JP4742679B2 - 固形製剤用組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、プランルカスト水和物、水溶性セルロース類および糖類を含有する固形製剤用組成物に関する。
プランルカスト水和物はロイコトリエン（ＬＴ）拮抗剤として知られており（特許文献１参照）、気管支喘息やアレルギー性鼻炎の治療剤として上市されている。プランルカスト水和物が、気管支喘息やアレルギー性鼻炎に対して有効な治療効果を発現するためには、かなりの高用量を必要とするため、朝夕３号カプセルを２カプセルずつ、１日計４カプセル服用することが求められている。このような比較的大きい３号カプセルを一度に２カプセル服用することは、嚥下に困難のある患者、特に小児や老人の患者にとっては問題となることがあり、好ましい投与形態とはいいがたい。従って、患者の服用コンプライアンスを向上させるために、製剤の小型化が望まれていた。しかしながら、プランルカスト水和物は非常に強い付着性を有するため、通常の方法では服用に適した固形製剤を製造することは困難であり、種々の課題を解決した小型製剤を製造するためには、特別な製剤化の方法が必要となる。例えば、付着性を低減する方法として、プランルカスト水和物を糖類と共に噴霧乾燥することで付着性を低減する方法が知られている（特許文献２参照）。しかし、該方法では製剤化工程、得られた製剤の品質（溶出安定性、崩壊性、錠剤の色むら等）等の問題や、高含量の固形製剤を製造することには問題があった。
従って、本発明の目的は患者の服用コンプライアンスが向上した小型製剤化が可能な、プランルカスト水和物を含有する新規な固形製剤用組成物を提供することにある。
前記課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討を行なった結果、現行のプランルカスト水和物を含有するカプセル剤（商品名：オノンカプセル）に含まれる添加物（結合剤）であるポリエチレングリコールを水溶性セルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）に変更することによって、驚くべきことに、糖類の含量を減らしても造粒物の付着性を低減できるため、プランルカスト水和物の高含量造粒物を製造することができ、その結果得られた固形製剤の小型化が可能となることを見出した。さらに、得られた造粒物を用いることにより、プランルカスト水和物を高含量に有する固形製剤を得ることにも成功した。このようにして得られた固形製剤（特に錠剤）においては、溶出速度の向上や溶出性の経時安定性が向上することおよび錠剤化成型性、および崩壊速度の安定性も向上することを見出し、本発明を完成した。
その結果得られた固形製剤（特に錠剤）は、生体内への吸収性、経時安定性に優れ、錠剤同士の付着や色むらがなく、医薬品として提供するのにきわめて有用であることが見出された。すなわち、本発明は
（１）プランルカスト水和物、糖類および水溶性セルロース類を含有することを特徴とする固形製剤用組成物、
（２）水溶性セルロース類がヒドロキシプロピルメチルセルロースである前項（１）記載の組成物、
（３）噴霧乾燥造粒物である前項（２）記載の組成物、
（４）組成物１重量部に対して、プランルカスト水和物が０．７０〜０．９８重量部である前項（２）記載の組成物、
（５）プランルカスト水和物が０．７５〜０．８７重量部である前項（４）記載の組成物、
（６）プランルカスト水和物１重量部に対して、糖類が０．０５〜０．３０重量部、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．００２〜０．０５０重量部である前項（２）記載の組成物、
（７）前項（２）記載の組成物を含有する錠剤、
（８）前項（２）記載の組成物を含有するカプセル剤、
（９）１錠剤中、プランルカスト水和物を１１２．５ｍｇ含有する前項（７）記載の錠剤、
（１０）１錠剤中、プランルカスト水和物を２２５ｍｇ含有する前項（７）記載の錠剤、
（１１）１錠剤１重量部に対して、プランルカスト水和物が０．５０〜０．９０重量部である前項（７）記載の錠剤、
（１２）プランルカスト水和物が０．５５〜０．７０重量部である前項（１１）記載の錠剤、
（１３）１錠剤の体積が１００〜１７５ｍｍ３である前項（９）記載の錠剤、
（１４）１錠剤の体積が２００〜３５０ｍｍ３である前項（１０）記載の錠剤、
（１５）１錠剤の重量が１２５〜２２５ｍｇである前項（９）記載の錠剤、
（１６）１錠剤の重量が２５０〜４５０ｍｇである前項（１０）記載の錠剤、
（１７）直径７〜８ｍｍ、および厚さ２〜４ｍｍの円形錠である前項（９）記載の錠剤、
（１８）長径１３〜１４ｍｍ、短径６〜７ｍｍ、および厚さ４〜５ｍｍのカプレット錠である前項（１０）記載の錠剤、
（１９）１カプセル剤中、プランルカスト水和物を２２５ｍｇ含有する前項（８）記載のカプセル剤、
（２０）１カプセル剤１重量部に対して、プランルカスト水和物が０．５０〜０．９０重量部である前項（８）記載のカプセル剤、
（２１）カプセルが２号カプセルまたは３号カプセルである前項（２０）記載のカプセル剤、
（２２）プランルカスト水和物１重量部に対して、糖類を０．２０〜０．２５重量部、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを０．００４〜０．００９重量部含有する噴霧乾燥造粒物を含有する錠剤であって、１錠剤中、プランルカスト水和物を１１２．５ｍｇまたは２２５ｍｇ含有し、１錠剤１重量部に対して、プランルカスト水和物が０．５５〜０．７０重量部であることを特徴とする、プランルカスト水和物高含量錠剤、
（２３）プランルカスト水和物および水溶性セルロース類を含有することを特徴とする固形製剤用組成物、
（２４）密封包装されていることを特徴とする前項（７）記載の錠剤、
（２５）密封包装されていることを特徴とする前項（７）記載のカプセル剤、
（２６）プランルカスト水和物、糖類および水溶性セルロース類を含有することを特徴とする付着凝集性の低減された高含量固形製剤製造のための組成物、
（２７）水溶性セルロース類がヒドロキシプロピルメチルセルロースである前項（２６）記載の組成物、
（２８）噴霧乾燥造粒物である前項（２７）記載の組成物、
（２９）プランルカスト水和物１重量部に対して、糖類が０．０５〜０．３０重量部、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．００２〜０．０５０重量部であり、組成物１重量部に対して、プランルカスト水和物が０．７５〜０．８７重量部であることを特徴とする付着性の低減されたプランルカスト水和物高含量組成物、
（３０）前項（２８）記載の組成物を含有することを特徴とする錠剤、
（３１）前項（２８）記載の組成物を含有することを特徴とするカプセル剤、
（３２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることを特徴とするプランルカスト水和物を含有する高含量製剤の製造方法、
（３３）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることを特徴とするプランルカスト水和物を含有する製剤の高含量化方法、
（３４）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることを特徴とするプランルカスト水和物を含有する造粒物の付着凝集性の低減方法および
（３５）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることを特徴とするプランルカスト水和物を含有する造粒物を含んでなる小型固形製剤の製造方法に関する。
（１）プランルカスト水和物、糖類および水溶性セルロース類を含有することを特徴とする固形製剤用組成物、
（２）水溶性セルロース類がヒドロキシプロピルメチルセルロースである前項（１）記載の組成物、
（３）噴霧乾燥造粒物である前項（２）記載の組成物、
（４）組成物１重量部に対して、プランルカスト水和物が０．７０〜０．９８重量部である前項（２）記載の組成物、
（５）プランルカスト水和物が０．７５〜０．８７重量部である前項（４）記載の組成物、
（６）プランルカスト水和物１重量部に対して、糖類が０．０５〜０．３０重量部、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．００２〜０．０５０重量部である前項（２）記載の組成物、
