JP4699573B2 - シクロデキストリンおよび第四級アンモニウム化合物を含む眼用組成物 - Google Patents
シクロデキストリンおよび第四級アンモニウム化合物を含む眼用組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、医薬組成物、詳細には、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコールおよび薬学的に活性な化合物を含む、保存された眼用組成物を記載する。
先行技術には多くの眼用組成物が記載されている。大多数の先行技術の眼用組成物は、ヒトの涙液を特徴付ける性質、例えば、浸透圧重量モル濃度、粘度またはｐＨを扱っている。このような組成物に関する他の刊行物は、眼用組成物の保存に関するものである。扱われる話題は、異なる解決法により取り組むことができる。幾つかのこれらの提案された解決法を、以下に短く総説する。
EP 349,487は、殺菌剤として第四級アンモニウム塩、即ちブラドソル（Bradosol）▲Ｒ▼を含む抗菌性眼用液剤およびこの使用方法を記載している。
ヒドロキシエチルセルロースを含有する眼用液剤は、GB 2,169,508に記載されており、この液剤は、人工涙液として役立つであろう。
EP 76,136は、コンタクトレンズのための消毒用水性液剤を記載しており、この液剤は、例えば、オナマーＭ（Onamer M）TMのような、ある種の高分子第四級アンモニウム化合物を含有する。
DE 2,839,752（Toko）は、眼科用ゲル剤を開示しており、これは、５〜８の範囲のｐＨおよび２０℃で１，０００から１００，０００mPasの粘度を有する、０．００１〜０．５重量％のＮａＣｌを含むことを特徴とする、０．０５〜５重量％のポリマー含量のカルボキシビニルポリマーの水溶液、水溶性塩基性化合物、治療的に有効量の一般的な眼科用薬剤の均質な混合物である。
GB 2,196,265（Resdevco）は、無機塩１．５mmol/l未満を含有する、必要な補助剤または助剤と組合せた生理学的に許容しうる有機湿潤剤の実質的に等張な溶液よりなる点眼剤を開示している。
EP 37,043（Wellcome）は、トリメトプリムとポリミキシン、そのためのビヒクル、保存料を含有する水銀および等張剤を含む等張性液体製剤を記載しており、その等張剤は、非イオン性ポリヒドロキシ化合物を含むことを特徴とする。
シクロデキストリンは、眼用組成物を扱っている幾つかの出願において提案されてきた。WO 94/15582（Javittら）は、例えば、有効量の炭酸脱水酵素阻害剤、および同時に局所投与される場合に、その炭酸脱水酵素阻害剤の生物学的利用性を増大させるのに有効な量のアモルファスのβ−シクロデキストリンを含む眼用組成物を記載している。
β−およびγ−シクロデキストリン、特に部分的にエーテル化されたその誘導体が、水にやや溶けにくいかまたは水中で不安定な医薬物質の包接複合体を含む製剤のために、EP 149,197およびEP 197,571（両方ともJanssen）で提案されている。
また、第四級アンモニウム塩により眼用医薬を保存することも知られている（例えば、EP-A-306,984を参照のこと）。明らかに満たす必要のある様々な要求のため、眼用医薬の保存のために実際に適用できた第四級アンモニウム塩は非常に少なく、これらは、詳細には、EP-A-306,984に明示された３つの物質、臭化セチルメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウムおよび塩化ベンザルコニウムである（EP-A-242,328も参照のこと）。現在のところ眼用医薬のための好適な保存料は、典型的には塩化ベンザルコニウムであり（例えば、EP-A-306,984、２ページ、３１〜３３行を参照のこと）、これは以下の構造を有する：
塩化Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｃ8−Ｃ18アルキル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム。
別の刊行物において、シクロデキストリンおよび塩化ベンザルコニウムのような保存料を含むことを特徴とする眼用液剤が総説されている（Karl-Heinz Froemming and Josef Szejtli,Cyclodextrins in Pharmacy,1994,Kluwer Academic Publishers,181ページ、10〜21行を参照のこと）。著者らは、シクロデキストリンが、例えば、薬剤の溶解性または薬剤の生物学的利用性の改善に及ぼす正の影響力を有するかもしれないことを指摘している。これとは対照的に同じ著者らは、シクロデキストリンが、このような眼用組成物に及ぼす負の影響力、即ち、薬剤／シクロデキストリン複合体の安定度定数が非常に大きいならば薬剤の生物学的利用性の低下、および特に、例えば、塩化ベンザルコニウムのようなある種の保存料に関して保存効力の損失ももたらすかもしれないことを教示している。
したがって解決すべき課題は、良好な眼許容性を有し、更に眼に局所投与される場合に高い生物学的利用性を有する薬学的に活性な化合物を含む、保存された眼用水性液剤を提供することよりなる。換言すれば解決すべき課題は、（１）局所投与のための眼用組成物内のシクロデキストリンと、眼が許容しうる第四級アンモニウム塩との両方の正の効果を維持すること、および（２）特に第四級アンモニウム塩保存料に対するシクロデキストリンの負の影響力を排除することよりなる。
驚くべきことに、注意深くバランスさせた組成物が、眼用製剤に関して上述した全ての基準を実際に満たすことが見い出された。したがって本発明の第一の側面は、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコールおよび薬学的に活性な化合物を含む、保存された眼用組成物である。
更に詳細には、本発明のアルキレングリコールは、その既知の張度増強作用とは異なる特別な機能を示すことが見い出された。アルキレングリコールは、張度および／または溶解性増強剤としてなお作用する一方、アルキレングリコールは、保存料としてのその機能における第四級アンモニウム塩の効力、更には薬学的に活性な化合物に及ぼすシクロデキストリンの生物学的利用性増強力の両方を増強（または少なくとも維持）しうることが見い出された。換言すれば、薬学的に活性な化合物に及ぼすシクロデキストリン自体または第四級アンモニウム塩自体から知られている全ての効果は、典型的には相乗的に増強される。本発明により製造される眼用組成物は、先行技術の組成物に比較して、通常非常に低濃度の保存料または眼用薬剤を含有する。したがってこのような眼用組成物は、典型的には優れた眼許容性を示す。これに加えて、本発明の眼用組成物は、典型的には使用される薬学的に活性な薬剤に安定性の改善をもたらす。
別の側面は、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコール、薬学的に活性な化合物および担体を含む、保存された眼用組成物である。
本発明はまた、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコール、薬学的に活性な化合物、担体、並びに緩衝化剤、可溶化剤、錯化剤、安定化剤、第四級アンモニウム塩とは異なる保存料、張度増強剤および増量剤よりなる群から選択される１つ以上の佐剤（excipient）を含む、保存された眼用組成物に関する。
