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JP4742039B2 - オキサゾリジノン‐キノロンハイブリッド調製用中間体 - Google Patents
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JP4742039B2 - オキサゾリジノン‐キノロンハイブリッド調製用中間体 - Google Patents

オキサゾリジノン‐キノロンハイブリッド調製用中間体 Download PDF

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Description

本発明は、化学的に安定なリンカーによってキノロンおよびオキサゾリジノンの薬理作用団が互いに結合した最終産物の新規で効率的な合成のための中間体（ＺＰ）に関する。そのような種類の最終産物はＷＯ０３０３２９６２に記載されており、ヒトや動物の細菌に対する高度な活性によって識別される。本発明はまた、そうした中間体の新規で効率的な合成および最終産物にも関する。
本発明は、式（ＺＰ）の化合物に関する。
Figure 0004742039
 ［式中、
Ｕは、ＣＨ基であり、
Ｖは、酸素原子であり、
Ｗは、４、５、６または７員環の「飽和または部分的不飽和の環状基であり、この基が３〜１４個の環炭素原子をもつ、１個または複数の環である基であって、１個または複数の環炭素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、酸素、窒素、シリコン、セレン、リン、または硫黄原子によって置き換えられている基から水素１原子を除いた残基（以下ヘテロシクロアルキレン基という）」であり、該へテロシクロアルキレン基はＯＨ基によって置換され、さらにヘテロシクロアルキレン基は任意に置換されていてよく、
Ｘは、酸素原子であり、
Ｙは、以下の基であり、
Figure 0004742039
 Ｚは、Ｃ１−４アルキレン基である］
Figure 0004742039

Ｚは、Ｃ１−４アルキレン(alkylene)基である］
用語アルキルは、飽和の直鎖または分枝炭化水素基を含み、この基は１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、２，２‐ジメチルブチルが例示される。
アルケニルおよびアルキニルの語は、少なくとも部分的に不飽和の直鎖または分枝炭化水素基を含み、この基は２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子、特に２〜６個の炭素原子を含み、例えば、エテニル、アリル、アセチレニル、プロパルギル、イソプレニル、ヘキサ‐２‐エニル基が例示される。アルケニル基は１、２個の（特に１個の）二重結合を含み、アルキニル基は１、２個の（特に１個の）三重結合を含むのが好ましい。
また、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１個または複数の水素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、ハロゲン原子（好ましくはＦまたはＣｌ）によって置き換えられていることができ、例えば、２，２，２‐トリクロロエチルやトリフルオロメチル基などが例示される。
アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は、１個または複数の（好ましくは、１、２、または３個の）炭素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、シリコン、または硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄、または窒素）によって置き換えられていることができる。例示すれば、カルボン酸、またはカルボン酸に由来する基、例えば、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミド、アルコキシカルボニルオキシなどが例示される。
段落０００８の例は次式の基：Ｒａ‐Ｏ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｓ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｎ（Ｒｂ）‐Ｙａ‐、Ｒａ‐ＣＯ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐ＣＯ‐Ｎ（Ｒｂ）‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｎ（Ｒｂ）‐ＣＯ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｎ（Ｒｂ）‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｎ（Ｒｂ）‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｎ（Ｒｂ）‐ＣＯ‐Ｎ（Ｒｃ）‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｎ（Ｒｂ）‐Ｃ（＝ＮＲｄ）‐Ｎ（Ｒｃ）‐Ｙａ‐、Ｒａ‐ＣＳ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｏ‐ＣＳ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐ＣＳ‐Ｏ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐ＣＳ‐Ｎ（Ｒｂ）‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｎ（Ｒｂ）‐ＣＳ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｏ‐ＣＳ‐Ｎ（Ｒｂ）‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｎ（Ｒｂ）‐ＣＳ‐Ｏ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｎ（Ｒｂ）‐ＣＳ‐Ｎ（Ｒｃ）‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｏ‐ＣＳ‐Ｏ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｓ‐ＣＯ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐ＣＯ‐Ｓ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｓ‐ＣＯ‐Ｎ（Ｒｂ）‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｎ（Ｒｂ）‐ＣＯ‐Ｓ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｓ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｓ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｓ‐ＣＯ‐Ｓ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｓ‐ＣＳ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐ＣＳ‐Ｓ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｓ‐ＣＳ‐Ｎ（Ｒｂ）‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｎ（Ｒｂ）‐ＣＳ‐Ｓ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｓ‐ＣＳ‐Ｏ‐Ｙａ‐、Ｒａ‐Ｏ‐ＣＳ‐Ｓ‐Ｙａ‐であり、その際、Ｒａは水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｂは水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｃは水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｄは水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｙａは直接結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であり、これらは少なくとも１個の炭素原子を含み、１個または複数の水素原子が、フッ素または塩素原子によって置き換えられていてもよい。アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、１個または複数の（好ましくは、１、２、または３個の）炭素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、シリコン、または硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄、または窒素）によって置き換えられている場合の具体例は、メトキシ(methoxy)、トリフルオロメトキシ(trifluoromethoxy)、エトキシ(ethoxy)、ｎ‐プロポキシ(propoxy)、イソプロポキシ(isopropoxy)、ｔｅｒｔ‐ブトキシ(butoxy)、メトキシメチル(methoxymethyl)、エトキシメチル(ethoxymethyl)、メトキシエチル(methoxyethyl)、メチルアミノ(methylamino)、エチルアミノ(ethylamino)、ジメチルアミノ(dimethylamino)、ジエチルアミノ(diethylamino)、イソプロピルエチルアミノ(isopropylethylamino)、メチルアミノメチル(methylaminomethyl)、エチルアミノメチル(ethylaminomethyl)、ジイソプロピルアミノエチル(diisopropylaminoethyl)、エノールエーテル(enol ether)、ジメチルアミノメチル(dimethylaminomethyl)、ジメチルアミノエチル(dimethylaminoethyl)、アセチル(acetyl)、プロピオニル(propionyl)、ブチリルオキシ(butyryloxy)、アセトキシ(acetoxy)、メトキシカルボニル(methoxycarbonyl)、エトキシカルボニル(ethoxycarbonyl)、Ｎ‐エチル(ethyl)‐Ｎ‐メチルカルバモイル(methylcarbamoyl)、Ｎ‐メチルカルバモイル(methylcarbamoyl)である。ヘテロアルキル(heteroalkyl)基のその他の例は、ニトリル(nitrile)、イソニトリル(isonitrile)、シアン酸塩(cyanate)、チオシアン酸塩(thiocyanate)、イソシアン酸塩(isocyanate)、イソチオシアン酸塩(isothiocyanate)、アルキルニトリル(alkylnitrile)基である。アルキレンの、１個または複数の（好ましくは、１、２、または３個の）炭素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、シリコン、または硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄、または窒素）によって置き換えられている場合の具体例は、式ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）で表される基である。
飽和または部分的不飽和の環状基（例えば１、２個またはそれ以上の二重結合をもつ環状基、シクロアルケニル基など）であり、この基が３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜１０個の（特に３、４、５、６、または７個の）環炭素原子をもつ、１個または複数の（好ましくは１、２個の）環である基をシクロアルキルと定義する。当該シクロアルキルはまた、１個または複数の水素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子によって、あるいはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、またはＮＯ２基によって置き換えられていることができ、例えばシクロヘキサノン、２‐シクロヘキセノン、シクロペンタノンなどの例えば環状ケトンが例示される。シクロアルキル基のその他の具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ［４，５］デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル、シクロヘキサ‐２‐エニル基である。