（７）前項（２）記載の組成物を含有する錠剤、
（８）前項（２）記載の組成物を含有するカプセル剤、
（９）１錠剤中、プランルカスト水和物を１１２．５ｍｇ含有する前項（７）記載の錠剤、
（１０）１錠剤中、プランルカスト水和物を２２５ｍｇ含有する前項（７）記載の錠剤、
（１１）１錠剤１重量部に対して、プランルカスト水和物が０．５０〜０．９０重量部である前項（７）記載の錠剤、
（１２）プランルカスト水和物が０．５５〜０．７０重量部である前項（１１）記載の錠剤、
（１３）１錠剤の体積が１００〜１７５ｍｍ３である前項（９）記載の錠剤、
（１４）１錠剤の体積が２００〜３５０ｍｍ３である前項（１０）記載の錠剤、
（１５）１錠剤の重量が１２５〜２２５ｍｇである前項（９）記載の錠剤、
（１６）１錠剤の重量が２５０〜４５０ｍｇである前項（１０）記載の錠剤、
（１７）直径７〜８ｍｍ、および厚さ２〜４ｍｍの円形錠である前項（９）記載の錠剤、
（１８）長径１３〜１４ｍｍ、短径６〜７ｍｍ、および厚さ４〜５ｍｍのカプレット錠である前項（１０）記載の錠剤、
（１９）１カプセル剤中、プランルカスト水和物を２２５ｍｇ含有する前項（８）記載のカプセル剤、
（２０）１カプセル剤１重量部に対して、プランルカスト水和物が０．５０〜０．９０重量部である前項（８）記載のカプセル剤、
（２１）カプセルが２号カプセルまたは３号カプセルである前項（２０）記載のカプセル剤、
（２２）プランルカスト水和物１重量部に対して、糖類を０．２０〜０．２５重量部、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを０．００４〜０．００９重量部含有する噴霧乾燥造粒物を含有する錠剤であって、１錠剤中、プランルカスト水和物を１１２．５ｍｇまたは２２５ｍｇ含有し、１錠剤１重量部に対して、プランルカスト水和物が０．５５〜０．７０重量部であることを特徴とする、プランルカスト水和物高含量錠剤、
（２３）プランルカスト水和物および水溶性セルロース類を含有することを特徴とする固形製剤用組成物、
（２４）密封包装されていることを特徴とする前項（７）記載の錠剤、
（２５）密封包装されていることを特徴とする前項（７）記載のカプセル剤、
（２６）プランルカスト水和物、糖類および水溶性セルロース類を含有することを特徴とする付着凝集性の低減された高含量固形製剤製造のための組成物、
（２７）水溶性セルロース類がヒドロキシプロピルメチルセルロースである前項（２６）記載の組成物、
（２８）噴霧乾燥造粒物である前項（２７）記載の組成物、
（２９）プランルカスト水和物１重量部に対して、糖類が０．０５〜０．３０重量部、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが０．００２〜０．０５０重量部であり、組成物１重量部に対して、プランルカスト水和物が０．７５〜０．８７重量部であることを特徴とする付着性の低減されたプランルカスト水和物高含量組成物、
（３０）前項（２８）記載の組成物を含有することを特徴とする錠剤、
（３１）前項（２８）記載の組成物を含有することを特徴とするカプセル剤、
（３２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることを特徴とするプランルカスト水和物を含有する高含量製剤の製造方法、
（３３）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることを特徴とするプランルカスト水和物を含有する製剤の高含量化方法、
（３４）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることを特徴とするプランルカスト水和物を含有する造粒物の付着凝集性の低減方法および
（３５）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることを特徴とするプランルカスト水和物を含有する造粒物を含んでなる小型固形製剤の製造方法に関する。
本発明に用いられるプランルカスト水和物は式（Ａ）
で示される４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１／２水和物である。プランルカスト水和物の製造は、例えば、特開昭61-050977号明細書記載の方法に準じて行なうことができる。
本発明で用いられる水溶性セルロース類とは、セルロースの水酸基の水素原子の一部をメチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシプロピル基またはヒドロキシエチル基等で置換することにより、水素結合を消失させた水溶性高分子である。例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）等が挙げられる。水溶性セルロース類としてはいずれも好ましいが、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
本発明で用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基含有率として好ましくは、約１９〜３０重量％であり、ヒドロキシプロポキシ基含有率として好ましくは、約４〜１２重量％であり、粘度として好ましくは、約２．５〜１７．５ｍｍ２／ｓである。好適に使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８等が挙げられ、具体的にはメトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ、メトローズ６０ＳＨ、Ｔｃ−５（信越化学工業（株）製）、メトセルＫ、メトセルＥ（ダウケミカル社製）、マーポローズ（松本油脂製薬（株）製）等が挙げられる。Ｔｃ−５としては、例えば、Ｔｃ−５Ｅ、Ｔｃ−５Ｅｗ、Ｔｃ−５Ｒ、Ｔｃ−５Ｒｗ、Ｔｃ−５Ｍｗ、Ｔｃ−５Ｓ等が挙げられる。
本発明における糖類としては、例えば、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン等が挙げられ、好ましくは乳糖である。
本発明において、固形製剤用組成物とは、プランルカスト水和物を高含量に含有する錠剤および／またはカプセル剤を製造するための造粒物を表わし、換言すれば、「高含量固形製剤製造のための組成物」である。
また、本発明の固形製剤用組成物には、固形製剤を製造する際に一般的に使用される添加剤（製剤基剤）をさらに含んでいてもよく、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤、溶出補助剤等を１種または２種以上適宜配合して用いることができる。
本発明の固形製剤用組成物は、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤として用いるか、前記固形製剤を服用時に溶液または懸濁液として服用する用時溶解／懸濁型製剤（例えば、ドライシロップ剤等）として用いることができる。好ましい製剤形態としては錠剤、またはカプセル剤が挙げられる。
本発明の固形製剤用組成物を製剤化する方法は公知であり、例えば、プランルカスト水和物、水溶性セルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、糖類および必要に応じて他の添加剤と混合するか、もしくは公知の造粒法（例えば、押出し造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、流動層造粒法、転動撹拌流動層造粒法、転動造粒法、乾式（圧縮）造粒法、破砕造粒法、噴霧乾燥造粒法等）によって得られる造粒物を必要に応じて乾燥、整粒、分級等することにより、散剤や顆粒剤を製造することができる。また、先で得られる造粒物、散剤または顆粒剤と必要に応じて他の添加剤を加えて、打錠またはカプセル充填することにより、錠剤やカプセル剤を製造することができる。また、錠剤は、必要に応じ薬学的に許容され、本発明の効果を妨げない、フィルムコーティング基剤を用いて被覆されても構わない。
本発明の効果を妨げないか、または本発明の効果が最小限に得られる限り、他の添加剤（担体）として、いかなるものも加えて構わない。