別の側面は、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコール、薬学的に活性な化合物、担体および可溶化剤を含む、保存された眼用組成物である。
更に別の側面は、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコール、薬学的に活性な化合物、担体、可溶化剤および錯化剤を含む、保存された眼用組成物である。
本発明により眼用組成物は、特に、液剤、懸濁剤、軟膏剤、ゲル剤または固体挿入物の剤型で、好都合に眼に局所投与される。このような組成物は、例えば、約０．０００００１〜約１０．０重量％、好ましくは約０．００１〜約１．０重量％の範囲、または更に好ましくは約０．０１〜約０．５重量％の範囲、そして最も好ましくは０．０２５〜０．１重量％の範囲の薬学的に活性な成分を含む。活性成分の用量は、投与の様式、要件、年齢および／または個別の症状のような、種々の因子に依存する。
対応する眼用組成物のために、当業者に公知の他の通常の薬学的に許容しうる佐剤および添加剤、例えば、後述のタイプのもの、特に、担体、安定化剤、可溶化剤、張度増強剤、緩衝化剤、第四級アンモニウム塩とは異なる保存料、増粘剤、錯化剤および他の佐剤が使用される。このような添加剤および佐剤の例は、米国特許第5,134,124号および4,906,613号に見いだすことができる。このような組成物は、例えば、活性成分を、対応する佐剤および／または添加剤と混合して対応する眼用組成物を生成することにより、それ自体公知の方法で調製される。
本発明により使用される担体は、典型的には局所または全身投与に適切なものであり、例えば、０．５〜５重量％のヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドンおよび眼に使用するための他の非毒性水溶性ポリマー（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリアクリル酸の塩またはアクリル酸エチルのようなアクリラートまたはメタクリラート；ポリアクリルアミド；ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガント、カラヤゴム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天およびアラビアゴムのような天然物；デンプンアセタートおよびヒドロキシプロピルデンプンのようなデンプン誘導体；更にはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは中性カルボポール（Carbopol）のような架橋ポリアクリル酸のような合成物、またはこれらのポリマーの混合物など）を含む、水、水とＣ1−からＣ7−アルカノールのような水混和性溶媒との混合物、植物油または鉱物油である。好適な担体は、水；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体；中性カルボポール、またはこれらの混合物である。担体の濃度は、例えば、活性成分の濃度の１〜１００，０００倍である。
本発明の眼用組成物に使用される可溶化剤は、例えば、タイロキサポール（tyloxapol）、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテルまたはこれらの化合物の混合物である。特に好適な可溶化剤の具体例は、ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物、例えば、市販品のクレモホールＥＬ（Cremophor EL）▲Ｒ▼またはクレモホールＲＨ４０（Cremophor RH 40）▲Ｒ▼である。ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物は、眼による許容度の極めて高い特に良好な可溶化剤であることが判ってきた。別の好適な可溶化剤は、タイロキサポールである。使用される濃度は、特に活性成分の濃度に依存する。添加される量は、典型的には活性成分を可溶化するのに十分な量である。例えば、可溶化剤の濃度は、活性成分の濃度の０．１〜５，０００倍である。
緩衝化剤、張度増強剤および第四級アンモニウム塩とは異なる保存料も、更に本発明の眼用組成物に使用することができる。
緩衝化剤の例は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩およびＴＲＩＳ（トロメタミン（tromethamine））緩衝化剤である。トロメタミンおよびホウ酸塩緩衝化剤は、好適な緩衝化剤である。添加される緩衝化剤の量は、例えば、生理学的に許容しうるｐＨ範囲を確保および維持するのに必要な量である。ｐＨ範囲は、典型的には５〜９、好ましくは６〜８．５、そして更に好ましくは６．５〜８．２の範囲である。
張度増強剤は、例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属ハロゲン化物（例えば、ＣａＣｌ2、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒまたはＮａＣｌなど）またはホウ酸のようなイオン化合物である。非イオン性張度増強剤は、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、またはデキストロースである。例えば、十分な張度増強剤の添加により、即時使用型眼用組成物は、約５０〜１，０００mOsmol、好ましくは１００〜４００mOsmol、更に好ましくは２００〜４００mOsmol、そして更に好ましくは２５０〜３５０mOsmolの浸透圧重量モル濃度が得られる。
第四級アンモニウム塩とは異なる保存料の例は、チオサリチル酸のアルキル−水銀塩（例えば、チオメルサール、硝酸フェニル第二水銀、酢酸フェニル第二水銀またはホウ酸フェニル第二水銀など）、パラベン（例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなど）、アルコール（例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノールなど）、グアニジン誘導体（例えば、クロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアニドなど）、またはソルビン酸である。好適な保存料は、アルキル−水銀塩およびパラベンである。適宜、十分な量の保存料を眼用組成物に添加して、細菌および真菌により引き起こされる使用中の二次汚染に対する保護作用を確保する。
