JP4724837B2

JP4724837B2 - Anxiolytic

Info

Publication number: JP4724837B2
Application number: JP2000253393A
Authority: JP
Inventors: 豊司梅津; 伊藤　　裕康; 公代永野; 広子大内; 美穂山越; 操坂庭
Original assignee: National Institute for Environmental Studies
Current assignee: National Institute for Environmental Studies
Priority date: 2000-08-24
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2011-07-13
Anticipated expiration: 2020-08-24
Also published as: JP2002068969A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願発明は、不安神経症等既知の抗不安薬を必要とする精神神経疾患の治療及び日常におけるストレス軽減、緊張緩和等の、いわゆる、安らぎをもたらす薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現代の我々を取り巻く急速な環境の変化は、その適応に困難を伴うことが多く、それがストレスとして心身にしばしば歪みをもたらしている。
多くの人々はうまく適応機制を駆使して解消しているが、それを行い得なかった一部の人々はノイローゼや心身症となる。
近年、精神科領域は言うに及ばず他科領域においてもそれらの患者が増加している。
その治療について、精神療法による心理学的接近とともに、薬物療法による生物学的接近も現在では非常に重要なものとなってきている。
１９５７年ベンゾジアゼピン系化合物であるクロルジアセポキシド及びジアゼパムが開発され、それらは抗不安薬として位置づけられた。その後抗不安薬開発は目覚ましい発展を遂げ、今や多くの有用性の高い薬物が日常臨床で広く使用されている。
しかし、今まで開発されてきたベンゾジアゼピン系抗不安薬は優れた抗不安作用を示すと同時に、鎮静、筋弛緩、催眠及びアルコールによる増強など種々の作用を持っており、それが眠気、ふらつき、注意力散漫、アルコール併用による障害等の副作用として現れ、さらに長期使用の場合には薬物中断時の身体依存に基づく退薬症候群や乱用の問題も生じてきた。
そこで従来の抗不安薬が持ついろいろな欠点を解消するために、最近では選択的に不安に作用する薬物の開発が試みられているが、ベンゾジアゼピン系抗不安薬に代わるものは未だ開発されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
現代におけるストレス過多の環境はノイローゼや心身症等抗不安薬を必要とする疾病を増加させている。
しかし、従来のベンゾジアゼピン系抗不安薬にはいろいろな短所があるという問題がある。
この出願の発明は、従来の抗不安薬に代わる新しい抗不安薬を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
この出願発明は、フェネチルアルコール及び／又はシトロネロールを有効成分とする抗不安剤、緊張緩和剤、精神安定剤、とくに、鎮静、筋弛緩、催眠及びアルコールによる増強作用を有しない抗不安剤、緊張緩和剤、精神安定剤に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
この出願発明のフェネチルアルコールとシトロネロールはバラの花から得られた精油に含まれる主要成分であり、つぎに示す化学構造を有している。
【０００６】
【化１】

