JP4767375B2 - General infusion - Google Patents

Description

【００１６】
Ａ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の輸液の容積比が、２０〜２０００：１０〜２５００：１である請求項１３、１４、１５または１６記載の総合輸液剤（請求項１７）、
加熱滅菌されてなる請求項１３、１４、１５、１６または１７記載の総合輸液剤（請求項１８）、
亜硫酸塩がＡ室の輸液に含有されている請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８記載の総合輸液剤（請求項１９）、
Ｌ−リジン亜硫酸塩がＡ室の輸液に含有されている請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８記載の総合輸液剤（請求項２０）、
輸液容器が、Ａ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部内にＣ室が含有され、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通する連通用部材を有している請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０記載の総合輸液剤（請求項２１）、
Ａ室とＢ室の間の隔離壁が弱接着された隔離壁であり、Ｃ室が有する連通用部材は、Ｃ室と連通し得るＡ室またはＢ室内へ突出しており、輸液容器外部から破断し得る請求項２１記載の総合輸液剤（請求項２２）および
Ｃ室が有する連通用部材が破断されたとき、該連通用部材を液中に浮遊させないための変形可能なカバー部材が設けられている請求項２２記載の総合輸液剤（請求項２３）。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明は、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の、
Ａ室にアミノ酸およびビタミンＣを含有する輸液、
Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ₁を含有する輸液、
Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫを含有する輸液
が充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質が含有されていることを特徴とする総合輸液剤に関するものであり、
輸液容器が、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器であるため、使用混合時の菌汚染の問題がなくなる。
【００１８】
また、患者の生命の維持に必要な成分（アミノ酸、電解質、ビタミン、還元糖）を全て含有させながら、安定に存在させる条件が異なる成分を使用時まで隔離された３室に入れてそれぞれに安定な条件で保存することによって、予め混合させて長期間保存した場合などに生ずる沈殿の生成、変質、着色などの種々の問題を回避することができる。
【００１９】
さらに、本発明の輸液剤は、Ａ〜Ｃ室のいずれにも脂肪乳剤を含まないため、細菌が通過できない輸液フィルターにより、除菌することができ、輸液剤を投与する場合に問題となる感染症の危険性をさらに減少させることができる。
【００２０】
成分同士の相互作用より問題が生じることのない成分の組み合わせの具体例としては、Ａ室にアミノ酸およびビタミンＣを含有する輸液、Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ₁を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫを含有する輸液が充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質が含有されている総合輸液があげられる。
【００２１】
前記Ａ室に充填されるアミノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている各種アミノ酸（必須アミノ酸、非必須アミノ酸）があげられ、たとえば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−シスチンなどが例示される。これらのアミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の形態で用いられる必要はなく、無機酸塩（たとえば、Ｌ−リジン塩酸塩、Ｌ−リジン亜硫酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩（１水和物）など）、有機酸塩（たとえば、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩、Ｌ−システインリンゴ酸塩など）、生体内で加水分解可能なエステル体（たとえば、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−メチオニンエチルエステルなど）、Ｎ−置換体（たとえば、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンなど）などの形態で用いてもよい。また、同種または異種のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチド類（たとえば、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなど）などの形態で用いてもよい。
