ml) was added 1M ethereal hydrogen chloride (0.2 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was recrystallized from methanol-ether to give the title compound as white powder crystals (72 mg, 100%).
mp: 180-186 ° C.
Elemental analysis value C₃₅H₂₉N_FiveO_FourSF₂・ 0.1HCl ・ 1.0H₂As O

IR (KBr): 3388, 3066, 1713, 1663, 1628, 1593, 1537, 1473 cm^-1.
[0064]
Example 7
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- [3- (2-hydroxyethyl) ureido] phenyl] -3-phenylthieno [2 , 3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione

To a solution of Example Compound 3-7 (900 mg, 1.24 mmol) in THF (20 ml) was added 5N aqueous potassium hydroxide solution (7 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and saturated brine. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the extracts were combined, washed with brine, and dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography gave a white amorphous substance, which was recrystallized from chloroform-methanol-ether to give the title compound as white crystals (850 mg, 88%).
mp: 220-222 ° C.
Elemental analysis value C₃₇H₃₃N_FiveO_FourSF₂As

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ: 1.93 (3H, s), 3.17 (2H, q, J = 4.8 Hz), 3.45-3.47 (4H, m), 3.81 (2H, s), 4 .76 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.28 (2H, s), 6.28 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.12-7.28 (9H, m) , 7.44-7.58 (8H, m), 8.79 (1H, s).
IR (KBr): 3530, 3364, 3066, 2958, 2884, 1715, 1667, 1595, 1531, 1470 cm^-1.
FAB-Mass m / z 682 (MH)⁺
[0065]
Example 8
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -3- (3,4-ethylenedioxy) phenyl-6- [4- (3-methoxyureido) phenyl ] Thieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione

To a dichloromethane solution (100 ml) of 3,4-ethylenedioxyaniline (3.90 g, 25.8 mmol) was added 1.01 M dimethylaluminum chloride solution (25.5 ml, 25.8 mmol) under ice cooling. The mixture was stirred for 1 hour while returning from the same temperature to room temperature. A dichloromethane solution (60 ml) containing the compound obtained in Reference Example 14 (3.44 g, 5.16 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 day. The reaction solution was partitioned between chloroform and saturated brine. The aqueous layer is extracted with chloroform, and the combined extracts are washed with brine and dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography gave the title compound as white amorphous crystals (3.2 g, 85%).
mp: 185-187 ° C.
Elemental analysis value C₃₈H₃₄N_FiveO₆SF₂Cl · H₂As O

¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ: 2.05 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.29 (4H, s), 5. 35 (2H, s), 6.75-7.01 (5H, m), 7.12-7.33 (7H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7. 63 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr): 1717, 1702, 1686, 1657, 1636, 1626, 1560, 1543, 1522, 1510, 1475 cm^-1.
[0066]
Example 9
Example compounds 9-1 to 9-2 were obtained in the same manner as described in Example 8, using the compound obtained in Reference Example 14 as a starting material.
Example compound 9-1:

Yield: 60%
mp: 148-151 [deg.] C. (free form).
Example compound 9-2:

Yield: 54%
mp: 169-170 ° C (hydrochloride).
[0067]
Example 10
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -3- [4- (methoxymethoxy) phenyl] -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] Thieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (Example Compound 10)

Under ice cooling, an anhydrous methanol solution (20 ml) containing sodium methoxide (2.10 g, 10.4 mmol) in an anhydrous methanol solution (50 ml) of the compound obtained in Reference Example 16 (0.84 g, 1.09 mmol). Was added. The mixture was stirred for 2.5 hours from the same temperature to room temperature. After neutralization with 1N hydrochloric acid (10.9 ml, 10.9 mmol), the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was partitioned between chloroform and saturated brine. The aqueous layer is extracted with chloroform, and the combined extracts are washed with brine and dried (MgSO4)._FourThen, the solvent was distilled off under reduced pressure and recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to obtain the title compound as white crystals (0.632 g, 80%).
mp: 189-191 ° C.
Elemental analysis value C₃₈H₃₅N_FiveO₆SF₂As

¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ: 2.05 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.91 (2H, s), 5. 21 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.14-7.35 (11H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz).
IR (KBr): 3380, 2940, 2830, 1717, 1703, 1669, 1628, 1589, 1524, 1464 cm^-1.
[0068]
Example 11
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -3- (4-hydroxyphenyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] thieno [2 , 3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione

Example compound 10 (0.35 g, 0.48 mmol) was dissolved in acetone (10 ml), and 6N hydrochloric acid (1.0 ml, 6.0 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours, neutralized with 2N sodium hydroxide (3 ml, 6 mmol) under ice-cooling, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was partitioned between chloroform and saturated brine. The aqueous layer is extracted with chloroform, and the combined extracts are washed with brine and dried (MgSO4)._FourAfter that, the solvent was distilled off under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain colorless amorphous crystals (0.18 g, 55%), which were recrystallized from chloroform-methanol to obtain white crystals (0.067 g). The title compound was obtained.
mp: 178-182 ° C.
Elemental analysis value C₃₆H₃₁N_FiveO_FiveSF₂・ 0.4H₂As O

¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ: 2.04 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.90 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6. 89-6.98 (4H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15-7.31 (6H, m), 7.57 (2H, d, J = 8) .6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.88 (1H, s).
IR (KBr): 3446, 1717, 1663, 1630, 1601, 1534, 1520, 1473 cm^-1.
[0069]
Example 12
5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- {4-[(3-methoxy-3-methoxycarbonyl) ureido] phenyl} -3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione

To a solution of Example Compound 1 (0.334 g, 0.5 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added triethylamine (0.08 ml, 0.6 mmol) and methyl chloroformate (0.0425 ml, 0.55 mmol) under ice cooling. Stir at the same temperature for 1 hour and at room temperature for 1 hour. Further, triethylamine (0.08 ml, 0.6 mmol) and methyl chloroformate (0.0425 ml, 0.55 mmol) were added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours, and further stirred at room temperature for 12 hours. Brine is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extracts are combined, washed with brine, and dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from ethyl acetate-diethyl ether to give the title compound as colorless crystals (0.204 g, 56%).
mp: 150-152 ° C.
Elemental analysis value C₃₈H₃₃N_FiveO₆SF₂As

¹H-NMR (200 MHz, CDCl_Three) Δ: 2.06 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.91 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5. 37 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.15-7.60 (11H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.06 (1H, s).
IR (KBr): 1746, 1713, 1663, 1537, 1460, 1339, 1200, 1034, 737 cm^-1.
[0070]
Example 13
1- (2,6-difluorobenzyl) -5- [N- (2-methoxyethyl) -N-methylaminomethyl] -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-phenylthieno [2 , 3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione

To a solution of the compound obtained in Reference Example 7 (0.86 g, 1.48 mmol) in dimethylformamide (15 ml), ethyldiisopropylamine (0.34 ml, 1.92 mmol), potassium iodide (245 mg, 1.48 mmol) and N- (2-methoxyethyl) methylamine (0.19 ml, 1.78 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the residue obtained by concentrating the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the extracts were combined, washed with brine, and dried (MgSO4)._Four) And then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound as white crystals (840 mg, 89%).
mp: 161-163 ° C.
Elemental analysis value C₃₂H₃₁N_FiveO_FiveSF₂・ 0.5H₂As O

¹H-NMR (300 MHz, CDCl_Three) [Free amine] δ: 2.14 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.27 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.83 (5 H, s), 5.37 (2 H, s), 6.93 (2 H, t, J = 8.2 Hz), 7.12-7.63 (12 H, m) .
IR (KBr): 1709, 1663, 1560, 1522 cm^-1.
[0071]
Example 14
1- (2,6-difluorobenzyl) -3- (3,4-ethylenedioxyphenyl) -5- [N- (2-methoxyethyl) -N-methylaminomethyl] -6- [4- (3 -Methoxyureido) phenyl] thieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione

The title compound was obtained in the same manner as described in Example 13 using the compound obtained in Reference Example 20 as a starting material.
Yield: 79%
mp: 155-156 ° C.
[0072]
Example 15
1- (2,6-difluorobenzyl) -5- [N- (2-methoxyethyl) -N-methylaminomethyl] -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3- (3,4 -Methylenedioxyphenyl) thieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione

The title compound was obtained in the same manner as described in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 19 as a starting material.
Yield: 72%
mp: 150-152 ° C.
[0073]
Formulation Example 1
Tablets are produced in a conventional manner using Example Compound 1 (100 mg), lactose (165 mg), corn starch (25 mg), polyvinyl alcohol (4 mg) and magnesium stearate (1 mg).
Formulation Example 2
Example compound 2 (5 g) was dissolved in distilled water for injection to make a total volume of 100 ml. This solution is aseptically filtered using a 0.22 μm membrane filter (manufactured by Sumitomo Electric Industries, Ltd. or Sartorius Co., Ltd.), dispensed in 2 ml portions into washed and sterilized vials, freeze-dried by a conventional method, and 100 mg / Produce lyophilized injections for vials.
Formulation Example 3
Tablets are produced in a conventional manner using Example Compound 4-2 (100 mg), lactose (165 mg), corn starch (25 mg), polyvinyl alcohol (4 mg) and magnesium stearate (1 mg).
Formulation Example 4
Example compound 4-2 (5 g) was dissolved in distilled water for injection to make a total volume of 100 ml. This solution was aseptically filtered using a 0.22 μm membrane filter (manufactured by Sumitomo Electric Industries, Ltd. or Sartorius Co., Ltd.), dispensed in 2 ml portions into washed and sterilized vials, freeze-dried by a conventional method, and 100 mg / Produce lyophilized injections for vials.
[0074]
Formulation Example 5
(1) Example compound 1 or Example compound 4-2 5 g
(2) Lactose / crystalline cellulose (grain) 330g
(3) D-mannitol 29g
(4)LowDegree of substitution hydroxypropylcellulose 20g
(5) Talc 25g
(6) Hydroxypropylcellulose 50g
(7) Aspartame 3g
(8) Dipotassium glycyrrhizinate 3g
(9) Hydroxypropyl methylcellulose 2910 30 g
(10) Titanium oxide 3.5g
(11) Yellow iron sesquioxide 0.5g
(12) Light anhydrous silicic acid 1g
(1), (3), (4), (5), (6), (7) and (8) are suspended or dissolved in purified water, coated on the core particles of (2), and fine particles are coated. Make it. (9) to (11) are coated on this elementary fine grain to form a coated fine grain, and mixed with (12) to produce Compound KM05283 fine grain 1%, 500 g. Each 500 mg of this is packaged.
[0075]
Test example 1
(1) ¹²⁵ Preparation of I-leuprorelin
3 × 10^-4Take 10 μl of M leuprorelin aqueous solution and 10 μl of 0.01 mg / ml lactoperoxidase in a tube, and add Na ¹²⁵ 10 μl (37 MBq) of I solution was added, and after stirring, 0.001% H₂O₂  10 μl was added and reacted at room temperature for 20 minutes. The reaction was stopped by adding 700 μl of 0.05% TFA solution and purified by reverse phase HPLC. The HPLC conditions are shown below. ¹²⁵ I-leuprorelin was eluted with a retention time of 26-27 minutes. Column: TSKgel ODS-80TM (TM indicates a registered trademark. The same shall apply hereinafter.)
CTR (4.6 mm x 10 cm) eluent:
Solvent A (0.05% TFA)
Solvent B (40% CH₃CN-0.05% TFA)
0 minutes (100% solvent A) -3 minutes (100% solvent A) -7 minutes (50% solvent A + 50% solvent B) -40 minutes (100% solvent B)
Elution temperature: room temperature
Elution rate: 1 ml / min
[0076]
(2) Preparation of anterior pituitary membrane fraction containing rat GnRH receptor