【０００７】
【化２】

【０００８】
この出願発明の薬剤は、内服薬、注射薬、貼付薬、座薬、吸入薬として使用される。
注射薬は、筋肉注射、皮内注射、皮下注射、静脈注射等によって体内に注入される。
また、貼付薬は、従来使用されている膏体に混合することにより体内に吸収させる。
座薬は、従来使用されているカカオ脂、グリセロゼラチン、ステアリン酸ナトリウム、、プロピレングリコールモノステアレート等に混合することにより体内に吸収させる。
吸入薬は、従来の方法により体内に吸収させるものであって、例えば、水蒸気あるいは空気の中にこの出願発明の成分を加えることにより鼻孔あるいは口腔より体内に吸収させる。
【０００９】
この出願発明のフェネチルアルコール及び／又はシトロネロールを主成分とする抗不安、緊張緩和、精神安定剤には、ベンゾジアゼピン系化合物を併用することができる。
また、初期の患者にベンゾジアゼピン系化合物によって投与し、その後この出願発明のフェネチルアルコール及び／又はシトロネロールを主成分とする抗不安、緊張緩和、精神安定剤を投与してもよい。
【００１０】
人の抗不安作用の有無を確認するための動物実験で検討する方法として、コンフリクト試験が広く用いられている。
コンフリクト試験は、さらにゲラー型とフォーゲル型の２種類がある。ゲラー型コンフリクト試験とは、実験装置内にあるレバーを押すと餌が与えられるようにしマウスにレバー押し行動を行うよう訓練した後、餌と同時に電気ショックを与えることにより葛藤（コンフリクト）状態を設定する方法である。
【００１１】
充分に訓練をするとマウスは電気ショックを恐れるために、レバー押し行動を行わなくなる。
しかし、抗不安作用を有する薬物を与えると、そのマウスは電気ショックにかまわずにレバー押しを行うようになる。
薬物のこの様な作用をゲラー型コンフリクト試験における抗コンフリクト作用と呼び、人における抗不安作用を示唆している。
【００１２】
フォーゲル型コンフリクト試験では、絶水を施したマウスに水を飲むと電気ショックを与えることにより葛藤（コンフリクト）状態を設定する。
抗不安作用を有する薬物を与えるとそのマウスは電気ショックにかまわずに水を飲むようになる。この様な作用をフォーゲル型コンフリクト試験における抗コンフリクト作用と呼び、人における抗不安作用を示している。
【００１３】
ベンゾジアゼピン系抗不安薬の代表であるジアゼパムをマウスに体重1kg当たり0.5,1あるいは2mg/kg皮下投与すると、ゲラー型コンフリクト試験においては、警告期におけるレバー押し頻度が増加する（図１参照）。
なお、各用量について使用した動物は２０匹 (N=20)である。
これが抗不安薬が特異的に有する抗不安作用を反映している、ゲラー型コンフリクト試験における抗コンフリクト作用である。
【００１４】
【実施例】
以下、この出願発明を実施例により具体的に説明するが、この出願発明は、実施例に限られるものではない。
実施例１
フェネチルアルコールをオリーブ油に溶解して体重1kg当たり100, 200, 400mgをマウスに腹腔内投与した。
投与後、ゲラー型コンフリクト試験を実施すると、用量依存的に抗コンフリクト作用を発現する（図２参照）(N=20)。
【００１５】
実施例２
シトロネロールをオリーブ油に溶解して体重1kg当たり100,200,400あるいは600mg をマウスに腹腔内投与した。
投与後、ゲラー型コンフリクト試験を実施すると、用量依存的に抗コンフリクト作用を発現する（図３参照)。（N=18）。
【００１６】
実施例３
フェネチルアルコールを体重1kg 当たり100,200,400あるいは800mgを腹腔内投与してフォーゲル型コンフリクト試験を実施したところ、ジアゼパムと同様に用量依存的に飲水によって受ける電気ショックの頻度は増加した（抗コンフリクト作用（図４)）。(N=12)
【００１７】
実施例４
シトロネロールを体重1kg当たり50,100,200あるいは400mgを腹腔内投与してフォーゲル型コンフリクト試験を実施したところ、用量依存的に抗コンフリクト作用が発現した（図５）。(N=12-18)。
従って、本方法によってもフェネチルアルコールとシトロネロールはジアゼパムと同様に抗コンフリクト作用を有することが明らかである。
【００１８】
参考例１
ジアゼパムはベンゾジアゼピン作動薬（アゴニスト）であり、その作用はベンゾジアゼピン拮抗薬（アンタゴニスト）であるフルマゼニルによって拮抗されることは良く知られている。それを確かめるために、フォーゲル型コンフリクト試験におけるジアゼパムの抗コンフリクト作用に及ぼすフルマゼニルの併用効果を調べた。
ジアゼパムを体重1kg当たり 0.75 mgを投与すると抗コンフリクト作用が発現するが、体重 1kg当たり1mgのフルマゼニルと体重1kg 当たり 0.75mgのジアゼパムを同時に投与すると抗コンフリクト作用は観察されない（図６)。(N=29-30)。すなわちジアゼパムの作用がフルマゼニルによって拮抗された。
【００１９】
実施例５
ローズオイルを体重1kg当たり400mg投与すると抗コンフリクト作用が発現するが、このローズオイルの抗コンフリクト作用は体重1kg 当たり1mgのフルマゼニルを同時に投与しても変化しない。（図７）。(N=22-23)。
すなわち、ローズオイルの抗コンフリクト作用はフルマゼニルによっては拮抗されないことを示している。
従って、フェネチルアルコールとシトロネロールの抗コンフリクト作用の発現機序はジアゼパムのそれと異なることを示している。
つまり、フェネチルアルコールとシトロネロールは従来のベンゾジアゼピン系抗不安薬とは大きく異なる抗不安薬と成りうる。（図７、８）
【００２０】
参考例１
もう一つのコンフリクト試験であるフォーゲル型コンフリクト試験においては、ジアゼパムをマウスに皮下投与して試験を実施した。体重当たり 0.375, 0.5, 0.75あるいは 1 mg/kg を投与したところ、飲水によってマウスが受ける電気ショックの頻度は、用量依存的に増加した（フォーゲル型コンフリクト試験における抗コンフリクト作用、図８）。(N=32-33)
この様にフェネチルアルコールとシトロネロールは、ベンゾジアゼピン系抗不安薬であるジアゼパムと同様に、動物に注射投与すると２種類の試験において抗コンフリクト作用を示す。すなわち、この２物質は抗不安作用を有することが明らかである。他方、フェネチルアルコールとシトロネロールはベンゾジアゼピン系抗不安薬とは一線を画するものであることも明らかである。
【００２１】
【発明の効果】
この出願発明のフェネチルアルコールとシトロネロールあるいはローズオイルは、抗コンフリクト作用を示すので、この出願発明によって、新規の抗不安薬を提供することができる。
しかも、今まで開発されてきたベンゾジアゼピン系抗不安薬は優れた抗不安作用を示すと同時に、鎮静、筋弛緩、催眠及びアルコールによる増強など種々の作用を持っており、それが眠気、ふらつき、注意力散漫、アルコール併用による障害等の副作用として現れ、さらに長期使用の場合には薬物中断時の身体依存に基づく退薬症候群や乱用の問題も生じてきたが、この出願発明の薬剤はそれらの問題を解決することができるという優れた効果がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】ジアゼパムをマウスに投与したゲラー型コンフリクト試験
