JP4734909B2

JP4734909B2 - 難水溶性薬剤用可溶化剤組成物

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Publication number: JP4734909B2
Application number: JP2004357146A
Authority: JP
Inventors: 祐介大川; 浩二坂口
Original assignee: NOF Corp
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 2004-12-09
Filing date: 2004-12-09
Publication date: 2011-07-27
Anticipated expiration: 2024-12-09
Also published as: JP2006160695A

Description

本発明は、難水溶性薬剤を可溶化するための組成物およびそれを用いた可溶化液の調製法に関するものである。

難水溶性の薬剤は、注射剤として用いると、多量の可溶化剤、溶解補助剤を必要とするため粘稠な溶液となり、希薄溶液にすると薬剤析出の要因となる。また、錠剤、カプセル剤等の経口用製剤として用いると、腸管吸収性の低さからバイオアベイラビリティーが低くなる、等の問題がある。また、新薬開発においても、難水溶性である場合極めて深刻な問題になることが多い。特に、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制剤、抗生物質、抗真菌剤、抗高脂血症剤、抗炎症剤等の新薬候補物質はそのほとんどが難水溶性であり、十分な薬理活性を有しつつも、可溶化できないため、毒性試験等各種の試験を行うことができず、開発途中でペンディングあるいはドロップアウトしてしまうことも少なくない。

従来から、難水溶性薬剤の医薬品への適用には、親水性界面活性剤やシクロデキストリンのような包接化合物による可溶化、植物油とレシチンを用いた乳化といったような方法が用いられてきた。しかし、前者は可溶化剤を多量に用いるため粘性が高くなること、また可溶化状態の安定性が低いこと等の理由から注射剤等の液剤としての使用性は良好とは言えない。また、後者の乳化物は熱力学的に不安定であり、しばしば相分離等が認められる点など、種々の欠点を抱えていた。
そこで、最近では、熱力学的に安定なミクロエマルジョンを用いた可溶化が検討されてきた。
上記の各種薬剤は注射薬の形態で用いられるものも多く、難水溶性薬剤を可溶化することはもちろん、可溶化後の安定性も重要な課題とされてきた。

例えば、特許文献１では、難水溶性薬剤と２以上の界面活性剤からなり、少なくとも１の界面活性剤に難水溶性薬剤及び他の界面活性剤を溶解させることにより、可溶化を試みている。具体例として、ジカプリル酸プロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いて難水溶性薬剤（ＦＫ５０６）の可溶化を行っている。
また、特許文献２では、難水溶性の三環式化合物に対し、グリセリンモノ脂肪酸エステルおよび／またはプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル並びに界面活性剤を用いてマイクロエマルションまたはその濃縮物を調製している。具体例として、モノオレイン酸グリセリル、ジカプリル酸プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０およびドデシル硫酸ナトリウムを用いて三環式化合物を含有するミクロエマルションを調製している。
しかし、これらの特許文献に記載の組成物による可溶化効果は、ある特定の薬剤に対してのみのものであり、その他の難水溶性薬剤に対する可溶化力は十分とは言えない。

また、特許文献３では、トリグリセリドおよび少なくとも２つの界面活性剤を含み、そのうちの少なくとも１つが親水性であるキャリアを含む組成物を用いることにより、種々の難水溶性薬剤の可溶化を行っている。具体例として、トウモロコシ油、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を用いて、可溶化を行っている。
しかし、当該組成物による可溶化は、難水溶性薬剤を可溶化した際に、調製直後は可溶化しているものの経時的に薬剤の析出が認められる場合が多く、可溶化状態の安定性は十分とは言えない。
すなわち、種々の難水溶性薬剤を可溶化でき、その可溶化溶液の安定性も高い可溶化剤組成物はこれまでに得られていなかった。