本眼用組成物は、更に、例えば、２００、３００、４００および６００と指定されるポリエチレングリコール、または１０００、１５００、４０００、６０００および１００００と指定されるカルボワックス（Carbowax）のような、非毒性佐剤（例えば、乳化剤、湿潤剤または増量剤など）を含んでもよい。必要であれば使用することができる他の佐剤は、以下にリストされるが、これらは、可能な佐剤の範囲を何ら限定しようとするものではない。これらは、特に、二ナトリウム−ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡのような錯化剤；アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンまたは酢酸アルファ−トコフェロールのような抗酸化剤；チオ尿素、チオソルビトール、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムまたはモノチオグリセロールのような安定化剤；あるいは例えば、ラウリン酸ソルビトールエステル、オレイン酸トリエタノールアミンまたはパルミチン酸エステルのような他の佐剤である。好適な佐剤は、二ナトリウム−ＥＤＴＡのような錯化剤である。好適な佐剤は、二ナトリウム−ＥＤＴＡのような錯化剤である。添加される佐剤の量とタイプは、特定の要求に従い、一般には約０．０００１〜約９０重量％の範囲である。
本発明の有用な薬学的に活性な化合物は、有益な薬剤、診断剤、ビタミン、栄養剤、潤滑剤などを含む、広範な特に眼が許容しうる物質から選択することができる。薬学的に活性な化合物は、３Ｈ−チミジン、塩化アセチルコリン、アシクロビル、アドレナリン、アメトカイン（amethocaine）、アミノカプロン酸、リン酸アンタゾリン、アラキドン酸、アトロピン、塩酸ベノキシネート、塩酸ベタキソロール（betaxolol hydrochloride）、ブピバカイン、カルバコール、カルテオロール、クロラムフェニコール、塩酸クロルテトラサイクリン、キモトリプシン、クロニジン、コカイン、コリナンテイン、クロモリンナトリウム（cromolynsodium）、シクロペントレート、臭化デメカリウム（demecarium bromide）、デキサメタゾン、ジブトリン（dibutoline）、ジクロルフェナミド、ジクロフェナク、塩酸ジピベフリン、ヨウ化エコドチオフェート（echodtiophate iodide）、エフェドリン、重酒石酸エピネフリン、エリスロマイシン、エタンブトール、エチドカイン（etidocaine）、オイカトロピン、フルオロメタロン（fluoromethalone）、フルオロメトロン、硫酸ゲンタマイシン、グラミシジン、Ｈ−チミジン、臭化水素酸ホマトロピン、ヒアルロン酸、ヒドロコルチゾン、イドクスウリジン、インドメタシン、イノシトール三リン酸、イノシトールリン酸、イソフルロフェート、イソソルビド、ラケシン（lachesine）、レボブノロール（levobunolol）、レボカバスチン（levocabastine）、リドカイン、リグノカイン、メドリソン（medrysone）、メピバカイン、メタコリン、メタゾラミド、塩酸ナファゾリン、ナタマイシン、硫酸ネオマイシン、ネオスチグミン、ノルアドレナリン、オフロキサシン、オキシブプロカイン、オキシメタゾリン、オキシフェノニウム（oxyphenonium）、マレイン酸フェニラミン（pheniramine maleate）、塩酸フェニレフリン、ホスファチジルイノシトールリン酸、フィゾスチグミン、塩酸ピロカルピン、硫酸ポリミキシンＢ、リン酸プレドニゾロンナトリウム、塩酸プロパラカイン（proparacaine hydrochloride）、プロキシメタカイン（proxymethacaine）、マレイン酸ピリラミン（pyrilamine maleate）、臭化水素酸スコポラミン、ソルビニル（sorbinil）、スルフアセトアミド（sulfacetamide）、スルフイソキサゾールジソラミン（sulfisoxazole disolamine）、タモキシフェン、塩酸テトラカイン、テトラサイクリン、塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸チモロールおよび半水和物、トリフルリジン（trifluridine）、トロピカミド、ビダラビン、並びにその塩および他の眼科的に許容しうる塩、並びに混合物を含んでよいが、これらに限定されない。
好適な薬学的に活性な化合物は、塩酸ベタキソロール、クロラムフェニコール、ジクロフェナク、塩酸ジピベフリン、エフェドリン、重酒石酸エピネフリン、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、インドメタシン、レボブノロール、レボカバスチン、オフロキサシン、塩酸ピロカルピン、硫酸ポリミキシンＢ、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テトラサイクリンおよびその他の眼科的に許容しうる塩よりなる群から選択される。
更に好適な薬学的に活性な化合物は、塩酸ベタキソロール、クロラムフェニコール、ジクロフェナク、塩酸ジピベフリン、レボブノロール、レボカバスチン、塩酸ピロカルピンおよびその他の眼科的に許容しうる塩よりなる群から選択される。
本発明において述べられるシクロデキストリンは、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリン自体、その誘導体（例えば、部分的にエーテル化された誘導体（例えば、ヒドロキシアルキルエーテル））またはその混合物のいずれかである。ランダムなシクロデキストリンは、任意のランダムな薬剤との包接複合体を自動的に形成しない。したがって本発明は、好ましくは使用される薬剤化合物の空洞の要求に適うシクロデキストリンに関する。これは、典型的にはα−、β−若しくはγ−シクロデキストリン自体または適切に置換されたα−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたは上述のシクロデキストリンの混合物を使用することにより達成することができる。
適切に置換されたα−、β−またはγ−シクロデキストリンは、例えば、アルキル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化またはアルキルオキシカルボニル−アルキル化誘導体である。他の典型的な例は、モノ−若しくはジグリコシル−α−、β−若しくはγ−シクロデキストリン、モノ−若しくはジマルトシル−α−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたはパノシル（panosyl）−シクロデキストリンのような、シクロデキストリンの炭水化物誘導体である。シクロデキストリンの置換パターンを記述する別のパラメーターは、置換の程度（ｄ．ｓ．）である。ｄ．ｓ．は、シクロデキストリンの空洞のサイズの決定におけるもう１つのパラメーターである。シクロデキストリンは、グルコース１個当たり３個の遊離ヒドロキシ基を有する幾つかのグルコース単位よりなる。したがってｄ．ｓ．は、０．１２５〜３まで変化し得る。後者の場合に全ての遊離（γ−シクロデキストリンは２４個）ヒドロキシ基が置換されていてもよく、一方前者の場合には１個だけ置換することができる。薬学的に活性な薬剤の可溶化剤としてγ−シクロデキストリンが使用される場合、最小のｄ．ｓ．が好適である（EP 197,571を参照のこと）。大きなｄ．ｓ．は、例えば、工業応用および例えば酵素において好適である。後者の例において、大きなｄ．ｓ．は、γ−シクロデキストリンの空洞に位置するヒドロキシ基をも官能基化してしまう。その結果、空洞の直径が減少する。適切なｄ．ｓ．および適切な置換基を選択することにより、空洞のサイズは、ある分子がシクロデキストリンの空洞の中に適切に適合するのに必要とされる最適な空間を得るために適合させることができる。好ましくはｄ．ｓ．は、０．１２５〜１．５、そして更に好ましくは０．１２５〜０．５に変化させることができる。