他の添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、界面活性剤、香料、滑沢剤、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤、矯臭剤、溶出補助剤等が挙げられ、これらから選択される１種または２種以上を適宜配合して用いてもよい。
賦形剤としては、例えば、糖類（例えば、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン等）、結晶セルロース、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。香料としては、例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール等が挙げられる。着色剤としては、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ等が挙げられる。隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等が挙げられる。静電気防止剤としては、例えば、タルク、酸化チタン等が挙げられる。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。湿潤剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等が挙げられる。溶出補助剤としては、例えば、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等が挙げられる。
本発明の固形製剤用組成物の造粒物としては、噴霧乾燥造粒物が好ましい。噴霧乾燥造粒物を得る噴霧乾燥造粒法とは、液状物質を気流中に噴霧微粒化し、これを乾燥または凝固、ゲル化によって微細な造粒粒子を得る方法であり、粒子凝集および粉体表面物性の改善、粉体および粉体表面の形状の改善等が可能である。また、他の造粒法と比較し、多孔質となり、毛細管現象による濡れ性の改善、およびなめらかな表面をもつ粒子を得ることができる。さらに乾燥時間が数秒から数十秒と短く、品温も排気温度以上に上がらないため、熱影響が少ない。従って、非常に強い付着性や撥水性を有するプランルカスト水和物には好ましい造粒法である。
本発明の固形製剤用組成物１重量部におけるプランルカスト水和物は約０．７０〜０．９８重量部が好ましく、さらに好ましくは約０．７５〜０．９０重量部であり、特に好ましくは約０．７５〜０．８７重量部である。
また、本発明固形組成物の噴霧乾燥造粒物１重量部における糖類は約０．２５重量部以下が好ましく、さらに好ましくは約０．０５〜０．２０重量部であり、特に好ましくは約０．１５〜０．２０重量部である。
本発明の固形製剤用組成物において、プランルカスト水和物１重量部に対して糖類の重量比として好ましくは、約０．０５〜０．３０重量部であり、さらに好ましくは約０．１０〜０．２５重量部であり、特に好ましくは約０．２〜０．２５重量部である。
本発明の固形製剤用組成物において、プランルカスト水和物１重量部に対して水溶性セルロース類の重量比として好ましくは、約０．００２〜０．０５０重量部であり、さらに好ましくは約０．００４〜０．０３０重量部であり、特に好ましくは約０．００４〜０．００９重量部である。
本発明の固形製剤用組成物を錠剤やカプセル剤として用いる場合、該製剤中のプランルカスト水和物含量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、本発明の所望の効果が得られるように製することが好ましい。例えば、成人１日当たりのプランルカスト水和物の投与量として好ましくは約２５〜２５００ｍｇ、より好ましくは約１１２．５〜４５０ｍｇ、さらに好ましくは約２２５〜４５０ｍｇである。
本発明の固形製剤用組成物を含有する錠剤としては、服用する患者に負担を与えない形状や大きさのものが好ましい。例えば、円形錠や異形錠（例えば、カプレット錠等）等が挙げられ、円形錠であれば直径は約７〜９ｍｍ、厚さは約２〜４ｍｍが好ましく、カプレット錠であれば長径は約１３〜１５ｍｍ、短径は約５〜７ｍｍ、厚さは約４〜５ｍｍが好ましい。錠剤の形状は特に限定されないが、円柱状で曲率面を有することが好ましい。
また、錠剤に含まれるプランルカスト水和物の含量としては、１錠中、約１１２．５〜４５０ｍｇが好ましく、より好ましくは約１１２．５ｍｇまたは約２２５ｍｇである。
また、錠剤に含まれるプランルカスト水和物の含量としては、１錠中、約１１２．５〜４５０ｍｇが好ましく、より好ましくは約１１２．５ｍｇまたは約２２５ｍｇである。
本発明における錠剤、すなわち高含量錠剤において、１錠剤１重量部に対して、プランルカスト水和物の含有量は好ましくは約０．５０〜０．９０重量部であり、より好ましくは約０．５０〜０．８０重量部であり、特に好ましくは約０．５５〜０．７０重量部である。
プランルカスト水和物を約１１２．５ｍｇ含有する錠剤１個の重量として好ましくは、約１２５〜２２５ｍｇであり、より好ましくは約１４０〜２２５ｍｇであり、特に好ましくは約１６０〜２０５ｍｇである。
プランルカスト水和物を約２２５ｍｇ含有する錠剤１個の重量として好ましくは、約２５０〜４５０ｍｇであり、より好ましくは約２８０〜４５０ｍｇであり、特に好ましくは約３２０〜４１０ｍｇである。
プランルカスト水和物を約１１２．５ｍｇ含有する錠剤１個の体積として好ましくは、約１００〜１７５ｍｍ３であり、より好ましくは約１１０〜１７５ｍｍ３であり、特に好ましくは約１２５〜１６０ｍｍ３である。
プランルカスト水和物を２２５ｍｇ含有する錠剤１個の体積として好ましくは、約２００〜３５０ｍｍ３であり、より好ましくは約２２０〜３５０ｍｍ３であり、特に好ましくは約２５０〜３２０ｍｍ３である。
本発明の固形組成物を含有するカプセル剤に含まれるプランルカスト水和物の含量としては、１カプセル中、約２２５〜４５０ｍｇが好ましく、より好ましくは２２５ｍｇまたは４５０ｍｇである。また、カプセルの大きさとしては、１号、２号、３号または４号カプセルが好ましい。例えば、プランルカスト水和物を２２５ｍｇ含有する２号カプセル剤または３号カプセル剤、もしくはプランルカスト水和物を１１２．５ｍｇ含有する４号カプセル剤等が、服用患者のコンプライアンスの観点から好ましい。
本発明におけるカプセル剤、すなわち高含量カプセル剤において、１カプセル剤１重量部に対して、プランルカスト水和物の含有量は好ましくは約０．５０〜０．９０重量部である。
本発明の固形組成物を含有する錠剤硬度として好ましくは、８．０〜１４．６ｋｇであり、例えば、長径１３〜１５ｍｍで短径５〜７ｍｍである、錠剤硬度１０．０〜１４．６ｋｇのカプレット錠、直径が７〜９ｍｍである、錠剤硬度８．０〜１２．０ｋｇの円形錠が好ましい。
プランルカスト水和物を含有するカプセル剤は無包装状態で放置すると、１週間で溶出性が不安定になることが報告されている（「錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性情報」，改訂３版，医薬ジャーナル社，２００３年２月５日，ｐ．１３６参照）。溶出性が不安定になると、生体内投与後における生物学的利用能の変化が生じることになり、薬効発現が不十分になったり、副作用を伴なったりするおそれがあるが、本発明の固形製剤用組成物を用いることにより、経時的な溶出性が安定になることが明らかとなった。
本発明において、経時的な溶出性が安定になるということは、本発明の固形製剤用組成物を用いて製造した製剤（例えば、錠剤、カプセル剤等）を、例えば、加速試験（４０℃７５％ＲＨ）や苛酷試験（６０℃）に付しても、試験前の製剤と比して、溶出性の遅延や加速が起こりにくいことを意味する。
本発明の錠剤および／またはカプセル剤は、前記のように製造された後、所望によって任意の包装が施される。かかる包装は、例えば、個別に包装されていない非単位包装（例えば、バルク包装）等であってもよいが、例えば、熱接着性フィルムで医薬品をシールする、いわゆるヒートシールのような密封包装が好ましい。尚、本発明における密封包装には、例えば、薬局方規定の「気密容器」や「密封容器」を用いての包装も、その意味合いとして含まれる。ヒートシールには、ＰＴＰ（Press Through Pack）包装やＳＰ（Strip Package）包装等が含まれるが、特に、ＰＴＰ包装が好ましい。ＰＴＰ包装の材質としては、ＰＶＣ（ポリビニルクロライド）、ＰＶＤＣ（ポリビニリデンクロライド）コートＰＶＣ（ポリビニルクロライド）、ＰＰ（ポリプロピレン）、ポリプロピレン系多層等が挙げられる。ＰＴＰ包装は、アルミ包装と併用することが好ましい。さらに本発明のカプセルは、ＰＴＰ包装やＳＰ包装を施した後、その一定数量をポリエチレンやアルミ箔で二次包装（いわゆるピロー包装）してもよい。
本発明の製剤はプランルカスト水和物の物性に基づく付着凝集性を低減することを特徴とするが、付着凝集性を反映するパラメーターとして、引張破断力が用いられる。
付着性を低減した本発明の製剤における引張破断力として好ましくは、約１０．０ｇ以下であり、より好ましくは約０．１〜８．０ｇである。
［医薬品への適用］
本発明の製剤はプランルカスト水和物を有効成分として含有するため、気管支喘息、副鼻腔炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）等の呼吸器疾患、メニエール病、偏頭痛、咳嗽、月経困難症等の種々の疾患等の予防および／または治療薬として有用である。
［毒性］
本発明が提供するプランルカスト水和物を含有する製剤は低毒性であり、医薬として使用するために十分に安全である。
［医薬品への適用］
本発明の製剤はプランルカスト水和物を有効成分として含有するため、気管支喘息、副鼻腔炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）等の呼吸器疾患、メニエール病、偏頭痛、咳嗽、月経困難症等の種々の疾患等の予防および／または治療薬として有用である。
［毒性］
本発明が提供するプランルカスト水和物を含有する製剤は低毒性であり、医薬として使用するために十分に安全である。
水溶性セルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）を用いることによって、糖類の量を減らしても付着性を低減できるため、小型製剤（特に錠剤）を製造することが可能となった。また、本発明により、製剤化工程における諸問題も解決し、さらに溶出速度の向上や経時的な溶出性も安定になり、また製剤化における成形性も格段に向上した。すなわち、本発明の製剤は、種々の問題点を解決した、プランルカスト水和物を含有する高含量固形製剤である。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明をよく理解するためのものであり、本発明はこれらに限定されるものではない。
製剤例１
Ｔｃ−５Ｒｗ（３ｇ；信越化学工業（株））を精製水（１０２７ｍＬ）に溶解し、さら
に乳糖（１００ｇ；ＮＺＭＰ社）およびプランルカスト水和物（４５０ｇ）を加え、懸濁液とした。この懸濁液をスプレードライヤー（給気（入り口）温度：１８０℃、排気温度：１００〜１１０℃、送液速度：３０〜４０ｇ／分、アトマイザー回転速度：１２０００ｒｐｍ）で噴霧乾燥し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥品を得た。これを０．５ｍｍの篩で篩過し、噴霧乾燥造粒物（ＳＤ品）（４５０ｇ）を得た。得られたＳＤ品（５５．８ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（３ｇ；信越化学工業（株））およびステアリン酸マグネシウム（１．２ｇ；太平化学産業（株））を添加・混合して、打錠用末を得た。この打錠用末を打錠機（岡田精工製、Ｔａｂ−ＡＬＬ）により、杵径７．５ｍｍ、打錠圧７５０ｋｇｆの条件で打錠し、以下の処方である直径７．５ｍｍ、厚さ３．１ｍｍのプランルカスト水和物を７５．７重量％含有する錠剤１を製造した。
本発明錠剤１の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ２５．０ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ ０．８ｍｇ
添加剤
Ｌ−ＨＰＣ ７．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
計 １４８．７ｍｇ
製剤例２
製剤例１と同様の操作を行なうことにより、以下の処方である直径７．５ｍｍ、厚さ２．９ｍｍのプランルカスト水和物を８４．０重量％含有する錠剤２を製造した。
本発明錠剤２の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 １１．３ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ ０．８ｍｇ
添加剤
Ｌ−ＨＰＣ ６．７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．７ｍｇ
計 １３４．０ｍｇ
製剤例３
製剤例１と同様の操作を行なうことにより、以下の処方である直径７．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍのプランルカスト水和物を７４．７重量％含有する錠剤３を製造した。
本発明錠剤３の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ２５．０ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ ２．５ｍｇ
添加剤
Ｌ−ＨＰＣ ７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
計 １５０．５ｍｇ
製剤例４
Ｔｃ−５Ｒｗ（５．４ｇ；信越化学工業（株））を精製水（１８４８．６ｍＬ）に溶解し、さらに乳糖（１８０ｇ；ＮＺＭＰ社）およびプランルカスト水和物（８１０ｇ）を加え、懸濁液とした。この懸濁液を下記条件下において、スプレードライヤー（給気（入り口）温度：１８０℃、排気温度：１００〜１１０℃、送液速度：３０〜４０ｇ／分、アトマイザー回転速度：１００００ｒｐｍ、大川原化工機（株）製、Ｌ−８）で噴霧乾燥し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥品を得た。これを０．５ｍｍの篩にて篩過し、噴霧乾燥造粒物（ＳＤ品）（８２６．２ｇ）を得た。得られたＳＤ品（７６０ｇ）に直打用乳糖（スーパータブ）（１５５ｇ；ＮＺＭＰ社）、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット Ｌ１００−５５）（５０ｇ；レーム社）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（２５ｇ；旭化成（株））およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ；太平化学産業（株））をボーレコンテナーミキサー（寿工業製、ＭＣ−２．５）にて３０分間混合して、打錠用末を得た。この打錠用末を打錠機（（株）菊水製作所製、バーゴ（Ｖｉｒｇｏ））により、杵径８ｍｍ、打錠圧１０００ｋｇｆの条件で打錠し、以下の処方である８ｍｍ、厚さ３．４１ｍｍ、錠剤硬度９．４ｋｇのプランルカスト水和物を６１．８％含有する錠剤４を製造した。
本発明錠剤４の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ２５．０ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ ０．８ｍｇ
添加剤
オイドラギット Ｌ１００−５５ ９．１ｍｇ
スーパータブ ２８．２ｍｇ
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｍｇ
計 １８１．９ｍｇ
製剤例５