【図２】フェネチルアルコールをマウスに投与したゲラー型コンフリクト試験
【図３】シトロネロールをマウスに投与したゲラー型コンフリクト試験
【図４】フェネチルアルコールをマウスに投与したフォーゲル型コンフリクト試験
【図５】シトロネロールをマウスに投与したフォーゲル型コンフリクト試験
【図６】フルマゼニルとジアゼパムを同時にマウスに投与したときのと抗コンフリクト作用
【図７】ローズオイルとフルマゼニルを同時にマウスに投与したときの抗コンフリクト作用
【図８】ジアゼパムをマウスに投与したフォーゲル型コンフリクト試験における抗コンフリクト作用[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a so-called comfort-providing drug, such as treatment of a neuropsychiatric disorder that requires a known anxiolytic such as anxiety, and relief of stress and tension in daily life.
[0002]
[Prior art]
The rapid environmental changes that surround us today are often accompanied by difficulties in adaptation, and this often causes strain in the mind and body.
Many people have successfully eliminated adaptation mechanisms, but some who have failed to do so have neuroses and psychosomatic disorders.
In recent years, those patients are increasing not only in the psychiatric field but also in other fields.
Regarding the treatment, along with the psychological approach by psychotherapy, biological access by pharmacotherapy is now very important.
In 1957, chlordiacepoxide and diazepam, benzodiazepine compounds, were developed and positioned as anxiolytic drugs. Since then, the development of anxiolytic drugs has made remarkable progress, and many highly useful drugs are now widely used in daily clinical practice.
However, benzodiazepine anti-anxiety drugs that have been developed so far have excellent anti-anxiety effects, as well as various effects such as sedation, muscle relaxation, hypnosis, and alcohol enhancement. It has appeared as side effects such as distractions and disorders caused by alcohol combined use, and in the case of long-term use, withdrawal syndrome and abuse problems have occurred due to physical dependence at the time of drug interruption.
Therefore, in order to eliminate various drawbacks of conventional anxiolytic drugs, recently, development of drugs that selectively affect anxiety has been attempted, but no alternative to benzodiazepine anxiolytic drugs has been developed yet. .
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In today's overstressed environment, diseases that require anxiolytics such as neuroses and psychosomatic disorders are increasing.
However, conventional benzodiazepine anxiolytic drugs have various disadvantages.
The object of the present invention is to provide a new anxiolytic drug that replaces the conventional anxiolytic drug.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to an anxiolytic agent , a tension relieving agent , a tranquilizer containing phenethyl alcohol and / or citronellol as an active ingredient, in particular, an anti-anxiety agent having no sedation, muscle relaxation, hypnosis and alcohol-enhancing action, and tension relief Agents , tranquilizers.
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Phenethyl alcohol and citronellol of the present invention are the main components contained in the essential oil obtained from rose flowers, and have the chemical structure shown below.
[0006]
[Chemical 1]

