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JP4667463B2 - チロシンキナーゼ阻害剤として適する環状ジアリールウレア - Google Patents
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JP4667463B2 - チロシンキナーゼ阻害剤として適する環状ジアリールウレア - Google Patents

チロシンキナーゼ阻害剤として適する環状ジアリールウレア Download PDF

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Description

本発明は、新規化合物、方法および使用に関する。特に、それは、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置において使用するための、または該疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造において使用するための、ジアリールウレア誘導体として記載し得る化合物、該疾患の処置におけるジアリールウレア誘導体の使用、該疾患の処置に有用なジアリールウレア誘導体を含む医薬製剤、該疾患の処置に使用するためのジアリールウレア誘導体、これらの新規ジアリールウレア誘導体を含む医薬製剤、新規ジアリールウレア誘導体の製造法、上記の通りの新規ジアリールウレア誘導体の使用または方法、および／または動物またはヒトの処置に使用するためのこれらの新規ジアリールウレア誘導体に関する。本発明は、下記の通りの他の対象に関する。
タンパク質キナーゼ(ＰＫ)は、細胞タンパク質中の特異的セリン、スレオニンまたはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。基質タンパク質のこれらの翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化および／または分化を制御する分子スイッチとして働くことができる。異常なまたは過剰なＰＫ活性が、良性および悪性増殖性障害を含む多くの疾患状態で観察されている。ＰＫ阻害剤を使用することにより、しばしばインビトロで細胞活性を制御し、そして、多くの場合、インビボで増殖性障害のような疾患を処置することが可能である。
多数のタンパク質キナーゼ阻害剤ならびに多数の増殖性および他のＰＫ関連疾患の観点から、ＰＫ阻害剤として有用であり、故にこれらのタンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)関連疾患の処置に有用である、新しいクラスの化合物を提供する必要性が存在し続けている。必要とされているものは、新しいクラスの薬学的に有利なＰＫ阻害化合物である。
フィラデルフィア染色体は、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の証拠であり、ｂｃｒ遺伝子のＮ−末端エキソンおよびｃ−ａｂｌ遺伝子の主要Ｃ−末端部分(エキソン２−１１)を含むハイブリッド遺伝子を担持する。この遺伝子は、２１０kD タンパク質、ｐ２１０ Ｂｃｒ−Ａｂｌをコードし、そのＡｂｌ配列は、野生型ｃ−Ａｂｌでは厳しく制御されているが、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質では構成的に活性化されているＡｂｌ−チロシンキナーゼドメインを含む。この調節解除されたチロシンキナーゼは、多数の細胞シグナル伝達経路と相互作用し、細胞の形質転換および調節解除された増殖に至る(Lugo et al., Science 247, 1079 [1990])。
Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質の変異形も同定されている。Ｂｃｒ−Ａｂｌ変異形の詳細なレビューは公開されている(Cowan-Jones et al, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2004, 4 285-299)。
発明の一般的な記載
本発明により、ジアリールウレア誘導体クラスに属すると記載し得る種々の化合物が、多くのタンパク質チロシンキナーゼを阻害できることが、判明した。下記により詳細に記載する式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)は、とりわけタンパク質キナーゼ、例えばタンパク質チロシンキナーゼの阻害を示す。ここに記載の化合物により阻害されるキナーゼの例は、ｃ−ＡｂｌおよびＢｃｒ−Ａｂｌを言及でき、特に、Ｂｃｒ−Ａｂｌの阻害を言及できる。本発明の化合物はまた、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼの変異形も阻害する。阻害される他のキナーゼは、受容体チロシンキナーゼＶＥＧＦ−Ｒ、特にＶＥＧＦ受容体ＫＤＲ(ＶＥＧＦ−Ｒ２)、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫｉｔおよびＲｅｔである。ここに記載の化合物は、１種以上のこれらのおよび／または他の受容体タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはＲａｆのような非受容体チロシンキナーゼの阻害に、および／またはこれらの酵素の変異体の阻害に適当である。これらの活性の観点から、本化合物は、とりわけ、このようなタイプのキナーゼ、とりわけ記載のものの、異常なまたは過剰な活性に関連する疾患の処置に使用できる。
本発明の化合物の標的キナーゼの一つのクラスはＢｃｒ−Ａｂｌ変異体である。変異体Ｇｌｕ２５５→リシン、Ｇｌｕ２５５→バリンまたはｔＴｈｒ３１５→イソロイシン、最もとりわけＴｈｒ３１５→イソロイシン変異体を言及し得る。
他のＢｃｒ−Ａｂｌ変異体は、Ｍｅｔ２４４→Ｖａｌ、Ｐｈｅ３１７→Ｌｅｕ、Ｌｅｕ２４８→Ｖａｌ、Ｍｅｔ３４３→Ｔｈｒ、Ｇｌｙ２５０→Ａｌａ、Ｍｅｔ３５１→Ｔｈｒ、Ｇｌｙ２５０→Ｇｌｕ、Ｇｌｕ３５５→Ｇｌｙ、Ｇｌｎ２５２→Ｈｉｓ、Ｐｈｅ３５８→Ａｌａ、Ｇｌｎ２５２→Ａｒｇ、Ｐｈｅ３５９→Ｖａｌ、Ｔｙｒ２５３→Ｈｉｓ、Ｖａｌ３７９→Ｉｌｅ、Ｔｙｒ２５３→Ｐｈｅ、Ｐｈｅ３８２→Ｌｅｕ、Ｇｌｕ２５５→Ｌｙｓ、Ｌｅｕ３８７→Ｍｅｔ、Ｇｌｕ２５５→Ｖａｌ、Ｈｉｓ３９６→Ｐｒｏ、Ｐｈｅ３１１→Ｉｌｅ、Ｈｉｓ３９６→Ａｒｇ、Ｐｈｅ３１１→Ｌｅｕ、Ｓｅｒ４１７→Ｔｙｒ、Ｔｈｒ３１５→Ｉｌｅ、Ｇｌｕ４５９→ＬｙｓおよびＰｈｅ４８６→Ｓｅｒを含む。
発明の詳細な記載
本発明は、式Ｉ：
Figure 0004667463
 〔式中、
ｐは１、２または３であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ＡはＣＲｃ、Ｓ、ＮＲｃまたはＯであり、ここで、ＲｃはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立してＮまたはＣ−Ｒ３から選択され、ここで、少なくとも２個のＸ、ＹおよびＺがＮであり；そして
各ＲａおよびＲｄは、独立して水素および低級アルキルから選択され；
各Ｒｂは水素または低級アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して有機または無機部分から選択され、
ここで、該無機部分はとりわけハロ、とりわけクロロ、ヒドロキシル、エーテル化およびエステル化ヒドロキシル、シアノ、アゾ(Ｎ＝Ｎ＝Ｎ)およびニトロから選択され；そして
ここで、該有機部分は置換または非置換であり、そしてリンカー、−Ｌ１−を介して結合していてよく、該有機部分はとりわけ水素；所望により１個以上の置換基で置換されていてよくそして／または１個以上のヘテロ原子で中断されていてよい、低級アルキル、とりわけ直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル；低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ；低級アルカノイル；アロイル；ヘテロアロイル；カルボキシ；非置換であるか、または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されているカルボキサミド；アミノ；環状基、例えばシクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択されるか；または
モノ−もしくはジ−置換アミノであり、該アミノは所望によりヒドロカルビル部分で置換されていてよく、該ヒドロカルビル部分は、例えば、低級アルキル、とりわけ直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、カルボキシ、低級アルカノイル、とりわけアセチル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アロイル、例えばベンゾイルまたはニコチノイル、炭素環式基、例えばフェニル、ヘテロ環式基およびヘテロシクリルカルボニルから選択され；ここで、該ヒドロカルビル部分は置換または非置換であり；
そして−Ｌ１−は１、２、３または４個の鎖内原子(例えばＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を有し、そして所望によりＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル；このようなアルキル基は所望により−Ｏ−または−ＮＨ−結合で中断されているおよび／または終わっていてよい；Ｏ；Ｎ；またはＳから選択され；そして、−Ｌ１−はまたカルボニルであってもよく；
ここで、水素ではないＲ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１個が存在し；そして
ＺがＣ−Ｒ３であるとき、Ｒ１はＨではないか、またはＲ２はＣｌではないか、この両方であり、
ここで、ＸがＣＲ３であるとき、Ｒ３およびＲ１は、それらが結合している炭素原子と一体となって、少なくとも１個の窒素原子を含む５または６員不飽和環を形成し；
Ｒ４は有機または無機部分から選択され、例えば、Ｒ４はハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル、置換フェニル、例えばフェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、モノ−もしくはジ−置換アミノ、アミジノ、ウレイド、メルカプト、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、グアニジノ、アミジノ−低級アルキル、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、シアノ−低級アルキルおよびニトロから選択される。〕
の化合物またはその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグに関する。
Ｒ４は、一般にヒドロキシ、低級アルキルまたはハロ(特にＦまたはＣｌ)から選択される。ｎは好ましくは０または１である。
化合物の一つのサブグループにおいて、少なくとも１個のＲａ基が水素である。第２のサブグループにおいて、少なくとも２個のＲａ基が水素である。化合物のさらなるクラスにおいて、各炭素に結合したＲａ基の一方が水素であり、故に(ＣＨＲａ)ｐを形成する。式Ｉの化合物のさらなるサブグループにおいて、全Ｒａ基が水素であり、故に(ＣＨ２)ｐを形成する。式Ｉの化合物の他のサブグループにおいて、少なくとも１個の単位(ＣＲａ)中、両方のラジカルＲａは、独立して低級アルキルから選択される。
本発明の好ましい態様において、Ｒｂは水素である。
好ましくは、低級アルキルがＣ３アルキルであるとき、それはｉＰｒまたはシクロプロピルのいずれかであり、アルキルアミノはＣ４アルキルであり、それはｔＢｕである。これはまた、低級アルキルが他の基の置換基、例えばアルキルアミノであるときも当てはまる。故に低級アルキルアミノの好ましいサブセットは、ｉＰｒ、シクロプロピルまたはｔＢｕアミノである。これは特にＲ１、Ｒ２およびＲ３に適用される。
化合物の一つのクラスにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個が水素、ハロ、アミノおよびモノ−もしくはジ−置換アミノから選択され、該アミノは所望によりヒドロカルビル部分で置換され、該ヒドロカルビル部分は、例えば、低級アルキル、とりわけ直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、とりわけシクロヘキシル、カルボキシ、低級アルカノイル、とりわけアセチル、炭素環式基、例えばシクロアルキルまたはフェニル、ヘテロ環式基から選択され；ここで、該ヒドロカルビル部分は置換または非置換である。最も一般的なのはモノ置換アミノ基である。
特に好ましいＲ１、Ｒ２およびＲ３基は：
Figure 0004667463
 である。
Ｒ１は、とりわけ低級アシルアミノ、例えばアルカノイルアミノ、またはアロイルアミノ、例えばニコチノイルアミノを含む。他の特定の基は、カルバミン酸エステル(Ｚ−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、ここでＺはエステル形成基)である。エステルの例は、低級アルキル、例えばメチルである。エステル誘導体として包含されるのは、カルバメート、例えばカルバミン酸アルキルエステル、例えばメチルエステル(ＭｅＯＣ(Ｏ)−ＮＨ−)である。
例示的クラスの化合物において、ｐは１である。
さらなる例示的クラスの化合物において、Ａは酸素である。
好ましくは、各リンカーＬ１は−ＣＨ２−、Ｏ、カルボニルまたは共有結合から選択される。
好ましいクラスの化合物においてＸ、ＹおよびＺの１個は−ＣＲ３であり、残りの２個が−Ｎ＝である。
Ｒ３は最も一般的には水素である。
Ｇ部分
Ｇは好ましくは下記で定義の基Ａｒである。より広い意味で、ＧはまたＣＮまたは非置換または置換低級アルキルであり得る。
Ａｒは飽和または不飽和環状基であり、それは置換または非置換であり、５または６員単環式または８、９、１０、１１または１２員二環式もしくは三環式環であってよく、そしてＯ、ＮおよびＳから選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含んでいてよい。Ａｒは芳香環を含み得る。
本環状基は、ほとんどの場合、フェニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、テトラヒドロナフチル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリジルから選択される。また選択されるのは、アダマンチル、[２.２.１]ビシクロヘプタニル、フラン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ベンゾジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[ｃ]１−チア−２,５−ジアゾリル、チエニル、２−オキソ−テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン、１,３−ジオキサシクロペンタニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルであり、これら全て置換または非置換であり得る。本環状基は、最も一般的には芳香環である。
最も好ましくは、本環状基は、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリジルから選択され、その中でフェニルが最も一般的である。上記の通り、本環状基は置換されていてよい。
本環状基は、表題“置換基”の下に記載の１個以上の置換基により置換され得る。置換基の例は、ハロ、とりわけクロロ、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、シアノ、アゾ(Ｎ＝Ｎ＝Ｎ)、ニトロ；および
低級アルキル、とりわけＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ、アミノ、炭素環式基、ヘテロ環式基から選択される置換または非置換部分または
モノ−もしくはジ−置換アミノ(該アミノ基は置換または非置換ヒドロカルビル部分により置換されていてよく、該ヒドロカルビル部分は、例えば、低級アルキル、とりわけＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル；シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル；低級アルカノイル、とりわけアセチル；フェニルから選択される)である。
一つのクラスの化合物において、本環状基の少なくとも１個の水素が置換基で置換されているのが好ましい。他のクラスの化合物において、少なくとも２個の水素が置換基で置換されているのが好ましい。さらなる他のクラスの化合物において、とりわけ本環状基がフェニルであるとき、置換基がメタまたはパラ位にあるのが好ましい。
Ａｒは特に
Figure 0004667463
 〔式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して有機または無機部分から選択され；
ここで、該無機部分は、とりわけ水素、ハロ、とりわけクロロ、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、シアノ、アゾ(Ｎ＝Ｎ＝Ｎ)、ニトロから選択され；そして
該有機部分は置換または非置換であり、そしてとりわけ低級アルキル、とりわけＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ、アミノ、炭素環式基、ヘテロ環式基から選択されるか、または
モノ−もしくはジ−置換アミノであり、該アミノ基は、置換または非置換ヒドロカルビル部分により置換されており、該ヒドロカルビル部分は、例えば、低級アルキル、とりわけＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル；シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル；低級アルカノイル、とりわけアセチル；フェニルから選択されるか；
または−Ｌ−Ｒ５、−Ｌ−Ｒ６もしくは−Ｌ−Ｒ７の任意の２個は、一体となって酸素原子を介して結合する低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成するか；
または−Ｌ−Ｒ５、−Ｌ−Ｒ６もしくは−Ｌ−Ｒ７の任意の２個は、一体となって５、６または７員環例えばヘテロ環式環、または非置換、とりわけ置換インダゾール環を形成し；
Ｌは共有結合または炭素、酸素、硫黄および窒素から選択される１、２、３または４個の鎖内原子を含む部分(例えば−ＮＨ−)である。好ましくは、該リンカーＬまたは各リンカーＬは−ＣＨ２−、Ｏまたは共有結合から選択される。Ｌはまたカルボニルでもあり得る。〕
から選択される。
通常、Ａｒ基は少なくとも１個のＨではない−Ｌ−Ｒｎ置換基を有し、例えばその２個がＨではない。式XXおよびXXIの場合、ちょうど２個の−Ｌ−Ｒｎ置換基がＨ以外であり得る。式XXIIの場合、ちょうど１個の−Ｌ−Ｒｎ置換基がＨ以外であり得る。
全ての炭素環式基は、とりわけＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７を環炭素原子中に含み、芳香族性(アリール)または非芳香族性であり得る。炭素環が非芳香族性であるとき、それは飽和または不飽和であり得る。とりわけ好ましい炭素環は、フェニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルである。上記の通り、全ての炭素環式基は、表題“置換基”の下に記載の１個以上の置換基により置換され得る。
全てのヘテロ環式基は、とりわけ５個、６個または７個の環内原子を含み、その中の少なくとも１個が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子である。とりわけ好ましいヘテロ環は、ピリジン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、とりわけ１−イミダゾール、１−チア−２,３−ジアゾリル、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンおよび１,１−ジオキソ−チオモルホリンである。上記の通り、全てのヘテロ環式基は、表題“置換基”の下に記載の１個以上の置換基により置換され得る。
本発明の一つのクラスの化合物において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が各々独立して：
低級アルキル、とりわけｔＢｕおよびｉＰｒ、ハロ、とりわけクロロまたはフルオロ、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ２,２,２−トリフルオロエトキシ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、とりわけジメチルホルマミル(−ＣＯ−ＮＭｅ２)、フェニル、置換フェニル、シアノ；アミノ、ヒドロキシル、アゾ(Ｎ＝Ｎ＝Ｎ)、ニトロ、カルバメート、または
ヒドロカルビル部分、例えば低級アルキル、とりわけＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、フェニル、置換フェニル；低級アルカノイル、とりわけアセチル、ハロアルキルで置換されているモノ−もしくはジ−置換アミノ；
フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、アルキル−ピリジル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、とりわけ４−メチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−１−イル、アルキル−ピペラジニル、例えば４−メチル、４−エチルまたは４−ｉＰｒ−ピペラジン−１−イル、ピロリジン、とりわけジメチルアミノピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルから選択される、置換または非置換いずれかのヘテロ環式基
から選択される。
一つのクラスの化合物において、Ａｒは式XX：
Figure 0004667463
 である。
特にＡｒが式XXである化合物に関連するが、全ての本発明の化合物について、Ｒ５は一般的にＣＦ３、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅから選択され、最も一般的にはＣＦ３である。Ｒ５がＣＦ３であるとき、Ｒ６およびＲ７の１個のみが存在するのが好ましい。
本発明の一つの態様において、ＸはＣＲ３であり、そしてＲ３およびＲ１は、それらが結合している炭素原子と一体となって、少なくとも１個の窒素原子を含む５または６員不飽和環を形成する。このような態様において、５員不飽和環が好ましく、このような環は好ましくは１個の窒素原子のみ含む。
本発明からの化合物の一つの選択で、Ｒ５はＣＦ３であり、そしてＲ６は
Figure 0004667463
 である。
本発明の化合物のいくつかにおいて、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８の１個がヘテロ環式基、例えばピペラジン基またはピロリジン基である。本ピペラジン基は、芳香環から、リンカーにより、例えばアルキルリンカー、例えば−ＣＨ２−により離れており、故にピペラジン−１−イルメチル基を提供する。酸素または窒素リンカー(例えば−ＮＨ−)による分離も意図される。本ピペラジン基は、例えばアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたは３級ブチルにより置換されていてよく、故に例として、３−(イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル置換基を提供する。本ピロリジン基はアリール基とリンカーにより分離されていてよく、例えばアルキルで置換されていてよい。ピロリジン基の例は、ピロリジン−１−イルメチルであろう。意図される置換基の完全なリストは表題“置換基”の下に同定する。
本発明の化合物のいくつかにおいて、Ｒ９は、フェニル、ピリジル、ピロール、イミダゾールおよびピラゾールから選択される、置換または非置換部分から選択される。全ての置換基は、表題“置換基”の下に示すリストから選択され得る。Ｒ９基の例はｐ−メチルベンゼンである。
本発明の第一の態様において、Ｒ１はＮＨＣＯ−Ｒ１０であり、それは、式II
Figure 0004667463
 〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲｂおよびＡｒは上記で定義の通りであり；そして
Ｒ１０は、置換または非置換有機部分から選択され、とりわけ低級アルキル、とりわけＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ−低級アルキル、エステル形成基、例えば低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−置換アミノ、フェニル、置換フェニル；または
フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、アルキル−ピリジル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、とりわけ４−メチル−ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−１−イル、アルキル−ピペラジニル、例えば４−メチル、４−エチルまたは４−ｉＰｒ−ピペラジン−１−イル、ピロリジン、とりわけジメチルアミノピロリジン、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される、置換または非置換いずれかのヘテロ環式基から選択される。〕
の化合物またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
式IIの化合物の好ましい選択は、例えば、Ｒ２およびＲ３(存在するならば)が、独立して水素、低級アルキル、アミノ、シクロアルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロおよびアゾから選択され、とりわけ、Ｒ２およびＲ３が水素であるものである。
ｎは好ましくは０である。
Ｒ１０は先に定義の通りであり、最も好ましくは低級アルキル、エステル形成基(例えば低級アルコキシ)、ピリジル、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、アルキル−ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される。Ｒ１０はより好ましくは低級アルキル、例えばメチルである。
一つの特定のクラスの化合物において、ＸはＣＲ３であり、そしてＹおよびＺはＮである。他のクラスの化合物において、ＸおよびＹはＮであり、そしてＺはＣＲ３である。両方のクラスにおいて、Ｒ３は好ましくはＨである。
変形として、Ｒ１０ＣＯＮＨ−はＲ１０ＣＯＮＨ−アルキル−で置換され、ここで−アルキルはＣ１−Ｃ４アルキルである。
特に、式IIの化合物は式IIＡ：
Figure 0004667463
 の一般構造を有する。
さらに好ましい態様において、式IIは、式III：
Figure 0004667463
 〔式中、Ｒ１０は上記で定義の通りであり、最も好ましくは低級アルキル、エステル形成基(例えば低級アルコキシ)、ピリジル、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、アルキル−ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される。Ｒ１０はより好ましくは低級アルキル、例えばメチルである。〕
の化合物である。
Ｒ６およびＲ７上記で定義の通りである。化合物の選択において、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１個が水素である。化合物の他の選択において、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１個がシアノ：ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、ピリジル、アルキル−ピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、アルキル−ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される、置換または非置換ヘテロ環式基から選択され；Ｒ６およびＲ７の他方が水素であり得る。
上記の通り、Ｒ６およびＲ７は環に直接結合していてよく、または、リンカーＬ、例えば−ＣＨ２−基または−Ｏ−により結合していてよい。
式IIIの化合物の好ましい選択は、例えば、Ｒ２およびＲ３(存在するならば)が、独立して水素、低級アルキル、アミノ、シクロアルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロおよびアゾから選択され；とりわけ、Ｒ２およびＲ３が水素であるものである。
ｎは好ましくは０である。
特に、式IIIの化合物は、式IIIＡ：
Figure 0004667463
 の一般構造を有し得る。
Ｒ２およびＲ３(存在するならば)のための特に好ましい置換基は水素および：
Figure 0004667463
 である。
より一般的にＲ２およびＲ３(存在するならば)がＨである。
本発明の、特に式Ｉの化合物のさらなる態様は、式IV：
Figure 0004667463
 の化合物である。
式IVを有する特定のサブクラスの化合物を下記に示す：
Figure 0004667463
一つのクラスの本発明の化合物にとって、特に式IVの化合物にとって、Ｒ１はとりわけＲ１０−ＣＯ−ＮＨ−、ＣｌまたはＨから選択され、そしてＲ２はとりわけＨまたはＮＨ２から選択される。最もとりわけ、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ２は好ましくはＮＨ２またはＣｌであり、そしてＲ２がＮＨ２であるとき、Ｒ１はＨまたはＣｌである。Ｒ３は最も一般的にはＨである。
特に、式IVＡの化合物は、式IVＢ：
Figure 0004667463
 の一般構造を有する。
本発明の、特に式Ｉの化合物の他の態様において、式Ｖ：
Figure 0004667463
 の化合物が提供される。
式Ｖを有する特定のサブクラスの化合物を下記に示す：
Figure 0004667463
一つのクラスの化合物において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個が水素、ハロ、アミノおよびモノ−もしくはジ−置換アミノから選択され、該アミノは、所望によりヒドロカルビル部分で置換されていてよく、該ヒドロカルビル部分は、例えば、低級アルキル、とりわけＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、カルボキシ、低級アルカノイル、とりわけアセチル；炭素環式基、例えばフェニルシクロアルキル、とりわけシクロヘキシル；ヘテロ環式基から選択され；ここで、該ヒドロカルビル部分は置換または非置換である。最も一般的なのはモノ置換アミノ基である。
一つのクラスの本発明化合物にとって、特に式Ｖの化合物にとって、Ｒ１はとりわけＣｌおよびＨから選択され、最も一般的にはＨであり、そしてＲ２およびＲ３はとりわけ水素および：
Figure 0004667463
 から選択される。
Ｒ２は最もとりわけＮＨ２である。Ｒ３は最も一般的にはＨである。
特に、式ＶＡの化合物は、式ＶＢ：
Figure 0004667463
 の一般構造を有する。
上記で定義の通りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲａまたはＲｂの定義は、限定するものではなく、そのため、上記の置換基のさらに意図される定義が、表題“置換基”の下にさらに同定され得る。
本発明の一般的クラスの化合物にとって、ｎは０であり、そしてＲ３は存在するとき水素であり、Ｒ７およびＲ６の少なくとも１個も水素である。
本発明のさらなるクラスの化合物、特に式Ｉの化合物は、式VI：
Figure 0004667463
 を有する。
式VIの化合物の特定の例を下記に示す：
Figure 0004667463
本発明の第二のさらなるクラスの化合物、特に式Ｉの化合物は、式VII：
Figure 0004667463
 を有する。
式VIIの化合物の特定の例を下記に示す：
Figure 0004667463
本発明の第三のさらなるクラスの化合物、特に式Ｉの化合物は式VIII：
Figure 0004667463
 を有する。
式VIIIの化合物の特定の例を下記に示す：
Figure 0004667463
本発明の第二のさらなるクラスの化合物、特に式Ｉの化合物は、式IX：
Figure 0004667463
 を有する。
式IXの化合物の特定の例を下記に示す：
Figure 0004667463
上記に図説した式、特に式VI、VII、VIIIおよびIXならびに末尾のＡ、ＢおよびＣを付したそれらの例について、部分Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｐ、ＡおよびＡｒは上記で定義の通りであり、これらの部分に関連して、上記の通り選択されるすべてのグループ、クラスおよびサブクラスを含むことは理解されよう。
直接結合がアリール環に対して示されるとき、本置換基は、具体的に示していないが、例えばメチルまたはエチルスペーサーの形の低級アルキル基または、例えば酸素、窒素または硫黄基のようなリンカー基により、アリール環に結合していてよい。
置換基
部分に関して使用するときは常に“置換”は、各部分中の１個以上の水素原子、とりわけ水素原子の５個まで、よりとりわけ１個、２個または３個が、互いに独立して対応する数の置換基で置換されていることを意味し、それは、好ましくは、独立して低級アルキル、例えばメチル、エチルまたはプロピル、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ６−Ｃ１６−アリール、とりわけフェニルピリジンから成る群から選択される。
Ｃ６−Ｃ１６−アリールは、非置換であるか、または、例えば、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、モノ−もしくはジ−置換アミノ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、Ｎ−モノ置換またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−カルバモイル、例えばＮ−(２−ヒドロキシエチル)−カルバモイル、シアノ、シアノ−低級アルキルおよびニトロから選択される１個以上、とりわけ１個、２個または３個の部分で置換されている。
置換基はまたヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、とりわけシクロプロピルまたはシクロヘキシル、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばヒドロキシ−シクロヘキシル、５または６環原子とＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３環ヘテロ原子を有する置換または非置換ヘテロシクリル、とりわけピペリジニル、とりわけピペリジン−１−イル(ピペラジニルは非置換であるか、または低級アルキル、例えばイソプロピルまたはメチルで置換されている）、とりわけピペラジン−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリニル、とりわけモルホリン−１−イル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ２,２,２−トリフルオロエトキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェノキシ、アミノ−低級アルコキシ、例えば２−アミノエトキシ；低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル、アミノ、モノ−もしくはジ−置換アミノ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミジノ、ウレイド、メルカプト、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、グアニジノ、アミジノ−低級アルキル、例えば２−アミジノエチル、Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えばＮ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル、ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、カルボキシ、エステル化カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−、ナフチル−またはフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、例えばメタンスルホニル(ＣＨ３−Ｓ(Ｏ)２−)、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)２)、ホスホノ(−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)２)、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−カルバモイル、スルファモイル、モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロ、シアノ−低級アルキル、例えばシアノメチル、シアノ、低級アルケニル、低級アルキニルおよびメチレンジオキシも含む。
言うまでもないが、置換基は、それらが化学的に可能である位置にのみ存在し、当業者は、どの置換が可能で、どれが不可能であるか、不適切な努力なしに、(実験的にまたは理論的に)決定できる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシ基は、炭素原子に不飽和(例えばオレフィン)結合で結合しているとき不安定であり得る。さらに、上記の置換基が、それ自体、当業者には認識される通りの適切な置換の制限に付される、任意の置換基で置換されていてよいことももちろん理解されよう。
他の定義
上記および下記で使用する一般的用語は、好ましくは、本発明の開示の範囲内で、特記しない限り、下記の意味を有する：
接頭語“低級”は、ラジカルが最大７個(７個を含む)の鎖内原子、とりわけ４個(４個を含む)の鎖内原子を有することを意味する。特定のクラスのアルキルは、最大４個の炭素原子を含む。当該ラジカルは、直鎖または一箇所もしくは複数箇所分枝の分枝鎖である。
低級アルキルは、好ましくは１個(１個を含む)から７個(７個を含む)の炭素原子、好ましくは１個、２個、３個または４個の炭素原子を含むアルキルであり、直鎖または分枝鎖である；好ましくは、低級アルキルは、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは低級アルキルはメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
化合物、塩などについて複数形の表現が使用されているとき、これはまた単独の化合物、塩なども意味すると取る。
全ての不斉炭素原子は(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在し得る。何らかの不飽和を有するラジカルは、ｃｉｓ−、ｔｒａｎｓ−または(ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ)形態で存在し得る。本化合物は、故に異性体混合物として、または純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマー−純粋ジアステレオマーとして存在し得る。
本発明はまたここに記載の化合物の可能な互変異性体にも関する。
遊離形と、中間体として、例えば、新規化合物の精製または同定に使用できる塩を含む塩の形のジアリールウレア誘導体、互変異性体または互変異性混合物およびその塩の密接な関係の観点から、これらの化合物、とりわけ式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)に対する上記および下記の言及は、適当であり、好都合である限り、および特記されない限り、これらの化合物、とりわけ式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の対応する互変異性体、これらの化合物、とりわけ式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の対応する互変異性混合物、またはこれらのいずれかの塩も言及すると理解すべきである。
互変異性体は、例えば、アミノまたはヒドロキシ(各々、少なくとも１個の結合した水素を有する)が、二重結合により隣接原子に結合している炭素原子に結合しているときに、存在できる(例えばケト−エノールまたはイミン−エナミン互変異性)。好ましい互変異性体は、Ｒ１またはＲ２がヒドロキシであり、他の部分が各々式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)について定義の通りである化合物の、ピリジン−オン−イルまたはピリミジン−オン−イル形態である。
“化合物...、その互変異性体；またはその塩”などが記載されているとき、これは“化合物...、その塩、または該化合物または該互変異性体の塩”を意味する。
アシルは、例えば、有機酸からのヒドロキシル基の除去により由来する有機ラジカル、すなわち、式Ｒ−Ｃ(Ｏ)−(式中、Ｒは低級Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチル基から選択され得る)を有するラジカルを意味する。アシルはアルキル−カルボニルである。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリルを含むが、これらに限定されない。低級アシルは好ましくはホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特にアセチルである。
アルキルは、好ましくは２０個まで、より好ましくは１２個までの炭素原子を有し、直鎖または１箇所以上分枝している；好ましいのは、低級アルキル、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、エチルまたはｉ−プロピルまたはｔ−ブチルである。アルキルは、表題“置換基”の下に上記したものから独立して選択される、１個以上の置換基で置換されていてよい。非置換アルキル、好ましくは低級アルキルがとりわけ好ましい。用語アルキルはまた、さらに下記に定義する通りのシクロアルキルを含む：
アルキルは、さらに１個以上の鎖内ヘテロ原子、例えば−Ｏ−で中断されていてよく、故に、例えば、エーテル結合を形成する。
シクロアルキルは、好ましくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、シクロアルキルは、非置換であるか、または上記表題“置換基”の下に定義した置換基から成る群から独立して選択される、１個以上、とりわけ１個、２個または３個の置換基で置換されている。
置換アルキルは、直前に定義の通りのアルキル、とりわけ低級アルキル、好ましくはメチルであり；ここで、主にハロゲン、とりわけフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択される基からの、１個以上、とりわけ３個までの、置換基が存在できる。トリフルオロメチルがとりわけ好ましい。一つのクラスの化合物は、アルキルがヘテロ環式環、例えばピラジン環で置換されている置換アルキルを含み、故にアルキレン−ｈｅｔ基、すなわち−ＣＨ２−Ｈｅｔを形成し、本アルキル基は、本ヘテロ環と第二部分の間のリンカーとして有効に働く。
置換アルキルに対応する部分の中で、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２−ヒドロキシエチル、および／またはハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルがとりわけ好ましい。
アルケニルは、１個以上の二重結合を有し得て、好ましくは２個から２０個、より好ましくは１２個までの炭素原子を有する；それは直鎖または１箇所以上分枝している(炭素原子の数の観点から可能な限り)。好ましいのは、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、とりわけＣ３またはＣ４−アルケニル、例えばアリルまたはクロチルである。アルケニルは、非置換であるか、または、表題“置換基”の下に上記の置換基のとりわけ１個以上、よりとりわけ３個までの置換基で置換されていてよい。アミノまたはヒドロキシ(自由に解離可能な水素を有する)のような置換基は、好ましくは二重結合に参加する炭素原子に結合しておらず、また、十分に安定ではない他の置換基は好ましくは除外される。非置換アルケニル、特にＣ２−Ｃ７−アルケニルが好ましい。
アルキニルは、好ましくは１個以上の三重結合を有する部分であり、好ましくは２個から２０個、より好ましくは１２個までの炭素原子を有する；それは直鎖または１箇所以上分枝している(炭素原子の数の観点から可能な限り)。好ましいのは、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、とりわけＣ３またはＣ４−アルキニル、例えばエチニルまたはプロピン−２−イルである。アルキニル、非置換であるか、または、表題“置換基”の下に上記の置換基のとりわけ１個以上、よりとりわけ３個までの置換基で置換されていてよい。アミノまたはヒドロキシ(自由に解離可能な水素を有する)のような置換基は、好ましくは三重結合に参加する炭素原子に結合しておらず、また、十分に安定ではない他の置換基は好ましくは除外される。非置換アルキニル、特にＣ２−Ｃ７−アルキニルが好ましい。
アリール基は芳香族性ラジカルであり、ヘテロ環式または炭素環式であり得る。好ましくは、アリールは炭素環式であり、該ラジカルの芳香環炭素原子に位置する結合を介して分子に結合する(または所望により−Ｏ−または−ＣＨ２−のような架橋基を介して結合する)。好ましくはアリールは、１６個を超えない炭素原子の環系であり、好ましくは単、二または三環式であり、完全にまたは部分的に、例えば少なくとも２個の置換基で置換されていてよい。好ましくは、アリールはフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルおよびアントリルから選択され、好ましくはいずれの場合も、非置換または低級アルキル、とりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピル、ハロ(とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、ハロ−低級アルキル(とりわけトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、低級アルコキシ(とりわけメトキシ)、ハロ−低級アルコキシ(とりわけ２,２,２−トリフルオロエトキシ)、アミノ−低級アルコキシ(とりわけ２−アミノ−エトキシ)、低級アルキル(とりわけメチルまたはエチル)カルバモイル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−カルバモイル(とりわけＮ−(２−ヒドロキシエチル)−カルバモイル)および／またはスルファモイル−置換アリール、とりわけ対応する置換または非置換フェニルである。また、ヘテロ環式基は、ここでは、下記で定義の通り記載できる。
全ての炭素環式基は、とりわけ３、４、５、６または７の炭内素原子を含み、芳香族性(アリール)または非芳香族性であり得る。本炭素環が非芳香族性であるとき、それは飽和または不飽和であり得る。とりわけ好ましい炭素環は、フェニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルである。
ヘテロシクリル(またはヘテロ環式基)は、好ましくは不飽和、飽和または部分的に飽和であるヘテロ環式ラジカルであり、好ましくは単環式または本発明のより広い局面において二環式もしくは三環式環であり；３個から２４個、より好ましくは４個から１６個の環原子を有する。ヘテロ環は１個以上、好ましくは１個から４個、とりわけ１個または２個の窒素、酸素および硫黄から選択される環形成ヘテロ原子を含み、本環は、好ましくは４個から１２個、とりわけ５個から７個の環原子を有する。ヘテロ環は非置換であるか、または、表題“置換基”の下に上記で定義の置換基かから成る群から独立して選択される、１個以上、とりわけ１個から３個の置換基で置換されていてよい。ヘテロ環は、とりわけオキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラノイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−１−イル、ピリダジニル、モルホリニル、とりわけモルホリノ、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノ、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルから選択されるラジカルであり、これらのラジカルの各々は、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけブロモまたはクロロから成る群から選択される１個から２個のラジカルで置換されている。非置換ヘテロシクリル、とりわけピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリノまたはモルホリノが好ましい。
全てのヘテロ環式基は、とりわけ５または６個の鎖内原子を含み、その中の少なくとも１個がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子である。とりわけ好ましいヘテロ環はピリジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンである。