好適なシクロデキストリンは、α−、β−およびγ−シクロデキストリン、その誘導体および混合物である。
他の好適なシクロデキストリンは、モノ−、ジグリコシル−β−シクロデキストリン、モノ−およびジマルトシル−β−シクロデキストリンである。
非常に好適なシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリンおよびジメチル−γ−シクロデキストリンである。
本発明に使用されるシクロデキストリンの量は、０．０１〜２０重量％，好ましくは０．１〜１５重量％，そして更に好ましくは１〜１０重量％の範囲であろう。
保存用に眼の医薬において有用な第四級アンモニウム塩が非常に少数であることは、他の分野において保存用に使用される既知の第四級アンモニウム塩（「ｑｕａｔｓ」）が多数であることとは対照的である。これは、明らかに扱われる保存料の眼許容性により制限される。したがって本発明において優れた眼許容性を有する第四級アンモニウム塩は、非常に好適である。
本発明の有用な第四級アンモニウム塩は、広範な特に眼科的に許容しうる塩から選択することができ、そして詳細には塩化セパゾニウム（sepazonium chloride）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（セトリマイド（cetrimide））、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゾオキソニウム（benzoxonium chloride）、塩化ベンゼトニウム、臭化ドミフェン（domiphen bromide）（ブラドソル（Bradosol▲Ｒ▼））および塩化ベンザルコニウムから選択される。
本発明の有用な好適な保存料は、塩化ベンザルコニウムであり、これは以下の構造を有する：
塩化Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｃ8−Ｃ18アルキル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム。
本発明に使用される第四級アンモニウム塩の量は、０．００００１重量％〜０．５重量％、好ましくは０．０００１重量％〜０．１重量％、そして更に好ましくは０．００１重量％〜０．０５重量％の範囲であろう。
本発明の有用なアルキレングリコールは、アルキレンが、１８個以下のＣ原子を有し、そして直鎖、環状または分岐鎖である、広範なアルキレングリコールから選択することができる。
直鎖アルキレンの例は、メチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレン、１，６−ヘキシレン、１，７−ヘプチレンまたは１，１１−ウンデシレンである。
環状アルキレン基の例は、１，２−cisまたはtransシクロプロピレン、１，２−または１，３−cisまたはtransシクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはシクロヘプチレンの位置−および立体−異性体である。
分岐鎖アルキレン基は、例えば、２−メチル−１，３−プロピレン、２，２−ジメチル−１，４−ブチレン、３−エチル−２，４−ブチレン、２，３，４−トリメチル−１，５−ペンチレン、３−イソプロピル−１，６−ヘキシレンまたは３−メチル−１，７−ヘプチレンである。
本発明の好適なアルキレングリコールは、７個以下のＣ原子を有し、そして直鎖、分岐鎖または環状のいずれかである、アルキレングリコールから選択される。更に好適なアルキレングリコールは、３〜７個のＣ原子を有する、直鎖、分岐鎖および環状アルキレングリコールから選択される。
非常に好適なアルキレングリコールは、例えば、１，２−若しくは１，３−プロピレングリコール、１，２−、１，３−、２，３−若しくは１，４−ブチレングリコールまたはペンチレン、ヘキシレンおよびヘプチレングリコールの全ての異性体である。最も好適なものは、プロピレングリコールである。
本発明に使用されるアルキレングリコールの量は、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１５重量％、そして更に好ましくは１〜１０重量％の範囲であろう。
アルキルとは、本発明を通して１８個以下、更に好ましくは１２個以下、そして更に好ましくは７個以下のＣ原子を有し、そして直鎖または分岐鎖アルキル基のいずれかである、アルキル基を意味する。
アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、ｔ−ブチル、ネオ−ペンチル、オクチルまたはドデシルである。
本明細書で使用される重量％という用語は、扱われる組成物または対象の総重量の重量％を意味する。
本明細書で使用されるプロピレングリコールという表現は、別の記載がなければ１，２−プロピレングリコールを意味する。
本発明を例示する典型的な実験方法を以下に記載するが、これは、本発明を何ら限定するものではない。
実施例１ 点眼剤処方
実施例２ 眼用ゲル剤処方
実施例３ 点眼剤処方
実施例４；ヨーロッパ薬局方（Eupopean Pharmacopoeia）（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）の勧告による保存料効力に関する点眼剤組成物の比較
ヨーロッパ薬局方（Ph.Eur.）は、抗菌性保存に関する効力試験を記載している。即ち、保存された溶液は、接種される調製物１ミリリットルに１０5〜１０6の微生物が含まれることを特徴として微生物を接種される。使用される接種物は、該調製物の全容量の１％を超えることはない。接種のために５種の微生物［即ち、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、Candida albicansおよびAspergillus niger］が、各々別々に使用される。接種された溶液は室温で維持して遮光される。一定の間隔で試料を取り出し、生存微生物の数をプレート計測または膜濾過のいずれかにより測定する。眼の製剤に関してヨーロッパ薬局方は基準「Ａ」を勧告しており、これは、例えば、接種の２４時間後に細菌性微生物が１，０００倍減少していることを必要とする。基準「Ｂ」も、ヨーロッパ薬局方の勧告により許容され、これは、例えば、接種の２４時間後に細菌性微生物が１０倍減少していることを必要とする（詳細はヨーロッパ薬局方１９９４年を参照のこと）。よって、本明細書でヨーロッパ薬局方の保存料効力の勧告に言及するときには必ず、これは１９９４年版に関するものである。
実施例５ 薬学的に活性な化合物を含有する点眼剤処方。
保存料効力は実施例４と同様に測定した。
実施例６ 点眼剤処方
実施例７；ヨーロッパ薬局方において勧告される基準を満たしていない点眼剤処方。保存料効力は実施例４と同様に測定した。
先行技術には多くの眼用組成物が記載されている。大多数の先行技術の眼用組成物は、ヒトの涙液を特徴付ける性質、例えば、浸透圧重量モル濃度、粘度またはｐＨを扱っている。このような組成物に関する他の刊行物は、眼用組成物の保存に関するものである。扱われる話題は、異なる解決法により取り組むことができる。幾つかのこれらの提案された解決法を、以下に短く総説する。