Ｔｃ−５Ｒｗ（５．４ｇ；信越化学工業（株））を精製水（１８４８．６ｍＬ）に溶解し、さらに乳糖（１８０ｇ；ＮＺＭＰ社）およびプランルカスト水和物（８１０ｇ）を加え、懸濁液とした。この懸濁液をスプレードライヤー（給気（入り口）温度：１８０℃、排気温度：１００〜１１０℃、送液速度：３０〜４０ｇ／分、アトマイザー回転速度：１００００ｒｐｍ、大川原化工機（株）製、Ｌ−８）で噴霧乾燥し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥品を得た。これを０．５ｍｍの篩にて篩過し、噴霧乾燥造粒物（ＳＤ品）（８４３．２ｇ）を得た。得られたＳＤ品（７６０ｇ）に直打用乳糖（スーパータブ）（１５０ｇ；ＮＺＭＰ社）、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ１００−５５）（５０ｇ；レーム社）、Ｔｃ−５Ｒｗ（３０．０ｇ；信越化学工業（株））およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ；太平化学産業（株））をボーレコンテナーミキサー（寿工業（株）製、ＭＣ−２．５）にて３０分間混合して、打錠用末を得た。この打錠用末を打錠機（（株）菊水製作所製、バーゴ（Ｖｉｒｇｏ））により、杵直径１４ｍｍ、短径６ｍｍ、打錠圧８００ｋｇｆの条件で打錠し、以下の処方である１４×６ｍｍ、厚さ４．８６ｍｍ、錠剤硬度１３．８ｋｇのプランルカスト水和物を６１．８％含有するカプレット錠剤（錠剤５）を製造した。
本発明錠剤５の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 ２２５．０ｍｇ
乳糖 ５０．０ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ １．５ｍｇ
添加剤
オイドラギット Ｌ１００−５５ １８．２ｍｇ
スーパータブ ５４．６ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ １０．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．６ｍｇ
計 ３６３．８ｍｇ
製剤例６
Ｔｃ−５Ｒｗ（１．２ｋｇ；信越化学工業（株））を精製水（２２１．２ｋｇ）に溶解し、さらに乳糖（４０ｋｇ；ＮＺＭＰ社）およびプランルカスト水和物（１８０ｋｇ）を加え、懸濁液とした。この懸濁液をスプレードライヤー（給気（入り口）温度：１９０℃、排気温度：８５±５℃、送液速度：１００ｋｇ／時間、アトマイザー回転速度：１６０００±１００ｒｐｍ、大川原化工機（株）製、ＯＤＡ−２７）で噴霧乾燥し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥品を得た。これを０．８５ｍｍの篩にて篩過し、噴霧乾燥造粒物（ＳＤ品）（２１２．３ｋｇ）を得た。得られたＳＤ品（４７．００５ｋｇ）に直打用乳糖（スーパータブ）（９．５７４ｋｇ；ＮＺＭＰ社）、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ１００−５５）（１．５３ｋｇ；レーム社）、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２ＨＳ）（１．５３ｋｇ；ニチリン化学工業（株））、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１）（０．５２ｋｇ；フロイント産業（株））およびステアリン酸マグネシウム（１．０４ｋｇ；太平化学産業（株））をボーレコンテナーミキサー（寿工業（株）製、ＭＣ−１５０）にて３０分間混合して、打錠用末を得た。この打錠用末を打錠機（（株）畑鐵工所製、ＨＴ−Ｘ２０）により、杵直径１４ｍｍ、短径６ｍｍ、打錠圧９００ｋｇｆの条件で打錠し、以下の処方である１４×６ｍｍ、厚さ４．２６ｍｍ、錠剤硬度１２．６４ｋｇのプランルカスト水和物を６２．５％含有するカプレット錠剤（錠剤６）を製造した。
本発明錠剤６の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 ２２５．０ｍｇ
乳糖 ５０．０ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ １．５ｍｇ
添加剤
オイドラギット Ｌ１００−５５ ９．０ｍｇ
スーパータブ ５６．５ｍｇ
キッコレートＮＤ−２ＨＳ ９．０ｍｇ
アドソリダー１０１ ３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ６．０ｍｇ
計 ３６０．０ｍｇ
製剤例７
Ｔｃ−５Ｒｗ（１．２ｋｇ；信越化学工業（株））を精製水（２２１．２ｋｇ）に溶解し、さらに乳糖（４０ｋｇ；ＮＺＭＰ社）およびプランルカスト水和物（１８０ｋｇ）を加え、懸濁液とした。この懸濁液をスプレードライヤー（給気（入り口）温度：１９０℃、排気温度：８５±５℃、送液速度：１００ｋｇ／時間、アトマイザー回転速度：１６０００±１００ｒｐｍ、大川原化工機（株）製、ＯＤＡ−２７）で噴霧乾燥し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥品を得た。これを０．８５ｍｍの篩にて篩過し、噴霧乾燥造粒物（ＳＤ品）（２１２．３ｋｇ）を得た。得られたＳＤ品（４７．００５ｋｇ）に直打用乳糖（スーパータブ）（９．５７４ｋｇ；ＮＺＭＰ社）、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ１００−５５）（１．５３ｋｇ；レーム社）、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２ＨＳ）（１．５３ｋｇ；ニチリン化学工業（株））、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１）（０．５２ｋｇ；フロイント産業（株））およびステアリン酸マグネシウム（１．０４ｋｇ；太平化学産業（株））をボーレコンテナーミキサー（寿工業（株）製、ＭＣ−１５０）にて３０分間混合して、打錠用末を得た。この打錠用末を打錠機（（株）畑鐵工所製、ＨＴ−Ｘ２０）により、杵直径８．０ｍｍ、打錠圧７００ｋｇｆの条件で打錠し、以下の処方である８．０ｍｍ、厚さ３．４７ｍｍ、錠剤硬度９．９９ｋｇのプランルカスト水和物を６２．５％含有する円形錠剤（錠剤７）を製造した。
本発明錠剤７の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ２５．０ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ ０．７５ｍｇ
添加剤
オイドラギット Ｌ１００−５５ ４．５ｍｇ
スーパータブ ２８．２５ｍｇ
キッコレートＮＤ−２ＨＳ ４．５ｍｇ
アドソリダー１０１ １．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
計 １８０．０ｍｇ
比較例１
Ｔｃ−５Ｒｗの代わりにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて、製剤例１と同様の操作を行なうことにより、以下の処方である直径７．５ｍｍ、厚さ３．７８ｍｍのプランルカスト水和物を５９．３重量％含有する比較錠剤１を製造した。
比較錠剤１の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ５２．７ｍｇ
ＰＥＧ １１．３ｍｇ
添加剤
Ｌ−ＨＰＣ ９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．８ｍｇ
計 １８９．８ｍｇ
比較例２
Ｔｃ−５Ｒｗの代わりにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて、乳糖を使用しない以外は、製剤例１と同様の操作を行なうことにより、以下の処方である直径７．５ｍｍ、厚さ２．９１ｍｍのプランルカスト水和物を８４．５重量％含有する比較錠剤２を製造した。
比較錠剤２の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
ＰＥＧ １１．３ｍｇ
添加剤
Ｌ−ＨＰＣ ６．７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．７ｍｇ
計 １３３．１ｍｇ
比較例３
Ｔｃ−５Ｒｗの代わりにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて、乳糖を使用しない以外は、製剤例１と同様の操作を行なうことにより、以下の処方である直径７．５ｍｍ、厚さ２．７５ｍｍのプランルカスト水和物を９２．４重量％含有する比較錠剤３を製造した。
比較錠剤３の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
ＰＥＧ ０．８ｍｇ
添加剤
Ｌ−ＨＰＣ ６．１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．４ｍｇ
計 １２１．８ｍｇ
比較例４