モノ−またはジ置換アミノは、タイトル“置換基”の下に記載の通りの置換基の１個以上で置換されたアミノ基であり、２級または３級アミン基であってよく、および／またはとりわけ式ＮＲｋ ２、ＮＲｋＯＨ、ＮＲｋＣＯＲｋ(例えばＮＨＣＯ−アルキル)、ＮＲｋＣＯＯＲｋ(例えばＮＲｋＣＯＯ−アルキル)、ＮＲｋＣ(ＮＲｋ)Ｈ(例えばＮＨＣ(ＮＨ)Ｈ)、ＮＲｋＣ(ＮＲｋ)ＮＲｋＯＨ(例えばＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨＯＨ)、ＮＲｋＣ(ＮＲｋ)ＮＲｋＣＮ、(例えばＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨＣＮ)、ＮＲｋＣ(ＮＲｋ)ＮＲｋＣＯＲｋ、(例えばＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨＣＯＲｋ)、ＮＲｋＣ(ＮＲｋ)ＮＲｋＲ２、(例えばＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨＲｋ)、Ｎ(ＣＯＯＲｋ)Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＣＯＯＲｋ、(例えばＮ(ＣＯＯＲｋ)Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＣＯＯＲｋ)を有するアミノであり、ここで、
各Ｒｋは、独立して表題“置換基”の下に記載の置換基から選択され、とりわけ水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、低級アルキル、例えばメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル；ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル；アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；置換ベンゾイル、フェニル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジルまたは２−フェニルエチルから選択され得る。
全てのＲｋ基は、タイトル“置換基”の下に定義した通りの置換基で置換されていてよく、該置換基は、好ましくは１個または２個の、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイル；およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択される。
それ自体、置換アミノ基の例は、Ｎ−低級アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノアミノ−低級アルキル、例えばアミノメチルまたは２−アミノエチル、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−ヒドロキシプロピル、低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル、フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノ、アミノ−低級アルキル−オキシフェニル−アミノ、スルファモイルフェニルアミノ、[Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−カルバモイル]−フェニルアミノである。置換アミノの例は、４−置換シクロヘキシル、例えばシクロヘキサン−４−オールで置換されたアミノである。
ジ置換アミノは、低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノ、２−オキソピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、または低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノまたはＮ−置換ピペラジノ、例えばＮ−メチルピペラジン、Ｎ−メトキシカルボニルピペラジノ、Ｎ−モノ置換またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイルまたはＮ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−カルバモイル、例えばＮ−(２−ヒドロキシエチル)−カルバモイルでもあり得る。アルカノイルアミノが、カルバメート、例えばカルバミン酸メチルエステルまで拡大解釈されることも意図する。
ハロゲン(ハロ)は、とりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素最もとりわけ塩素またはフッ素である。
エーテル化ヒドロキシは、とりわけＣ８−Ｃ２０アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ、低級アルコキシ(好ましい)、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ、または１個もしくは２個の窒素原子を有する単または二環式ヘテロアリールで置換された低級アルコキシ、好ましくはイミダゾリルで置換された低級アルコキシ、例えば１Ｈ−イミダゾル−１−イル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、例えば１−ベンゾイミダゾリル、ピリジル、とりわけ２−、３−または４−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ３−イソキノリニル、キノリニル、インドリルまたはチアゾリルである。
エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、またはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシである。
エステル化カルボキシは、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは、アルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチルである。本アルカノイル基のアルキル部分は、置換されて部分Ｒ１０を形成し得る。
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルは、とりわけ低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキル、または低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望により末端窒素原子を置換されていてよいアザ−低級アルキレンから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
塩は、とりわけそれらが塩形成基を形成するとき、とりわけ式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の薬学的に許容される塩である。
塩形成基は、塩基性または酸性特性を有する基またはラジカルである。少なくとも１個の塩基性基または少なくとも１個の塩基性ラジカル、例えばアミノ、ペプチド結合またはピリジルラジカルを形成しない２級アミノ基を有する化合物は、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸と、または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸、またはアミノ酸、例えばアルギニンまたはリシン、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、芳香族性−脂肪族カルボン酸、例えばマンデル酸またはケイ皮酸、ヘテロ芳香族性カルボン酸、例えばニコチン酸またはイソニコチン酸、脂肪族スルホン酸、例えばメタン−、エタン−または２−ヒドロキシエタンスルホン酸、または芳香族性スルホン酸、例えばベンゼン−、ｐ−トルエン−またはナフタレン−２−スルホン酸と、酸付加塩を形成できる。数個の塩基性基が存在するとき、一または多酸付加塩が形成され得る。
酸性基、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基を有する化合物は、金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ−(２−ヒドロキシエチル)−アミンとアンモニウム塩、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンを形成できる。塩の混合物が可能である。
酸性および塩基性基の両方を有する化合物は、分子内塩を形成できる。
単離または精製目的で、ならびに、さらに中間体として使用する化合物の場合、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩を使用することが可能である。しかしながら、薬学的に許容される、非毒性塩のみを治療目的で使用でき、故に、これらの塩が好ましい。
このような塩は、例えば、好ましくは有機または無機酸との、酸付加塩として、窒素原子を有する式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
負に荷電したラジカル、例えばカルボキシまたはスルホの存在下で、塩はまた塩基と形成でき、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ−(２−ヒドロキシエチル)アミンとのアンモニウム塩が、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンと形成できる。
塩基性基および酸基が同じ分子内に存在するとき、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)はまた分子内塩を形成できる。
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを用い(適切であれば医薬製剤の形で)、そして、故にこれらが好ましい。
遊離形の、および中間体として、例えば新規化合物の精製または同定のために使用できる塩を含む塩の形の新規化合物の間の密接な関係から、上記および下記の遊離化合物に関する言及は、適当であり好都合である限り、対応する塩も言及すると理解すべきである。
式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)およびそれらのＮ−オキシドは、上記および下記の通りの価値ある薬理学的特性を有する。
生物学
ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、およびＶＥＧＦ−受容体チロシンキナーゼ活性阻害剤としての本発明の化合物の効力を、下記の通り証明できる：
ｃ−Ａｂｌタンパク質チロシンキナーゼに対する活性試験：
本試験、インビトロ酵素アッセイを、下記の通りのフィルター結合アッセイとして行う：ｃ−ＡｂｌのＨｉｓ標識キナーゼドメインを、Bhat et al., J Biol Chem. 272, 16170-5(1997)に記載の通り、バキュロウイルス／Ｓｆ９系にクローンかおよび発現させる。３７kD(ｃ−Ａｂｌキナーゼ)のタンパク質を、コバルト金属キレートカラム、続くアニオン交換カラムの二段階法により精製し、収量１−２mg／ＬのＳｆ９細胞である。ｃ−Ａｂｌキナーゼの純度は、クマシーブルー染色後のＳＤＳ−ＰＡＧＥで判断して＞９０％である。本アッセイは：ｃ−Ａｂｌキナーゼ(５０ng)、２０mM Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０mM ＭｇＣｌ２、１０μM Ｎａ３ＶＯ４、１mM ＤＴＴならびに３０μg／mL ポリ−Ａｌａ,Ｇｌｕ,Ｌｙｓ,Ｔｙｒ−６：２：５：１(Poly-AEKY, Sigma P1152)を使用する０.０６μＣｉ／アッセイ [γ３３Ｐ]−ＡＴＰ(５μM ＡＴＰ)を１％ＤＭＳＯ存在下に含み、総量３０μLである。反応を１０μLの２５０mM ＥＤＴＡの添加により停止させ、３０μLの反応混合物を、予め５分メタノールに浸したImmobilon-PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、水で洗浄し、次いで５分０.５％Ｈ３ＰＯ４に浸し、接続していない真空源を伴う真空装置上にマウントする。全サンプルをスポットした後、真空を繋ぎ、各ウェルを２００μL ０.５％Ｈ３ＰＯ４で濯ぐ。膜を除き、シェーカー上で、０.５％Ｈ３ＰＯ４(４回)および１回エタノールで洗浄する。膜を環境温度で乾燥させ、Packard TopCount ９６ウェルフレームにマウントし、１０μL／ウェルのMicroscint TM(Packard)を添加後に計数する。この試験系を使用して、本発明の化合物は、１１nMから６００nM、通常１１nMから６０nMの範囲のＩＣ５０値を示す。本発明の化合物は、ここでは、好ましくはＡｂｌ変異体、特にＴ３１５Ｉの自己リン酸化阻害およびＩＬ−３非依存性増殖阻害について、２５０nM未満のＩＣ５０値を示す。
Ｂｃｒ−Ａｂｌに対する活性試験：
ｐ２１０ Ｂｃｒ−Ａｂｌ発現ベクターｐＧＤｐ２１０Ｂｃｒ／Ａｂｌ(３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ)でトランスフェクトしたマウス骨髄前駆細胞系３２Ｄｃｌ３をJ. D. Griffin(Dana Faber Cancer Institute, Boston, MA, USA)から得た。本細胞は、構成的に活性なＡｂｌキナーゼと共に融合Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質を発現し、増殖因子に依存せずに増殖する。本細胞を、ＲＰＭＩ １６４０(AMIMED)、１０％ウシ胎児血清(ＦＣＳ)、２mM グルタミン(Gibco)(“完全培地”)中で増殖させ、作業用ストックを、バイアルあたり２×１０６細胞のアリコートを凍結した培地(９５％ＦＣＳ、５％ＤＭＳＯ(SIGMA))中で凍結させることに調製する。融解後、本細胞を、最大１０−１２継代の間に実験のために使用する。Upstate Biotechnologyからの、抗体抗Ａｂｌ ＳＨ３ドメインカタログ番号０６−４６６をＥＬＩＳＡに使用する。Ｂｃｒ−Ａｂｌ リン酸化の検出のために、ZYMED(カタログ番号０３−７７２２)からのアルカリホスファターゼ(ＰＹ１０(ＡＰ))で標識した抗ホスホチロシン抗体Ａｂ ＰＹ２０を使用する。比較および参照化合物として、メタンスルホン酸(モノメシル酸)塩の形の(Ｎ−｛５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン(ＳＴＩ５７１)(Gleevec(登録商標)またはGlivec(登録商標)として市販、Novartis)を使用する。１０mMの貯蔵溶液をＤＭＳＯ中に調製し、−２０℃で貯蔵する。本細胞アッセイのために、本貯蔵溶液を完全培地中、２段階(１：１００および１：１０)で希釈し、１０μMの出発濃度を産生し、その後完全培地中で連続３倍希釈で調製する。この方法を使用して、溶解性に関する問題は起きない。本試験化合物を同様に処理する。本アッセイのために、５０μL中の２００'０００ ３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ細胞を、９６ウェル丸底組織培養プレートのウェルあたりに播く。ウェルあたり本試験化合物の連続３倍希釈の５０μLを、細胞にトリプリケートで加える。本試験化合物の最終濃度は、例えば５μMから０.０１μMまで低い範囲である。未処置細胞をコントロールとして使用する。本化合物を、細胞と９０分、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、その後組織培養プレート上で、１３００rpm(Beckman GPR遠心器)で遠心分離し、ペレット化した細胞を取らないように注意しながら注意深く上清を吸引する。本細胞ペレットを１５０μl融解緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１５０mM 塩化ナトリウム、５mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡ、１％ＮＰ−４０(非イオン性界面活性剤、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)、２mM オルトバナジウム酸ナトリウム、１mM フェニルメチルスルホニルフルオリド、５０μg／mL アプロチニンおよび８０μg／mL ロイペプチン)の添加により溶解させ、ＥＬＩＳＡに直ぐに使用するか、または−２０℃で凍らせて使用まで貯蔵する。
本抗ａｂｌ ＳＨ３ ドメイン抗体を、ウェルあたり５０μL ＰＢＳ中２００ngで、黒色ＥＬＩＳＡプレート(Packard HTRF-96黒色プレート；６００５２０７)に、一晩、４℃でコートする。３回２００μL／ウェルの０.０５％Ｔｗｅｅｎ ２０(ＰＢＳＴ)および０.５％TopBlock(Juro、カタログ番号ＴＢ ２３２０１０)含有ＰＢＳで洗浄後、残存タンパク質結合部位を２００μl／ウェルＰＢＳＴ、３％TopBlockで４時間、室温でブロックし、続いて未処置または試験化合物処置細胞の５０μl 溶解物(ウェルあたり２０μg 総タンパク質)と、３−４時間、４℃でインキュベーションする。３回洗浄後、０.５μg／mlにブロッキング緩衝液で希釈した５０μL／ウェルＰＹ２０(ＡＰ)(Zymed)を添加し、一晩(４℃)インキュベートする。全インキュベーション工程について、プレートをプレートシーラー(Costar、カタログ番号３０９５)でカバーする。最後に、プレートをさらに３回洗浄緩衝液でおよび１回脱イオン水で洗浄し、その後９０μL／ウェルのＡＰ基質ＣＰＤＳｔａｒ ＲＴＵとEmerald IIを添加する。ここで、Packard Top SealTM−プレートシーラー(カタログ番号６００５１８５)でシールしたプレートを、４５分、室温で暗所でインキュベートし、Packard Top Count Microplate Scintillation Counter(Top Count)で発光を、カウント毎秒(ＣＰＳ)を測定することにより定量する。ＥＬＩＳＡの最終最適化バージョンのために、増殖させ、処理し、９６ウェル組織培養プレート中に溶解させた細胞の５０μLの溶解物を、このプレートから、Upstateからの５０ng／ウェルのウサギポリクローナル抗Ａｂｌ−ＳＨ３ ドメインＡＢ ０６−４６６でプレコートしたＥＬＩＳＡプレートに直接移す。抗ホスホチロシンＡＢ ＰＹ２０(ＡＰ)の濃度は、０.２μg／mLまで低下し得る。洗浄、ブロッキングおよび発光基質とのインキュベーションは上記の通りである。定量を下記の通り達成する：未処置３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ細胞の融解物について得たＥＬＩＳＡ読み出し(ＣＰＳ)と、アッセイバックグラウンド(細胞融解物以外、全成分)の読み出しの差異を計算し、構成的にリン酸化されたＢｃｒ−Ａｂｌタンパク質のこれらの細胞中の存在を１００％反映するものとして取る。Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ活性に対する本化合物の活性を、Ｂｃｒ−Ａｂｌリン酸化の減少％として示す。ＩＣ５０の値を、これらの応答曲線から、グラフ補間法または外挿法により決定する。ここで、本発明の化合物は、好ましくは１５nMから５００μM、最も好ましくは１５nMから２００μMの範囲のＩＣ５０値を示す。
細胞アッセイのために、化合物をＤＭＳＯに溶解し、完全培地で希釈して、１０μMの出発濃度を産生し、その後完全培地中の３倍希釈により調製する。‘ｗｔ'−Ｂｃｒ−ＡｂｌまたはＢｃｒ−Ａｂｌ変異体(例えばＴ−３１５−Ｉ)のいずれかを発現する３２ＤまたはＢａ／Ｆ３細胞を、２００'０００細胞で５０μL完全培地中、９６ウェル丸底組織培養プレートのウェルあたりに播いた。ウェルあたり５０μLの本試験化合物の連続３倍希釈を、細胞にトリプリケートで添加する。未処置細胞をコントロールとして使用する。本化合物を、細胞と９０分、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、その後組織培養プレート上で、１３００rpm(Beckman GPR遠心器)で遠心分離し、ペレット化した細胞を取らないように注意しながら注意深く上清を吸引する。本細胞ペレットを１５０μl融解緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１５０mM 塩化ナトリウム、５mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡ、１％ＮＰ−４０、２mM オルトバナジウム酸ナトリウム、１mM ＰＭＳＦ、５０μg／mL アプロチニンおよび８０μg／mL ロイペプチン)の添加により溶解させ、ＥＬＩＳＡに直ぐに使用するか、または−２０℃で凍らせて使用まで貯蔵する。
Upstateからのウサギポリクローナル抗Ａｂｌ−ＳＨ３ ドメインＡｂ ０６−４６６を、ウェルあたり５０μL ＰＢＳ中５０ngで、黒色ＥＬＩＳＡプレート(Packard HTRF-96黒色プレート；６００５２０７)に、一晩、４℃でコートする。３回２００μL／ウェルの０.０５％Ｔｗｅｅｎ ２０(ＰＢＳＴ)および０.５％TopBlock(Juro、カタログ番号ＴＢ ２３２０１０)含有ＰＢＳで洗浄後、残存タンパク質結合部位を２００μL／ウェルＰＢＳＴ、３％TopBlockで４時間、室温でブロックし、続いて未処置または試験化合物処置細胞の５０μL 溶解物(ウェルあたり２０μg 総タンパク質)と、３−４時間、４℃でインキュベーションする。３回洗浄後、ブロッキング緩衝液中０.２μg／mLに希釈した、アルカリホスファターゼ(Zymed)で標識した５０μL／ウェルＰＹ２０(ＡＰ)を添加し、一晩(４℃)インキュベートする。全インキュベーション工程について、プレートをプレートシーラー(Costar、カタログ番号３０９５)でカバーする。最後に、プレートをさらに３回洗浄緩衝液でおよび１回脱イオン水で洗浄し、その後９０μL／ウェルのＡＰ基質ＣＰＤＳｔａｒ ＲＴＵとEmerald IIを添加する。ここで、Packard Top SealTM−プレートシーラーでシールしたプレートを、４５分、室温で暗所でインキュベートし、Packard Top Count Microplate Scintillation Counter(Top Count)で発光を、カウント毎秒(ＣＰＳ)を測定することにより定量する。
未処置３２Ｄ−Ｂｃｒ／Ａｂｌ細胞の融解物について得たＥＬＩＳＡ読み出し(ＣＰＳ)と、アッセイバックグラウンド(細胞融解物以外、全成分)の読み出しの差異を計算し、構成的にリン酸化されたＢｃｒ−Ａｂｌタンパク質のこれらの細胞中の存在を１００％反映するものとして取る。Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ活性に対する本化合物の活性を、Ｂｃｒ−Ａｂｌリン酸化の減少％として示す。ＩＣ５０(およびＩＣ９０)の値を、これらの応答曲線から、グラフ外挿法により決定する。
本発明の化合物は、ここでは、好ましくはＢａ／Ｆ３トランスフェクトした細胞において、Ｂｃｒ−Ａｂｌ変異体、特にＴ３１５Ｉの自己リン酸化阻害およびＩＬ−３非依存性増殖阻害について、５００nM未満のＩＣ５０値を示す。
３２Ｄ ｃｌ３細胞をAmerican Type Culture Collection(ATCC CRL11346)から得て、Ｂａ／Ｆ３細胞はGerman Collection of Microorganisms and Cell Cultures(DSMZ, BraunschweigおよびDSMZ No. ACC 300)から得た。
Palacios et al., Nature, 1984;309:126
Palacios et al., Cell, 1985:41:727
Ｂａ／Ｆ３.ｐ２１０細胞およびマウス造血３２Ｄ ｃｌ３細胞、(３２Ｄ ｐ２１０細胞)を、ＩＬ−３依存性マウス造血Ｂａ／Ｆ３細胞系を、ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬ(Ｂ２Ａ２)ｃＤＮＡ含有ｐＧＤベクターでトランスフェクトすることにより得た。
Daley, G.Q., Baltimore, D. (1988) Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myeloid leukemia-specific p210 BCR-ABL protein. PNAS 1988;85:9312-9316
Sattler M, Salgia R, Okuda K, Uemura N, Durstin MA, Pisick E, et al. The proto-oncogene product p120CBL and the adaptor proteins CRKL and c-CRK link c-ABL, p190BCR-ABL and p210BCR-ABL to the phosphatidylinositol-3' kinase pathway. Oncogene 1996;12: 839-46.
Okuda K, Golub TR, Gilliland DG, Griffin JD. p210BCR-ABL, p190BCR-ABL, and TEL/ABL activate similar signal transduction pathways in hematopoietic cell lines. Oncogene 1996;13:1147-52.