段落００１０で定義したシクロアルキル基〔飽和または部分的不飽和の環状基（例えば１、２個またはそれ以上の二重結合をもつ環状基、シクロアルケニル基など）であり、この基が３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜１０個の（特に３、４、５、６、または７個の）環炭素原子をもつ、１個または複数の（好ましくは１、２個の）環である基〕であって、１個または複数の（好ましくは、１、２、または３個の）の環炭素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、酸素、窒素、シリコン、セレン、リン、または硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄、または窒素）によって置き換えられている基をヘテロシクロアルキル基と定義する。当該ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個の（特に３、４、５、６、または７個の）環原子をもつ環を１、２個もつことが好ましい。ヘテロシクロアルキルはまた、１個または複数の水素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子によって、あるいはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、またはＮＯ２基によって置き換えられていてもよい。ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、２‐ピラゾリニル基、およびラクタム、ラクトン、環状イミド、環状無水物等が例示される。さらにこのヘテロシクロアルキル基〔飽和または部分的不飽和の環状基（例えば１、２個またはそれ以上の二重結合をもつ環状基、シクロアルケニル基など）であり、この基が３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜１０個の（特に３、４、５、６、または７個の）環炭素原子をもつ、１個または複数の（好ましくは１、２個の）環である基であって、１個または複数の（好ましくは、１、２、または３個の）の環炭素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、酸素、窒素、シリコン、セレン、リン、または硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄、または窒素）によって置き換えられている基〕から水素１原子を除いた残基をヘテロシクロアルキレン基と定義する。
当該シクロアルキル基は、さらにアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含むことができ、例えば、３〜１０個の（特に３、４、５、６、または７個の）炭素原子を有する環系を１、２個含むシクロアルキル基と、１、２個〜６個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を１、２個含む化合物が例示される。
段落００１２に化合物は、１個または複数の（好ましくは、１、２、または３個の）炭素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、酸素、窒素、シリコン、セレン、リン、または硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄、または窒素）によって置き換えられていることができる。例えば、３〜１０個の（特に３、４、５、６、または７個の）環原子を有する環系を１、２個と、１、２個〜６個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキル基の、１個または複数の（好ましくは、１、２、または３個の）炭素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、シリコン、または硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄、または窒素）によって置き換えられている基を１、２個含むのが好ましい。この環状基は、飽和、またはモノ、ジ、もしくはトリ不飽和である。
用語アリールまたはＡｒは芳香族炭化水素の核から水素１原子を除いた残基を指し、この基は１個または複数の環と、６〜１４個の環炭素原子、好ましくは６〜１０個の（特に６個の）環炭素原子を含む。アリール（またはＡｒ）はまた、１個または複数の水素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子によって、あるいはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、またはＮＯ２基によって置き換えられることもできる。例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２‐フルオロフェニル、アニリニル、３‐ニトロフェニル、４‐ヒドロキシフェニル基がある。