The anterior pituitary gland was excised from 40 Wistar rats (8 weeks old, male) and ice-cold homogenate buffer {25 mM Tris [Tris (hydroxymethyl) aminomethane] -HCl}, 0.3 M saccharose, 1 mM EGTA (glycol ether) Diaminetetraacetic acid), 0.25 mM PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride), 10 U / ml aprotinin, 1 μg / ml pepstatin, 20 μg / ml leupeptin, 100 μg / ml phosphoramidon, 0.03% sodium azide, pH 7.5 ). The pituitary gland was suspended in 2 ml of homogenate buffer and homogenized using a Polytron homogenizer. Centrifugation was performed at 700 × g for 15 minutes, and the supernatant was collected in an ultracentrifuge tube and centrifuged at 100,000 × g for 1 hour to obtain a precipitate of a membrane fraction. To this precipitate was added 2 ml of assay buffer (25 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), 0.1% BSA (bovine serum albumin), 0.25 mM PMSF, 1 μg / ml pepstatin, 20 μg / ml leupeptin, 100 μg / ml. ml phosphoramidon, 0.03% sodium azide, pH 7.5) and suspended, and centrifuged at 100,000 × g for 1 hour. The membrane fraction recovered as a precipitate was suspended again in 10 ml of assay buffer, dispensed, stored at −80 ° C., and thawed before use.
[0077]
(3) Preparation of CHO (Chinese hamster ovary) cell membrane fraction containing human GnRH receptor
Human GnRH receptor-expressing CHO cells (10⁹Were suspended in phosphate buffered saline (PBS-EDTA) supplemented with 5 mM EDTA and centrifuged at 100 × g for 5 minutes. Cell homogenate buffer (10 mM NaHCO 3)_Three10 ml of 5 mM EDTA, pH 7.5) was added and homogenized using a polytron homogenizer. Centrifugation was performed at 400 × g for 15 minutes, and the supernatant was taken in an ultracentrifuge tube and centrifuged at 100,000 × g for 1 hour to obtain a precipitate of a membrane fraction. This precipitate was suspended in 2 ml of assay buffer and centrifuged at 100,000 × g for 1 hour. The membrane fraction recovered as a precipitate was suspended again in 20 ml of assay buffer, dispensed, stored at −80 ° C., and thawed before use.
[0078]
(4) ¹²⁵ Measurement of inhibition rate of I-leuprorelin binding
The rat and human membrane fractions prepared in (2) and (3) above were diluted with assay buffer to 200 μg / ml and dispensed into tubes at 188 μl. When the rat anterior pituitary membrane fraction was used, 2 μl of 0.1 mM compound dissolved in 60% DMSO (dimethyl sulfoxide) and 38 nM ¹²⁵ 10 μl of I-leuprorelin was added simultaneously. When the human GnRH receptor-expressing CHO cell membrane fraction was used, 2 μl of 2 mM compound dissolved in 60% DMSO and 38 nM¹²⁵10 μl of I-leuprorelin was added simultaneously. To determine the maximum amount of binding, 2 μl of 60% DMSO and 38 nM ¹²⁵ A reaction solution to which 10 μl of I-leuprorelin was added was prepared. To measure the amount of non-specific binding, 2 μl of 100 μM leuprorelin dissolved in 60% DMSO and 38 nM ¹²⁵ A reaction solution to which 10 μl of I-leuprorelin was added was also prepared at the same time. When the rat anterior pituitary membrane fraction was used, the reaction was carried out at 4 ° C for 90 minutes, and when the human GnRH receptor-expressing CHO cell membrane fraction was used, the reaction was carried out at 25 ° C for 60 minutes. After the reaction, the reaction solution was subjected to suction filtration using a Whatman glass filter (GF-F) treated with polyethyleneimine. After filtration, it remained on the filter paper using a γ-counter ¹²⁵ The radioactivity of I-leuprorelin was measured.
(TB-SB) / (TB-NSB) × 100 (SB: radioactivity when a compound is added, TB: maximum binding radioactivity, NSB: non-specific binding radioactivity) The binding inhibition rate (%) was determined. Further, the inhibition rate is obtained by changing the concentration of the test substance, and the concentration of the test substance that inhibits 50% binding (IC₅₀Value) was calculated from the Hill plot. The results are shown below.