EP 349,487は、殺菌剤として第四級アンモニウム塩、即ちブラドソル（Bradosol）▲Ｒ▼を含む抗菌性眼用液剤およびこの使用方法を記載している。
ヒドロキシエチルセルロースを含有する眼用液剤は、GB 2,169,508に記載されており、この液剤は、人工涙液として役立つであろう。
EP 76,136は、コンタクトレンズのための消毒用水性液剤を記載しており、この液剤は、例えば、オナマーＭ（Onamer M）TMのような、ある種の高分子第四級アンモニウム化合物を含有する。
DE 2,839,752（Toko）は、眼科用ゲル剤を開示しており、これは、５〜８の範囲のｐＨおよび２０℃で１，０００から１００，０００mPasの粘度を有する、０．００１〜０．５重量％のＮａＣｌを含むことを特徴とする、０．０５〜５重量％のポリマー含量のカルボキシビニルポリマーの水溶液、水溶性塩基性化合物、治療的に有効量の一般的な眼科用薬剤の均質な混合物である。
GB 2,196,265（Resdevco）は、無機塩１．５mmol/l未満を含有する、必要な補助剤または助剤と組合せた生理学的に許容しうる有機湿潤剤の実質的に等張な溶液よりなる点眼剤を開示している。
EP 37,043（Wellcome）は、トリメトプリムとポリミキシン、そのためのビヒクル、保存料を含有する水銀および等張剤を含む等張性液体製剤を記載しており、その等張剤は、非イオン性ポリヒドロキシ化合物を含むことを特徴とする。
シクロデキストリンは、眼用組成物を扱っている幾つかの出願において提案されてきた。WO 94/15582（Javittら）は、例えば、有効量の炭酸脱水酵素阻害剤、および同時に局所投与される場合に、その炭酸脱水酵素阻害剤の生物学的利用性を増大させるのに有効な量のアモルファスのβ−シクロデキストリンを含む眼用組成物を記載している。
β−およびγ−シクロデキストリン、特に部分的にエーテル化されたその誘導体が、水にやや溶けにくいかまたは水中で不安定な医薬物質の包接複合体を含む製剤のために、EP 149,197およびEP 197,571（両方ともJanssen）で提案されている。
また、第四級アンモニウム塩により眼用医薬を保存することも知られている（例えば、EP-A-306,984を参照のこと）。明らかに満たす必要のある様々な要求のため、眼用医薬の保存のために実際に適用できた第四級アンモニウム塩は非常に少なく、これらは、詳細には、EP-A-306,984に明示された３つの物質、臭化セチルメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウムおよび塩化ベンザルコニウムである（EP-A-242,328も参照のこと）。現在のところ眼用医薬のための好適な保存料は、典型的には塩化ベンザルコニウムであり（例えば、EP-A-306,984、２ページ、３１〜３３行を参照のこと）、これは以下の構造を有する：
塩化Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｃ8−Ｃ18アルキル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム。
別の刊行物において、シクロデキストリンおよび塩化ベンザルコニウムのような保存料を含むことを特徴とする眼用液剤が総説されている（Karl-Heinz Froemming and Josef Szejtli,Cyclodextrins in Pharmacy,1994,Kluwer Academic Publishers,181ページ、10〜21行を参照のこと）。著者らは、シクロデキストリンが、例えば、薬剤の溶解性または薬剤の生物学的利用性の改善に及ぼす正の影響力を有するかもしれないことを指摘している。これとは対照的に同じ著者らは、シクロデキストリンが、このような眼用組成物に及ぼす負の影響力、即ち、薬剤／シクロデキストリン複合体の安定度定数が非常に大きいならば薬剤の生物学的利用性の低下、および特に、例えば、塩化ベンザルコニウムのようなある種の保存料に関して保存効力の損失ももたらすかもしれないことを教示している。
したがって解決すべき課題は、良好な眼許容性を有し、更に眼に局所投与される場合に高い生物学的利用性を有する薬学的に活性な化合物を含む、保存された眼用水性液剤を提供することよりなる。換言すれば解決すべき課題は、（１）局所投与のための眼用組成物内のシクロデキストリンと、眼が許容しうる第四級アンモニウム塩との両方の正の効果を維持すること、および（２）特に第四級アンモニウム塩保存料に対するシクロデキストリンの負の影響力を排除することよりなる。
驚くべきことに、注意深くバランスさせた組成物が、眼用製剤に関して上述した全ての基準を実際に満たすことが見い出された。したがって本発明の第一の側面は、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコールおよび薬学的に活性な化合物を含む、保存された眼用組成物である。
更に詳細には、本発明のアルキレングリコールは、その既知の張度増強作用とは異なる特別な機能を示すことが見い出された。アルキレングリコールは、張度および／または溶解性増強剤としてなお作用する一方、アルキレングリコールは、保存料としてのその機能における第四級アンモニウム塩の効力、更には薬学的に活性な化合物に及ぼすシクロデキストリンの生物学的利用性増強力の両方を増強（または少なくとも維持）しうることが見い出された。換言すれば、薬学的に活性な化合物に及ぼすシクロデキストリン自体または第四級アンモニウム塩自体から知られている全ての効果は、典型的には相乗的に増強される。本発明により製造される眼用組成物は、先行技術の組成物に比較して、通常非常に低濃度の保存料または眼用薬剤を含有する。したがってこのような眼用組成物は、典型的には優れた眼許容性を示す。これに加えて、本発明の眼用組成物は、典型的には使用される薬学的に活性な薬剤に安定性の改善をもたらす。
別の側面は、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコール、薬学的に活性な化合物および担体を含む、保存された眼用組成物である。
本発明はまた、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコール、薬学的に活性な化合物、担体、並びに緩衝化剤、可溶化剤、錯化剤、安定化剤、第四級アンモニウム塩とは異なる保存料、張度増強剤および増量剤よりなる群から選択される１つ以上の佐剤（excipient）を含む、保存された眼用組成物に関する。
別の側面は、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコール、薬学的に活性な化合物、担体および可溶化剤を含む、保存された眼用組成物である。
更に別の側面は、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコール、薬学的に活性な化合物、担体、可溶化剤および錯化剤を含む、保存された眼用組成物である。
本発明により眼用組成物は、特に、液剤、懸濁剤、軟膏剤、ゲル剤または固体挿入物の剤型で、好都合に眼に局所投与される。このような組成物は、例えば、約０．０００００１〜約１０．０重量％、好ましくは約０．００１〜約１．０重量％の範囲、または更に好ましくは約０．０１〜約０．５重量％の範囲、そして最も好ましくは０．０２５〜０．１重量％の範囲の薬学的に活性な成分を含む。活性成分の用量は、投与の様式、要件、年齢および／または個別の症状のような、種々の因子に依存する。