芳香族炭化水素の核から水素１原子を除き、１個または複数の環であり、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個（特に５、６個の）環原子をもち、かつ１個または複数の（好ましくは、１、２、３、または４個の）酸素、窒素、リン、または硫黄環原子（好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＮ）をもつ芳香族基をヘテロアリールと定義する。このヘテロアリールはまた、１個または複数の水素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子によって、あるいはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、またはＮＯ２基によって置き換えられていることができる。例には、４‐ピリジル(pyridyl)、２‐イミダゾリル(imidazolyl)、３‐フェニルピロリル(phenylpyrrolyl)、チアゾリル(thiazolyl)、オキサゾリル(oxazolyl)、トリアゾリル(triazolyl)、テトラゾリル(tetrazolyl)、イソオキサゾリル(isoxazolyl)、インダゾリル(indazolyl)、インドリル(indolyl)、ベンゾイミダゾリル(benzimidazolyl)、ピリダジニル(pyridazinyl)、キノリニル(quinolinyl)、プリニル(purinyl)、カルバゾリル(carbazolyl)、アクリジニル(acridinyl)、ピリミジル(pyrimidyl)、２，３'‐ビフリル(bifuryl)、３‐ピラゾリル(pyrazolyl)、イソキノリニル(isoquinolinyl)基がある。
アラルキルの具体例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、ベンジルクロリド、ｏ‐フルオロトルエン、１Ｈ‐インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン(cumene)、シクロヘキシルフェニル、フルオレン、インダン(indan)である。アラルキル基は、６〜１０個の炭素原子をもつ芳香環系を１、２個（１または２環）；および１、２個〜６個の炭素原子をもつアルキル、アルケニル、および／またはアルキニル基を１、２個；ならびに／あるいは５、６個の環炭素原子をもつシクロアルキル基を１個もつものが好ましい。
アラルキル基は、１個または複数の（好ましくは、１、２、３、または４個の）炭素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、酸素、窒素、シリコン、セレン、リン、ホウ素、または硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄、または窒素）によって置き換えられることもできる。例えば、５、６〜１０個の環炭素原子をもつ芳香環系を１、２個（１または２環）；および１、２個〜６個の炭素原子をもつアルキル、アルケニル、および／またはアルキニル基を１、２個；および／または５、６個の環炭素原子をもつシクロアルキル基を１個もち；１、２、３、もしくは４個、またはそのような炭素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、酸素、硫黄、または窒素原子によって置き換えられている化合物が例示される。
具体例は、テトラヒドロイソキノリル‐、ベンゾイル‐、２‐または３‐エチルインドリル‐、４‐メチルピリジノ‐、２‐、３‐、または４‐メトキシフェニル‐、４‐エトキシフェニル‐、２‐、３‐、または４‐カルボキシフェニル‐アルキル基である。
上記の化合物は、基の１個または複数の水素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子によって、あるいはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、またはＮＯ２基によって置き換えられていてもよい。
表現「任意に置換されている」とは、１個または複数の水素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子によって、あるいはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、またはＮＯ２基によって置き換えられていることができる基を言う。
本出願に記載されている化合物は、それらにおける置換により１個または複数のキラル中心を含み得る。従って、本発明は、純粋な鏡像異性体全て、および純粋なジアステレオ異性体全て、さらにどんな混合割合であってもそれらの混合物を含む。
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のシス／トランス異性体全て、およびそれらの混合物も含む。さらに、本発明は、記載した化合物の互変異性体全てを含む。
Ｕは、ＣＨ基であることが好ましい。
また、Ｖは酸素原子であることが好ましい。
また、Ｙは次式で示されることが好ましい。
Figure 0004742039
さらに、Ｗは、４、５、６、または７個の環原子を有する環を含み、任意に置換されているヘテロシクロアルキレン基であることが好ましく、Ｗは特にＯＨ基によって置換されている。
くわえて、Ｗは、４、５、６または７員環のヘテロシクロアルキレン基であり、該ヘテロシクロアルキレン基はＯＨ基によって置換され、さらに該ヘテロシクロアルキレン基は任意に置換されていてよい。
次いで、Ｚは、任意に置換されているＣ１〜４アルキレン基であることが好ましい。
Ｚは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であることが特に好ましい。
さらに、Ｗは、ピペリジルまたはピロリジニル基であって、それらの基は、ＯＨ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＳＯ３Ｈ；あるいは少なくとも１個のＯＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、またはＣＯＯＨ基（特にＯＨ基）を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニル基の、１個または複数の炭素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、シリコン、または硫黄原子によって置き換えらた基によって任意に置換されていてよい基であることが好ましい。
Ｚ‐Ｗは一緒になって、次式で表される基であることが特に好ましい。
Figure 0004742039

［式中、ｎは１または２であり、ｍは１または２であり、ｏは１または２であり、その基においてＷ相当部はＯＨ基によって置換されている］
Ｗは以下の構造を有することが特に好ましい。
Figure 0004742039
 または
Figure 0004742039
式（ＺＰ）の化合物は、式（１）の化合物の合成に使用することができる。