ＶＥＧＦ誘発受容体自己リン酸化阻害は、永久にヒトＶＥＧＦ−Ｒ２受容体(ＫＤＲ)を発現する、トランスフェクトしたＣＨＯ細胞のような細胞を、９６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地(１０％ＦＣＳ添加)に播き、３７℃で５％ＣＯ２下、約８０％コンフルエンシーを示すまでインキュベートする、インビトロ実験においてさらに確認できる。次いで、試験すべき化合物を次いで培養培地(ＦＣＳ無し、０.１％ウシ血清アルブミン添加)に希釈し、細胞に添加する。(コントロールは試験化合物無しの培地から成る)。２時間、３７℃でのインキュベーション後、組み換えＶＥＧＦを添加する；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ng／mLである。さらに５分、３７℃でインキュベーション後、本細胞を２回氷冷ＰＢＳ(リン酸緩衝化食塩水)で濯ぎ、直ぐにウェルあたり１００μL融解緩衝液に溶解する。溶解物を次いで遠心分離して細胞核を除き、上清のタンパク質濃度を市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を使用して決定する。本融解物を、次いで直ぐに使用するか、または、必要であれば、−２０℃で貯蔵する。
サンドイッチＥＬＩＳＡを、ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化測定のために行う：ＶＥＧＦ−Ｒ２に対するモノクローナル抗体(例えばＭａｂ１４９５.１２.１４；H. Towbin, Novartisに従い製造または同等なモノクローナル抗体)を、黒色ＥＬＩＳＡプレート(PackardからのOptiPlateTM HTRF-96)に固定する。本プレートを次いで洗浄し、残った遊離タンパク質−結合部位を、Ｔｗｅｅｎ ２０(登録商標)(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート、ICI/Uniquema)(ＰＢＳＴ)添加リン酸緩衝化食塩水中の３％TopBlock(登録商標)(Juro、カタログ番号ＴＢ２３２０１０)で飽和させる。本細胞溶解物(ウェルあたり２０μgタンパク質)を次いでこれらのプレート中、一晩、４℃でアルカリホスファターゼ(ZymedからのＰＹ２０：ＡＰ)結合抗ホスホチロシン抗体とインキュベートする。この(プレートを再び洗浄し、この)抗ホスホチロシン抗体の捕捉したリン酸化受容体への結合を、次いで発光ＡＰ基質(CDP-Star、即時使用型、Emerald II;Applied Biosystemsと共に)を使用して証明する。本発光をPackard Top Count Microplate Scintillation Counterを使用して測定する。ポジティブコントロール(ＶＥＧＦで刺激)からのシグナルと、ネガティブコントロール(ＶＥＧＦで刺激無し)からのもの間の差異が、ＶＥＧＦ誘発ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化(＝１００％)に対応する。試験した物質の活性を、ＶＥＧＦ誘発ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化の阻害％として計算し、ここで、最大阻害の半分を誘発する物質の濃度をＩＣ５０(５０％阻害の阻害用量)と定義する。
前記の阻害試験に基づいて、本発明の式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)は、とりわけタンパク質キナーゼに依存性の障害、とりわけ増殖性疾患に対して治療的効果を示す。
例えば、ＶＥＧＦ−受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤として、本発明の化合物は主に血管の増殖を阻害し、故に、例えば、調節解除された血管形成に関連する多くの疾患、とりわけ眼血管新生が原因の疾患、とりわけ網膜症、例えば糖尿病性網膜症または加齢性黄斑変性症、乾癬、血管芽腫、例えば血管腫、メサンギウム細胞増殖性障害、例えば慢性または急性腎臓疾患、例えば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群または移植拒絶反応、またはとりわけ炎症性腎臓疾患、例えば糸球体腎炎、とりわけメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性疾患、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、およびとりわけ新生物疾患(固形腫瘍だけでなく、白血病および他の“液性腫瘍”、とりわけｃ−Ｋｉｔ、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１またはＦｌｔ−３を発現するもの)、例えばとりわけ乳癌、結腸の癌、肺癌(とりわけ小細胞肺癌)、前立腺の癌またはカポジ肉腫に対して有効である。式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)(またはそれらのＮ−オキシド)は、腫瘍増殖を阻害し、とりわけ腫瘍の転移的拡散および微小転移の増殖の防止に適する。
記載のタンパク質キナーゼ、とりわけ上記および下記のチロシンタンパク質キナーゼを阻害する、本発明で有用なジアリールウレア誘導体、とりわけ式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)は、故にタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用できる。タンパク質キナーゼ依存性疾患は、とりわけ増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍(例えば腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、サルコーマ、神経膠芽腫および頭頚部の多くの腫瘍ならびに白血病)である。それらは、腫瘍緩解をもたらし、腫瘍転移の形成および(微小を含む)転移の増殖を阻害できる。加えて、それらは上皮過増殖(例えば乾癬)に、前立腺肥大症に使用でき、そして、とりわけ上皮性特性の新形成、例えば乳癌腫の処置において使用できる。式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)を、数個の、とりわけ、個々のチロシンタンパク質キナーゼが関与している範囲では、免疫系の疾患の処置にも使用可能である；さらに、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)はまた、とりわけ具体的に記載のものから選択される少なくとも１個のチロシンタンパク質キナーゼによるシグナル伝達が関与している場所である、中枢または末梢神経系の疾患の処置にも使用できる。
血管内皮細胞増殖因子受容体−２(ＶＥＧＦ−Ｒ２；ＫＤＲ)は、初期血管内皮(primary vascular endothelial)で発現され、正常な血管発育に必死である。最小サイズを超えて成長するために、腫瘍は新血管供給を産生しなければならない。血管形成、または新血管の発芽は、固形腫瘍の増殖における中心的工程である。多くの癌について、腫瘍の血管新生の程度が、著しく攻撃性の疾患および転移の可能性の増加の、負の予後指標である。腫瘍関連血管形成の分子基礎を理解するための近年の努力は、血管新生因子血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)のための受容体チロシンキナーゼを含む、数個の可能性のある治療標的を同定している(Zeng et al., J. Biol. Chem. 2001;276:32714-32719参照)。ＫＤＲ阻害剤として使用するために、本発明のジアリールウレア誘導体、とりわけ式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)、最もとりわけ式ＩまたはIVの化合物は、故にＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ過剰発現に関連する疾患の処置にとりわけ適している。これらの疾患の中で、とりわけ網膜症、加齢性黄斑変性症、乾癬、血管芽腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性疾患、例えばリウマチまたはリウマチ性炎症性疾患、とりわけ関節炎、例えばリウマチ性関節炎、または他の慢性炎症性障害、例えば慢性喘息、動脈もしくは移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、およびとりわけ新生物疾患、例えばいわゆる固形腫瘍(とりわけ胃腸管、膵臓、乳房、胃、頸、膀胱、腎臓、前立腺、卵巣、子宮内膜、肺、脳の癌、黒色腫、カポジ肉腫、頭頚部の扁平細胞癌腫、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫または多発性骨髄腫)および液体腫瘍(例えば白血病)がとりわけ重要である。
慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)において、造血幹細胞(ＨＳＣ)中の相互にバランスの取れた染色体転座がＢＣＲ−ＡＢＬハイブリッド遺伝子を産生する。後者は、発癌性Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質をコードする。ＡＢＬは、細胞増殖、接着およびアポトーシス制御において基礎的役割を有する、厳しく制御されたタンパク質チロシンキナーゼをコードするが、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子は、構成的に活性なキナーとしてコードされ、それはＨＳＣが調節解除されたクローン増殖、骨髄間質への接着の減少した能力および変異刺激に対する減少したアポトーシス応答を示す表現型を産生するように形質転換させ、それは、悪性形質転換をより進行性に蓄積できる。得られる顆粒球は、成熟リンパ球に成長できず、循環中に放出され、成熟細胞の欠損と感染に対する感受性の増加に至る。Ｂｃｒ−ＡｂｌのＡＴＰ競合的阻害剤が記載され、それはキナーゼが有糸分裂および抗アポトーシス経路(例えばＰ−３キナーゼおよびＳＴＡＴ５)を活性するのを妨げ、ＢＣＲ−ＡＢＬ表現型細胞の死に至り、故にＣＭＬに対する有効な治療を提供する。Ｂｃｒ−Ａｂｌ(その変異体を含む)阻害剤として本発明で有用なジアリールウレア誘導体、とりわけ式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)、最もとりわけ式II、III、IVまたはＶの化合物、さらによりとりわけ式IIIまたはＶの化合物は、故にとりわけその過剰発現に関連する疾患、とりわけ白血病、例えば白血病、例えばＣＭＬまたはＡＬＬの処置に適する。
式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)は、それらのＰＤＧＦ受容体阻害剤としての活性の観点から、またとりわけ増殖性疾患、とりわけ小細胞肺癌、アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症または線維症の処置に適する。
インビボで式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の抗腫瘍活性を証明する実験がまた存在する：インビボ抗腫瘍活性は、例えば、乳癌腫細胞系、例えばヒトエストロゲン依存性乳癌腫ＭＣＦ−７(ＡＴＣＣ：ＨＴＢ２２)またはＺＲ−７５−１(ＡＴＣＣ：ＣＲＬ１５００)、またはエストロゲン非依存性乳癌腫ＭＤＡ−ＭＢ４６８(ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１３２)またはＭＤＡ−ＭＢ２３１(ＡＴＣＣ：ＨＴＢ２６)；結腸癌腫細胞系、例えば結腸癌腫Ｃｏｌｏ ２０５(ＡＴＣＣ：ＣＣＬ２２２)；神経膠芽腫細胞系、例えば神経膠芽腫Ｕ−８７ＭＧ(ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１４)またはＵ−３７３ＭＧ(ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１７)；肺癌腫細胞系、例えば“小細胞肺癌腫”ＮＣＩ−Ｈ６９(ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１１９)またはＮＣＩ−Ｈ２０９(ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１７２)、または肺癌腫ＮＣＩ−Ｈ５９６(ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１７８)；皮膚腫瘍細胞系、例えば黒色腫Ｈｓ２９４Ｔ(ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１４０)またはＡ３７５(ＡＴＣＣ：ＣＲＬ１６１９)；泌尿生殖器系からの腫瘍細胞系、例えば卵巣癌腫ＮＩＨ−Ｏｖｃａｒ３(ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１６１)、ならびに前立腺癌腫ＤＵ１４５(ＡＴＣＣ：ＨＴＢ８１)またはＰＣ−３(ＡＴＣＣ：ＣＲＬ１４３５)、または膀胱癌腫Ｔ２４(ＡＴＣＣ：ＨＴＢ４)；上皮性癌腫、例えば上皮性癌腫ＫＢ３１；または、各々雌または雄Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに移植された(とりわけ白血病に関連する)Ｋ５６２細胞(American Type Culture Collection, Mannassas, VA)またはヒトＣＦＵ−Ｇ細胞(ＣＦＵ−Ｇは、顆粒球コロニー形成単位(granulocyte colony forming unit)を意味し, それは、血流または骨髄を循環している細胞である、前駆細胞を形成する、初期であるが、コミットされた顆粒球を示す)を使用して試験する。他の細胞系は、白血病細胞系、例えばＫ−５６２、ＳＵＰＢ１５、ＭＥＧ０１、Ｋｕ８１２Ｆ、ＭＯＬＭ−１３、ＢａＦ３、ＣＥＭ／０、ＪＵＲＫＡＴ／０またはＵ８７ＭＧを含む。
腫瘍を、各細胞(１００mLリン酸緩衝化生理食塩水中最少２×１０６細胞)を、保有マウス(例えば細胞系あたり４−８匹のマウス)に皮下注射した後に得る。得られる腫瘍を、少なくとも３回連続移植を通して連続的に継代し、その後移植処置を開始する。腫瘍フラグメント(各々約２５mg)を、移植のためのForene麻酔(Abbott, Switzerland)下に、１３ゲージTrocar針を使用して動物の左脇腹に皮下的に注入する。エストロゲン依存性腫瘍を移植したマウスは、加えてエストロゲンペレット(医療目的に適した品質のチューブ１.０cm、Dow Chemicals、５mg エストラジオール、SIGMA)を補う。処置を慣用的に(すなわち低または中間腫瘍負荷で)、腫瘍が１００mm３の平均サイズに到達すると直ぐに開始する。腫瘍増殖を１週間１回、２回または３回(細胞系の腫瘍増殖に依存して)および最後の処置２４後に、垂直直径を測定することにより決定する。腫瘍の場合、腫瘍体積を、式Ｌ×Ｄ×ｐ／６を使用して決定する(Evans, B.D., Smith, I.E., Shorthouse, A.J. and Millar, J.J., Brit. J. Cancer, 1982:45:466-468参照)。本抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置動物の腫瘍体積の平均増加をコントロール動物の腫瘍体積の平均増加で割り、１００を掛ける)として示す。腫瘍緩解(％)は、処置開始時の平均腫瘍体積と比較した、最少平均腫瘍体積を示す。腫瘍が１.５から２cmを超える直径に達した動物を殺す。白血病負荷を、白血病細胞系を移植した動物における、末梢白血球計数ならびに脾臓および胸腺の重量の両方の試験により評価する。
とりわけ式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIX(またはその例示の式)の、ジアリールウレア誘導体、またはそれらの塩の投与スケジュールの(限定はしないが)例は、好ましくは長期間、おそらく、疾患が治癒するか、軽減処置しか達成されないときは、必要な限り長期間、１日１回から３回の毎日の投与である；あるいは、例えば５日間の処置、および／または１日目、４日目および９日目の投与と、一定期間無処置の、最終的な繰り返しが可能である。あるいは、１日数回(例えば２〜５回)の処置または、例えば前文章において示した時点の、連続投与(例えば輸液)による処置が可能である。一般に、投与は経口的または非経腸的、好ましくは経口的である。本試験化合物は、好ましくは水または滅菌０.９％食塩水に希釈する。
全ヒト腫瘍細胞系は、特記されない限りAmerican Type Culture Collection(ATCC, Rockville, MD., USA)から得て、特記されない限り、対応する添加剤を添加した提唱される培地(ＡＴＣＣ培養条件)で培養する。ｃ−ｓｉｓ−およびｖ−ｓｉｓ−形質転換ＢＡＬＢ／ｃ ３Ｔ３細胞をC. Stiles(Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA)から得る。それらは１０％ウシ血清および０.２mg／mL濃度のハイグロマイシンＢまたは０.５mg／ml濃度のＧ４１８を添加した“ダルベッコ改変イーグル培地”(ＤＭＥＭ)で培養する。ＢＡＬＢ／ｃ ＡＭｕＬＶ Ａ.６Ｒ.１細胞(ＡＴＣＣ)を、１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭに維持する。
式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIX(またはその例示の式)のジアリールウレア誘導体の薬理学的活性は、例えば、本質的に下記の通りの臨床試験または試験法において証明できる。
適当な臨床試験は、例えば、上記の腫瘍疾患の一つの患者における、オープンラベル非無作為、用量漸増試験である。増殖性疾患に対する有益な効果は、これらの試験の結果を介して直接、または、それ自体当業者に既知の試験設定の変化により決定できる。処置の効果は、例えば、腫瘍の場合、１８または２４週間後に６週間毎の腫瘍の放射線学的評価により、白血病の場合、例えば異常白血球細胞の数の決定により、および単核細胞染色および／または例えばＦＡＣＳ−ＬＰＣ ＭＲＤまたはＰＣＲによる最少残存疾患(ＭＲＤ)決定の手段により、このような試験において決定できる。
あるいは、プラセボ対照、２重盲試験を使用して、ここに記載の本発明で有用なジアリールウレア誘導体、とりわけ式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の利益を確認できる。
式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)は、単独で、または１個以上の他の治療剤と組み合わせて投与でき、可能性のある組合せ治療は、固定された組合せ剤または本発明の化合物と１個以上の他の治療剤の交互の投与もしくは互いに独立した投与、または、固定された組合せ剤と１個以上の他の治療剤の投与の形態を取る。式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)は、上記以外にまたは上記に加えて、とりわけ腫瘍治療、例えば白血病治療のために化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組み合わせて投与できる。長期治療は、上記の通りの、他の処置戦略におけるアジュバント治療であるため、同様に可能である。他の可能性のある処置は、患者の腫瘍寛解後の状態の維持、または、例えば、危険のある患者における、予防的化学療法でさえある。
組合せの可能性のある治療剤は、とりわけ１個以上細胞増殖抑制または細胞毒性化合物、例えば化学療法剤またはインダルビシン、シタラビン、インターフェロン、ヒドロキシウレア、ビスルファンから選択される数個、またはポリアミン生合成阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、とりわけタンパク質キナーゼＣのようなセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ阻害剤、または上皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼのようなチロシンタンパク質キナーゼ阻害剤、サイトカイン、負の成長制御剤、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤、古典的細胞増殖抑制および、ＳＨ２ ドメインとリン酸化タンパク質の相互作用の阻害剤である。組合せ剤の具体例は、(Ｎ−｛５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン(Glivec(登録商標)／Gleevec(登録商標))である。
本発明の化合物は、ヒトの(予防的および好ましくは治療的)管理用だけでなく、他の温血動物、例えば商業的に有用な動物、例えば齧歯類、例えばマウス、ウサギまたはラット、またはモルモットの処置用である。このような化合はまた、他の化合物との比較を可能にするために、上記の試験系における参照標準として使用できる。
一般に、本発明は、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)またはそれらのＮ−オキシドの、インビトロまたはインビボでの、チロシンキナーゼ活性阻害のための使用にも関する。
好ましい式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)およびそれらのＮ−オキシドの好ましいグループで、上記の一般的定義からの置換基の定義を、例えば、より一般的な定義をより具体的な定義に、またはとりわけ好ましいと特徴付けられる定義に置き換えられるために、合理的に使用され得る。
とりわけ、本発明は、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の、またはそれらのＮ−オキシドまたは可能性のある互変異性体の、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩の、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置用医薬組成物の製造のための使用に関し、ここで、該疾患は新生物疾患である。
より特に、本発明は、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の、それらのＮ−オキシドまたは可能性のある互変異性体の；またはそのような化合物の薬学的に許容される塩の、Ａｂｌ、Ａｂｌ−Ｂｃｒ(それらの変異系を含む)、およびＶＥＧＦ−Ｒ２チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する白血病の処置用医薬組成物の製造のための使用に関する。
特に言及される本発明の化合物は下記である：
６−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
６−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸[３−(４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド
６−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ.ブチル−フェニル)−アミド
６−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸[３−(４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド
７−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
７−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
７−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
７−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
７−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
７−(２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸[３−トリフルオロメチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
７−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸[３−トリフルオロメチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
５−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
５−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
５−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
５−｛６−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−プロピルアミノ]−ピリミジン−４−イルオキシ｝−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
５−(６−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
５−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ.ブチル−フェニル)−アミド
５−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ.ブチル−フェニル)−アミド
５−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[３−(４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド
５−(２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
５−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
５−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル)−アミド
６−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
６−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
６−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
６−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
６−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
６−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド
６−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
２−メチル−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]プロパンアミド
３−ヒドロキシ−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]プロパンアミド
４−メチル−４−ニトロ−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]ペンタンアミド
４−アミノ−４−メチル−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]プロパンアミド
[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]−３−ピリジンカルボキサミド
[６−[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]カルバミン酸、メチルエステル
４−メチル−Ｎ−[[６−[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]−１−ピペラジンカルボキサミド
[６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]−３−ピリジンカルボキサミド
[６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]カルバミン酸メチルエステル
[６−[[１−[[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(３−ピリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[５−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(４−モルホリニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)メチル])−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−[(ジエチルアミノ)メチル])−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(ジエチルアミノ)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
(±)−[６−[[１−[[４−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
(±)−[６−[[１−[[４−[３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、２−プロペニルエステル
[６−[[１−[[４−[３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
[６−[[１−[[４−ピペラジニル−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−[(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
[６−[[１−[[４−(１,１−ジオキソ−４−チオモルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(１−ピロリジニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−[(１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[２−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
６−[１−[[３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]カルバミン酸、メチルエステル
５−[(４−アミノ−６−ピリミジニル)オキシ]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは下記の通り製造する：
５−[(４−アジド−６−ピリミジニル)オキシ]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
またはその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
特に、本発明の化合物は下記から選択され得る：
[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
２−メチル−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]プロパンアミド
３−ヒドロキシ−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]プロパンアミド
４−メチル−４−ニトロ−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]ペンタンアミド
４−アミノ−４−メチル−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]プロパンアミド
[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]−３−ピリジンカルボキサミド
[６−[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]カルバミン酸、メチルエステル
４−メチル−Ｎ−[[６−[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]−１−ピペラジンカルボキサミド
[６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]−３−ピリジンカルボキサミド
[６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]カルバミン酸メチルエステル
[６−[[１−[[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(３−ピリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[５−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(４−モルホリニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)メチル])−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−[(ジエチルアミノ)メチル])−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(ジエチルアミノ)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
(±)−[６−[[１−[[４−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
(±)−[６−[[１−[[４−[３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
[６−[[１−[[４−[３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
[６−[[１−[[４−ピペラジニル−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−[(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
[６−[[１−[[４−(１,１−ジオキソ−４−チオモルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(１−ピロリジニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−[(１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[２−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
６−[１−[[３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]カルバミン酸、メチルエステル
またはその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
本発明の化合物はさらに下記から選択され得る：
[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
３−ヒドロキシ−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]プロパンアミド
[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]−３−ピリジンカルボキサミド
[６−[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]カルバミン酸、メチルエステル
[６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]−３−ピリジンカルボキサミド
[６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]カルバミン酸メチルエステル
[６−[[１−[[４−(３−ピリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[５−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(４−モルホリニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−[(ジエチルアミノ)メチル])−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(ジエチルアミノ)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−[(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
[６−[[１−[[４−(１−ピロリジニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
またはその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
加えて、本発明は、タンパク質キナーゼ活性に応答する疾患の処置法であって、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)またはそれらのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩(ここで、ラジカルおよび記号は上記で定義の通りである)を、該疾患に対する有効量で、このような処置を必要とする温血動物に投与することを含む、方法を提供する。
本発明の化合物は、本発明の新規化合物には現在まで適用されて以内が、それ自体既知である方法により製造でき、
ここで、化合物および中間体はまた、必要であれば保護された形態であるおよび／または塩形成基が存在し、塩形での反応が可能である限り、塩の形態である官能基を有して存在し得る；
式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の誘導体中の全ての保護基は除去する；
そして、望むのであれば、得られる式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)を他の式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)またはそれらのＮ−オキシドに変換し、遊離の式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)を塩に変換し、得られる式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の異性体混合物を個々の異性体に分離する。
保護基
１個以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)で、それらが反応に関与すべきでないため保護されているか、または保護する必要があり、これらは、アミド、特にペプチド化合物、およびまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に通常使用されるこのような基である。
保護基は前駆体に既に存在していてよく、官能基を、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応のような望ましくない二次反応に対して参加するのを保護すべきである。容易に、すなわち望ましくない二次反応なしに、典型的に加溶媒分解、還元、光分解または、例えば生理学的条件と類似の条件下の酵素活性により除去されるのをそれ自身助け、最終生成物に存在しないのが、置換基の特徴である。当業者はどの保護基が上記および下記に記載の反応に適当であるか知っており、または容易に確立できる。
このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの除去反応は、例えば上記で引用するようなペプチド合成の標準参考文献、およびJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、“Methoden der organischen Chemie”(Methods of organic chemistry), Houben-Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, およびT. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New Yorkのような保護基の専門書に記載されている。
医薬製剤、方法、および使用
本発明はまた、とりわけ上記の疾患に使用できる、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)またはそれらのＮ−オキシドを活性成分として含む医薬組成物にも関する。
薬理学的に許容される本発明の化合物は、例えば、薬学的に有効量の式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)、または薬学的に許容されるそれらの塩を活性成分として、相当量の１種以上の無機または有機、固体または液体の、薬学的に許容される担体と一緒にまたは混合して含む、医薬組成物に関する。