国際公開第９８／４６２６８号パンフレット国際公開第０１／０７６５８２号パンフレット特表２００３−５０３４４０号公報

本発明は、種々の難水溶性薬剤を可溶化でき、安定性も高い可溶化液を得るための難水溶性薬剤用可溶化剤組成物及びその可溶化液の調製法を提供することを目的とする。

すなわち、本発明は以下に示されるものである。
（１）（ａ）油性成分、（ｂ）ヒマシ油または硬化ヒマシ油のエチレンオキシド３０〜６５モル付加物、（ｃ）平均分子量１５０〜６５０のポリエチレングリコールを、（ａ）〜（ｃ）３成分の全量を１００重量％としてそれぞれ、（ａ）２〜１８重量％、（ｂ）４７〜８５重量％、（ｃ）５〜４５重量％含有する難水溶性薬剤用可溶化剤組成物と難水溶性薬剤の有機溶媒溶液を混合した後、有機溶媒を除去し、水を加える難水溶性薬剤水溶液の調製法。
（２）（ａ）油性成分が大豆油、精製大豆油、ゴマ油、ツバキ油、ヒマシ油、ラッカセイ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、オレイン酸、オレイン酸エチルから選択される前記の難水溶性薬剤水溶液の調製法。

本発明の可溶化剤組成物は難水溶性薬剤の構造に関係なく高い可溶化力を有し、また本組成物を用いることにより安定性の高い可溶化液を得ることができる。

以下、本発明につき更に詳しく説明する。本発明において、難水溶性薬剤とは、２０℃のイオン交換水への溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下のものである。その中でも特に１ｍｇ／ｍＬ以下、さらには０．１ｍｇ／ｍＬ以下の薬剤について本可溶化剤組成物を用いると効果が発揮され好ましい。

難水溶性薬剤としては、例えば、アセメタシン、インドメタシン、ジフルニサル、イブプロフェン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ナプロキセン、ピロキシカム、アスピリン、等の抗炎症および／または解熱・鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）、フルオロメトロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、等のステロイド系抗炎症剤、酢酸メドロキシプロゲステロン、メトトレキサート、パクリタキセル、メルカプトプリン、マイトマイシンＣ、クエン酸タモキシフェン、シスプラチン、ドセタキセル水和物、等の抗悪性腫瘍薬、シクロスポリンＡ、タクロリムス水和物、等の免疫抑制剤、エノキサシン、ノルフロキサシン、等の抗生物質、イトラコナゾール、グリセオフルビン、等の抗真菌剤、アシクロビル等の抗ウイルス剤、クロフィブラート、プロブコール、シンバスタチン、等の高脂血症治療薬、ジピリダモール、ニフェジピン、ピンドロール、塩酸プラゾシン、レセルピン、塩酸ベラパミル、アテノロール、等の高血圧および／または狭心症治療薬、ジギトキシン、ジゴキシン、等の心疾患治療薬、ジアゼパム、ニトラゼパム、ハロペリドール、ドロペリドール、スルピリド、トリアゾラム、等の抗精神病または催眠・鎮静薬、フェニトイン、フェノバルビタール、等の抗てんかん薬、フマル酸クレマスチン、テルフェナジン、塩酸シプロヘプタジン、等の抗ヒスタミン剤、シメチジン、ファモチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、オキセサゼイン、スクラルファート、ゲファルナート、レバミピド、メトクロプラミド、等の胃・十二指腸潰瘍治療薬、パルミチン酸レチノール、酪酸リボフラビン、リン酸ピリドキサール、メコバラミン、葉酸、酢酸トコフェロール、フィトナジオン、メナテトレノン、等のビタミン類、フロセミド、インダパミド、スピロノラクトン、等の利尿剤、テオフィリン、トラニラスト、等の気管支喘息治療薬、塩酸ブロムヘキシン等の鎮咳・去痰薬、酢酸クロルマジノン、ダナゾール、メチルプレドニゾロン、等のホルモン作用薬、ベンズブロマロン、アロプリノール、等の痛風治療薬、トルブタミド等の糖尿病治療薬、レボドパ等のパーキンソン病治療薬、等が挙げられる。