Ｔｃ−５Ｒｗの代わりにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて、製剤例１と同様の操作を行なうことにより、以下の処方である直径７．５ｍｍ、厚さ３．２０ｍｍのプランルカスト水和物を７５．７重量％含有する比較錠剤４を製造した。
比較錠剤４の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ２５．０ｍｇ
ＰＥＧ ０．８ｍｇ
添加剤
Ｌ−ＨＰＣ ７．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
計 １４８．７ｍｇ
噴霧乾燥造粒物（ＳＤ品）の付着性評価
製剤例１〜３、および比較例１〜４で製造したＳＤ品の付着性を、アグロボット（商品名）にて引張破断力を測定した。アグロボットの測定条件は、セル内径２５ｍｍ、セル温度２５℃、バネ線径１．０ｍｍ、圧縮速度０．１ｍｍ／秒、最大圧縮力２００ｋｇｆ、圧縮保持時間６０秒、引張速度０．０４ｍｍ／秒、引張サンプリング時間２０秒という条件で行なった。結果を表１に示す。なお、＊は測定限界値以上の値のため、計測不能であった。
製剤例１
Ｔｃ−５Ｒｗ（３ｇ；信越化学工業（株））を精製水（１０２７ｍＬ）に溶解し、さら
に乳糖（１００ｇ；ＮＺＭＰ社）およびプランルカスト水和物（４５０ｇ）を加え、懸濁液とした。この懸濁液をスプレードライヤー（給気（入り口）温度：１８０℃、排気温度：１００〜１１０℃、送液速度：３０〜４０ｇ／分、アトマイザー回転速度：１２０００ｒｐｍ）で噴霧乾燥し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥品を得た。これを０．５ｍｍの篩で篩過し、噴霧乾燥造粒物（ＳＤ品）（４５０ｇ）を得た。得られたＳＤ品（５５．８ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（３ｇ；信越化学工業（株））およびステアリン酸マグネシウム（１．２ｇ；太平化学産業（株））を添加・混合して、打錠用末を得た。この打錠用末を打錠機（岡田精工製、Ｔａｂ−ＡＬＬ）により、杵径７．５ｍｍ、打錠圧７５０ｋｇｆの条件で打錠し、以下の処方である直径７．５ｍｍ、厚さ３．１ｍｍのプランルカスト水和物を７５．７重量％含有する錠剤１を製造した。
本発明錠剤１の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ２５．０ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ ０．８ｍｇ
添加剤
Ｌ−ＨＰＣ ７．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
計 １４８．７ｍｇ
製剤例２
製剤例１と同様の操作を行なうことにより、以下の処方である直径７．５ｍｍ、厚さ２．９ｍｍのプランルカスト水和物を８４．０重量％含有する錠剤２を製造した。
本発明錠剤２の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 １１．３ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ ０．８ｍｇ
添加剤
Ｌ−ＨＰＣ ６．７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．７ｍｇ
計 １３４．０ｍｇ
製剤例３
製剤例１と同様の操作を行なうことにより、以下の処方である直径７．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍのプランルカスト水和物を７４．７重量％含有する錠剤３を製造した。
本発明錠剤３の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ２５．０ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ ２．５ｍｇ
添加剤
Ｌ−ＨＰＣ ７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
計 １５０．５ｍｇ
製剤例４
Ｔｃ−５Ｒｗ（５．４ｇ；信越化学工業（株））を精製水（１８４８．６ｍＬ）に溶解し、さらに乳糖（１８０ｇ；ＮＺＭＰ社）およびプランルカスト水和物（８１０ｇ）を加え、懸濁液とした。この懸濁液を下記条件下において、スプレードライヤー（給気（入り口）温度：１８０℃、排気温度：１００〜１１０℃、送液速度：３０〜４０ｇ／分、アトマイザー回転速度：１００００ｒｐｍ、大川原化工機（株）製、Ｌ−８）で噴霧乾燥し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥品を得た。これを０．５ｍｍの篩にて篩過し、噴霧乾燥造粒物（ＳＤ品）（８２６．２ｇ）を得た。得られたＳＤ品（７６０ｇ）に直打用乳糖（スーパータブ）（１５５ｇ；ＮＺＭＰ社）、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット Ｌ１００−５５）（５０ｇ；レーム社）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（２５ｇ；旭化成（株））およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ；太平化学産業（株））をボーレコンテナーミキサー（寿工業製、ＭＣ−２．５）にて３０分間混合して、打錠用末を得た。この打錠用末を打錠機（（株）菊水製作所製、バーゴ（Ｖｉｒｇｏ））により、杵径８ｍｍ、打錠圧１０００ｋｇｆの条件で打錠し、以下の処方である８ｍｍ、厚さ３．４１ｍｍ、錠剤硬度９．４ｋｇのプランルカスト水和物を６１．８％含有する錠剤４を製造した。
本発明錠剤４の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ２５．０ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ ０．８ｍｇ
添加剤
オイドラギット Ｌ１００−５５ ９．１ｍｇ
スーパータブ ２８．２ｍｇ
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｍｇ
計 １８１．９ｍｇ
製剤例５
Ｔｃ−５Ｒｗ（５．４ｇ；信越化学工業（株））を精製水（１８４８．６ｍＬ）に溶解し、さらに乳糖（１８０ｇ；ＮＺＭＰ社）およびプランルカスト水和物（８１０ｇ）を加え、懸濁液とした。この懸濁液をスプレードライヤー（給気（入り口）温度：１８０℃、排気温度：１００〜１１０℃、送液速度：３０〜４０ｇ／分、アトマイザー回転速度：１００００ｒｐｍ、大川原化工機（株）製、Ｌ−８）で噴霧乾燥し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥品を得た。これを０．５ｍｍの篩にて篩過し、噴霧乾燥造粒物（ＳＤ品）（８４３．２ｇ）を得た。得られたＳＤ品（７６０ｇ）に直打用乳糖（スーパータブ）（１５０ｇ；ＮＺＭＰ社）、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ１００−５５）（５０ｇ；レーム社）、Ｔｃ−５Ｒｗ（３０．０ｇ；信越化学工業（株））およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ；太平化学産業（株））をボーレコンテナーミキサー（寿工業（株）製、ＭＣ−２．５）にて３０分間混合して、打錠用末を得た。この打錠用末を打錠機（（株）菊水製作所製、バーゴ（Ｖｉｒｇｏ））により、杵直径１４ｍｍ、短径６ｍｍ、打錠圧８００ｋｇｆの条件で打錠し、以下の処方である１４×６ｍｍ、厚さ４．８６ｍｍ、錠剤硬度１３．８ｋｇのプランルカスト水和物を６１．８％含有するカプレット錠剤（錠剤５）を製造した。
本発明錠剤５の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 ２２５．０ｍｇ
乳糖 ５０．０ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ １．５ｍｇ
添加剤
オイドラギット Ｌ１００−５５ １８．２ｍｇ