本発明はまた、チロシンタンパク質キナーゼ活性阻害に応答する疾患、とりわけ上記で、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の使用のために好ましいと記載の疾患の処置、または本発明のより広い局面において予防(＝阻止)のために、温血動物に、とりわけヒトに(または温血動物、とりわけヒト、例えばリンパ球由来の細胞または細胞系に)投与するのが適当である、該阻害に有効量の新規式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)、または薬学的に許容されるそれらの塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物にも関する。
温血動物、とりわけヒトに経腸投与、例えば、鼻腔内、バッカル、直腸、または、とりわけ、経口投与、および非経腸投与、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与するための組成物がとりわけ好ましい。本組成物は、活性成分単独で、または、好ましくは、薬学的に許容される担体と共に含む。活性成分の投与量は、処置すべき疾患に、および、種、年齢、体重、および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、および投与形態に依存する。
本発明は、とりわけ式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物または溶媒和物、および少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
本発明はまた、ヒトまたは動物の予防的またはとりわけ治療的管理のための方法に使用するための医薬組成物、それらの製造法(とりわけ腫瘍を処置するための形の)および腫瘍疾患、とりわけ上記のものの処置法に関する。
本発明はまた、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)またはそれらのＮ−オキシドを活性要素(活性成分)として含む医薬製剤の製造法およびその製造におけるにおける、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)またはそれらのＮ−オキシドの使用にも関する。
本医薬組成物は、約１％から約９５％活性成分を含み、単一用量形態は好ましい態様において約２０％から約９０％活性成分を含み、単一用量形態ではない形態は、好ましい態様において約５％から約２０％活性成分を含む。単位投与形態は、例えば、コーティングされたおよびされていない錠剤、アンプル、バイアル、坐薬、またはカプセルである。さらなる投与形態は、例えば、軟膏、クリーム、ペースト、フォーム、チンキ、スプレーなどである。約０.０５ｇから約１.０ｇ活性成分を含むカプセルは例である。
本発明の医薬組成物はそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。
活性成分、およびまた懸濁液または分散、とりわけ等張水性溶液、分散または懸濁液の使用が好ましく、これは、例えば活性成分を単独でまたは担体と含む凍結乾燥組成物の場合、使用前に製造できる。本医薬組成物は滅菌してよくおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよく、それ自体、既知の方法で、例えば慣用の溶解および凍結乾燥工程の手段により製造する。該溶液または懸濁液は増粘剤または可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
油中懸濁液は、油成分として、注射目的で慣用の植物、合成または半合成油を含む。とりわけ酸成分として８個から２２個、とりわけ１２個から２２個の炭素原子を含む長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルをそのようなものとして特記でき、必要であれば、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加してよい。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子およびを含み、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはそれらの異性体であるが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。下記脂肪酸エステルの例を故に特記する：エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(Ｃ８からＣ１２鎖長の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany)であるが、とりわけ食物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびよりとりわけ落花生油である。
注射用組成物は、滅菌条件下で慣用法により製造する：これはアンプルまたはバイアルへの組成物の導入および容器の密封にも適用される。
経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を合わせ、必要であれば得られた混合物を造粒し、混合物を、所望によりまたは必要であれば、適当な賦形剤の添加後、錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより得られる。一定量を拡散するか放出することが可能な担体に活性成分を挿入することも可能である。
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えば三リン酸カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えば例えばコーン、小麦、コメまたはジャガイモデンプンを使用したデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、必要であれば、崩壊剤、例えば上記のデンプン、および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ流動調節剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは適当な、所望により腸溶性のコーティングを備え、それらはとりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングの製造のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような溶液を使用する。
カプセルは、ゼラチン製の乾燥充填カプセルならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、顆粒の形の活性成分を、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および必要であれば安定化剤と共に含む。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは適当な油状賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁しており、安定化剤および／または抗細菌剤を添加することもまた可能である。色素または着色剤を錠剤または糖衣コーティングまたはカプセル殻に、例えば同定目的でまたは活性成分の異なる用量を示すために添加し得る。
錠剤コアは、適当な、所望により腸溶性のコーティングを、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングの調製のために、適当なセルロース製剤の溶液の使用により、備え得る。
経口投与用医薬組成物はまたゼラチン製の硬カプセル、およびまたはゼラチンと可塑剤から成る軟カプセルを含む。硬カプセルは、顆粒の形の活性成分を、例えば増量剤、結合剤、および／または流動促進剤、および所望により安定化剤と混合されて含む。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは適当な液体賦形剤に溶解または懸濁し、それに安定化剤および界面活性剤を添加してもよい。
経腸投与に適当な医薬組成物は、例えば、活性成分および坐薬基剤の組合せから成る坐薬である。
非経腸投与のために、水溶性形、例えば水溶性塩の活性成分の水性溶液、または増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および、所望により、安定化剤を含む水性注射用懸濁液がとりわけ適する。所望により賦形剤と一体となって、活性成分はまた凍結乾燥の形であってもよく、適当な溶媒の添加により投与前に溶液になり得る。
例えば、非経腸投与用に使用される溶液それ自体、また輸液として使用できる。
好ましい防腐剤は、例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、または殺菌剤、例えばソルビン酸または安息香酸である。
本発明は、同様に、上記の病的状態、とりわけチロシンキナーゼ阻害に応答する疾患、とりわけ対応する新生物疾患の１個またはそれ以上の処置のための工程または方法に関する。式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)またはそれらのＮ−オキシドは、それ自体、またはとりわけ医薬組成物の形で、予防的にまたは治療的に、好ましくは該疾患に対する有効量で、そのような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与できる。約７０kgの体重の個体の場合、一日投与量は約０.０５ｇから約５ｇ、好ましくは約０.２５ｇから約１.５ｇの本発明の化合物である。
本発明はまたタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置法であり、温血動物、例えばヒトに、１個以上の細胞増殖抑制または細胞毒性化合物例えばGlivec(登録商標)を本発明の化合物と組み合わせて、同時であれ別の時間であれ、投与することを含む、方法を提供する。用語“同時”は、立て続けまたはお互いの直後を意味すると取る。
本発明は、とりわけまた、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)またはそれらのＮ−オキシド、または薬学的に許容されるそれらの塩、とりわけ好ましいと言われる式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)、または薬学的に許容されるそれらの塩の、それ自体または少なくとも１個の薬学的に許容される担体と一緒の医薬製剤の形での、前記の疾患の１個以上、好ましくはタンパク質キナーゼ阻害に応答する疾患、とりわけ新生物疾患、よりとりわけＡｂｌチロシンキナーゼ阻害に応答する白血病の治療的およびまた予防的管理のための使用にも関する。
各例で使用される医薬製剤(薬剤)の好ましい投与量、組成、および製造は上記である。
式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)はまた、抗増殖剤との組合せで有利に使用できる。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質キナーゼ活性を減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビスホスホネート、抗増殖性抗体およびテモゾロミド(TEMODAL(登録商標))を含むがこれらに限定されない。
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンから各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。用語は、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび、非常にとりわけ、レトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINTMの下に例えば市販の形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONTMの下に例えば市販の形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMATMの下に例えば市販の形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXTMの下に例えば市販の形で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名FEMARATMまたはFEMARTMの下に例えば市販の形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、ORIMETENTMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。
アロマターゼ阻害剤である抗新生物剤を含む本発明の組合せ剤は、とりわけホルモン受容体陽性乳腫瘍の処置に有用である。
本明細書で使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用と拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXTMの下に例えば市販の形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、EVISTATMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。フルベストラントは、ＵＳ４,６５９,５１６に記載の通り製剤でき、またはそれは、例えば、FASLODEXTMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン接合PNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARTMの下に例えば市販の形で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINTMの下に例えば市販の形で投与できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXTMを含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、ETOPOPHOSTMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。テニポシドは、例えば、VM 26-BRISTOLTMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINTMの下に例えば市販の形で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINTMの下に例えば市販の形で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSTMの下に例えば市販の形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONTMの下に例えば市販の形で投与できる。
用語“微小管活性化剤”は、微小管安定化および美酒感脱安定剤に関し、タキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロン、例えばエポチロンＢおよびＤを含むが、これらに限定されない。ドセタキセルは、例えば、商品名TAXOTERETMの下に例えば市販の形で投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、VINBLASTIN R.P.TMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、FARMISTINTMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に記載の通り得ることができる。
ここで使用する用語“アルキル化剤”は、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランを含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、CYCLOSTINTMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。イフォスファミドは、例えば、HOLOXANTMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。
用語“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。
用語“ＣＯＸ−２阻害剤”は、シクロオキシゲナーゼタイプ２酵素(ＣＯＸ−２)を阻害し、抗増殖性活性を有する、例えばセレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))およびルミラコキシブ(COX189)化合物に関する。
用語“ＭＭＰ阻害剤”は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”はシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanTM)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８のような、哺乳類のラパマイシン標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビンホスフェート、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびこのような化合物の塩、およびさらにＺＤ１６９４(RALTITREXEDTM)、ＬＹ２３１５１４(ALIMTATM)、ＬＹ２６４６１８(LOMOTREXOLTM)およびＯＧＴ７１９を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATTMの下に例えば市販の形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINTMの下に例えば市販の形で投与できる。
ここで使用する用語“タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物”は、例えば血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)、ｃ−Ｓｒｃ、タンパク質キナーゼＣ、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３、インシュリン様増殖因子Ｉ受容体(ＩＧＦ−ＩＲ)およびサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)の活性を減少させる化合物、およびタンパク質キナーゼ活性以外の他の作用機構を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
ＶＥＧＦの活性を減少させる化合物は、とりわけ化合物ＶＥＧＦ受容体、とりわけＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物であり、特にＷＯ９８／３５９５８、ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９、ＷＯ０１／５５１１４、ＷＯ０１／５８８９９およびＥＰ０７６９９４７に一般的におよび具体的に記載のこのような化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999)5209-5218, by F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996, by Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, およびby J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999により記載のもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載のもの；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載のAngiostatinTM；およびM. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載のEndostatinTMであり；
ＥＧＦの活性を減少させる化合物は、とりわけＥＧＦ受容体、とりわけＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＥＧＦに結合する化合物であり、特にＷＯ９７／０２２６６、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３３９８０に一般的におよび具体的に記載のこのような化合物であり；
ｃ−Ｓｒｃの活性を減少させる化合物は、ＷＯ９７／０７１３１およびＷＯ９７／０８１９３に記載のもののような、下記の通りのｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物およびＳＨ２相互作用阻害剤を含むが、これらに限定されない化合物であり；
ｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジン、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジンおよびピリドピリミジン、とりわけピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの構造クラスに属する化合物を含むが、これらに限定されない。好ましくは、本用語は、ＷＯ９６／１００２８、ＷＯ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６に記載の化合物に関し；
タンパク質キナーゼＣの活性を減少させる化合物は、とりわけタンパク質キナーゼＣ阻害剤である化合物であるＥＰ０２９６１１０(医薬製剤はＷＯ００／４８５７１に記載)に記載のスタウロスポリン誘導体であり；
タンパク質キナーゼ活性を減少させ、かつ本発明の化合物と組み合わせても使用できるさらに具体的な化合物は、イマチニブ(Gleevec(登録商標)／Glivec(登録商標))、ＰＫＣ４１２、ＩｒｅｓｓａＴＭ(ＺＤ１８３９)、ＰＫＩ１６６、ＰＴＫ７８７、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２、ＫＲＮ−６３３およびＳＵ５４１６であり；
タンパク質キナーゼ活性以外の他の機構を有する抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID)、セレコキシブ(Celebrex)およびＺＤ６１２６を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXTMの下に例えば市販の形で投与できる。
本明細書で使用する用語“抗アンドロゲン”は、ビカルタミド(CASODEXTM)を含むが、これに限定されず、これは、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通り製剤できる。
本明細書で使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、DIDRONELTMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、BONEFOSTMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、SKELIDTMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、AREDIATMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、FOSAMAXTMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、BONDRANATTMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、ACTONELTMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、ZOMETATMの商品名で、例えば市販の形で投与できる。
本明細書で使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(HerceptinTM)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaTM)、ベバシズマブ(AvastinTM)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)処置のために、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)は、標準白血病治療と組み合わせて、とりわけＡＭＬ処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２のようなＡＭＬ処置に有用な他の薬剤と組み合わせて投与できる。
コード番号、一般名または商品名により同定している活性剤は、標準概論“The Merck Index”の現行版からまたはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)と組み合わせて使用できる上記化合物は、上記で引用しているような文献に記載の通りに製造し、投与できる。
一般的方法条件
ここに記載の全ての工程段階は、既知の反応条件下で、好ましくは具体的に記載のものの下で、溶媒または希釈剤(好ましくは使用する試薬に対して不活性でありそれらを溶解できる)の非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的に、例えばＨ＋形態のカチオン交換体の存在下または非存在下、反応および／または反応体のタイプに依存して、低温、常温、または高温で、例えば−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温、−２０から４０℃または使用する溶媒の沸点で、大気圧中または密閉容器中、適当であれば加圧下、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素下に行うことができる。
この章に記載の変換と同等の反応も、適当な中間体のレベルで行うことができることは重要である。
方法の詳細な記載
本発明のジアリールウレア誘導体は、例えば実施例に記載の通りの、当分野で既知の慣用法に従い製造できる。
一般的例示方法に従い、Ｒ１がＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり、Ａが酸素であり、ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、そしてｐが１である一般式Ｉを有する化合物は、一般式(ii)：
Figure 0004667463
 〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、ＢｒまたはＦである。〕
のハライドから、一般式Ｒ１０ＣＯＮＨ２(iii)(式中、ラジカルＲ１０は、式IIの化合物について定義の通りである)のアミドと、適当な触媒の存在下、例えばJ. YinおよびS. Buchwald(J. Amer. Chem. Soc. 2002:124:6043-6048)により記載の方法に従って、反応させて製造できる。
一般式(ii)のハライドは、対応する一般式(iv)：
Figure 0004667463
 のアザヘテロ環式化合物から、一般式ＲｓＯＣＯＮＨＡｒ(ｖ)(式中、Ｒｓは所望により置換されていてよい低級アルキル基、例えばベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル、または所望により置換されていてよいアリール基、例えばフェニルまたは４−ニトロフェニルである)のカルバメートと、３級アミン、例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基のような適当な塩基の存在下、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、またはtert−ブトキシドカリウムまたは水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属ヒドロキシドの存在下、ＤＭＦのような非プロトン性溶媒またはエタノールのようなアルコール中で反応させて、製造できる。
あるいは、一般式(ii)の化合物は、一般式(iv)の化合物と、適切に置換された一般式ＡｒＮ＝Ｃ＝Ｏ(vi)のイソシアネートを、ピリジンのような有機塩基の存在下、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で反応させて、製造できる。
あるいは、一般式(ii)の化合物は、一般式(iv)の化合物と、ビス(トリクロロメチル)カーボネート(トリホスゲン)を、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基のような非プロトン性塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で反応させ、続いて適当なＡｒＮＨ２を添加することによりまた製造できる。同様に、本反応は、アミン、ＡｒＮＨ２と、ビス(トリクロロメチル)カーボネートの反応、続く一般式(iv)の化合物の添加により行うことができる。
一般式(iv)のアザヘテロ環式化合物は、５−ヒドロキシインドールのような適切に置換されたフェノール性化合物と、一般式(vii)：
Figure 0004667463
 〔式中、Ｑは適当な脱離基、例えばハロゲン原子または基Ｓ(Ｏ)ｎＲ２であり、ここで、Ｒはアルキル基であり、そしてｎは整数０−２である。〕
の適当なヘテロ環を、適当な塩基または触媒の存在下反応させることにより製造できる。
式(vii)の出発物質は既知であるか、または既知化合物から出発して既知の方法で、例えば実施例に記載の通り製造できる。ラジカルおよび記号Ｒ１、Ａ、Ｒａ、Ｒｂおよびｐが異なる意味を有する式Ｉの化合物は、同様にして、当分野でまた既知の出発物質および反応条件を使用して得ることができる。
付加的工程段階
所望により行われる付加的工程段階において、反応に参加すべきでない出発化合物中の官能基は、保護されていない形で存在してよく、または、例えば“保護基”の下に上記した保護基の１個以上で置換されていてよい。本保護基を、次いで完全にまたは一部、そこに記載の方法の一つに従い除去する。
塩形成基を有する式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の酸付加塩は、故に酸または適当なアニオン交換試薬での処置により得ることができる。
塩は、通常遊離化合物に、例えば適当な塩基性試薬、例えばアルカリ金属カーボネート、アルカリ金属水素カーボネート、またはアルカリ金属ヒドロキシド、典型的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムでの処理により変換できる。
立体異性体混合物、例えばジアステレオマー混合物は、それ自体既知の適当な分離法で、それらの対応する異性体に分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および類似の方法の手段により分離できる。この方法は、出発化合物または式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)それ自体のいずれかのレベルで行い得る。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー純粋キラル酸との塩形成による、ジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドのクロマトグラフィー基質を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより分離できる。
水素が存在する本発明の化合物は、Ｒ１が低級アルキルである各化合物に、例えばジアゾ低級アルキル化合物、とりわけジアゾメタンと、不活性溶媒中、好ましくは、とりわけ分散させた形の、貴金属触媒、例えば銅、または貴金属塩、例えば銅(Ｉ)−クロライドまたは銅(II)−スルフェートの存在下反応させることにより変換できる。また、低級アルキルハロゲニドとの反応が可能であり、または低級アルカンを担持する他の脱離基、例えば強有機スルホン酸でエステル化された、例えば低級アルカンスルホン酸(所望によりハロゲン、例えばフルオロで置換されていてよい)、芳香族性スルホン酸、例えば非置換または置換ベンゼンスルホン酸(本置換基は、好ましくは低級アルキル、例えばメチル、ハロゲン、例えばブロモ、および／またはニトロから選択される)、例えばメタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸によりエステル化された低級アルキルアルコールとの反応も可能である。本アルキル化は、アミドのアルキル化について通常の条件下で、とりわけ水性溶液中および／または極性溶媒、典型的にアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはエチレングリコール、または双極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメチルホルムアミド中、適当であれば、酸性または塩基性触媒の存在下、一般に約０℃から対応する反応混合物の沸点まで、好ましくは２０℃から還流温度の温度で、必要であれば加圧下、例えば密封試験管中、および／または不活性ガス、典型的に窒素またはアルゴン下で行う。
塩は、全化合物および短寿命中間体に、これらが塩形成基を含むならば、存在し得る。塩はまた、反応がそれにより妨害されない限り、このような化合物の反応中、存在し得る。
全ての反応工程で、発生する異性体混合物は、それらの個々の異性体、例えばジアステレオマーまたはエナンチオマーに、または異性体の任意の混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物に分離できる。
本発明はまた、短寿命中間体として任意の段階で得られる化合物から出発して残りの工程を行うか、任意の段階で工程を中断するか、または、反応条件下で出発物質を製造するか、または、該出発物質を反応性誘導体または塩の形で使用するか、または、該本発明の方法の手段により得られる化合物を製造し、該化合物をその場で加工する、方法のこのような形態も含む。好ましい態様において、上記で好ましい、特にとりわけ好ましいと、本来好ましいと記載の、および／またはとりわけ好ましいと記載の化合物に至る出発物質を使用する。
好ましい態様において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)は、実施例に記載の方法および工程段階に従い、またはそれに準じて製造する。
塩を含む式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)はまた水和物の形で得ることができ、またはそれらの結晶は、例えば結晶化に使用する溶媒を含み得る(溶媒和物として存在)。
下記実施例は、本発明を、それに範囲を限定することなく説明するために提供する。
温度は摂氏で測定する。特記されない限り、反応は室温でＮ２雰囲気下行う。
各物質が移動した距離と、溶離剤先端が移動した距離の比率を示すＲｆ値は、シリカゲル薄層プレート(Merck, Darmstadt, Germany)で、それぞれ記載の溶媒系を使用した薄層クロマトグラフィーにより決定する。
最も代表的なアニリンはＷＯ０３／０９９７７１に記載されているか、その中に例示の誘導体に準じて製造できる。他の全てはどこか他の場所に記載されている。
Figure 0004667463
Figure 0004667463
ＨＰＬＣ条件：
Ａ ｔ Ｒｅｔ ：系Ａの保持時間[分]：直線勾配２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)、１３分＋５分１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１５nmで検出、流速１ml／分、２５または３０℃。カラム：Nucleosil 120-3 C18(１２５×３.０mm)。
Ｂ ｔ Ｒｅｔ ：系Ｂの保持時間[分]：直線勾配５−４０％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)、９分＋７分４０％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１５nmで検出、流速１ml／分、２５または３０℃。カラム：Nucleosil 120-3 C18(１２５×３.０mm)。
Ｃ ｔ Ｒｅｔ ：系Ｃの保持時間[分]：直線勾配１５−１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)、２.２５分＋１.２５分１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１５nmで検出、流速２ml／分、２５または３０℃。カラム：ＣＣ(５０×４.６mm)Uptisphere UP3ODB-5QS。
Ｄ ｔ Ｒｅｔ ：系Ｄの保持時間[分]：直線勾配２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)、１４分＋５分１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１５nmで検出、流速１ml／分、２５または３０℃。カラム：ＣＣ(２５０×４.６mm)Nucleosil 100-5 C18。
本発明の化合物の中間体の実施例を下記に示す：
式(ii)の中間体：
中間体IIａ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
５−アミノ−２−(４−モルホリニル)ベンゾトリフルオリド(３.１６ｇ、１２.８mmol)およびトリエチルアミン(２.４８mL、１７.８mmol)を含むＣＨ２Ｃｌ２(８７mL)溶液を、撹拌しているビス(トリクロロメチル)カーボネート(１.２６ｇ、４.２５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４３mL)溶液に０℃で滴下する。３０分後、５−[(６−クロロ−４−ピリミジニル)オキシ]−１Ｈ−インドール(中間体IVａ；３.４８ｇ、１４mmol)およびトリエチルアミン(１.９６mL、１４mmol)を含むＣＨ２Ｃｌ２(５２mL)溶液を滴下する。さらに１５分撹拌後、アンモニア水溶液(１００mLの２.５％)を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ(Ｋ２ＣＯ３)、溶媒を減圧下留去して、粗生成物を得て、それをＥｔＯＨから再結晶して、表題化合物を無色結晶性固体として得る：NMR(400 MHz;DMSO-d6)δ 2.11(m, 4H), 3.20(t, J=8.3 Hz, 2H), 3.68(m, 4H), 4.16(t, J=8.5 Hz, 2H), 6.96(dd, J=8.6 Hz, J=2.5 Hz, 1H), 7.09(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.52(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.84(dd, J=8.8 Hz, J=2.5 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.62(s, 1H)および8.77(s, 1H)。
下記化合物を、適当なアミンを使用して、同様に製造する：
中間体IIｂ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、５−アミノ−２−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾトリフルオリドを使用。
中間体IIｃ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−[(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、ｍ.ｐ. ２３７−２４３℃、４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用。
中間体IIｄ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを使用。
中間体IIｅ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、４−(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを使用。
中間体IIｆ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(３−ピリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、４−(３−ピリジニル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを使用。
中間体IIｇ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを使用。
中間体IIｈ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを使用。