【００２２】
これらアミノ酸の含有比率としては、患者の生命の維持に必要な成分が含まれている限りとくに限定はなく、通常、この技術分野で既知の指標（▲１▼１９４４年ローズらが決定した必須アミノ酸必要量に基づくＶｕｊ−Ｎ処方のもの、▲２▼１９５７年ＦＡＯの特別委員会報告によるもの、▲３▼１９６５年ＦＡＯ／ＷＨＯの共同委員会報告による人乳または全卵アミノ酸組成に基づくもの、▲４▼血漿中アミノ酸組成のフィッシャー比など）にしたがって、種々の必須アミノ酸と非必須アミノ酸との比率（いわゆるＥ／Ｎ比）、あるいは全アミノ酸に対する必須アミノ酸の比率（いわゆるＥ／Ｔ比）を変化させ配合したもの、あるいは分岐鎖アミノ酸を、必須アミノ酸または非必須アミノ酸に対する比率を考慮しつつ、適宜含有させたものなどが用いられる。
【００２３】
かかるアミノ酸組成の具体例をあげるとすれば、たとえば、術後患者用アミノ酸組成（特開昭５５−３３４４６号公報、同５５−３６４５７号公報）、必須アミノ酸を多く含むアミノ酸組成（特開昭５６−８３１２号公報）、分岐鎖アミノ酸を２９〜３３％含み、新生児期に必須であるＬ−システインの含量を増やしたアミノ酸組成（特公平１−１９３６３号公報）、Ｌ−チロシンとＬ−フェニルアラニンの重量比が１：１２〜１７でＬ−リジンの配合量を全アミノ酸の９．５％以上と多くした新生児や肝機能低下患者用アミノ酸組成（特公平３−２８４０３号公報）、筋タンパクの崩壊を抑制するための分岐鎖アミノ酸のみの組成（特公平４−１４６４６号公報）などがあげられる。
【００２４】
これらのアミノ酸は、前記各特許公報に記載されている組成だけに限らず、これらに基づいて、アミノ酸のうちの数種の組成を改変したもの（たとえば、栄養学的に顕著な相違をもたらさない範囲で必須アミノ酸もしくは非必須アミノ酸を増減させたもの、あるいは必須アミノ酸と非必須アミノ酸の比を維持しつつ必須アミノ酸もしくは非必須アミノ酸を増減させたもの）、組成パターンを維持しつつ濃度やアミノ酸全量に対する比率をかえたもの、さらには栄養学的に等価と理解され得るアミノ酸を相互に置換したもの（たとえば、含硫アミノ酸におけるシステイン、シスチン、メチオニン、芳香族アミノ酸におけるフェニルアラニン、チロシンなど）であっても本発明において好適に使用することができる。
【００２５】
とりわけ、特公平１−１９３６３号公報や同３−２８４０３号公報には栄養学的にすぐれたアミノ酸輸液組成が記載されており、これらの特許公報中に具体的に記載されたアミノ酸組成やアミノ酸パターンをもつアミノ酸輸液、あるいはその栄養学的に同等な範囲で改変されたものを好適に使用することができる。
【００２６】
前記Ａ室に充填されるビタミンＣは、ビタミンＣそのものであってもよく、その誘導体およびその塩であってもよい。具体的には、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩などがあげられる。
【００２７】
前記Ｂ室に充填される還元糖としては、生体内でカロリー源として代謝・利用されるものであればよく、とくに限定されないが、ブドウ糖、フルクトース、マルトースなどがあげられ、とくにブドウ糖はエネルギー源として最も生体に利用されやすいため、好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。さらに、必要に応じ、これらの還元糖にソルビトール、キシリトール、グリセリンなどを加えた混合物を用いてもよい。
【００２８】
前記Ｂ室に充填されるビタミンＢ₁としては、従来から使用されているものは何れも使用可能であり、たとえばチアミンであってもよく、その誘導体、具体的には、プロスルチアミン、アクトチアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミンなどや、それらの塩、たとえば塩酸チアミン、硝酸チアミンなどであってもよい。
【００２９】
前記Ｃ室に充填されるビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫは、そのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。具体的には、ビタミンＡおよびその誘導体としては、ビタミンＡ₁（レチノール）、ビタミンＡ₂（３−デヒドロレチノール）、ビタミンＡ₃（サブビタミンＡ）、レチネン（ビタミンＡアルデヒド）、ビタミンＡ酸、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどをあげることができる。ビタミンＤおよびその誘導体としてはビタミンＤ₂（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ₃（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ₄、プロビタミンＤ₂（エルゴステリン）、プロビタミンＤ₃（デヒドロコレステリン）などをあげることができる。ビタミンＥおよびその誘導体としてはα−トコフェロール、酢酸トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールなどをあげることができる。ビタミンＫおよびその誘導体としてはビタミンＫ₁（フィロキノン、フィトナジオン）、ビタミンＫ₂（ファルノキノン）、ビタミンＫ₃（メナジオン）、ビタミンＫ₄、ビタミンＫ₅、ビタミンＫ₆、ビタミンＫ₇などをあげることができる。