スーパータブ ５４．６ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ １０．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．６ｍｇ
計 ３６３．８ｍｇ
製剤例６
Ｔｃ−５Ｒｗ（１．２ｋｇ；信越化学工業（株））を精製水（２２１．２ｋｇ）に溶解し、さらに乳糖（４０ｋｇ；ＮＺＭＰ社）およびプランルカスト水和物（１８０ｋｇ）を加え、懸濁液とした。この懸濁液をスプレードライヤー（給気（入り口）温度：１９０℃、排気温度：８５±５℃、送液速度：１００ｋｇ／時間、アトマイザー回転速度：１６０００±１００ｒｐｍ、大川原化工機（株）製、ＯＤＡ−２７）で噴霧乾燥し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥品を得た。これを０．８５ｍｍの篩にて篩過し、噴霧乾燥造粒物（ＳＤ品）（２１２．３ｋｇ）を得た。得られたＳＤ品（４７．００５ｋｇ）に直打用乳糖（スーパータブ）（９．５７４ｋｇ；ＮＺＭＰ社）、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ１００−５５）（１．５３ｋｇ；レーム社）、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２ＨＳ）（１．５３ｋｇ；ニチリン化学工業（株））、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１）（０．５２ｋｇ；フロイント産業（株））およびステアリン酸マグネシウム（１．０４ｋｇ；太平化学産業（株））をボーレコンテナーミキサー（寿工業（株）製、ＭＣ−１５０）にて３０分間混合して、打錠用末を得た。この打錠用末を打錠機（（株）畑鐵工所製、ＨＴ−Ｘ２０）により、杵直径１４ｍｍ、短径６ｍｍ、打錠圧９００ｋｇｆの条件で打錠し、以下の処方である１４×６ｍｍ、厚さ４．２６ｍｍ、錠剤硬度１２．６４ｋｇのプランルカスト水和物を６２．５％含有するカプレット錠剤（錠剤６）を製造した。
本発明錠剤６の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 ２２５．０ｍｇ
乳糖 ５０．０ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ １．５ｍｇ
添加剤
オイドラギット Ｌ１００−５５ ９．０ｍｇ
スーパータブ ５６．５ｍｇ
キッコレートＮＤ−２ＨＳ ９．０ｍｇ
アドソリダー１０１ ３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ６．０ｍｇ
計 ３６０．０ｍｇ
製剤例７
Ｔｃ−５Ｒｗ（１．２ｋｇ；信越化学工業（株））を精製水（２２１．２ｋｇ）に溶解し、さらに乳糖（４０ｋｇ；ＮＺＭＰ社）およびプランルカスト水和物（１８０ｋｇ）を加え、懸濁液とした。この懸濁液をスプレードライヤー（給気（入り口）温度：１９０℃、排気温度：８５±５℃、送液速度：１００ｋｇ／時間、アトマイザー回転速度：１６０００±１００ｒｐｍ、大川原化工機（株）製、ＯＤＡ−２７）で噴霧乾燥し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥品を得た。これを０．８５ｍｍの篩にて篩過し、噴霧乾燥造粒物（ＳＤ品）（２１２．３ｋｇ）を得た。得られたＳＤ品（４７．００５ｋｇ）に直打用乳糖（スーパータブ）（９．５７４ｋｇ；ＮＺＭＰ社）、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ１００−５５）（１．５３ｋｇ；レーム社）、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２ＨＳ）（１．５３ｋｇ；ニチリン化学工業（株））、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１）（０．５２ｋｇ；フロイント産業（株））およびステアリン酸マグネシウム（１．０４ｋｇ；太平化学産業（株））をボーレコンテナーミキサー（寿工業（株）製、ＭＣ−１５０）にて３０分間混合して、打錠用末を得た。この打錠用末を打錠機（（株）畑鐵工所製、ＨＴ−Ｘ２０）により、杵直径８．０ｍｍ、打錠圧７００ｋｇｆの条件で打錠し、以下の処方である８．０ｍｍ、厚さ３．４７ｍｍ、錠剤硬度９．９９ｋｇのプランルカスト水和物を６２．５％含有する円形錠剤（錠剤７）を製造した。
本発明錠剤７の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ２５．０ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ ０．７５ｍｇ
添加剤
オイドラギット Ｌ１００−５５ ４．５ｍｇ
スーパータブ ２８．２５ｍｇ
キッコレートＮＤ−２ＨＳ ４．５ｍｇ
アドソリダー１０１ １．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
計 １８０．０ｍｇ
比較例１
Ｔｃ−５Ｒｗの代わりにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて、製剤例１と同様の操作を行なうことにより、以下の処方である直径７．５ｍｍ、厚さ３．７８ｍｍのプランルカスト水和物を５９．３重量％含有する比較錠剤１を製造した。
比較錠剤１の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ５２．７ｍｇ
ＰＥＧ １１．３ｍｇ
添加剤
Ｌ−ＨＰＣ ９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．８ｍｇ
計 １８９．８ｍｇ
比較例２
Ｔｃ−５Ｒｗの代わりにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて、乳糖を使用しない以外は、製剤例１と同様の操作を行なうことにより、以下の処方である直径７．５ｍｍ、厚さ２．９１ｍｍのプランルカスト水和物を８４．５重量％含有する比較錠剤２を製造した。
比較錠剤２の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
ＰＥＧ １１．３ｍｇ
添加剤
Ｌ−ＨＰＣ ６．７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．７ｍｇ
計 １３３．１ｍｇ
比較例３
Ｔｃ−５Ｒｗの代わりにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて、乳糖を使用しない以外は、製剤例１と同様の操作を行なうことにより、以下の処方である直径７．５ｍｍ、厚さ２．７５ｍｍのプランルカスト水和物を９２．４重量％含有する比較錠剤３を製造した。
比較錠剤３の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
ＰＥＧ ０．８ｍｇ
添加剤
Ｌ−ＨＰＣ ６．１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．４ｍｇ
計 １２１．８ｍｇ
比較例４
Ｔｃ−５Ｒｗの代わりにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて、製剤例１と同様の操作を行なうことにより、以下の処方である直径７．５ｍｍ、厚さ３．２０ｍｍのプランルカスト水和物を７５．７重量％含有する比較錠剤４を製造した。
比較錠剤４の処方（１錠中）
噴霧乾燥造粒物の成分
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ２５．０ｍｇ
ＰＥＧ ０．８ｍｇ
添加剤
Ｌ−ＨＰＣ ７．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
計 １４８．７ｍｇ
噴霧乾燥造粒物（ＳＤ品）の付着性評価
製剤例１〜３、および比較例１〜４で製造したＳＤ品の付着性を、アグロボット（商品名）にて引張破断力を測定した。アグロボットの測定条件は、セル内径２５ｍｍ、セル温度２５℃、バネ線径１．０ｍｍ、圧縮速度０．１ｍｍ／秒、最大圧縮力２００ｋｇｆ、圧縮保持時間６０秒、引張速度０．０４ｍｍ／秒、引張サンプリング時間２０秒という条件で行なった。結果を表１に示す。なお、＊は測定限界値以上の値のため、計測不能であった。