Figure 0004742039
 ［式中、Ｚは任意に置換されているＣ１〜４アルキレン基であり、Ａは窒素原子またはＣＨ基であり、Ｗは少なくとも１個の窒素原子を含む任意に置換されているヘテロシクロアルキレン基であって、キノリンラジカルがその窒素原子に結合している基である］
式（１）の化合物は、以下のように調製することができる。
Figure 0004742039
 ［式中、化合物（ＸＩ）は本発明による化合物であり、化合物（ＸＩＩ）は、ホウ素錯体の形（例えば、ホウ素ジアセテート錯体の形）で使用されることが好ましい。
この工程に好ましい反応条件は以下の通りである。
：Ｎ‐メチルピロリドン、トリメチルシリルクロリド、ヒューニッヒ塩基、またはＫ２ＣＯ３、８０℃。
本発明による化合物は、例えば、以下の合成経路によって調製することができる。
工程１：
Figure 0004742039
 工程２：
Figure 0004742039
 工程３：
Figure 0004742039
 工程４：
Figure 0004742039
 工程５：
Figure 0004742039
 工程６：
Figure 0004742039
 工程７：
Figure 0004742039
 工程８：
Figure 0004742039
あるいは、式（ＺＰ）、または（ＸＩ）の化合物は以下の合成経路によって調製することができる。
工程１：
Figure 0004742039
 工程２：
Figure 0004742039
 工程３：
Figure 0004742039
 工程４：
Figure 0004742039
 工程５：
Figure 0004742039
 工程６：
Figure 0004742039
 工程７：
Figure 0004742039
その合成経路で選択した保護基ＰＧがＣｂｚ保護基である場合、工程６で化合物（ＸＩ）が直接得られるので工程７は不要となる。
上式で：
ＰＧは、それ自体慣用のアミン用保護基、特にベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基であり、
Ｒ１は、任意に置換されているベンジル（例えばｐ‐メトキシベンジル）またはアリル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、アリル、またはベンジル基であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ４は、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフリルオキシ、もしくはテキシロキシ基、または塩素、臭素、もしくはヨウ素原子であり、
Ｒ５は、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフリルオキシ、もしくはテキシロキシ基、または塩素、臭素、もしくはヨウ素原子である。
保護基は、当業者には既知のことであり、例えば、P. J. Kocienski著、「保護基」、Georg Thieme Verlag、シュトゥットガルト、１９９４年、またT. W. Greene、P. G. M. Wuts著、「有機合成における保護基」、John Wiley & Sons社、ニューヨーク、１９９９年に記載されている。一般的なアミノ保護基には、例えば、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、アセチル、トリフルオロアセチル基がある。
次いで、Ｒ１はベンジル基であることが好ましい。
また、Ｒ２はベンジル基であることが好ましい。
また、Ｒ３はｎ‐プロピル基であることが好ましい。
次いで、Ｒ４はメシルオキシ基であることが好ましい。
また、Ｒ５はメシルオキシ基であることが好ましい。
第１の合成経路の好ましい反応条件を以下に示す。
工程１用：ＣＨ２Ｃｌ２、水酸化カリウム、室温
工程２用：水素／Ｐｔ／Ｃ、次いでＣｂｚ‐Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３、アセトン／水、共に室温
工程３用：（Ｒ）‐グリシジルブチラート（Ｖ）、ｎ‐ＢｕＬｉ、‐６０℃、またはＬＤＡ、１５℃
工程４用：メチルスルホニルクロリド、トリエチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２
工程５用：ＮａＮ３のＤＭＦ溶液、触媒量のＢｕ４ＮＩ、９０℃
工程６用：水素／Ｐｄ（ＯＨ）２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、次いでＡｃＯＨ、Ａｃ２Ｏ、共に室温
工程７用：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、水素化ナトリウム、７０℃
工程８用：Ｈ２／Ｐｄ（ＯＨ）２、ＴＨＦ、メタノール、室温
第２の合成経路の好ましい反応条件を以下に示す。
工程１用：光延反応または塩基（例えばＮａＨ）、ＤＭＦ、ＰＧ‐Ｗ‐Ｚ‐ＯＨのトシラート
工程２用：水素／Ｐｔ／Ｃ、次いでＣｂｚ‐Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３、アセトン／水、共に室温、またはＳｎ、ＨＣｌ
工程３用：（Ｒ）‐グリシジルブチラート（Ｖ）、ｎ‐ＢｕＬｉ、‐６０℃、またはＬＤＡ、１５℃
工程４用：メチルスルホニルクロリド、トリエチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２
工程５用：ＮａＮ３のＤＭＦ溶液、触媒量のＢｕ４ＮＩ、９０℃
工程６用：水素／Ｐｄ（ＯＨ）２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、次いでＡｃＯＨ、Ａｃ２Ｏ、共に室温
式（ＺＰ）の化合物の合成、および式（１）の化合物の合成でのその使用を以下の実施例に記載する。
７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノメチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロフェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１−イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸：