【００３０】
前記Ａ室および（または）Ｂ室にさらに充填される電解質としては、従来から輸液に用いられている各種水溶性塩があげられる。
【００３１】
たとえば、生体の機能や体液の電解質バランスを維持するうえで必要とされる無機成分（たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、マンガンなどの金属イオンの供給源；塩素、ヨウ素、リンなどの陰イオンの供給源）があげられ、これらのうちから必要に応じて選択のうえ、適宜Ａ室および（または）Ｂ室の輸液に添加される。
【００３２】
電解質のうち、リン供給源であるリンの水溶性塩としては、リン酸またはそのエステルあるいはこれらの塩が好適に用いられる。
【００３３】
リン酸エステルの好ましい例としては、多価アルコールまたは糖のリン酸エステルをあげることができる。多価アルコールのリン酸エステルとしてはグリセロリン酸、マンニトール−１−リン酸、ソルビトール−１−リン酸などがあげられる。糖のリン酸エステルとしては、グルコース−６−リン酸、フルクトース−６−リン酸、マンノース−６−リン酸などがあげられる。これらのリン酸エステルの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩を用いることができ、アルカリ金属塩を好適に用いることができる。
【００３４】
リン酸の塩としては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどのリン酸二水素アルカリ金属、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウムなどのリン酸水素アルカリ金属などがあげられる。
【００３５】
リン酸またはその塩を使用する場合、カルシウムイオン、マグネシウムイオンが存在すると、カルシウム塩、マグネシウム塩を形成し、中性・アルカリ性条件下では沈殿を形成し易いため、これらを配合する場合には、これらをＡ室とＢ室に分けて配合するか、両者をＡ室またはＢ室のいずれか一方に含む場合には、その液性を酸性域（ｐＨ５以下）に調整する必要がある。
【００３６】
前記電解質成分のうち金属イオン供給源の好ましい具体例としては、下記のものがあげられる。
【００３７】
ナトリウム供給源：塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アミノ酸ナトリウム塩、水酸化ナトリウム
カリウム供給源：塩化カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、クエン酸カリウム、アミノ酸カリウム塩、水酸化カリウム
カルシウム供給源：グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、酢酸カルシウム
マグネシウム供給源：硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、アミノ酸マグネシウム塩
亜鉛供給源：硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜鉛、酢酸亜鉛
鉄供給源：硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄
銅供給源：硫酸銅
マンガン供給源：硫酸マンガン
また、陰イオン供給源は、前記金属イオン供給源において金属イオンのカウンターイオンの形で供給することも、アミノ酸、ビタミンなどの塩に含まれる形で供給することもできる。また、塩酸、リン酸などの形で金属イオン供給源、アミノ酸、ビタミンと組み合わせることなく供給することもできる。
【００３８】
本発明の輸液剤においては、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合した後の輸液１０００ｍｌ中に含まれる各成分の量が、アミノ酸１０〜５５ｇ、ビタミンＣ２５〜１３０ｍｇ、ビタミンＡ１０００〜５０００ＩＵ、ビタミンＤ２．５〜１５μｇ、ビタミンＥ５〜２０ｍｇ、ビタミンＫ０．５〜３ｍｇ、還元糖５０〜５００ｇ、ビタミンＢ₁１〜５０ｍｇ、電解質としては、カルシウム３〜１５ｍＥｑ、リン１〜２０ｍｍｏｌ、亜鉛０〜３０μｍｏｌ、マグネシウム２〜１５ｍＥｑ、カリウム１０〜３５ｍＥｑ、ナトリウム１５〜７０ｍＥｑ、塩素０〜８０ｍＥｑ、鉄４〜１００μｍｏｌ、銅０．５〜４０μｍｏｌ、マンガン１．０〜６０μｍｏｌ、ヨウ素０．３〜１μｍｏｌの濃度で使用するのが好ましい。
【００３９】
前記Ａ室におけるアミノ酸およびビタミンＣは、いずれも水溶性であり、ｐＨ５〜８の中性領域で安定であり、１つの輸液中に溶解させても沈殿の生成、変質、着色などがおこらず、安定に存在する。
【００４０】
また、前記Ｂ室における還元糖およびビタミンＢ₁は、いずれも水溶性であり、ｐＨ２．５〜５（より好ましくはｐＨ２．５〜４．５）の領域で安定であるため、１つの輸液中に溶解させても沈殿の生成、変質、着色などがおこらず、安定に存在する。
【００４１】