中間体IIｉ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[５−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、５−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを使用。
中間体IIｊ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(４−モルホリニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、４−(４−モルホリニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを使用。
中間体IIｋ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、４−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを使用。
中間体IIｌ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(ジエチルアミノ)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、４−(ジエチルアミノ)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを使用。
中間体IIｍ：(±)−２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、(±)−１−[[４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−２−プロパノールを使用。
中間体IIｎ：(±)−２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−[３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、(±)−１−(４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを使用。
中間体IIｏ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを使用。
中間体IIｐ：[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、１,１−ジメチルエチルエステル、２−[４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを使用。
中間体IIｑ：[４−[[(２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、２−プロペニルエステル、２−[４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、２−プロペニルエステルを使用。
中間体IIｒ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを使用。
中間体IIｓ：[４−[[(２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル、４−[４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを使用。
中間体IIｔ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−[(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
トリエチルアミンを、撹拌している[４−(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸、フェニルエステル(中間体Ｖａ；６７２mg、１.６０mmol)および５−[(６−クロロ−４−ピリミジニル)オキシ]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(４３７mg、１.７６mmol)の混合物の乾燥ＴＨＦ(１２mL)溶液に添加する。混合物を６５℃で１４時間加熱し、２５℃に冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣を水性ＮａＯＨ(１０mLの１Ｍ)で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Ｋ２ＣＯ３)、溶媒を減圧下留去して、表題化合物を泡状物として得る：
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 0.24-0.29(m, 2 H), 0.35-0.41(m, 2 H)1.55-1.62(m, 1 H), 2.28-2.41(m, 4 H), 2.50-2.58(m,4 H), 3.21(t, J=8.6 Hz, 2 H)3.51(s, 2 H)4.18(t, J=8.6 Hz, 2 H), 6.98(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.09-7.12(m, 1 H), 7.29-7.32(m, 1 H), 7.63(d, J=8.6 Hz, 1 H)7.82-7.87(m, 1 H)7.90(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.97(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.63-8.66(m, 1 H), 8.83(s, 1 H)
下記化合物を、適当なフェニルカルバメートを使用して同様に製造する：
中間体IIｕ：[４−[[(２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル、４−[[４−[(フェノキシカルボニル)アミノ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(中間体Ｖｂ)を使用。
中間体IIｖ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(１,１−ジオキソ−４−チオモルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、ｍ.ｐ. ２４８−２５５℃、[４−(１,１−ジオキソ−４−チオモルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸、フェニルエステル(中間体Ｖｃ)を使用。
中間体IIｗ：２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(１−ピロリジニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、[４−(１−ピロリジニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸、フェニルエステル(中間体Ｖｄ)を使用。
中間体IIｘ：２,３−ジヒドロ−５−(２−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、５−[(２−クロロ−４−ピリミジニル)オキシ]−１Ｈ−インドールおよび[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸、フェニルエステルヒドロクロライド(中間体Ｖｅ)を使用。
式(ｖ)の中間体：
中間体Ｖａ：[４−(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸、フェニルエステル。
５−アミノ−２−[(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾトリフルオリド(１.８０ｇ、６.０mmol)およびピリジン(５.０mL)の混合物の乾燥ＴＨＦ(２５mL)溶液を、撹拌しているフェニルクロロホルメート(０.８３mL、６.６mmol)の乾燥ＴＨＦ(２５mL)溶液に、−２５℃でアルゴン雰囲気下滴下する。混合物を９０分撹拌し、ＥｔＯＡｃで処理し、水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄する。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を減圧下留去して、生成物を得て、それをクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１)で精製して、表題化合物を油状物として得る：1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 0.22-0.29(m, 2 H), 0.35-0.42(m, 2 H), 1.55-1.62(m, 1 H), 2.25-2.49(m, 4 H), 2.50-2.61(m, 4 H), 3.51(br s, 2 H), 7.21-7.30(m, 3 H), 7.40-7.46(m, 2 H), 7.65-7.74(m, 2 H), 7.87-7.92(m, 1 H)10.52(br s, 1 H)
下記化合物を、適当なアミンを使用して、同様に製造する：
中間体Ｖｂ：４−[[４−[(フェノキシカルボニル)アミノ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル、ｍ.ｐ. １４３−１４７℃、４−[[４−アミノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを使用。
中間体Ｖｃ：[４−(１,１−ジオキソ−４−チオモルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸、フェニルエステル、４−(１,１−ジオキソ−４−チオモルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを使用。
中間体Ｖｄ：[４−(１−ピロリジニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸、フェニルエステル、４−(１−ピロリジニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを使用。
中間体Ｖｅ：[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸、フェニルエステルヒドロクロライド、５−アミノ−２−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾトリフルオリドを使用。
式(iv)の中間体：
中間体５−[(６−クロロ−４−ピリミジニル)オキシ]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール。
ナトリウムシアノボロハイドライド(３.６０ｇ、５７mmol)を、５−[(６−クロロ−４−ピリミジニル)オキシ]−１Ｈ−インドール(３.６８ｇ、１５mmol)の酢酸(２０mL)溶液に、１５℃で少しずつ添加する。混合物を次いで氷(１００ｇ)に注ぎ、ＮａＯＨ(１００mLの３０％)で塩基性化し、エーテルで抽出する。合わせた抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ(Ｋ２ＣＯ３)、溶媒を減圧下留去して、生成物を油状物として得て、それをさらに精製することなく直接使用する。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 2.91(t, J=8.4 Hz, 2 H), 3.44(t, J=8.4 Hz, 2 H), 5.60( br s, 1 H), 6.50(d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.72(dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H), 6.88(s, 1H), 7.16(s, 1 H), 8.62(s, 1 H)。
同様の方法を使用するが、５−[(２−クロロ−４−ピリミジニル)オキシ]−１Ｈ−インドールを５−[(６−クロロ−４−ピリミジニル)オキシ]−１Ｈ−インドールの代わりに使用して、５−[(２−クロロ−４−ピリミジニル)オキシ]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを油状物として得る。
中間体５−[(６−クロロ−４−ピリミジニル)オキシ]−１Ｈ−インドール
５−ヒドロキシインドール(９１.８ｇ、０.６９mol)を、撹拌しているＮａＯＨ(２７.９ｇ、０.６９mol)の水(５６０mL)溶液に、１０℃で少しずつ添加し、溶液を得て、それを次いで−１０℃に冷却する。４,６−ジクロロピリミジン(９５.３ｇ、０.６３mol)のアセトン(５６０mL)溶液を、次いで６５分にわたり添加する。混合物を０℃で３０分撹拌し、次いでアセトンを減圧下留去して、混合物を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物を冷水性ＮａＯＨ(０.５Ｍ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を減圧下留去して、粗生成物を得て、それをクロマトグラフィー(シリカゲル；溶離剤 １０％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液)およびＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンからの再結晶により精製して、表題化合物を無色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. １４９−１５０℃。
同様の方法を使用するが、４,６−ジクロロピリミジンの代わりに２,４−ジクロロピリミジンを用いて、５−[(２−クロロ−４−ピリミジニル)オキシ]−１Ｈ−インドールを、クリーム色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. １６９−１７６℃.。
実施例１：６−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ２００mg(０.８３mMol)の６−アミノ−４−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン(工程１.３)の５mlのＴＨＦ溶液に、１７０mg(９４％；０.８５mMol)の３−トリフルオロメチル−フェニル−イソシアネートを添加する。１時間、ｒｔで撹拌後、１.５ｇのＳｉＯ２を添加し、反応混合物を真空で濃縮する。得られる粉末をＳｉＯ２クロマトグラフィーカラムの上に置き、表題化合物をＥｔＯＡｃで溶出させる：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４３０；分析値：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｆ。
出発物質は下記の通り製造する：
工程１.１：６−クロロ−４−(キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン
２００mlのＨ２Ｏ／アセトン１：１に溶解させた７.４５ｇ(５０mMol)の４,６−ジクロロ−ピリミジン、７.６４ｇ(５０mMol)の６−ヒドロキシ−キノリンおよび２.０ｇ(５０mMol)ＮａＯＨの溶液を３時間撹拌する。得られる固体を濾取し、Ｈ２Ｏ／アセトンで洗浄し、乾燥させる：ｍ.ｐ.：１３６−１３７℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２５８。
工程１.２：６−アジド−４−(キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン
９.４ｇ(３６.４mMol)の６−クロロ−４−(キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジンの１１０ml ＤＭＦ溶液に、４.７４ｇ(７３mMol)ＮａＮ３を添加する。６０分、６０℃で撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮させて粗表題化合物を得て、それをそのまま次工程に使用する：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２６５。
工程１.３：６−アミノ−４−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン
粗６−アジド−４−(キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン(３６.４mMol)の３２４mlのＴＨＦ／酢酸４：１溶液を、６ｇ Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505)存在下で水素化する。次いで触媒を濾取し、濾液を真空で濃縮する。残渣を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液の添加によりｐＨ１０とし、３回ＥｔＯＡＣで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、４０ｇのＳｉＯ２添加後、真空で濃縮する。得られる粉末をＳｉＯ２クロマトグラフィーカラムの上に置き、表題化合物をＥｔＯＡｃで溶出させる：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２４３。
実施例２：６−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸[３−(４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド
Figure 0004667463
 ８３mg(０.２８mMol)のトリホスゲンの１０mlのＣＨ２Ｃｌ２溶液を２℃に冷却する。次いで２６０mg(０.８６mMol)の３−(４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル)−５−トリフルオロメチル−アニリンおよび１７１μl(１.２３mMol)Ｅｔ３Ｎの４ml ＣＨ２Ｃｌ２溶液を５分間添加する。混合物を３分、２℃で撹拌し、次いでｒｔに水浴中で温める。２００mg(０.８２mMol)の６−アミノ−４−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン(工程１.３)、１１４μl(０.８２mMol)Ｅｔ３Ｎの４mlのＣＨ２Ｃｌ２溶液を５分間添加し、撹拌を２時間、ｒｔで続ける。ＥｔＯＡｃおよびＮａ２ＣＯ３の希釈溶液を反応混合物に添加する。水相を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ ９０：１０：０→９０：１０：１)により表題化合物を得る：ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ ９０：１０：１)：Ｒｆ＝０.１５；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５７０；分析値：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｆ。
実施例３：６−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ.ブチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ９０mg(０.３５mMol)の６−メチルアミノ−４−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン(工程３.２)の２mlのＴＨＦ溶液および６３.３mg(９７％；０.３５mMol)の４−ｔｅｒｔ.ブチル−フェニル−イソシアネートの４ml エーテル溶液を混合し、３０分撹拌する。反応混合物の濃縮後、クロマトグラフィー(Combi Flash；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：２→ＥｔＯＡｃ)により表題化合物を得る：ｍ.ｐ.：１７５−１７６℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４３２；分析値：Ｃ,Ｈ,Ｎ。
出発物質は下記の通り製造する：
工程３.１：６−メチルアミノ−４−(キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン
７.８３ｇ(３０.４mMol)の６−クロロ−４−(キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン(工程１.１)、１２１mlの１Ｎ ＭｅＮＨ２のＴＨＦ溶液を７.５時間密封容器中で撹拌する。３０ｇのＳｉＯ２添加後、混合物を濃縮し、得られる粉末をクロマトグラフカラム(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ)の上に置く。溶出(ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ５０：１→２０：１→９：１)により表題化合物を得る：ｍ.ｐ.：１７３℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２５３；分析値：Ｃ,Ｈ,Ｎ。
工程３.２：６−メチルアミノ−４−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン
１ｇのＰｔＯ２(Engelhard 7018)存在下、２.６３ｇ(１０.４mM)６−メチルアミノ−４−(キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジンの１７５mlのＴＨＦ／酢酸４：１溶液を水素化する。触媒を濾取し、濾液を真空で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈し、３回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、部分的に真空で濃縮する。結晶化表題化合物を濾取でき、ＥｔＯＡｃおよびＤＩＰＥで洗浄する：ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)：Ｒｆ＝０.１８；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２５７。さらなる生成物が濾液からカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ)により単離され得る。
実施例４：６−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸[３−(４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド
Figure 0004667463
 ４１mg(０.１３８mMol)のトリホスゲンの５mlのＣＨ２Ｃｌ２溶液を２℃に冷却する。次いで１２３mg(０.４１mMol)の３−(４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル)−５−トリフルオロメチル−アニリンおよび８２μl(０.５９mMol)Ｅｔ３Ｎの２ml ＣＨ２Ｃｌ２溶液を５分間添加する。混合物を３分、２℃で撹拌し、次いでｒｔに水浴中で温める。１００mg(０.３９mMol)の６−メチルアミノ−４−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン(工程３.２)、５４μl(０.３９mMol)Ｅｔ３Ｎの２mlのＣＨ２Ｃｌ２溶液を５分間添加し、撹拌を２時間、ｒｔで続ける。ＥｔＯＡｃおよびＮａ２ＣＯ３飽和溶液を反応混合物に添加する。水相を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(Combi Flash；ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ ９５：５：０→９０：１０→９０：１０：１)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５８４；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ 濃９０：１０：１)：Ｒｆ＝０.１１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝１０.１。
実施例５：下記化合物を、実施例１から４に準じて得ることができる。
Figure 0004667463
Figure 0004667463
 ＊＊)３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−メチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾールの製造：J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008
実施例６：７−(２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ５mlアセトン、７ml Ｈ２Ｏおよび３ml ＤＭＦ中の５６７mg(１.６２mMol)の７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(工程６.２)、５３２mg(３.２４mMol)２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジンおよび１４５mg(３.６２mMol)ＮａＯＨの混合物を６０℃で２４時間撹拌する。次いでそれを水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水相を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１→３：２)により表題化合物を得る：ｍ.ｐ.：１７５℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４７８／４８０；分析値：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｃｌ。
出発物質は下記の通り製造する：
工程６.１：７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
２.０ｇ(１１.３mMol)の７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン[Monatsheft Chemie, 97(1966), 150]および２.２８ｇ(９７％；１１.８mMol)の３−トリフルオロメチル−フェニル−イソシアネートの２０ml エーテル溶液を、３０分、氷浴中で撹拌する。ヘキサン添加後、混合物を部分的に真空で濃縮し、結晶化生成物を濾取する：ｍ.ｐ.：１０８℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３６５；分析値：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｆ。
工程６.２：７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
１０ml ＢＢｒ３の４０ml ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、ドライアイスおよびアセトン中で冷却する。次いで２.４３ｇ(６.６７mMol)の７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの２０ml ＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下する。混合物を温め(−４５から−４０℃)、次いでこの温度で１.５時間撹拌する。溶液を３００ｇ氷、１５０ml 飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および２００ml ＥｔＯＡｃの混合物に注ぎ、水相を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水(２ｘ)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を得る：ｍ.ｐ.：１７２−１７３℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３５１；分析値：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｆ。
実施例７：７−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ０.２６ｇ(０.５４mMol)７−(２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの１５ml メタノール溶液の、７０mg Ｐｄ／Ｃ(Engelhard 4505)存在下での水素化、濾過および濾液のカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２→２：３)により、表題化合物を得る：ｍ.ｐ.：２０７℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４４４／４８０；分析値：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｆ。
実施例８：７−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ８mlアセトン、５ml Ｈ２Ｏおよび３ml ＮａＯＨ １Ｍ中の１.００ｇ(２.８５mMol)の７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(工程６.２)、４４７mg(３.０mMol)４,６−ジクロロ−ピリミジンの混合物をｒｔで５時間撹拌する。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水相を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １９：１→７：３→１：４)により表題化合物を得る：ｍ.ｐ.：１２０℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４６３／４６５；分析値：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｆ,Ｃｌ。
実施例９：７−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ５ml ＴＨＦおよび２ml ＭｅＮＨ２(ＴＨＦ中２Ｍ)中の０.２３ｇ(０.５０mMol)の７−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの溶液を、ｒｔで密封容器中１５時間維持する。次いでＳｉＯ２を添加し、混合物を真空で濃縮する。得られる粉末をクロマトグラフィーカラム(ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５)の上に置き、表題化合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５→７５：２５→２：８で溶出させる：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４５８；分析値：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｆ。
実施例１０：７−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ３００mg(０.６５mMol)の７−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよび８４mg(１.３mMol)ＮａＮ３の３.８ml ＤＭＦ溶液を６０℃で９０分撹拌する。次いで溶液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４７０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝１６.９。
実施例１１：７−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ０.６５mMolの７−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの５ml ＴＨＦ溶液を、０.１ｇ Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505)存在下で水素化する。濾過および濃縮した濾液のクロマトグラフィー(Combi Flash；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １９：１→１１：９→１：３)により、表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４４４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝１０.６；分析値：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｆ。
実施例１２：７−(２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸[３−トリフルオロメチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
Figure 0004667463
 ２mlアセトン、２ml Ｈ２Ｏおよび１.２ml ＤＭＥＵ中の３００mg(０.６５mMol)の７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸[３−トリフルオロメチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド(工程１２.２)、１０６mg(０.６５mMol)２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジンおよび２６mg(０.６５mMol)ＮａＯＨの混合物を６０℃で１２時間撹拌する。次いで懸濁液を水およびＥｔＯＡｃの添加により溶解させ、水相を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。逆相ＭＰＬＣ(Gilson系)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５９０／５９２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝１２.７。
出発物質は下記の通り製造する：
工程１２.１：７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸[３−トリフルオロメチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
５８６mg(１.９７mMol)トリホスゲンを７０ml 氷冷ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。次いで１６１８mg(５.９２mMol)３−トリフルオロメチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−アニリンおよび１.１７９ml(８.４６mMol)Ｅｔ３Ｎの１２ml ＣＨ２Ｃｌ２溶液を１１分間添加する。さらに３分後、混合物を水浴によりｒｔまで温め、次いで１.００ｇ(５.６４mMol)の７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン[Monatsheft Chemie, 97(1966), 150]および７８６μl(５.６４mMol)Ｅｔ３Ｎの１８ml ＣＨ２Ｃｌ２溶液を１０分間添加する。２時間、ｒｔ後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水相を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ 濃９５：５：１→９０：１０：１)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４７７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝１２.０。
工程１２.２：７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸[３−トリフルオロメチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
３８ml ＢＢｒ３(ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ)溶液をドライアイスおよびアセトンで冷却する。次いで１.８２８ｇ(３.８mMol)の７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸[３−トリフルオロメチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミドの２０ml ＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下する。混合物を９０分、−７８℃で撹拌し、温め(−４０から−３０℃)、次いでその温度で３.５時間撹拌する。溶液を３００ｇ氷、１５０ml 飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および２００ml ＥｔＯＡｃの混合物に注ぎ、水相を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水で洗浄し(２ｘ)、塩水、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、１５ｇ ＳｉＯ２添加後濃縮する。得られる粉末をＳｉＯ２クロマトグラフィーカラムの上に置く。ＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨ １９：１→ＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ ９０：１０：１での溶出により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４６３；分析値：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｆ。
実施例１３：７−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸[３−トリフルオロメチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
Figure 0004667463
 ２５０mg(０.４２mMol)の７−(２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−カルボン酸[３−トリフルオロメチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミドの３５ml メタノール溶液を、１６０mg Ｐｄ／Ｃ(１０％；Engelhard 4505)存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１で希釈し、分離した水層を２回水で抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。逆相ＭＰＬＣ(Gilson系)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５５６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝９.０。
実施例１４：５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
Figure 0004667463
 １０４mg(０.３５mMol)トリホスゲンを１３ml 氷冷ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。次いで２３０mg(１.０５mMol)４−(４−エチルピペラジン−１−イルメチル)−アニリンおよび２０９μl(１.５０mMol)Ｅｔ３Ｎの６ml ＣＨ２Ｃｌ２溶液を８分間添加する。さらに３分後、混合物を水浴によりｒｔまで温め、次いで１.０mMol ５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(工程１４.１)、１３９μl(１.００mMol)Ｅｔ３Ｎの６ml ＣＨ２Ｃｌ２溶液を８分間添加する。２時間、ｒｔ後、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液／水 １：１およびＥｔＯＡｃで希釈し、水相を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。ＤＩＰＥからの結晶化により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４９３／４９５；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ 濃９０：１０：１)：Ｒｆ＝０.２４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝１０.５。
出発物質は下記の通り製造する：
工程１４.１：５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