工程１：（４‐ベンジルオキシ‐３‐フルオロフェニル）‐カルバミン酸ベンジルエステル：
３４．９ｇの１‐ベンジルオキシ‐２‐フルオロ‐４‐ニトロベンゼン（ＷＯ０３０６４４１３）（ＭＷ：２４７．２８、１４１ｍｍｏｌ）および３４０ｍｇの白金（５％活性炭担持）を含む３５０ｍｌの酢酸エチルの混合液を水素雰囲気下、室温常圧で攪拌した。反応過程をＨＰＬＣによってモニタし、２０時間後に反応を停止させた。触媒をろ過除去し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下、ろ液を濃縮乾燥した。油性残留物を５００ｍｌのアセトンと２５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムの溶液に溶解し、１７．５ｇの炭酸水素ナトリウム（ＭＷ：８４．０１、２０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を５℃に冷却し２６．０８ｇのベンジルクロロホルマート（ＭＷ：１７０．５９、１５２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、室温で２時間混合液を攪拌し、反応過程をＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）によってモニタした。アセトンを減圧下除去し、５００ｍｌの水を残留物に加え、固形物をろ過除去した。結晶を５００ｍｌの水で洗浄し乾燥した。
収量：４８．０５ｇ、９５．８％。ＭＳ：３５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋、３５０．８、（Ｍ‐Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ‐。
工程２：（５Ｒ）‐３‐（４‐ベンジルオキシ‐３‐フルオロフェニル）‐５‐ヒドロキシメチル‐オキサゾリジン‐２‐オン：
１７．５ｇの（４‐ベンジルオキシ‐３‐フルオロフェニル）‐カルバミン酸ベンジルエステル（ＭＷ：３５１．３８、５０ｍｍｏｌ）を含む３０ｍｌの無水テトラヒドロフランの攪拌溶液をドライアイス／アセトン槽を使用し‐７８℃に冷却した。ｎ‐ヘキサン（５２．５ｍｍｏｌ）中に２．３Ｍのｎ‐ブチルリチウム溶液２２．８ｍｌを滴下し、反応混合液を‐７８℃で１５分間攪拌した。７．９２ｇのＲ（‐）‐グリシジルブチラート（ＭＷ：１４４．１７、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を加温して室温にした。反応をＨＰＬＣによってモニタし、次いで飽和塩化アンモニウム溶液によって急冷し１００ｍｌの酢酸エチルで希釈した。２００ｍｌの水および２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で有機相を洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。２００ｍｌの酢酸エチル／ヘキサン（１／１）から残留物を結晶化させた。得られた固形物を１５０ｍｌの酢酸エチル／ジクロロメタン（９／１）から再結晶化させた。無色結晶を収集し乾燥した。収量：１０．４ｇ、６５．５％。ＭＳ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
工程３：（５Ｓ）‐５‐アジドメチル‐３‐（４‐ベンジルオキシ‐３‐フルオロフェニル）‐オキサゾリジン‐２‐オン：
１０ｇの（５Ｒ）‐３‐（４‐ベンジルオキシ‐３‐フルオロフェニル）‐５‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン（ＭＷ：３１７．３２、３１．５１ｍｍｏｌ）および４．７８ｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、４７．２６ｍｍｏｌ）を含む３００ｍｌのジクロロメタンの混合液に１０℃で攪拌しながら４．３２ｇのメタンスルホニルクロリド（ＭＷ：１１４．５５、３７．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌し、反応過程をＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン１／１）によってモニタした。反応を１００ｍｌの水で急冷し、１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で有機相を洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。１００ｍｌのジメチルホルムアミドと５．１２ｇのアジ化ナトリウム（ＭＷ：６５．０１、７８．７ｍｍｏｌ）に残留物を溶解し、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。懸濁液を終夜９０℃で攪拌した。反応過程をＨＰＬＣによってモニタした。ロータリーエバポレータを使用してジメチルホルムアミドを減圧下除去し、残留物を２００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１００ｍｌの水と１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で有機相を連続洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。１５０ｍｌの酢酸エチル／ヘキサンの１／１から残留物を結晶化させた。収量：１０．４ｇ、９７％。ＭＳ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
工程４：Ｎ‐［（５Ｓ）‐｛３‐（３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）｝‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル］‐アセトアミド：