さらに、前記Ｃ室におけるビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫは、いずれもｐＨ４〜８（より好ましくはｐＨ４．５〜７）の領域で安定であり、また、相互作用による変性もないため、これらを１つの輸液に溶解させても沈殿の生成、変質などは生じない。これらのうち、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫは脂溶性ビタミンであり、必要に応じ、水に安定に溶解させるため、溶解補助剤を添加してもよい。溶解補助剤としては、ポリソルベート８０、２０などの界面活性剤、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどの親水性有機溶媒を単独または組み合わせて使用することができる。前記脂溶性ビタミンは、プラスチック製容器の表面に吸着されやすく、脂溶性ビタミンを含有する輸液は、プラスチック製容器に充填する場合には、表面積の小さい容器に充填されることが好ましい。
【００４２】
電解質は前記Ａ室および（または）Ｂ室に含まれるが、いずれも水溶性が高いものであるため、各室輸液の成分、各室輸液のｐＨなどとの適合性も考慮のうえ、必要に応じて選択のうえ、Ａ室、Ｂ室の輸液のいずれか一方に全てを添加してもよく、Ａ室およびＢ室の輸液に適宜分散して添加してもよい。
【００４３】
また、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合した場合に、ｐＨ４．０〜７．５になるようにしておけば、混合時に沈殿形成、変質を生じず、また、患者に投与する際の疼痛を生じない点から好ましい。
【００４４】
前記各輸液のｐＨ調整に用いられるｐＨ調整剤としては、生理的に許容できるものであればとくに限定されず、たとえば各種の有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基を使用することができるが、有機酸が好適に用いられる。前記有機酸としては、たとえばクエン酸、酢酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸などがあげられ、無機酸としては塩酸、リン酸などをあげることができる。一方、有機塩基としてはクエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、マロン酸ナトリウムなどをあげることができ、無機塩基としては水酸化アルカリ金属などをあげることができる。
【００４５】
なお、Ａ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれる輸液に、葉酸およびビタミンＨが含まれていてもよく、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれる輸液に、ビタミンＢ₁₂が含まれていてもよく、また、Ａ室、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれる輸液にパントテン酸類、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆およびニコチン酸類が含まれていてもよい。
【００４６】
前記葉酸およびビタミンＨのＡ室およびＣ室への含まれ方にはとくに限定はなく、これら２種のビタミンが単独でまたは２種でＡ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれていさえすればよい。ビタミンＢ₁₂のＢ室およびＣ室への含まれ方にもとくに限定はなく、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれていさえすればよい。また、パントテン酸類、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆およびニコチン酸類のＡ室、Ｂ室およびＣ室への含まれ方にもとくに限定はなく、これら４種のビタミンが単独でまたは２種以上でＡ室、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれていさえすればよい。ただし、パントテン酸類がＡ室の輸液に、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆およびニコチン酸類がＢ室の輸液に、ビタミンＢ₁₂、葉酸およびビタミンＨがＣ室の輸液に配合されているのが好ましい。
【００４７】
前記Ａ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれ得る葉酸およびビタミンＨ（ビオチン）も、そのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。葉酸およびビタミンＨはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩として用いることもできる。
【００４８】
前記Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれ得るビタミンＢ₁₂もそのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。具体的には、シアノコバラミン、酢酸、ヒドロキシコバラミン、メチルコバラミンなどがあげられる。
【００４９】