[0007]
[Chemical 2]

[0008]
The drug of the present invention is used as an internal medicine, injection, patch, suppository or inhalant.
Injection drugs are injected into the body by intramuscular injection, intradermal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, and the like.
In addition, the patch is absorbed into the body by mixing with a conventionally used plaster.
Suppositories are absorbed into the body by mixing with cocoa butter, glycerogelatin, sodium stearate, propylene glycol monostearate and the like conventionally used.
The inhaled drug is absorbed into the body by a conventional method. For example, the inhaled drug is absorbed into the body from the nostril or oral cavity by adding the component of the present invention into water vapor or air.
[0009]
A benzodiazepine compound can be used in combination with the anxiolytic, tension relieving, and tranquilizers based on phenethyl alcohol and / or citronellol of the present invention.
In addition, an initial patient may be administered with a benzodiazepine compound, and then an anxiolytic, tension relieving and tranquilizer based on phenethyl alcohol and / or citronellol of the present invention may be administered.
[0010]
A conflict test is widely used as a method for studying in animal experiments for confirming the presence or absence of human anxiolytic effects.
There are two types of conflict tests: Geller type and Vogel type. The Geller-type conflict test is a method of setting a conflict state by applying an electric shock at the same time as food after training the mouse to push the lever so that food is given when the lever in the experimental device is pressed. It is a method to do.
[0011]
When fully trained, the mouse is afraid of electric shock and will no longer push the lever.
However, when a drug having an anxiolytic action is given, the mouse pushes the lever without regard to electric shock.
Such an action of a drug is called an anti-conflict action in the Geller-type conflict test and suggests an anxiolytic action in humans.
[0012]
In the Vogel conflict test, a conflict condition is set by giving an electric shock to a water-insulated mouse when drinking water.
When a drug with an anxiolytic effect is given, the mouse begins to drink water regardless of electric shock. Such an action is called an anti-conflict action in the Vogel conflict test and shows an anxiolytic action in humans.
[0013]
When diazepam, a representative benzodiazepine anxiolytic drug, is administered subcutaneously to mice at 0.5, 1 or 2 mg / kg body weight, the frequency of lever pressing during the warning period increases in the Geller-type conflict test (see Fig. 1).
In addition, 20 animals (N = 20) were used for each dose.
This is the anti-conflict action in the Geller-type conflict test, which reflects the anxiolytic action that an anxiolytic drug specifically has.
[0014]
【Example】
Hereinafter, the invention of the present application will be specifically described with reference to examples. However, the invention of the present application is not limited to the examples.
Example 1
Phenethyl alcohol was dissolved in olive oil and 100, 200, 400 mg / kg body weight was intraperitoneally administered to mice.
When a Geller-type conflict test is performed after administration, an anti-conflict effect is expressed in a dose-dependent manner (see FIG. 2) (N = 20).
[0015]
Example 2
Citronellol was dissolved in olive oil and 100,200,400 or 600 mg / kg body weight was administered intraperitoneally to mice.
After administration, when a Geller-type conflict test is performed, an anti-conflict effect is expressed in a dose-dependent manner (see FIG. 3). (N = 18).
[0016]
Example 3
When a Vogel conflict test was performed by intraperitoneally administering 100,200,400 or 800 mg / kg body weight of phenethyl alcohol, the frequency of electric shocks caused by drinking water in the same manner as diazepam increased (anti-conflict effect (Fig. 4)) ). (N = 12)
[0017]
Example 4
When a Vogel conflict test was performed by intraperitoneally administering 50,100,200 or 400 mg of citronellol per kg of body weight, an anti-conflict effect was expressed in a dose-dependent manner (FIG. 5). (N = 12-18).
Therefore, it is clear that phenethyl alcohol and citronellol also have an anti-conflict effect in the same manner as diazepam.
[0018]
Reference example 1