１０．４ｇの（５Ｓ）‐５‐アジドメチル‐３‐（４‐ベンジルオキシ‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン（ＭＷ：３４２．３３、３０．３８ｍｍｏｌ）および１．５ｇのパラジウム（１０％活性炭担持）を含む４００ｍｌの１：１メタノール：酢酸エチル混合液の懸濁液を水素雰囲気下室温で２日間攪拌した。触媒をろ過除去し、ろ液を減圧下蒸発させた。残留物を１００ｍｌの酢酸に溶解し３．７２ｇの酢酸無水物（ＭＷ：１０２．０９、３６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧下蒸発させ、酢酸エチル：ヘキサンの１：１混合物から残留物を再結晶化させた。収量：６．７６ｇ、８３％。ＭＳ：２６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、２６７．３、（Ｍ‐Ｈ）‐。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ‐。
工程５：４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノメチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロフェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル：
２２．７２ｇの１‐オキサ‐６‐アザ‐スピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（ＷＯ９８０３５０７）（ＭＷ：２４７．２９、９２ｍｍｏｌ）、２１．４５ｇのＮ‐［（５Ｓ）‐｛３‐（３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）｝‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル］‐アセトアミド（ＭＷ：２６８．２４６、８０ｍｍｏｌ）、および１６．５８ｇの炭酸カリウム（ＭＷ：１３８．２０、１２０ｍｍｏｌ）を含む１５０ｍｌのジメチルホルムアミドの懸濁液を１００℃で７時間攪拌した。反応過程をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９：１）によってモニタした。ジメチルホルムアミドを減圧下蒸発させ、６００ｍｌのジクロロメタン：メタノールの９：１混合液に残留物を溶解した。４００ｍｌの水および４００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で有機相を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。混合液を減圧下濃縮して最終容量４００ｍｌにした。混合液を終夜室温で攪拌した。次いで、結晶をろ過除去し、１５０ｍｌの酢酸エチルおよび１００ｍｌのペンタンで連続洗浄した。収量：３１．６５ｇ、７６．７％。ＭＳ：５１６．８（Ｍ＋Ｈ）＋、方法：ＥＳＩ＋。
工程６：Ｎ‐［｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐４‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝］-アセトアミド：
３１ｇの４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノメチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロフェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（ＭＷ：５１５．５４、６０．１３ｍｍｏｌ）と２．５ｇのパラジウム（１０％活性炭担持）を３１０ｍｌのメタノールと１５０ｍｌの酢酸エチルに含む懸濁液を水素雰囲気下４時間攪拌した。反応過程をＴＬＣ（酢酸エチル）によってモニタした。懸濁液を３００ｍｌのメタノールで希釈し、４０℃に加熱し、繊維ガラスろ紙によって触媒をろ過除去した。ろ液を濃縮して１５０ｍｌにし、３００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、再度濃縮して２００ｍｌにした。２００ｍｌのジエチルエーテルを加え、懸濁液を攪拌しながら０℃に冷却した。固形物を収集し乾燥させた。収量：２１．６ｇ、９４．３％。ＭＳ：３８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋、方法：ＥＳＩ＋。
工程７：７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノメチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロフェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１−イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
Figure 0004742039
 ６７．８１ｇの７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸／ホウ素ジアセテート／錯体（ＭＷ：４１０．５７、０．１６５ｍｏｌ）を、６０ｇのＮ‐［｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐４‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝］-アセトアミド（Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５、ＭＷ：３８１．４０、０．１５７ｍｏｌ）および２６．８７ｍｌのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．１５７ｍｏｌ）を含む３００ｍｌのＮ‐メチルピロリジン‐２‐オン溶液に加え、混合液を８０℃で５時間攪拌した。ロータリーエバポレータを使用してＮ‐メチルピロリジン‐２‐オンを減圧下濃縮し、残留物を３００ｍｌのメタノールに溶解した。乾燥剤の塩化水素を１０℃で３０分間溶液中に通した。溶液を室温で攪拌すると黄色固体が沈殿した。ホウ素錯体の遊離酸への転換をＨＰＬＣによってモニタした。混合液を３００ｍｌの酢酸エチルで希釈した。固形物をろ過除去し、１００ｍｌの酢酸エチル／メタノール（８／２）および１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。黄色固形物を乾燥させると８６．４ｇの黄色固体が残留した。その固体を４０℃で攪拌しながら２００ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、その黄色溶液を１０００ｍｌの水に注いだ。黄色固体を収集し水洗し乾燥した。収量：７３ｇ、７４．５％。ＭＳ：６２７．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６２５．８（Ｍ＋Ｈ）‐、方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ‐。