また、前記Ａ室、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれ得るパントテン酸類、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆およびニコチン酸類も、そのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。具体的には、パントテン酸類の誘導体としては、パンテノールなどが、ビタミンＢ₂（リボフラビン）の誘導体としては、リン酸リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチドなどが、ビタミンＢ₆（ピリドキシン）の誘導体としてはリン酸ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサシンなどがあげられる。また、パントテン酸類は、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩などの塩の形で、ビタミンＢ₂およびビタミンＢ₆は塩酸塩などの塩の形で用いてもよい。ニコチン酸類としてはニコチン酸アミド、ニコチン酸などがあげられ、これらは塩の形で使用することもできる。
【００５０】
また、電解質のうちリン酸、リン酸二水素アルカリ金属、リン酸水素アルカリ金属などのリン供給源とカルシウム供給源とが、Ａ室の輸液とＢ室の輸液に分けて含有されているのが、リン酸カルシウムの形成を抑制し、かつ、混合後の輸液剤のｐＨを中性域としやすい点から好ましい。さらに、カルシウム供給源がＡ室の輸液に、リン供給源がＢ室の輸液に含有されているのが好ましい。
【００５１】
また、電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源がＡ室の輸液に含有されており、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液にマグネシウム供給源が含有されているのが好ましい。また、電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源がＡ室の輸液に配合されているのが、Ｂ室のイオン強度が下がり、ビタミンＢ₁が安定化される点から好ましい。
【００５２】
また、各室に収容される輸液には、加熱滅菌時および保存時の着色を防止するために着色防止剤（たとえば、チオグリセロール、ジチオスレオトールなど）を添加してもよい。着色防止剤の添加量は、輸液に対して、通常１％程度以下とするのが好ましい。
【００５３】
さらに、Ａ室および（または）Ｃ室に収容される輸液には、抗酸化剤として、チオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸の塩基性アミノ酸塩（たとえば、Ｌ−リジン亜硫酸塩）などの亜硫酸塩を添加してもよい。とりわけビタミンＣは酸化されやすく、Ａ室に収容される輸液は亜硫酸塩を添加することが好ましい。これらの添加量は、Ａ室またはＣ室の輸液に対して通常０．０２５〜０．２５ｇ／Ｌ程度とするのが好ましく、亜硫酸の塩基性アミノ酸塩を使用する場合には、０．２〜０．７ｇ／Ｌ程度とするのが好ましい。また、亜硫酸の塩基性アミノ酸塩を亜硫酸塩として使用する場合には、亜硫酸塩として含まれるアミノ酸の量も含めて、亜硫酸塩以外のアミノ酸の配合量を調整しなければならない。なお、Ｂ室にはビタミンＢ₁が含有されているので、この分解を防ぐためにＢ室には亜硫酸塩を添加することは好ましくない。また、Ｂ室に収容される輸液には、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの緩衝剤を添加してもよい。これらの添加量は、輸液に対して、通常１％程度以下である。
【００５４】
前記のごとき、本発明の総合輸液剤を形成するＡ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の輸液の容積比は、２０〜２０００：１０〜２５００：１、さらには８０〜３２０：１２０〜４８０：１であるのが好ましい。
【００５５】
前記のごときＡ室〜Ｃ室に充填される各輸液は、いずれも細菌の除去などのためにメンブランフィルターを使用して濾過したのち充填する。本発明の総合輸液剤の各室に充填された輸液には脂肪乳剤が含まれないため、細菌が通過できない０．２μｍの孔径の輸液フィルターを使用して濾過したうえで本発明に用いる輸液容器に充填することができる。
【００５６】
さらにＡ室〜Ｃ室に各輸液剤が充填された本発明の総合輸液剤は、加熱滅菌されているのが好ましく、また、Ａ室〜Ｃ室の輸液は予め加熱滅菌したものを各室に無菌的に充填・密封してもよいが、Ａ室〜Ｃ室に輸液を不活性ガス雰囲気下にて充填・密封後、加熱滅菌するのが効率的であるとともに、細菌の混入による弊害を防止することができる点から好ましい。加熱滅菌の方法としては、慣用の方法をいずれも使用することができ、たとえば、高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワー滅菌などの方法により行なうことができる。
【００５７】
本発明の輸液剤は、充填前に加熱滅菌を行なう場合でも、充填後に加熱滅菌を行なう場合でも、Ａ室〜Ｃ室の輸液は沈殿の生成、変質、着色を生じず、また、含有成分の加熱処理による分解・減少も最小限に抑制することができる。
【００５８】
本発明の総合輸液剤のさらに具体的な例として、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の、Ａ室に、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、ビタミンＣ、パントテン酸類、カルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源を含有するｐＨ５〜８の輸液、Ｂ室に、ブドウ糖、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆、ニコチン酸類およびリン供給源を含有するｐＨ２．５〜５の輸液、Ｃ室に、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ₁₂、葉酸、ビタミンＨおよび溶解補助剤を含有するｐＨ４〜８の輸液が充填されており、かつ、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液に、好ましくはＡ室の輸液にマグネシウム供給源が含有されており、Ａ室、Ｂ室およびＣ室の輸液を混合したのちの輸液のｐＨが４．０〜７．５となる総合輸液剤があげられる。