本発明における成分（ａ）である油性成分としては、天然または合成トリグリセリド、脂肪酸、脂肪酸と１〜２価のアルコールのエステル、多塩基酸エステル、リン脂質などが挙げられる。
これらの具体的な化合物としては、アーモンド油、カノーラ油、ヒマシ油、ココヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、アメリカホドイモ油、オリーブ油、パーム油、パーム核油、ラッカセイ油、ナタネ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、精製大豆油、ヒマワリ油、ツバキ油等の天然トリグリセリドおよびそれらの硬化油、グリセリルトリカプロエート、グリセリルトリカプリレート、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリウンデカノエート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノレエート、グリセリルトリリノレネート、中鎖脂肪酸トリグリセリド（炭素数８〜１０の脂肪酸のトリグリセリド）、長鎖脂肪酸トリグリセリド（炭素数１６〜１８の脂肪酸のトリグリセリド）等の合成トリグリセリド；カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸等の飽和脂肪酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、エルカ酸等の不飽和脂肪酸；ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、パルミチン酸メチル、ステアリン酸メチル、オレイン酸メチル、リノール酸メチル、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、パルミチン酸エチル、ステアリン酸エチル、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸ブチル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸ブチル、リノール酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−エチルヘキシル、オレイン酸２−エチルヘキシル、リノール酸２−エチルヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、イソオクタン酸セチル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、ステアリン酸２−ヘキシルデシル、イソステアリン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸イソステアリル、ミリスチン酸２−オクチルドデシル、ステアリン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル等の脂肪酸と１価のアルコールのエステル、モノカプロン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリル酸プロピレングリコール、モノミリスチン酸プロピレングリコール、モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、モノリノール酸プロピレングリコール、ジカプロン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジラウリル酸プロピレングリコール、ジミリスチン酸プロピレングリコール、ジパルミチン酸プロピレングリコール、ジステアリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、ジリノール酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル、等の脂肪酸と２価のアルコールのエステル；セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル等の多塩基酸エステル；大豆レシチン、精製大豆レシチン、卵黄レシチン、精製卵黄レシチン等のリン脂質；等が挙げられるが、好ましくは、大豆油、精製大豆油、ゴマ油、ツバキ油、ヒマシ油、ラッカセイ油、炭素数８〜１０の脂肪酸のトリグリセリド、オレイン酸、オレイン酸エチルが挙げられる。

本発明における成分（ｂ）はヒマシ油または硬化ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均３０〜６５モル付加物であり、好ましくは水素化ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均４０〜６５モル付加物、さらに好ましくは水素化ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均５０〜６０モル付加物である。
これらのものの具体的な化合物としては、ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均３５モル付加物）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（水素化ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均４０モル付加物）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（水素化ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均５０モル付加物）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（水素化ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均６０モル付加物）等が挙げられるが、好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、さらに好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられる。

本発明における成分（ｃ）は、平均分子量１５０〜６５０のポリエチレングリコールである。平均分子量が６５０より大きいものは、組成物の融点が高くなり常温でのハンドリングが悪くなるばかりでなく、可溶化能自体も低下させるので好ましくない。
成分（ｃ）の具体的な化合物としては、マクロゴール２００（平均分子量２００のポリエチレングリコール）、マクロゴール３００（平均分子量３００のポリエチレングリコール）、マクロゴール４００（平均分子量４００のポリエチレングリコール）、マクロゴール６００（平均分子量６００のポリエチレングリコール）等が挙げられるが、好ましくはエチレングリコールおよびジエチレングリコールを併せた含有量が、下記の数式を満足するマクロゴール２００、３００、４００、６００が挙げられる。さらに好ましくは、エチレングリコールおよびジエチレングリコールを併せた含有量が２００ｐｐｍ以下のマクロゴール２００、エチレングリコールおよびジエチレングリコールを併せた含有量が１５０ｐｐｍ以下のマクロゴール３００、エチレングリコールおよびジエチレングリコールを併せた含有量が１００ｐｐｍ以下のマクロゴール４００が挙げられる。市販されている商品としては、日本油脂（株）製、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴＤＫＨ−０２ＨＢ、ＤＫＨ−０３ＨＢ、ＤＫＨ−０４ＨＢが挙げられる。（ｃ）成分として、エチレングリコールおよびジエチレングリコールの含量が低いポリエチレングリコールを用いることにより、可溶化力、安定性に加え、安全性がより高くなり、例えば静脈注射等の注射剤としても最適な製剤となる。