[0079]
Test example 2
Suppression of blood LH in castrated monkeys
Example compound 2 was orally administered to male castrate cynomolgus monkeys, and blood LH was measured. Male cynomolgus monkeys were casted at the age of 4 years, 9 months to 6 years, 3 months, and castrated at least 3 months before the experiment. A test animal (n = 3) was orally administered 30 mg / kg (3 ml / kg) of Example Compound 2 dispersed in 0.5% methylcellulose to a final concentration of 1%, and a control test animal (n = 2). Only 0.5% methylcellulose used as a dispersion medium was orally administered at 3 ml / kg. Blood was collected from the femoral vein as a heparin plasma sample 24 hours before administration, immediately before administration, 2, 4, 6, 8, 24, and 48 hours after administration, and immediately stored frozen.
The LH concentration in plasma was measured by a bioassay using mouse testis cells. Testicular cells were collected from male BALB / c mice (8-9 weeks old) and washed 3 times with Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM-H) containing 1 ml of 20 mM HEPES and 0.2% BSA per testis. After 1 hour incubation at 37 ° C., pass through a nylon mesh (70 μm), 8 × 10 8^FiveDispensed to become cells / tube. After washing twice with DMEM-H, 0.4 ml, equine LH (Sigma) was used as standard LH, and 0.4 ml of DMEM-H solution containing monkey plasma diluted 300-fold as a test sample was used. In addition, the mixture was reacted at 37 ° C. for 2 hours. The testosterone concentration in the culture supernatant was measured by radioimmunoassay (CIS Diagnostics), and the LH concentration in the test monkey plasma was determined from the standard curve of standard horse LH.
The results are summarized in [FIG. 1].
The LH concentration is expressed as a percentage (indicated by%) with respect to the LH concentration immediately before administration of each test cynomolgus monkey, the administration time is 0 (indicated by an arrow), the pre-administration is negative, and the post-administration is positive. For control group-1 (-▲-) and control group-2 (-◆-), only 0.5% methylcellulose dispersion medium (3 ml / kg) was orally administered, and compound administration group-1 (-△) -), For compound administration group-2 (-□-) and compound administration group-3 (-o-), Example Compound 2 (30 mg / kg, 3 ml / kg) dispersed in 0.5% methylcellulose ) Was administered orally.
In the control group, the blood LH concentration hardly changed even after administration. On the other hand, in the compound administration group, a rapid decrease in blood LH concentration was observed immediately after administration, and it decreased to 20% or less of the value immediately before administration 24 hours after administration. Thereafter, blood LH concentration increased 48 hours after administration.
From the above results, Example Compound 2 was shown to have a significant blood LH concentration lowering effect upon oral administration.
From this result, it is clear that the compound of the present invention blocks LH-RH stimulation from the hypothalamus by inhibiting LH-RH receptor in the pituitary gland and inhibits LH release.
[0080]
【The invention's effect】
The compound of the present invention has an excellent gonadotropin releasing hormone antagonistic action. Furthermore, it has good oral absorption and is excellent in stability and pharmacokinetics. It is also low in toxicity and excellent in safety. Therefore, it can be used, for example, as a preventive or therapeutic agent for hormone-dependent diseases. Specifically, for example, sex hormone-dependent cancer (eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor etc.), prostatic hypertrophy, uterine fibroids, endometriosis, precocious puberty, amenorrhea syndrome It is effective as a prophylactic or therapeutic agent for multilocular ovary syndrome, acne, etc., or as a pregnancy control agent (eg, contraceptive agent), infertility treatment agent, menstrual control agent, and in the field of livestock, It is also effective as a spawning promoter for fish in the field of fishery, regulation of meat quality, regulation of animal growth, and fisheries.
[0081]
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing% LH concentration in test monkey plasma.
In the figure,-▲-is control group-1,-♦-is control group-2, -Δ- is compound administration group-1,-□-is compound administration group-2, and-○-is compound administration group-3. Respectively.