It is well known that diazepam is a benzodiazepine agonist (agonist) and its action is antagonized by flumazenil, a benzodiazepine antagonist (antagonist). In order to confirm this, the combined effect of flumazenil on the anti-conflict effect of diazepam in the Vogel conflict test was examined.
An anti-conflict effect appears when diazepam is administered at 0.75 mg / kg body weight, but no anti-conflict effect is observed when 1 mg of flumazenil / kg body weight and 0.75 mg of diazepam are administered simultaneously per kg of body weight (FIG. 6). (N = 29-30). That is, the action of diazepam was antagonized by flumazenil.
[0019]
Example 5
When rose oil is administered at 400 mg / kg body weight, an anti-conflict effect is exhibited, but the anti-conflict effect of rose oil does not change even when 1 mg of flumazenil / kg body weight is administered simultaneously. (FIG. 7). (N = 22-23).
That is, it shows that the anti-conflict effect of rose oil is not antagonized by flumazenil.
Therefore, it is shown that the mechanism of the anti-conflict action of phenethyl alcohol and citronellol is different from that of diazepam.
In other words, phenethyl alcohol and citronellol can be anxiolytics that are significantly different from conventional benzodiazepine anxiolytics. (Figs. 7 and 8)
[0020]
Reference example 1
In another conflict test, the Vogel conflict test, diazepam was administered subcutaneously to mice. When 0.375, 0.5, 0.75 or 1 mg / kg per body weight was administered, the frequency of electric shocks received by mice by drinking increased in a dose-dependent manner (anti-conflict effect in the Vogel conflict test, FIG. 8). (N = 32-33)
Thus, phenethyl alcohol and citronellol, like diazepam, which is a benzodiazepine anxiolytic, show anti-conflict effects in two tests when administered to animals. That is, it is clear that these two substances have an anxiolytic action. On the other hand, phenethyl alcohol and citronellol are also clearly different from benzodiazepine anxiolytics.
[0021]
【The invention's effect】
Since the phenethyl alcohol and citronellol or rose oil of the invention of this application show an anti-conflict action, the invention of this application can provide a novel anxiolytic drug.
Moreover, benzodiazepine anxiolytics that have been developed so far have excellent anti-anxiety effects, as well as various actions such as sedation, muscle relaxation, hypnosis and alcohol enhancement. Although it has appeared as side effects such as distractions and disorders due to alcohol combination, and in the case of long-term use, there have been problems of withdrawal syndrome and abuse based on physical dependence at the time of drug interruption. There is an excellent effect that can be solved.
[Brief description of the drawings]
[Fig. 1] Geller-type conflict test in which diazepam was administered to mice [Fig. 2] Geller-type conflict test in which phenethyl alcohol was administered to mice [Fig. 3] Geller-type conflict test in which citronellol was administered to mice [Fig. 4] Vogel conflict test administered to mice [Fig. 5] Vogel conflict test administered to citronellol to mice [Fig. 6] Anti-conflict effect when flumazenil and diazepam were administered to mice simultaneously [Fig. 7] Rose oil and flumazenil were administered Anti-conflict effect when administered simultaneously to mice [FIG. 8] Anti-conflict effect in the Vogel conflict test in which diazepam was administered to mice

Claims

An anti-anxiety agent , strain relief agent , and tranquilizer characterized by comprising phenethyl alcohol and / or citronellol as an active ingredient.

2. The anti-anxiety agent , the tension relieving agent , and the tranquilizer according to claim 1, which have no sedation, muscle relaxation, hypnosis and alcohol-enhancing action.

2. The anti-anxiety agent , the tension relieving agent , and the tranquilizer according to claim 1, which have no sedation or muscle relaxation action.

The anti-anxiety agent , tension relieving agent , and tranquilizer according to claim 1, which are internal medicines.

The anti-anxiety agent , tension relieving agent , and tranquilizer according to claim 1, which are injections.

The anxiolytic agent , strain relief agent , and tranquilizer according to claims 1 to 3, wherein the agent is an absorbent from the skin or mucous membrane.

The anti-anxiety agent , tension relieving agent , and tranquilizer according to claim 1, which are inhalants.

It is a fragrance | flavor, The anxiolytic agent , strain relief agent , and tranquilizer of Claims 1-3 characterized by the above-mentioned.