対応する眼用組成物のために、当業者に公知の他の通常の薬学的に許容しうる佐剤および添加剤、例えば、後述のタイプのもの、特に、担体、安定化剤、可溶化剤、張度増強剤、緩衝化剤、第四級アンモニウム塩とは異なる保存料、増粘剤、錯化剤および他の佐剤が使用される。このような添加剤および佐剤の例は、米国特許第5,134,124号および4,906,613号に見いだすことができる。このような組成物は、例えば、活性成分を、対応する佐剤および／または添加剤と混合して対応する眼用組成物を生成することにより、それ自体公知の方法で調製される。
本発明により使用される担体は、典型的には局所または全身投与に適切なものであり、例えば、０．５〜５重量％のヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドンおよび眼に使用するための他の非毒性水溶性ポリマー（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリアクリル酸の塩またはアクリル酸エチルのようなアクリラートまたはメタクリラート；ポリアクリルアミド；ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガント、カラヤゴム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天およびアラビアゴムのような天然物；デンプンアセタートおよびヒドロキシプロピルデンプンのようなデンプン誘導体；更にはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは中性カルボポール（Carbopol）のような架橋ポリアクリル酸のような合成物、またはこれらのポリマーの混合物など）を含む、水、水とＣ1−からＣ7−アルカノールのような水混和性溶媒との混合物、植物油または鉱物油である。好適な担体は、水；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体；中性カルボポール、またはこれらの混合物である。担体の濃度は、例えば、活性成分の濃度の１〜１００，０００倍である。
本発明の眼用組成物に使用される可溶化剤は、例えば、タイロキサポール（tyloxapol）、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテルまたはこれらの化合物の混合物である。特に好適な可溶化剤の具体例は、ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物、例えば、市販品のクレモホールＥＬ（Cremophor EL）▲Ｒ▼またはクレモホールＲＨ４０（Cremophor RH 40）▲Ｒ▼である。ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物は、眼による許容度の極めて高い特に良好な可溶化剤であることが判ってきた。別の好適な可溶化剤は、タイロキサポールである。使用される濃度は、特に活性成分の濃度に依存する。添加される量は、典型的には活性成分を可溶化するのに十分な量である。例えば、可溶化剤の濃度は、活性成分の濃度の０．１〜５，０００倍である。
緩衝化剤、張度増強剤および第四級アンモニウム塩とは異なる保存料も、更に本発明の眼用組成物に使用することができる。
緩衝化剤の例は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩およびＴＲＩＳ（トロメタミン（tromethamine））緩衝化剤である。トロメタミンおよびホウ酸塩緩衝化剤は、好適な緩衝化剤である。添加される緩衝化剤の量は、例えば、生理学的に許容しうるｐＨ範囲を確保および維持するのに必要な量である。ｐＨ範囲は、典型的には５〜９、好ましくは６〜８．５、そして更に好ましくは６．５〜８．２の範囲である。
張度増強剤は、例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属ハロゲン化物（例えば、ＣａＣｌ2、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒまたはＮａＣｌなど）またはホウ酸のようなイオン化合物である。非イオン性張度増強剤は、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、またはデキストロースである。例えば、十分な張度増強剤の添加により、即時使用型眼用組成物は、約５０〜１，０００mOsmol、好ましくは１００〜４００mOsmol、更に好ましくは２００〜４００mOsmol、そして更に好ましくは２５０〜３５０mOsmolの浸透圧重量モル濃度が得られる。
第四級アンモニウム塩とは異なる保存料の例は、チオサリチル酸のアルキル−水銀塩（例えば、チオメルサール、硝酸フェニル第二水銀、酢酸フェニル第二水銀またはホウ酸フェニル第二水銀など）、パラベン（例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなど）、アルコール（例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノールなど）、グアニジン誘導体（例えば、クロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアニドなど）、またはソルビン酸である。好適な保存料は、アルキル−水銀塩およびパラベンである。適宜、十分な量の保存料を眼用組成物に添加して、細菌および真菌により引き起こされる使用中の二次汚染に対する保護作用を確保する。
本眼用組成物は、更に、例えば、２００、３００、４００および６００と指定されるポリエチレングリコール、または１０００、１５００、４０００、６０００および１００００と指定されるカルボワックス（Carbowax）のような、非毒性佐剤（例えば、乳化剤、湿潤剤または増量剤など）を含んでもよい。必要であれば使用することができる他の佐剤は、以下にリストされるが、これらは、可能な佐剤の範囲を何ら限定しようとするものではない。これらは、特に、二ナトリウム−ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡのような錯化剤；アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンまたは酢酸アルファ−トコフェロールのような抗酸化剤；チオ尿素、チオソルビトール、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムまたはモノチオグリセロールのような安定化剤；あるいは例えば、ラウリン酸ソルビトールエステル、オレイン酸トリエタノールアミンまたはパルミチン酸エステルのような他の佐剤である。好適な佐剤は、二ナトリウム−ＥＤＴＡのような錯化剤である。好適な佐剤は、二ナトリウム−ＥＤＴＡのような錯化剤である。添加される佐剤の量とタイプは、特定の要求に従い、一般には約０．０００１〜約９０重量％の範囲である。