Claims (13)

formula

Wherein, ^{R 1} is C _1-4 alkoxy Motoma other a _{C 1-4} alkyl group,
R ² represents a hydrogen atom,
R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group or an optionally substituted C _1-4 alkoxy group, or two adjacent R ³ are linked to form a C _1-4 alkylenedioxy group. May form,
R ⁴ represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
R ⁶ is an optionally substituted C _1-4 alkyl group or a formula

(Wherein R ⁵ represents a hydrogen atom, or R ⁴ and R ⁵ may be linked to form a heterocyclic ring), and n represents an integer of 0 to 5 Or a salt thereof (provided that 5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -6- [4- (3-methoxyureido) phenyl] -3-Phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione or a salt thereof is excluded). formula

Wherein, ^{R 1} is a C _1-4 alkoxy group or _{a C 1-4} alkyl group,
R ² represents a hydrogen atom,
R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C _1-4 alkoxy group,
R ⁴ represents a C _1-4 alkyl group,
The compound according to claim 1 or a salt thereof, wherein R ⁵ is as defined in claim 1. The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ is a C _1-3 alkoxy group. The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R ³ is a hydrogen atom. R ⁶ is the formula

The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R ⁵ is a group represented by the same meaning as defined in claim 1. The compound or a salt thereof according to claim 2, wherein R ⁴ is a C _1-3 alkyl group and R ⁵ is a hydrogen atom.   The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein n is 1 or 2. R ¹ is a C _1-4 alkyl group ;
R ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group or a C _1-4 alkoxy-C _1-4 alkoxy group, or two adjacent R ³ are linked to form a C _1-3 alkylenedioxy group;
R ⁴ is a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group;
R ⁶ is a C _1-4 alkoxy-C _1-4 alkyl group or a formula

A group represented by the formula: wherein R ⁵ represents a hydrogen atom, or R ⁴ and R ⁵ are linked to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring; and n is 1 or 2. 1. The compound according to 1, or a salt thereof. R ¹ turtles butoxy group or a _{C 1-3} alkyl group;
R ⁴ is a C _1-3 alkyl group;
The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R ⁶ is a benzyl group; and n is 0. formula

[Wherein, R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, or a C _1-4 alkoxy group which may have a substituent, or two adjacent R ³ are connected to form C _1-4 An alkylenedioxy group may be formed;
R ⁴ represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
R ⁶ is an optionally substituted C _1-4 alkyl group or a formula

(Wherein R ⁵ represents a hydrogen atom, or R ⁴ and R ⁵ may combine to form a heterocyclic ring), and n represents an integer of 0 to 5 Or a salt thereof and carbonyldiimidazole or phosgene,

Wherein, ^{R 1} is C _1-4 alkoxy Motoma other a _{C 1-4} alkyl group,
R ² represents a hydrogen atom ] or a salt thereof is reacted

[Wherein each symbol is as defined above] or a salt thereof. formula

Wherein, ^{R 1} is C _1-4 alkoxy Motoma other a _{C 1-4} alkyl group,
R ² represents a hydrogen atom,
R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group or an optionally substituted C _1-4 alkoxy group, or two adjacent R ³ are linked to form a C _1-4 alkylenedioxy group. May form,
R ⁴ represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
R ⁶ is an optionally substituted C _1-4 alkyl group or a formula

(Wherein R ⁵ represents a hydrogen atom, or R ⁴ and R ⁵ may be linked to form a heterocyclic ring), and n represents an integer of 0 to 5 ] The pharmaceutical composition containing the compound or its salt represented by these. The pharmaceutical composition according to claim 11 , which is a gonadotropin releasing hormone antagonist. The pharmaceutical composition according to claim 12 , which is a prophylactic / therapeutic agent for sex hormone-dependent diseases.

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