式中、Ｘはポリエチレングリコールの平均分子量である。
本発明の組成物は（ａ）油性成分と、（ｂ）ヒマシ油または硬化ヒマシ油のエチレンオキシド３０〜６５モル付加物、（ｃ）平均分子量１５０〜６５０のポリエチレングリコールを、（ａ）〜（ｃ）３成分の全量を１００重量％としてそれぞれ、重量比で（ａ）２〜１８重量％、（ｂ）４７〜８５重量％、（ｃ）５〜４５重量％、好ましくは（ａ）５〜１５重量％、（ｂ）５０〜８０重量％、（ｃ）１０〜４３重量％、さらに好ましくは（ａ）７〜１３重量％、（ｂ）５５〜７０重量％、（ｃ）１５〜４０重量％含有する。

本発明による可溶化剤組成物の組成について、（ｂ）ヒマシ油または硬化ヒマシ油の１分子あたりエチレンオキシド平均３０〜６５モル付加物および（ｃ）平均分子量１５０〜６５０のポリエチレングリコールが本発明の範囲内であっても、（ａ）油性成分を含有しないあるいは２重量％より低い場合は、薬剤を保持するミセル中心核（油相）が小さいため、可溶化量が小さくなるか、可溶化できても短期間で薬剤が析出する場合が多い。逆に（ａ）成分が１８重量％より高い場合、（ａ）の油性成分に対する（ｂ）の界面活性剤の比率が小さくなるため形成されるミセルの粒子径が大きくなり、熱力学的に不安定な乳化状態となる。

また、（ａ）および（ｃ）成分が本発明の範囲内であっても、（ｂ）ヒマシ油または硬化ヒマシ油１分子あたりエチレンオキシド平均３０〜６５モル付加物が４７重量％より低くなると可溶化剤が相対的に不足し、８５重量％より高いと親水性界面活性剤単体での可溶化とほぼ同様になるので、可溶化に必要な界面活性剤の絶対量が増え、可溶化液の粘性が高くなるため、注射剤等の液剤としての使用性が悪くなる。
本発明の可溶化剤組成物は、上記のような重量比で（ａ）、（ｂ）、（ｃ）成分を含有すればよく、この重量比を満足すれば本発明の効果を妨げない範囲で他の成分を含んでも良い。本発明の可溶化剤組成物は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）成分のみからなる場合が好ましい。

また、本発明による可溶化剤組成物を用いることにより、安定性の高い可溶化液を得ることができる。最も効率の良い可溶化液調製法としては、（i）当該可溶化剤組成物に（ii）難水溶性薬剤の有機溶媒溶解液を（i）：（ii）＝２：１〜１：１０（ｗ／ｗ）の割合で加え、十分に混合して均一にした後、エバポレート等の方法で有機溶媒を除去し、残存した（iii）薬剤−可溶化剤組成物複合体に対し、（iv）水を、（iii）：（iv）＝１：３〜１：２０（ｗ／ｗ）加えることにより可溶化する方法が挙げられる。その際用いる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、等の揮発性有機溶媒が好ましく、溶解に用いる水としては注射用水が好ましい。また、得られた可溶化液は必要に応じてさらに水で希釈してもよい。また、エバポレートの温度、時間は薬剤の物性に応じて設定してよい。

また、本発明に記載の組成物に適した難水溶性薬剤の濃度範囲は、最終濃度として、各薬剤の２０℃のイオン交換水への溶解度の５〜１００００倍、好ましくは１０〜５０００倍、さらに好ましくは２０〜２０００倍である。