Figure 0004742039
 反応条件
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＨ（５０％）、３時間、室温；９７％。工程２：Ｈ２、Ｐｔ／Ｃ、２０時間、室温、次いでＣｂｚ‐Ｃｌ、アセトン／水、ＮａＨＣＯ３、１２時間、室温；９８％。工程３：ｎ‐ＢｕＬｉ、‐６０℃、２４時間；８０％。工程４：ＭｓＣｌ、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；１００％。工程５：ＮａＮ３のＤＭＦ溶液、９０℃、触媒Ｂｕ４ＮＩ、５時間；９０％。工程６：Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、２４時間、次いでＡｃＯＨ、Ａｃ２Ｏ、室温、２時間；７０％。工程７：ＤＭＦ、ＮａＨ、７０℃、１２時間；７５％。工程８：Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、２４時間、室温；１００％。工程９：ｎ‐メチルピロリドン、１‐シクロプロピル‐７‐クロロ‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチドリン‐３‐カルボン酸（市販）、ＴＭＳＣｌ、ヒューニッヒ塩基、またはＫ２ＣＯ３、８０℃、５時間；８０％。
これらの工程のいずれにおいてもクロマトグラフィー分離は不要であった。
以下の化合物（ＺＰ）、または（Ｘ）を適当な出発物質を使用し上記方法と同様に調製した。化合物が遊離ＯＨ基を含む場合には、こうしたＯＨ基に保護基（例えば、酢酸塩、安息香酸塩、ＭＯＭエーテル、イソプロピリデン）を付与した化合物も調製した。
Figure 0004742039
Figure 0004742039
Figure 0004742039
Figure 0004742039
Figure 0004742039
Figure 0004742039
Figure 0004742039
Figure 0004742039

Claims (9)

  1. 式（ＺＰ）の化合物：
    Figure 0004742039
    ［式中、
    Ｕは、ＣＨ基であり、
    Ｖは、酸素原子であり、
    Ｗは、４、５、６または７員環の「飽和または部分的不飽和の環状基であり、この基が３〜１４個の環炭素原子をもつ、１個または複数の環である基であって、１個または複数の環炭素原子が、他のどれに対してもそれぞれ独立に、酸素、窒素、シリコン、セレン、リン、または硫黄原子によって置き換えられている基から水素１原子を除いた残基（以下ヘテロシクロアルキレン基という）」であり、該ヘテロシクロアルキレン基はＯＨ基によって置換され、さらに該ヘテロシクロアルキレン基は任意に置換されていてよく、
    Ｘは、酸素原子であり、
    Ｙは、以下の基であり、
    Figure 0004742039
    Ｚは、Ｃ１−４アルキレン基である］
  2. Ｚが、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２基である請求項１の化合物
  3. Ｗが、次の式の構造をもつ請求項１または２の化合物
    Figure 0004742039
    又は
    Figure 0004742039
  4. Ｚ‐Ｗが、一緒になって次式の基である、請求項１に記載の化合物：
    Figure 0004742039
    ［式中、ｎは１または２であり、ｍは１または２であり、ｏは１または２であり、その基においてＷ相当部はＯＨ基によって置換されている］
  5. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0004742039
    〔式中、Ｚは、Ｃ１−４アルキレン基、Ｗは、４、５、６または７員環のヘテロシクロアルキレン基であり、該ヘテロシクロアルキレン基はＯＨ基によって置換され、さらに該ヘテロシクロアルキレン基は任意に置換されていてよく、或いはＺ‐Ｗが、一緒になって次式の基であってよく、
    Figure 0004742039
    ［式中、ｎは１または２であり、ｍは１または２であり、ｏは１または２であり、その基においてＷ相当部はＯＨ基によって置換されている］、Ａは窒素原子またはＣＨ基である〕
    の調製における請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用
  6. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0004742039
    ［式中、Ｚは、Ｃ１−４アルキレン基、Ｗは、４、５、６または７員環のヘテロシクロアルキレン基であり、該ヘテロシクロアルキレン基はＯＨ基によって置換され、さらに該ヘテロシクロアルキレン基は任意に置換されていてよく、Ａは窒素原子またはＣＨ基である］
  7. Ｚが、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２基である請求項６の化合物
  8. Ｗが、次の式の構造をもつ請求項６または７の化合物
    Figure 0004742039
    又は
    Figure 0004742039
  9. Ｚ‐Ｗが、一緒になって次式の基である、請求項６に記載の化合物：
    Figure 0004742039
    ［式中、ｎは１または２であり、ｍは１または２であり、ｏは１または２であり、その基においてＷ相当部は、ＯＨ基によって置換されている］
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