２４６mg(１.０mMol)の５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール(ＷＯ０３／０９９７７１；段階１６３.１)の５.５ml 酢酸溶液を１０−１５℃に冷却する。次いで３１４mg(５mMol)ＮａＢＨ３ＣＮを少しずつ添加する。１時間撹拌後、９ｇの氷を添加し、混合物を部分的に真空で濃縮する。残渣を２５ml １Ｎ ＮａＯＨに溶解し、３回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を２回水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ｒｔ、真空で濃縮する：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２４８；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)：Ｒｆ＝０.３１。
実施例１５：５−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
Figure 0004667463
 ２１８mg(０.４４mMol)５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミドの２.５ml ＤＭＦ溶液に、５７mg(０.８８mMol)ＮａＮ３をｒｔで添加する。２.５時間、６８℃の後、得られる赤色溶液を水に注ぎ、３回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を２回水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５００；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝１０.５。
実施例１６：５−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
Figure 0004667463
 ０.３８mMol ５−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミドの１０ml ＴＨＦ溶液の、７０mg Ｐｄ／Ｃ １０％存在下での水素化、濾過、濾液の濃縮、クロマトグラフィー(Combi Flash；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ 濃９８：２：０→９０：１０：１)、ＤＩＰＥからの結晶化により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４７４；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３濃８０：２０：１)：Ｒｆ＝０.０９；分析値：Ｃ,Ｈ,Ｎ。
実施例１７：５−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
Figure 0004667463
 １３４mg(０.２７mMol)５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミドの５ml ＴＨＦ溶液および１.２ml メチルアミン溶液(ＴＨＦ中２Ｍ)を、３日間、密封試験管中、ｒｔで撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＭＰＬＣ(Gilson系)でクロマトグラフィー処理し、表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４８８；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ ＝１１.５。
実施例１８：５−｛６−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−プロピルアミノ]−ピリミジン−４−イルオキシ｝−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ３０４mg(０.７０mMol)の５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(ＷＯ０３／０９９７７１；段階１６３)、４７７μl(２.８mMol)１−(３−アミノプロピル)−４−メチル−ピペラジンおよび微量のＮａＩを１０ml イソプロパノール中、２２時間、５０℃で加熱する。次いで混合物を部分的に真空で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３に溶解し、水層２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を２回水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３９：１：０→９０：１０：１)により表題化合物を得る：ｍ.ｐ.：１６３℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５５６；ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ 濃９０：１０：２)：Ｒｆ＝０.２９。
実施例１９：５−(６−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ２６１mg(０.６０mMol)５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(ＷＯ０３／０９９７７１；実施例１６３)の１５ml イソプロピルアミン溶液を、１８時間、ｒｔで撹拌し、次いで真空で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、水層２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)により表題化合物を得る：ｍ.ｐ.：１８９℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４５８；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)：Ｒｆ＝０.４５。
実施例２０：５−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ.ブチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ７０mg(０.３mMol)５−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール(工程２０.３)、７０mg(０.４mMol)４−ｔｅｒｔ.ブチル−イソシアナトの２ml ＴＨＦ溶液を、９０分、ｒｔ撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１→３：１→９：１)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４０４；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)：Ｒｆ＝０.１６。
出発物質は下記の通り製造する：
工程２０.１：５−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール
４９０mg(２.０mMol)５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール(ＷＯ０３／０９９７７１；段階１６３.１)、２６０mg(４.０mMol)ＮａＮ３の３ml ＤＭＦ溶液を、３時間、９０℃で撹拌する。次いで反応混合物を水に注ぎ、３回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を２回水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２５３。
工程２０.２：５−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール
４８０mg(１.９mMol)５−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドールの２５ml ＴＨＦ溶液を７５mg Ｐｄ／Ｃ １０％存在下で水素化する。濾過、濾液の濃縮およびカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：１→ＥｔＯＡｃ)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２２７；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)：Ｒｆ＝０.１１
工程２０.３：５−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
工程１４.１に準じて、１３６mg(０.６０mMol)５−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドールから製造する：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２２９。
実施例２１：５−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(４−ｔｅｒｔ.ブチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ７０mg(０.３mMol)５−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール(工程２１.２)、７０mg(０.４mMol)４−ｔｅｒｔ.ブチル−フェニルイソシアナトの２ml ＴＨＦ溶液を、７５分、ｒｔで撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１→３：１→４：１)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４１８；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)：Ｒｆ＝０.２０。
出発物質は下記の通り製造する：
工程２１.１：５−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール
６ml メチルアミン溶液(ＴＨＦ中２Ｍ)、２４５mg(１.０mMol)５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール(ＷＯ０３／０９９７７１；段階１６３.１)を２４時間、ｒｔおよび８.５時間、５０℃で撹拌する。濃縮した反応混合物を水およびＥｔＯＡＣに溶解し、水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１→３：１)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２４１；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)：Ｒｆ＝０.１５。
工程２１.２：５−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
７２mg(０.３mMol)５−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドールから工程１４.１に準じて製造する：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２４３。
実施例２２：５−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[３−(４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド
Figure 0004667463
 ４９mg(０.１６mMol)トリホスゲンを５ml 氷冷ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。次いで１４９mg(０.４９mMol)５−トリフルオロメチル−３−(４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル)−アニリンおよび９８μl(０.７０mMol)Ｅｔ３Ｎの２ml ＣＨ２Ｃｌ２溶液を５分間添加する。さらに３分後、混合物を水浴によりｒｔまで温め、次いで０.４７mMol ５−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(工程２０.３)、６５μl(０.４７mMol)Ｅｔ３Ｎの２ml ＣＨ２Ｃｌ２溶液を５分間添加する。２時間、ｒｔ後、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液／水 １：１およびＥｔＯＡｃで希釈し、水相を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。逆相ＭＰＬＣ(Gilson系)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５５６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝９.７。
実施例２３：下記化合物を、実施例１４から２２に準じて得ることができる。
Figure 0004667463
Figure 0004667463
 ＊)４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ピリジンの製造：J. Med. Chem. 1993, 36, 733-746。
＊＊)３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−メチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾールの製造：J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008
実施例２４：５−(２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ２２６mg(１.２１mMol)３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナトの５ml ＴＨＦ溶液を３０２mg(１.１５mMol)５−(２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール(工程２４.２)の５ml ＴＨＦ溶液に滴下する。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４→２：５)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４５０；ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２)：Ｒｆ＝０.０８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝１５.６。
出発物質は下記の通り製造する：
工程２４.１：５−(２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール
１０ｇ(６１mMol)２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジンおよび８.１ｇ(６１mMol)５−ヒドロキシインドールを２５０mlアセトンに懸濁する。次いで１２０ml １Ｎ ＮａＯＨの水溶液を添加し、混合物を７０℃の油欲温度で２時間撹拌する。反応混合物を部分的に濃縮し、残渣を水で希釈する。３回分のＥｔＯＡｃでの抽出、有機層の２回水および塩水での洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、１００ｇ ＳｉＯ２の添加および真空濃縮により粉末を得る。これをクロマトグラフィーカラム(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７)の上に置き、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７で溶出する。ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を得る：ｍ.ｐ.：１９２℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２６１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝１２.４。
工程２４.２：５−(２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
３００mg(１.１５mMol)５−(２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドールから工程１４.１に準じて製造する。
実施例２５：５−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 １７０mg(０.３８mMol)５−(２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの１９ml ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ １：１溶液を８０mg Ｐｄ／Ｃ(１０％；Engelhard 4505)存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１で希釈する。水層を２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：２→ＥｔＯＡｃ)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４１６；ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：７)：Ｒｆ＝０.１４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝１２.０。
実施例２６：５−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル)−アミド
Figure 0004667463
 ７２mg(０.２４mMol)トリホスゲンａを１０ml 氷冷ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。次いで１１９mg(０.７４mMol)４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ピリジン[J. Med. Chem, 36(1993), 733]および１４６μl(１.０５mMol)Ｅｔ３Ｎの２ml ＣＨ２Ｃｌ２溶液を５分間添加する。さらに３分後、２ml ＣＨ２Ｃｌ２および３ml ＴＨＦ中の０.７mMol ５−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(工程２６.２)、９８μl(０.７mMol)Ｅｔ３Ｎの溶液を１２分間添加する。１６時間、ｒｔ後、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃで希釈し、水相を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、１.５ｇ ＳｉＯ２添加後濃縮する。この粉末をクロマトグラフィーカラム(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ)の上に置き、ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４１７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝１０.６。
出発物質は下記の通り製造する：
工程２６.１：５−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール
１.００ｇ(３.８４mMol)５−(２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール(工程２４.１)、５６２μl(４.０mMol)Ｅｔ３Ｎの１７０ml ＴＨＦ溶液を０.７ｇ Ｐｄ／Ｃ(１０％；Engelhard 4505)存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解する。水層を２回水で抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：１)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２２７；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：１)：Ｒｆ＝０.４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝８.５。
工程２６.２：５−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１６０mg(０.７０mMol)の５−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドールの４ml 酢酸溶液を、１０−１５℃に冷却する。次いで２２２mg(３.５mMol)ＮａＢＨ３ＣＮを添加する。１時間、ｒｔで撹拌後、８ｇの氷を添加する。次いで混合物を１Ｎ ＮａＯＨの添加により塩基性にし、３回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ｒｔ、真空で濃縮する：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２２９。
実施例２７：下記化合物を、実施例２４から２６に準じて得ることができる。
Figure 0004667463
実施例２８：６−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ８５mg(０.３５mMol)６−アミノ−４−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン(工程１.３)、０.３３mMol(４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸フェニルエステルの２ml ＤＭＳＯ溶液を６０℃に加温する。次いで６５μl(０.３８mMol)ジイソプロピル−エチル−アミンを添加し、６０℃で３時間撹拌を続ける。得られる溶液を３０mg ＫＯＨおよびＥｔＯＡｃを含む水に注ぎ、水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash；ＥｔＯＡＣ→ＥｔＯＡｃ／(ＥｔＯＨ＋１.５％Ｅｔ３Ｎ)１９：１)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５１３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝８.８；分析値：Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｆ。
出発物質は下記の通り製造する：
工程２８.１：(４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸フェニルエステル
４９μl(０.３９mMol)フェニルクロロホルメートの１.５ml ＴＨＦ溶液を−７０℃に冷却する。次いで８１mg(０.３３mMol)４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび０.３ml ピリジンの１.５ml ＴＨＦ溶液を滴下する。１時間後、それを２０ｇ氷、４０ml 飽和Ｎａ２ＣＯ３／水 １：３および４０ml ＥｔＯＡｃの混合物に注ぐ。水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３６５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝１１.１。
実施例２９：６−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ２４２mg(１mmol)４−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン−２−イルアミン(工程２９.２)の５mLの乾燥ＴＨＦ溶液に、２０５mg(１.１mmol)の３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートをＲＴで添加する。溶液を２時間、ＲＴで撹拌し、次いでＴＨＦを蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール９５：５を溶離剤として使用して精製する。純粋化合物のフラクションを集め、蒸発させて、表題化合物を無定形物質として得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４３０；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ ＝２.１４；ＴＬＣ(ジクロロメタン／メタノール９５：５)：Ｒｆ＝０.４５。
出発物質は下記の通り製造する：
工程２９.１：４−クロロ−６−(キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン−２−イルアミン
Figure 0004667463
 ７.２５ｇ(０.０５mol)６−ヒドロキシ−キノリン、８.２５ｇ(０.０５mol)２−アミノ−４,６−ジクロロピリミジンの混合物の３００mLの水／アセトン１：１溶液に、２.０ｇ(０.０５mol)水酸化ナトリウムを添加する。加熱により、最初に透明溶液が得られ、そこから濃沈殿が分離する。還流下の撹拌を合計６時間続ける。混合物を冷却し、濾過し、固体をアセトン／水 １.１で洗浄し、乾燥させる。表題化合物を固体として得る：ｍ.ｐ. ２４８−２５０℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２７３；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ ＝１.３０；ＴＬＣ(ジクロロメタン／メタノール９５：５)：Ｒｆ＝０.４６。
工程２９.２：４−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン−２−イルアミン
Figure 0004667463
 ５.４ｇ(０.０２mol)４−クロロ−６−(キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン−２−イルアミンの６００mLのＴＨＦ溶液を、２１時間、１.２ｇ Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505)存在下で水素化する。次いで触媒を濾取し、濾液を真空で濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび濃重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール９５：５を溶離剤として使用して精製する。純粋化合物のフラクションを集め、蒸発させる。結晶性物質をエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、表題化合物を得る：ｍ.ｐ. １８０−１８２℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２４３；ＴＬＣ(ジクロロメタン／メタノール９５：５)：Ｒｆ＝０.４。
実施例３０：６−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 表題化合物を、実施例２９に準じて得ることができる：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４９８；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ ＝２.１５；ＴＬＣ(ジクロロメタン／メタノール９５：５)：Ｒｆ＝０.４５。
実施例３１：６−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 表題化合物を、実施例２９に準じて得ることができる：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４６２および４６４；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ ＝２.０２；ＴＬＣ(ジクロロメタン／メタノール９５：５)：Ｒｆ＝０.４５。
実施例３２：６−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 表題化合物を、実施例２９に準じて得ることができる：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４４９；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ ＝１.９４；ＴＬＣ(ジクロロメタン／メタノール９５：５)：Ｒｆ＝０.４５。
実施例３３：６−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド
Figure 0004667463
 表題化合物を、４−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン−２−イルアミンおよび４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンから出発して、実施例２６に準じて得ることができる：ｍ.ｐ. １２０−１２３℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５４２；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ ＝１.３７；ＴＬＣ(ジクロロメタン／エタノール９：１＋１％濃アンモニア)：Ｒｆ＝０.２５。
実施例３４：６−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸(４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 表題化合物を、４−(１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ)−ピリミジン−２−イルアミンおよび４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンから出発して、実施例２６に準じて得ることができる：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５２９；ＨＰＬＣ：ＤｔＲｅｔ ＝７.７１；ＴＬＣ(ジクロロメタン／エタノール９６：４)：Ｒｆ＝０.１６。
実施例３５：[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 ２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIａ；１.３０ｇ、２.５mmol)、アセトアミド(０.２２ｇ、３.７５mmol)、(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス[ジフェニルホスフィン](９０mg、０.１５mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(４５mg、０.０５mmol)、炭酸セシウム(１.１４ｇ、３.５mmol)の混合物の乾燥ジオキサン(１０mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、７０℃で１５時間加熱する。冷却した懸濁液を濾過し、残渣をＤＭＦ(５０mL)に溶解する。得られる溶液を濾過(hyflo)し、溶媒を減圧下留去して、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ(VP Reprosil 100Å−５μm；溶離剤 ０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ→０.０９％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ)で精製し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和して、表題化合物を無色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. ２７２−２７５℃。
実施例３６−４２の化合物は、実施例３５に記載の方法に準じて、適当なカルボキサミドを使用することにより製造する。
実施例３６：２−メチル−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]プロパンアミド、ｍ.ｐ. １５６−１５８℃。
Figure 0004667463
実施例３７：３−ヒドロキシ−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]プロパンアミド；NMR(400 MHz;DMSO-d6)δ 2.55(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.81(m, 4H), 3.20(t, J=8.6 Hz, 2H), 3.67(m, 6H), 4.17(t, J=8.5 Hz, 2H), 4.7(br.s, 1H), 6.93(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.05(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.52(m, 2H), 7.80-7.90(m, 2H), 7.92(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.8(br.s, 1H), 10.8(br.s, 1H)。
Figure 0004667463
実施例３８：４−メチル−４−ニトロ−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]ペンタンアミド、ｍ.ｐ. １９３−１９７℃。
Figure 0004667463
実施例３９：４−アミノ−４−メチル−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]プロパンアミド、ｍ.ｐ. ２１１−２１４℃。
Figure 0004667463
実施例４０：[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]−３−ピリジンカルボキサミド、ｍ.ｐ. ２５３−２５８℃。
Figure 0004667463
実施例４１：[６−[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]カルバミン酸、メチルエステル、ｍ.ｐ. ２０６−２０９℃。
Figure 0004667463
実施例４２：４−メチル−Ｎ−[[６−[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]−１−ピペラジンカルボキサミド、ｍ.ｐ. １７５−１７７℃。
Figure 0004667463
実施例４３：[６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｂ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を無色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. ２２１−２２３℃。
実施例４４：[６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 0004667463
 実施例４３に記載の方法を使用するが、３−ピリジンカルボキサミドをアセトアミドの代わりに使用して、表題化合物を無色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. １９４−１９５℃。
実施例４５：[６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]カルバミン酸メチルエステル
Figure 0004667463
 実施例４３に記載の方法を使用するが、メチルカルバメートをアセトアミドの代わりに使用して、表題化合物をクリーム色粉末として得る、ｍ.ｐ. １３８−１４０℃。
実施例４６：[６−[[１−[[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｃ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を無色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. ２０４−２０９℃。
実施例４７：[６−[[１−[[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｄ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を無色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. ２３８−２４０℃。
実施例４８：[６−[[１−[[４−(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｅ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を無色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. ２３６−２４０℃。
実施例４９：[６−[[１−[[４−(３−ピリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(３−ピリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｆ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を無色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. １７１−１７２℃。
実施例５０：[６−[[１−[[４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｇ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を薄黄色結晶性固体として得る；1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 2.10(s, 3 H), 2.15(m, 3 H), 3.22(t, J=8.6 Hz, 2 H), 4.21(t, J=8.6 Hz, 2 H), 6.96(dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.03(s, 1 H), 7.08(s,1 H), 7.47(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.51(s, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.91(d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.01(dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 8.18(d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.48(s, 1 H), 9.08(s, 1 H), 10.93(s, 1H)。
実施例５１：[６−[[１−[[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｈ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を薄黄色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. ２２３−２２９℃。
実施例５２：[６−[[１−[[５−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[５−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｉ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を、クリーム色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. １４４−１４６℃。
実施例５３：[６−[[１−[[４−(４−モルホリニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(４−モルホリニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｊ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を、クリーム色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. ２１９−２２１℃。
実施例５４：[６−[[１−[[４−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)メチル])−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｋ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を、クリーム色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. ２４４−２４６℃。