本発明に記載の組成物は、難水溶性薬剤の可溶化力および可溶化安定性が高いので、高い安全性が求められる経口投与や静脈注射用の製剤としての設計も可能である。

以下、実施例および比較例により本発明をさらに詳細に説明する。
表１に実施例および比較例に記載の組成物の製造に使用した化合物の製品名および化学名を示す。

※エチレングリコールおよびジエチレングリコールを併せた含有量：１３［ｐｐｍ］
表２に実施例および比較例に記載の難水溶性薬剤の名称と略号を示す。

以下に実施例に関して、可溶化剤組成物の組成を表３に示す。
〔実施例１〜６〕

実施例１の組成物は、成分（ａ）〜（ｃ）を正確に量り取り、５０℃に加温しながら、十分に攪拌、混合することにより調製した。実施例２〜６の組成物も同様の方法で調製した。
以下に比較例に関して、製剤の組成を表４に示す。
〔比較例１〜７〕

比較例１の組成物は、各組成成分を正確に量り取り、約５０℃に加温しながら、十分に攪拌、混合することにより調製した。比較例２〜７の組成物も同様の方法で調製した。

実施例１〜６の組成物に関して、難水溶性薬剤の可溶化液を調製し、可溶化能および可溶化液の安定性について評価した結果を表６に示す。最終可溶化液の薬物濃度については、２．５ｍｇ／ｍＬＩＮＤ、７．５ｍｇ／ｍＬＣＬＦ、２．５ｍｇ／ｍＬＮＦＤ、５．０ｍｇ／ｍＬＰＲＢ、１．０ｍｇ／ｍＬＰＴＸ、とした。これらは、各薬物の２０℃のイオン交換水への溶解度に対し、５〜１０００倍以上の濃度であり、一般的に静脈注射としての臨床での使用濃度を十分に上回るものである。

＜調製法＞
エタノール、アセトニトリル等の揮発性有機溶媒を用いて、１０ｍｇ／ｍＬＩＮＤ、３０ｍｇ／ｍＬＣＬＦ、１０ｍｇ／ｍＬＮＦＤ、２０ｍｇ／ｍＬＰＲＢ、４ｍｇ／ｍＬＰＴＸ溶液を調製した。実施例１の組成物１００ｍｇに対し、各薬液２５０μＬを加え十分に混合し、６０℃、１時間、減圧乾固を行った。得られた組成物に注射用水９００μＬを攪拌しながら徐々に加え均一にすることにより可溶化液を得た。実施例２〜６の組成物も同様の方法で調製した。
＜評価法＞
外観評価により各サンプルの可溶化度をスコア化した。各組成物毎に、調製直後および室温７日後の可溶化スコアを平均し、可溶化度の変化率を算出した。

比較例１〜７の組成物に関して、実施例と同様に可溶化液を調製し、可溶化能および可溶化液の安定性の評価を行った。結果を表７に示す。

これらの結果から明らかなように、実施例に記載の組成物は化学構造の全く異なる５種類の難水溶性薬剤全てを可溶化でき、その可溶化液は室温保存で調製７日後も全く変化は認められなかった。一方、比較例に記載の組成物は、場合によっては一時的に可溶化できるものもあったが、少なくとも室温７日後までには、全ての溶液に対して薬剤の析出あるいは乳化相の分相が認められた。また、本発明による可溶化剤組成物は、可溶化状態の安定性だけでなく可溶化力自体も高く、優れた可溶化能を有するものである。

Claims

（ａ）油性成分、（ｂ）ヒマシ油または硬化ヒマシ油のエチレンオキシド３０〜６５モル付加物、（ｃ）平均分子量１５０〜６５０のポリエチレングリコールを、（ａ）〜（ｃ）３成分の全量を１００重量％としてそれぞれ、（ａ）２〜１８重量％、（ｂ）４７〜８５重量％、（ｃ）５〜４５重量％を含有する難水溶性薬剤用可溶化剤組成物と難水溶性薬剤の有機溶媒溶液を含有する難水溶性薬剤用可溶化剤組成物と難水溶性薬剤の有機溶媒溶液を混合した後、有機溶媒を除去し、水を加える難水溶性薬剤水溶液の調製法。
（ａ）油性成分が大豆油、精製大豆油、ゴマ油、ツバキ油、ヒマシ油、ラッカセイ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、オレイン酸、オレイン酸エチルから選択される請求項１に記載の難水溶性薬剤水溶液の調製法。