本発明の有用な薬学的に活性な化合物は、有益な薬剤、診断剤、ビタミン、栄養剤、潤滑剤などを含む、広範な特に眼が許容しうる物質から選択することができる。薬学的に活性な化合物は、３Ｈ−チミジン、塩化アセチルコリン、アシクロビル、アドレナリン、アメトカイン（amethocaine）、アミノカプロン酸、リン酸アンタゾリン、アラキドン酸、アトロピン、塩酸ベノキシネート、塩酸ベタキソロール（betaxolol hydrochloride）、ブピバカイン、カルバコール、カルテオロール、クロラムフェニコール、塩酸クロルテトラサイクリン、キモトリプシン、クロニジン、コカイン、コリナンテイン、クロモリンナトリウム（cromolynsodium）、シクロペントレート、臭化デメカリウム（demecarium bromide）、デキサメタゾン、ジブトリン（dibutoline）、ジクロルフェナミド、ジクロフェナク、塩酸ジピベフリン、ヨウ化エコドチオフェート（echodtiophate iodide）、エフェドリン、重酒石酸エピネフリン、エリスロマイシン、エタンブトール、エチドカイン（etidocaine）、オイカトロピン、フルオロメタロン（fluoromethalone）、フルオロメトロン、硫酸ゲンタマイシン、グラミシジン、Ｈ−チミジン、臭化水素酸ホマトロピン、ヒアルロン酸、ヒドロコルチゾン、イドクスウリジン、インドメタシン、イノシトール三リン酸、イノシトールリン酸、イソフルロフェート、イソソルビド、ラケシン（lachesine）、レボブノロール（levobunolol）、レボカバスチン（levocabastine）、リドカイン、リグノカイン、メドリソン（medrysone）、メピバカイン、メタコリン、メタゾラミド、塩酸ナファゾリン、ナタマイシン、硫酸ネオマイシン、ネオスチグミン、ノルアドレナリン、オフロキサシン、オキシブプロカイン、オキシメタゾリン、オキシフェノニウム（oxyphenonium）、マレイン酸フェニラミン（pheniramine maleate）、塩酸フェニレフリン、ホスファチジルイノシトールリン酸、フィゾスチグミン、塩酸ピロカルピン、硫酸ポリミキシンＢ、リン酸プレドニゾロンナトリウム、塩酸プロパラカイン（proparacaine hydrochloride）、プロキシメタカイン（proxymethacaine）、マレイン酸ピリラミン（pyrilamine maleate）、臭化水素酸スコポラミン、ソルビニル（sorbinil）、スルフアセトアミド（sulfacetamide）、スルフイソキサゾールジソラミン（sulfisoxazole disolamine）、タモキシフェン、塩酸テトラカイン、テトラサイクリン、塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸チモロールおよび半水和物、トリフルリジン（trifluridine）、トロピカミド、ビダラビン、並びにその塩および他の眼科的に許容しうる塩、並びに混合物を含んでよいが、これらに限定されない。
好適な薬学的に活性な化合物は、塩酸ベタキソロール、クロラムフェニコール、ジクロフェナク、塩酸ジピベフリン、エフェドリン、重酒石酸エピネフリン、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、インドメタシン、レボブノロール、レボカバスチン、オフロキサシン、塩酸ピロカルピン、硫酸ポリミキシンＢ、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テトラサイクリンおよびその他の眼科的に許容しうる塩よりなる群から選択される。
更に好適な薬学的に活性な化合物は、塩酸ベタキソロール、クロラムフェニコール、ジクロフェナク、塩酸ジピベフリン、レボブノロール、レボカバスチン、塩酸ピロカルピンおよびその他の眼科的に許容しうる塩よりなる群から選択される。
本発明において述べられるシクロデキストリンは、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリン自体、その誘導体（例えば、部分的にエーテル化された誘導体（例えば、ヒドロキシアルキルエーテル））またはその混合物のいずれかである。ランダムなシクロデキストリンは、任意のランダムな薬剤との包接複合体を自動的に形成しない。したがって本発明は、好ましくは使用される薬剤化合物の空洞の要求に適うシクロデキストリンに関する。これは、典型的にはα−、β−若しくはγ−シクロデキストリン自体または適切に置換されたα−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたは上述のシクロデキストリンの混合物を使用することにより達成することができる。
適切に置換されたα−、β−またはγ−シクロデキストリンは、例えば、アルキル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化またはアルキルオキシカルボニル−アルキル化誘導体である。他の典型的な例は、モノ−若しくはジグリコシル−α−、β−若しくはγ−シクロデキストリン、モノ−若しくはジマルトシル−α−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたはパノシル（panosyl）−シクロデキストリンのような、シクロデキストリンの炭水化物誘導体である。シクロデキストリンの置換パターンを記述する別のパラメーターは、置換の程度（ｄ．ｓ．）である。ｄ．ｓ．は、シクロデキストリンの空洞のサイズの決定におけるもう１つのパラメーターである。シクロデキストリンは、グルコース１個当たり３個の遊離ヒドロキシ基を有する幾つかのグルコース単位よりなる。したがってｄ．ｓ．は、０．１２５〜３まで変化し得る。後者の場合に全ての遊離（γ−シクロデキストリンは２４個）ヒドロキシ基が置換されていてもよく、一方前者の場合には１個だけ置換することができる。薬学的に活性な薬剤の可溶化剤としてγ−シクロデキストリンが使用される場合、最小のｄ．ｓ．が好適である（EP 197,571を参照のこと）。大きなｄ．ｓ．は、例えば、工業応用および例えば酵素において好適である。後者の例において、大きなｄ．ｓ．は、γ−シクロデキストリンの空洞に位置するヒドロキシ基をも官能基化してしまう。その結果、空洞の直径が減少する。適切なｄ．ｓ．および適切な置換基を選択することにより、空洞のサイズは、ある分子がシクロデキストリンの空洞の中に適切に適合するのに必要とされる最適な空間を得るために適合させることができる。好ましくはｄ．ｓ．は、０．１２５〜１．５、そして更に好ましくは０．１２５〜０．５に変化させることができる。
好適なシクロデキストリンは、α−、β−およびγ−シクロデキストリン、その誘導体および混合物である。
他の好適なシクロデキストリンは、モノ−、ジグリコシル−β−シクロデキストリン、モノ−およびジマルトシル−β−シクロデキストリンである。
非常に好適なシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリンおよびジメチル−γ−シクロデキストリンである。
本発明に使用されるシクロデキストリンの量は、０．０１〜２０重量％，好ましくは０．１〜１５重量％，そして更に好ましくは１〜１０重量％の範囲であろう。