実施例５５：[６−[[１−[[４−[(ジエチルアミノ)メチル])−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(ジエチルアミノ)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｌ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を、クリーム色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. ２２９−２３１℃。
実施例５６：(±)−[６−[[１−[[４−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、(±)−２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｍ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を、クリーム色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. ２２６−２３０℃。
実施例５７：(±)−[６−[[１−[[４−[３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、(±)−２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−[３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｎ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を、クリーム色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. １８２−１８４℃。
実施例５８：[６−[[１−[[４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｏ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を、クリーム色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. ２００−２０１℃。
実施例５９：[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(中間体IIｐ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を黄色泡状物として得る：NMR(400 MHz;DMSO-d6)δ 1.38(s, 9H), 1.52(s, 6H), 2.10(s, 3H), 3.19(t, J=8.5 Hz, 2H), 4.17(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.85(d, J=9.1, 1H), 6.91(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.03(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.72(dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.85(m, 2H), 8.46(s, 1H), 8.65(s, 1H), 10.9(s, 1H)。
実施例６０：[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、[４−[[(２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、２−プロペニルエステル(中間体IIｑ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を無色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ.＝２１９−２２０℃。
実施例６１：[６−[[１−[[４−[３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｒ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を無色粉末として得る、ｍ.ｐ. ＝２００−２０１℃
実施例６２：[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、[４−[[(２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(中間体IIｓ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を無色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. ＝２０７−２１０℃。
実施例６３：[６−[[１−[[４−ピペラジニル−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 ＨＣｌ(１０mLのジオキサン中４Ｍ)を、撹拌している[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(実施例６２；３２０mg、０.５mmol)のジオキサン(１０mL)溶液に添加する。４５分後、混合物を水性ＮａＯＨ(２Ｍ)で中和する。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を無色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. １４９−１５２℃。
実施例６４：[６−[[１−[[４−[(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド。
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−[(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｔ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を無色粉末として得る、ｍ.ｐ. １２２−１２６℃。
実施例６５：[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、[４−[[(２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(中間体IIｕ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を、薄黄色粉末として得る：NMR(400 MHz;DMSO-d6)δ 1.40(s, 9H), 2.11(s, 3H), 2.33(m, 4H), 3.20(t, J=8.5 Hz, 2H), 3.32(m, 4H), 3.56(s, 2H), 4.18(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.93(dd, J=8.6 Hz, J=2.5 Hz, 1H), 7.05(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.50(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84(dd, J=8.5 Hz, J=1.9 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.98(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.46(d, J=1.0 Hz, 1H), 8.81(s, 1H), 10.89(s, 1H)。
実施例６６：[６−[[１−[[４−(１,１−ジオキソ−４−チオモルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(１,１−ジオキソ−４−チオモルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｖ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を無色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. ＝２８４−２８５℃。
実施例６７：[６−[[１−[[４−(１−ピロリジニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(６−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−(１−ピロリジニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｗ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を白色粉末として得る、ｍ.ｐ. １２３−１２４℃。
実施例６８：[６−[[１−[[４−[(１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
Figure 0004667463
 実施例６３に記載の方法を使用するが、[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(実施例６５)を実施例６２の代わりに使用して、表題化合物を無色結晶性固体として得る、ｍ.ｐ. ＝１７３−１８０℃。
実施例６９：[２−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド
実施例３５に記載の方法を使用するが、２,３−ジヒドロ−５−(２−クロロ−４−ピリミジニルオキシ)−Ｎ−[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(中間体IIｘ)を中間体IIａの代わりに使用して、表題化合物を無色結晶性固体として得る、1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 2.06(s, 3 H), 2.16(s, 3H), 2.28-2.43(m, 8H), 3.20(t, J=8.2 Hz, 2H), 3.53(s, 2 H), 4.17(t, J=8.2 Hz, 2 H), 6.62(d, J=5.5 Hz, 1H), 6.99(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.13(s, 1 H)7.62(d, J=8.6, 1H), 7.84(d, J=9.0, 1H), 7.89(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.97(s, 1 H), 8.45(d, J=6.3 Hz, 1 H), 8.81(s, 1 H), 10.4(s, 1 H)。
実施例７０：[４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
Figure 0004667463
 表題化合物を、上記実施例に開示の方法に準じて得ることができる。
実施例７１：６−[１−[[３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]カルバミン酸、メチルエステル
Figure 0004667463
 １.１０ml(１４mMol)メチルクロロホルメートを６０分に渡り、撹拌している１５ml ＣＨ２Ｃｌ２および５ml ピリジン中の４１５mg(１.００mMol)５−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(工程７１.２)の溶液に滴下する。１６時間、ｒｔで撹拌後、懸濁液をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解する。水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、３ｇ ＳｉＯ２添加後、濃縮する。得られる粉末をＳｉＯ２カラム(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１)の上に置き、表題化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１で溶出させる：ｍ.ｐ. ２４０−２４１℃。
出発物質は下記の通り製造する：
工程７１.１：５−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
４.７０ｇ(１０.８mMol)５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(ＷＯ０３／０９９７７１；実施例１６３)の５０ml ＤＭＦ溶液に、１.４ｇ(２１.６mMol)ＮａＮ３をｒｔで添加する。次いで混合物を３時間、７０℃で撹拌し、ｒｔに冷却し、水に注ぎ、３回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、表題化合物を得る：ｍ.ｐ.：１６７−１６８℃。
工程７１.２：５−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
４.５８ｇ(１０.４mMol)５−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの１５０ml ＴＨＦを、０.８ｇ Ｐｄ／Ｃ(１０％；Engelhard 4505)存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解し、水層を２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、表題化合物を得る：ｍ.ｐ.：１８６−１８７℃。
実施例７２：６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0004667463
 ２１.９mMol ６−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル(工程７２.２)、３.０５ml(２１.９mMol)Ｅｔ３Ｎの３０ml ＴＨＦ溶液に、３.３ml(２４mMol)の３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートをゆっくり添加する。１時間、ｒｔの後、混合物を減圧下濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に再溶解し、水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、２５ｇのＳｉＯ２の添加後、濃縮する。得られる粉末をクロマトグラフィーカラム(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４)の上に置き、表題化合物をＥｔＯＡｃで溶出させる／ヘキサン１：４→１：３→１：１：ｍ.ｐ.：１２１−１２３℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４７３。
出発物質は下記の通り製造する：
工程７２.１：６−(１Ｈ−インドル−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
オートクレーブ中１１０バールのＣＯ雰囲気下、２５ｇ(０.１０Mol)５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール(ＷＯ０３／０９９７７１；段階１６３.１)、３０ml(２１mMol)Ｅｔ３Ｎおよび３.６ｇ(５.１mMol)ＰｄＣｌ２[Ｐ(Ｃ６Ｈ５)３]２の４８０ml エタノール溶液を、１５時間、１２０℃で加熱する。混合物をｒｔに冷却し、濾過する。ＳｉＯ２の濾液への添加後、それを真空で濃縮する。得られる粉末をクロマトグラフィーカラム(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：９)の上に置く。ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：９での溶出および部分的濃縮により、結晶性表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２８４；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：９)：Ｒｆ＝０.３０。
工程７２.２：６−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
６.２１ｇ(２１.９mMol)６−(１Ｈ−インドル−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルの７０ml 酢酸溶液を、氷浴で冷却する。次いで６.８８ｇ(１０９mMol)ＮａＢＨ３ＣＮを添加し、撹拌を１時間続ける。１７ml 水添加後、混合物を真空で濃縮する。得られる褐色油状物をＥｔＯＡｃならびに水および飽和ＮａＨＣＯ３１：１混合物に再溶解し、水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、粗表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２８６。
実施例７３：６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−カルボン酸
Figure 0004667463
 ８.９ml ＬｉＯＨ(Ｈ２Ｏ中１Ｍ)を、２.８０ｇ(５.９mMol)６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルの２０ml ＴＨＦ溶液に添加する。１時間、ｒｔ後、混合物を減圧下濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＨＣｌに再溶解し、水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を２回１Ｍ ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ−１]＝４４３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝１２.９。
実施例７４：５−(６−フェニルカルバモイル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 氷冷した４００mg(０.９０mMol)６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−カルボン酸の４ml ＤＭＦ溶液に、４０２μl(２.７mMol)ジエチル−シアノホスホネートおよび２４８μl(２.７mMol)アニリンを添加する。溶液を３時間、ｒｔで撹拌後、さらに４０２μl ジエチル−シアノホスホネートを添加し、撹拌を１６時間続ける。次いで混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、結晶化形成するまで部分的に濃縮する。これらを濾過し、ＥｔＯＡＣ／ＤＩＰＥで洗浄し、表題化合物を得る：ｍ.ｐ.：２２７−２２９℃；ＭＳ：[Ｍ−１]＝５１８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝１７.２。
実施例７５：
下記化合物を、実施例７４に準じて得ることができる(表題化合物は、最終的にクロマトグラフィーで単離)。
Figure 0004667463
 ＊ 触媒量のＤＭＡＰを反応混合物に添加
実施例７６：５−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ６０μl(０.７mMol)塩化オキサリルを、２００mg(０.４５mMol)６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−カルボン酸の４ml ＣＨ２Ｃｌ２および１滴のＤＭＦの溶液に添加する。１時間、ｒｔ後、溶液を真空で濃縮する。残渣をＴＨＦに再溶解し、１０８μl(０.９７mMol)１−メチルピペラジンを滴下する。２時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash；ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＋２％Ｅｔ３Ｎ ４：１)、ＥｔＯＡｃからの結晶化により、表題化合物を得る：ｍ.ｐ.：２０３−２０４℃；ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ 濃９０：１０：１)：Ｒｆ＝０.２１。
実施例７７：５−(６−ジヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 １００mg(０.２１mMol)６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル(実施例７２)の３ml ＴＨＦ溶液に、−７８℃で１.３９mlのＴＨＦ中ジイソブチルアルミニウムハイドライドの１Ｍ溶液を添加する。２０時間、−７８℃の後、混合物をゆっくり０℃まで温め、この温度で２時間撹拌する。次いで混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、０.２５ｇのＳｉＯ２添加後、濃縮する。得られる粉末をクロマトグラフィーカラム(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４)の上に置き、表題化合物をＥｔＯＡｃで溶出させる／ヘキサン１：１：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４４６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ ＝１３.０。
実施例７８：５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 氷冷した４００mg(０.９mMol)６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−カルボン酸(実施例７３)の１２ml ＴＨＦ溶液に、１３７μl(０.９９mMol)Ｅｔ３Ｎおよび１３０μl(０.９９mMol)イソブチル−クロロホルメートを添加する。１時間後、得られる懸濁液を、７５mg(１.９８mMol)ＮａＢＨ４の１０mlの水溶液に滴下する。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＨＣｌで希釈し、水層を分取し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を１Ｍ ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１→１：９)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４３１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３.６。
実施例７９：５−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 ９０mg(０.３０mMol)トリホスゲンを５ml 氷冷ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。次いで１４８mg(０.７６mMol)５−アミノ−２−クロロ−ベンゾトリフルオリドおよび０.３ml(１.７２mMol)ＥｔＮ(ｉＰｒ)２の５ml ＣＨ２Ｃｌ２溶液を１５分間添加する。反応混合物をさらに１５分撹拌後、２００mg(０.８８mMol)５−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(工程２６.２)、０.３ml(１.７２mMol)ＥｔＮ(ｉＰｒ)２の５ml ＴＨＦ溶液を添加する。１６時間、ｒｔ後、混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水相を分取し、２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４５０；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ ＝３.７。
実施例８０：５−(２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004667463
 実施例７９に準じた方法で、５−(２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(工程２４.１)から開始して、表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４８４；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ ＝４.６。
実施例８１：５−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
Figure 0004667463
 １３０mg(０.４４mMol)トリホスゲンを５ml 氷冷ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。次いで１７０mg(１.１２mMol)アダマンタン−１−イルアミンおよび０.５ml(２.８７mMol)ＥｔＮ(ｉＰｒ)２の５ml ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、１５分間添加する。反応混合物をさらに１５分撹拌後、３００mg(１.３３mMol)５−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(工程２６.２)、０.５ml(２.８７mMol)ＥｔＮ(ｉＰｒ)２の５ml ＴＨＦ溶液を添加する。１６時間、ｒｔ後、混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水相を分取し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １９：１→３：１)により表題化合物を得る：ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４０６；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ ＝３.７。
実施例８２：
下記化合物を同様に製造できる。
Figure 0004667463
Figure 0004667463
Figure 0004667463
Figure 0004667463
Figure 0004667463
Figure 0004667463
 ＊ Ｇｒａｄ Ｆ ｔ Ｒｅｔ
実施例８３：
上記実施例に記載の方法に従い、ｐが１であり、ｎが０であり、Ａが酸素であり、Ｙが窒素であり、そしてＲａおよびＲｂが両方とも水素である、下記化合物が製造できる：
Figure 0004667463
Figure 0004667463
Figure 0004667463
 １：Ｒ３およびＲ１は一体となって鎖−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である
実施例８４：軟カプセル
各々上記実施例において記載の式Ｉの化合物の１個を活性成分として０.０５ｇ含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記の通り製造する：
２５０ｇの微粉活性成分を、２Ｌ LauroglykolＴＭ(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁させ、湿式粉砕機で挽いて、約１〜３μmの粒子サイズにする。０.４１９ｇ分の混合物を、次いで軟ゼラチンカプセルに、カプセル充填機を使用して挿入する。

Claims (5)

  1. 遊離形または塩形の、式Ｉ：
    Figure 0004667463
    〔式中、
    ｎは０、１、２または３であり；
    Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立してＮおよびＣ−Ｒ３から選択され、ここでＸ、ＹおよびＺのうち少なくとも２個がＮであり；
    Ｒ ｂは水素または低級アルキルであり；
    Ｒ ２およびＲ３は、各々独立して水素、低級アルキル、アミノ、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキルアミノ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルカノイルアミノ、ハロおよびアゾ(Ｎ＝Ｎ＝Ｎ)から選択され；
    Ｒ４ はハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アミジノ、ウレイド、メルカプト、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、グアニジノ、アミジノ−低級アルキル、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、シアノ−低級アルキルおよびニトロから選択され；
    Ａｒは
    Figure 0004667463
     (式中、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ およびＲ ９ は、各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、シアノ、アゾ、ニトロ、低級アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ７ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ７ アルキニル、Ｃ ２ −Ｃ ７ アルコキシ、アミノ、炭素環式基、ヘテロ環式基、モノ置換アミノ、ジ置換アミノおよびフェニルから選択されるか、
    −Ｌ−Ｒ ５ 、−Ｌ−Ｒ ６ および−Ｌ−Ｒ ７ の任意の２個が一体となって酸素原子を介して結合する低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成するか；
    −Ｌ−Ｒ ５ 、−Ｌ−Ｒ ６ および−Ｌ−Ｒ ７ の任意の２個が５〜７員ヘテロ環式基を形成し；そして
    Ｌは共有結合であるか、または炭素、酸素、硫黄および窒素から選択される１個、２個、３個または４個の鎖内原子を含む基である)
    の基であり；そして
    Ｒ １０ は、低級アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ７ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ７ アルキニル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノまたはフェニルであるか、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、低級アルキル−ピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択されるヘテロ環式基であり；
    ここで、
    上記および下記「低級」は最大７個(７個を含む)の炭素原子を有する基を意味し；
    上記および下記「モノ置換アミノ」および「ジ置換アミノ」は低級アルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ −シクロアルキルおよび低級アルカノイルから選択される１個または２個の基で置換されているアミノを意味し；
    上記および下記「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択される１個以上の基で置換されており；
    上記「炭素環式基」は環内に３〜７個の炭素原子を含む基であり；
    上記「ヘテロ環式基」は環内に５〜７個の原子を含み、その中の少なくとも１個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である基であり；
    上記「炭素環式基」および「ヘテロ環式基」は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、Ｃ ６ −Ｃ １６ −アリール、ヒドロキシ、Ｃ ３ −Ｃ １０ −シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ ３ −Ｃ ８ −シクロアルキル、５または６環原子とＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３環ヘテロ原子を有するヘテロシクリル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェノキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミジノ、ウレイド、メルカプト、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、グアニジノ、アミジノ−低級アルキル、Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ、エステル化カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、ナフチル−低級アルコキシカルボニル、フルオレニル−低級アルコキシカルボニル、ベンゾイル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ) ２ )、ホスホノ(−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ) ２ )、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリル、ヒドロキシ−ジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−低級アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−カルバモイル、ジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−カルバモイル、スルファモイル、モノ−低級アルキルアミノスルホニル、ジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロ、シアノ−低級アルキル、シアノ、低級アルケニル、低級アルキニルおよびメチレンジオキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく、ここで
    上記「Ｃ ６ −Ｃ １６ −アリール」は非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、ハロ、ハロ−低級アルキル、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、Ｎ−モノ置換カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−カルバモイル、シアノ、シアノ−低級アルキルおよびニトロから選択される１個以上で置換されており、そして
    「ヘテロシクリル」は非置換であるかまたは「ヘテロ環式基」について定義した通りに置換されている。〕
    の化合物。
  2. ｎが０である、請求項１記載の化合物。
  3. Ａｒが：
    Figure 0004667463
    〔式中、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ およびＬは請求項１に定義した通りである。〕
    から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. [６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    ２−メチル−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]プロパンアミド；
    ３−ヒドロキシ−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]プロパンアミド；
    ４−メチル−４−ニトロ−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]ペンタンアミド；
    ４−アミノ−４−メチル−[６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]プロパンアミド；
    [６−[[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
    [６−[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]カルバミン酸、メチルエステル；
    ４−メチル−Ｎ−[[６−[１−[[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]−１−ピペラジンカルボキサミド；
    [６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
    [６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]カルバミン酸メチルエステル；
    [６−[[１−[[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [６−[[１−[[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [６−[[１−[[４−(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [６−[[１−[[４−(３−ピリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [６−[[１−[[４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [６−[[１−[[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [６−[[１−[[５−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [６−[[１−[[４−(４−モルホリニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [６−[[１−[[４−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル])−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [６−[[１−[[４−[(ジエチルアミノ)メチル])−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    (±)−[６−[[１−[[４−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    (±)−[６−[[１−[[４−[３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [６−[[１−[[４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、１,１−ジメチルエチルエステル；
    [４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸；
    [６−[[１−[[４−[３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル；
    [６−[[１−[[４−ピペラジニル−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [６−[[１−[[４−[(４−シクロプロピル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル；
    [６−[[１−[[４−(１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [６−[[１−[[４−(１−ピロリジニルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [６−[[１−[[４−[(１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [２−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；
    [４−[[[２,３−ジヒドロ−５−(６−アセチルアミノ−４−ピリミジニルオキシ)−１Ｈ−インドル−１−イル]カルボニル]アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸；および
    ６−[１−[[３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドル−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]カルバミン酸、メチルエステル
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. 医薬として使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
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