上記結果から明らかなように、糖類の含量を少なくした本発明製剤であるＳＤ品は比較例で用いたＳＤ品と比し、圧縮時の付着性が著しい軽減を示している。従って、本発明固形組成物を用いることにより、プランルカスト水和物の高含量化および打錠時の杵への付着に伴なう打錠障害等の抑制を同時に行なうことが可能であることが明らかとなった。
すなわち、本発明の製剤は引張破断力が１０．０ｇ以下であり、比較例の製剤と比して付着凝集性が低減されることが明らかである。
溶出性評価１
製剤例１〜３、および比較例１〜４で製造した錠剤について、０．５％ポリソルベート８０リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）における溶出性試験を行なった。試験は第十四改正日本薬局方の一般試験法６６溶出試験法・第２法（５０ｒｐｍ）に従って行なった。試験液はｐＨ６．８のリン酸緩衝液（１→２）に０．５％のポリソルベート８０を添加した液を用いた。サンプリングした液を吸光度法（測定波長３５０ｎｍ）で測定し、３０分後および６０分後の溶出率を算出した。
溶出性評価２（経時安定性試験）
製剤例１〜３、および比較例１〜４で製造した錠剤をガラス瓶に詰め、これを（ｉ）密閉状態で６０℃の恒温器内または（ｉｉ）開封状態で４０℃、相対湿度７５％条件下の恒温恒湿器内に保存した。１６日間保存後、各錠剤を採取し、上記溶出性評価１と同様に溶出率を測定した。溶出性試験１および２の結果を以下の表２に示す。
溶出性評価１
製剤例１〜３、および比較例１〜４で製造した錠剤について、０．５％ポリソルベート８０リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）における溶出性試験を行なった。試験は第十四改正日本薬局方の一般試験法６６溶出試験法・第２法（５０ｒｐｍ）に従って行なった。試験液はｐＨ６．８のリン酸緩衝液（１→２）に０．５％のポリソルベート８０を添加した液を用いた。サンプリングした液を吸光度法（測定波長３５０ｎｍ）で測定し、３０分後および６０分後の溶出率を算出した。
溶出性評価２（経時安定性試験）
製剤例１〜３、および比較例１〜４で製造した錠剤をガラス瓶に詰め、これを（ｉ）密閉状態で６０℃の恒温器内または（ｉｉ）開封状態で４０℃、相対湿度７５％条件下の恒温恒湿器内に保存した。１６日間保存後、各錠剤を採取し、上記溶出性評価１と同様に溶出率を測定した。溶出性試験１および２の結果を以下の表２に示す。
上記結果から明らかなように本発明製剤は比較製剤と比して、おおむね溶出速度の向上が見られている。また、保存後の比較製剤を見ると明らかなように、溶出速度の遅延や加速といった変化が認められる。それに対し、本発明製剤の殆どにおいて溶出速度の変動が非常に小さく、溶出性の制御能力や品質の保存安定性に優れた製剤であることがわかる。
溶出性は、６０分後において溶出性評価１における数値と比較して±１２％以下であり、かつ６０分後において８５％以上の溶出率であれば溶出性が安定であるといえる。
崩壊性評価
製剤例１〜３、および比較例１〜４で製造した錠剤を４０℃、相対湿度７５％の恒温恒湿器内、あるいは６０℃の恒温器内に１６日保存し、崩壊時間の比較を行なった。崩壊時間の測定は、第十四改正日本薬局方の一般試験法５８崩壊試験法に準じて、試験液に水、第１液（ｐＨ１．２）および第２液（ｐＨ６．８）を用い試験を行なった。４０℃、相対湿度７５％条件下で保存した錠剤の結果を表３に、６０℃条件下で保存した錠剤の結果を表４に示す。なお、変化率（％）とは、例えば、崩壊時間が保存前より保存後が上回った場合、増加（＋）の割合を、保存前より保存後が下回った場合、低下（−）の割合を意味する。
崩壊性評価
製剤例１〜３、および比較例１〜４で製造した錠剤を４０℃、相対湿度７５％の恒温恒湿器内、あるいは６０℃の恒温器内に１６日保存し、崩壊時間の比較を行なった。崩壊時間の測定は、第十四改正日本薬局方の一般試験法５８崩壊試験法に準じて、試験液に水、第１液（ｐＨ１．２）および第２液（ｐＨ６．８）を用い試験を行なった。４０℃、相対湿度７５％条件下で保存した錠剤の結果を表３に、６０℃条件下で保存した錠剤の結果を表４に示す。なお、変化率（％）とは、例えば、崩壊時間が保存前より保存後が上回った場合、増加（＋）の割合を、保存前より保存後が下回った場合、低下（−）の割合を意味する。
上記表３および４から明らかなように、本発明製剤は比較製剤と比して、おおむね向上もしくは同程度の崩壊性を有しており、保存前と保存後の崩壊性の変化率（安定性）を比較した場合、加速試験条件下（４０℃７５％ＲＨ）、苛酷試験条件下（６０℃）、両条件下においても本発明製剤の崩壊性の安定性が優れていることが明らかである。
錠剤の成型性試験
製剤例１および２、および比較例１〜４で製造した錠剤の錠剤硬度、錠剤径および錠厚をＷＨＴ−２錠剤測定装置（ファルマテスト社製）を用いて測定し、式１に従って引張強度を算出した。比較例１の錠剤の引張強度を１００として、他の錠剤の相対引張強度を測定した。結果を表５に示す。
式１：引張強度＝（２×錠剤硬度）／（円周率×錠剤径×錠厚）［kg/mm2］
錠剤の成型性試験
製剤例１および２、および比較例１〜４で製造した錠剤の錠剤硬度、錠剤径および錠厚をＷＨＴ−２錠剤測定装置（ファルマテスト社製）を用いて測定し、式１に従って引張強度を算出した。比較例１の錠剤の引張強度を１００として、他の錠剤の相対引張強度を測定した。結果を表５に示す。
式１：引張強度＝（２×錠剤硬度）／（円周率×錠剤径×錠厚）［kg/mm2］
上記から明らかなように、ＰＥＧからＴｃ−５Ｒｗに変更した場合、乳糖の含量を少なくしても、引張強度が維持もしくは向上することがわかる。
本発明の固形組成物を用いることにより、糖類の含量を少なくしても付着性を低減できるため、安定な品質の製剤や患者のコンプライアンスが改善された小型製剤を提供することができる。
Claims (8)
- プランルカスト水和物、糖類およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する組成物を造粒し、得られる造粒物を必要に応じて他の添加剤を加えて打錠することにより得られる錠剤であって、造粒物中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量がプランルカスト水和物１重量部に対して、０．００４〜０．０３０重量部であり、１錠剤中、プランルカスト水和物を１１２．５ｍｇまたは２２５ｍｇ含有する錠剤。
- 造粒物中の糖類の含量が、プランルカスト水和物１重量部に対して、０．１０〜０．２５重量部である請求項１記載の錠剤。
- 造粒物中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量が、プランルカスト水和物１重量部に対して、０．００４〜０．００９重量部である請求項１または２記載の錠剤。
- １錠剤中、プランルカスト水和物を１１２．５ｍｇ含有し、造粒物中のヒド ロキシプロピルメチルセルロースの含量がプランルカスト水和物１重量部に対して、０．００７重量部または０．０２２重量部である請求項１または２記載の錠剤。
- １錠剤中、プランルカスト水和物を２２５ｍｇ含有し、造粒物中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量がプランルカスト水和物１重量部に対して、０．００７重量部または０．０２２重量部である請求項１または２記載の錠剤。
- 錠剤１重量部に対して、プランルカスト水和物が０．５０〜０．９０重量部である請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
- プランルカスト水和物が０．５５〜０．７０重量部である請求項６記載の錠剤。
- プランルカスト水和物１重量部に対して、糖類を０．１０〜０．２５重量部、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを０．００４〜０．００９重量部含有する組成物を造粒し、得られる造粒物を必要に応じて他の添加剤を加えて打錠することにより得られる錠剤であって、１錠剤中、プランルカスト水和物を１１２．５ｍｇまたは２２５ｍｇ含有し、錠剤１重量部に対して、プランルカスト水和物が０．５５〜０．７０重量部であることを特徴とするプランルカスト水和物高含量錠剤。
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