保存用に眼の医薬において有用な第四級アンモニウム塩が非常に少数であることは、他の分野において保存用に使用される既知の第四級アンモニウム塩（「ｑｕａｔｓ」）が多数であることとは対照的である。これは、明らかに扱われる保存料の眼許容性により制限される。したがって本発明において優れた眼許容性を有する第四級アンモニウム塩は、非常に好適である。
本発明の有用な第四級アンモニウム塩は、広範な特に眼科的に許容しうる塩から選択することができ、そして詳細には塩化セパゾニウム（sepazonium chloride）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（セトリマイド（cetrimide））、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゾオキソニウム（benzoxonium chloride）、塩化ベンゼトニウム、臭化ドミフェン（domiphen bromide）（ブラドソル（Bradosol▲Ｒ▼））および塩化ベンザルコニウムから選択される。
本発明の有用な好適な保存料は、塩化ベンザルコニウムであり、これは以下の構造を有する：
塩化Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｃ8−Ｃ18アルキル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム。
本発明に使用される第四級アンモニウム塩の量は、０．００００１重量％〜０．５重量％、好ましくは０．０００１重量％〜０．１重量％、そして更に好ましくは０．００１重量％〜０．０５重量％の範囲であろう。
本発明の有用なアルキレングリコールは、アルキレンが、１８個以下のＣ原子を有し、そして直鎖、環状または分岐鎖である、広範なアルキレングリコールから選択することができる。
直鎖アルキレンの例は、メチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレン、１，６−ヘキシレン、１，７−ヘプチレンまたは１，１１−ウンデシレンである。
環状アルキレン基の例は、１，２−cisまたはtransシクロプロピレン、１，２−または１，３−cisまたはtransシクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはシクロヘプチレンの位置−および立体−異性体である。
分岐鎖アルキレン基は、例えば、２−メチル−１，３−プロピレン、２，２−ジメチル−１，４−ブチレン、３−エチル−２，４−ブチレン、２，３，４−トリメチル−１，５−ペンチレン、３−イソプロピル−１，６−ヘキシレンまたは３−メチル−１，７−ヘプチレンである。
本発明の好適なアルキレングリコールは、７個以下のＣ原子を有し、そして直鎖、分岐鎖または環状のいずれかである、アルキレングリコールから選択される。更に好適なアルキレングリコールは、３〜７個のＣ原子を有する、直鎖、分岐鎖および環状アルキレングリコールから選択される。
非常に好適なアルキレングリコールは、例えば、１，２−若しくは１，３−プロピレングリコール、１，２−、１，３−、２，３−若しくは１，４−ブチレングリコールまたはペンチレン、ヘキシレンおよびヘプチレングリコールの全ての異性体である。最も好適なものは、プロピレングリコールである。
本発明に使用されるアルキレングリコールの量は、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１５重量％、そして更に好ましくは１〜１０重量％の範囲であろう。
アルキルとは、本発明を通して１８個以下、更に好ましくは１２個以下、そして更に好ましくは７個以下のＣ原子を有し、そして直鎖または分岐鎖アルキル基のいずれかである、アルキル基を意味する。
アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、ｔ−ブチル、ネオ−ペンチル、オクチルまたはドデシルである。
本明細書で使用される重量％という用語は、扱われる組成物または対象の総重量の重量％を意味する。
本明細書で使用されるプロピレングリコールという表現は、別の記載がなければ１，２−プロピレングリコールを意味する。
本発明を例示する典型的な実験方法を以下に記載するが、これは、本発明を何ら限定するものではない。
実施例１ 点眼剤処方
実施例５ 薬学的に活性な化合物を含有する点眼剤処方。
保存料効力は実施例４と同様に測定した。
Claims (11)
- シクロデキストリン、
第四級アンモニウム塩、
プロピレングリコール、ならびに
塩酸ベタキソロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ピロカルピン、ならびにクロラムフェニコール、ジクロフェナク、レボブノロール、レボカバスチンおよびその眼科的に許容しうる塩よりなる群から選択される薬学的に活性な化合物
を含む、保存された眼用組成物であって、プロピレングリコールが１−１０重量％の量、第四級アンモニウム塩が０．００１−０．０５重量％の量、そして薬学的に活性な化合物が０．０１−０．５重量％の量で存在する、組成物。 - 更に担体を含む、請求項１記載の保存された眼用組成物。
- 更に緩衝化剤、可溶化剤、錯化剤、安定化剤、第四級アンモニウム塩とは異なる保存料、張度増強剤および増量剤よりなる群から選択される１つ以上の佐剤を含む、請求項１記載の保存された眼用組成物。
- 更に担体および可溶化剤を含む、請求項１記載の保存された眼用組成物。
- 更に担体、可溶化剤および錯化剤を含む、請求項１記載の保存された眼用組成物。
- 第四級アンモニウム塩が、塩化セパゾニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム（セトリマイド）、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゾオキソニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化ドミフェン（Bradosol（登録商標））および塩化ベンザルコニウムから選択される、請求項１〜５記載の保存された眼用組成物。
- シクロデキストリンが、α−、β−およびγ−シクロデキストリン、その誘導体およびそれらの混合物から選択される、請求項１〜５記載の保存された眼用組成物。
- シクロデキストリンが、モノ−、ジグリコシル−β−シクロデキストリン、モノ−、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリンおよびジメチル−γ−シクロデキストリンから選択される、請求項７記載の組成物。
- 担体が、水；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体；中性カルボポール並びにそれらの混合物から選択される、請求項２記載の保存された眼用組成物。
- 可溶化剤が、タイロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテルおよびこれらの化合物の混合物から選択される、請求項３または４記載の保存された眼用組成物。
- 錯化剤が、ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡ二ナトリウムである、請求項３または５記載の保存された眼用組成物。
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