【００５９】
本発明の総合輸液剤のより好ましい具体例としては、前記具体例においてＡ室〜Ｃ室の輸液を混合したのちの輸液１０００ｍｌ中に各成分が次表記載の範囲となるように配合されている輸液剤をあげることができる。
【００６０】
【表３】

【００６１】
これら総合輸液剤において、Ａ室の輸液、Ｂ室の輸液およびＣ室の輸液の容積比が２０〜２０００：１０〜２５００：１であるのが好ましい。
【００６２】
さらに、これら具体的な本発明の総合輸液剤はいずれも前述の方法により加熱滅菌されていてもよく、各室の輸液はメンブランフィルターにより除菌されたのち充填されていてもよい。
【００６３】
本発明の総合輸液剤に使用する輸液容器としては、前記のごときＡ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部内にＣ室が含有され、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通可能な連通用部材を有している輸液容器があげられる。前記Ａ室とＢ室の間の隔離壁は弱接着された隔離壁であり、Ｃ室が有する連通用部材が破断されたとき、該連通用部材を液中に浮遊させないための変形可能なカバー部材が設けられているのが好ましい。
【００６４】
つぎに、本発明の総合輸液剤に使用する、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合可能な３室を有する輸液容器について具体的に説明する。
【００６５】
図１に、本発明に使用する輸液容器の一例を示す。図１において、１は本発明に使用する輸液容器、２はＡ室、３はＢ室、５はＡ室とＢ室とを、使用時に連通する隔離手段（以下、連通可能な隔離手段ともいう）、６はＣ室が有する連通用部材１１（図２を参照）を破断させたとき、該連通用部材を液中に浮遊させないための変形可能なカバー部材、７はＣ室４（図２を参照）を含有する輸液供給部、８は懸垂孔、９、１０は密封シール部を表わす。
【００６６】
輸液容器１は、ある程度の耐熱性のある軟質合成樹脂、たとえばポリオレフィン類（たとえばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重合体、ポリプロピレンとポリエチレンまたはポリブテンとの混合物、前記ポリオレフィンの部分架橋物、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸エステル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸共重合体、エチレン−無水マレイン酸共重合体など）、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体、フッ化エチレン−塩化ビニリデン共重合体、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート）、ナイロン、スチレン系エラストマーなどを単独でまたはこれら重合体を適宜混合して得られる混合物で形成されるシート、あるいはこれらシートを貼りあわせて形成される多層シートで袋状物を作成し、輸液供給部７を設けた密閉容器である。この容器に使用する耐熱性軟質合成樹脂としては、ポリプロピレンとスチレン系エラストマー（たとえば、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、水素添加スチレン−エチレン−ブタジエン共重合体、水素添加スチレン−イソプレン−スチレンブタジエン共重合体）との混合物などを使用するのが好ましい。
【００６７】
輸液容器１から輸液供給部７をのぞいた容器本体は前記樹脂をブロー成形することにより形成したもの、前記樹脂から形成された２枚のシートの周縁部を融着して形成したもの、インフレーション成形機により前記樹脂を押し出し成形して筒状に成形したものの開口部を融着するなどすることにより製造したもののいずれでもよい。
【００６８】
Ａ室２とＢ室３との間に形成された破断などにより連通可能な隔離手段５は、使用時に隔離手段５で隔離された一方の室を、たとえば外部から押圧することによりシール部が剥離し、輸液が外気にふれることなく混合できるようになっている。
【００６９】
連通可能な隔離手段５は、Ａ室２またはＢ室３を外部から押圧したり握るなどして室内に内圧を生じさせた際に容器本体の周縁部のシール強度および容器本体を形成するシートの破断強度よりも弱い力で破壊または剥離するように輸液容器１を形成する樹脂の特性に応じてシール時の条件（熱シールの場合は金型の温度・押圧力・時間など）を調整して形成される。
【００７０】
Ａ室２とＣ室４との間に形成された連通可能な連通用部材（破断連通用部材）１１の連通前の状態を図２に、連通後の状態を図３にそれぞれ部分断面説明図として示す。
【００７１】
Ｃ室４は、Ａ室２および連通可能な隔離手段５で隔離されたＢ室３からなる筒状の容器本体のＡ室に設けられた輸液供給部７の先端開口を封止する膜１２と、輸液供給部７のＡ室２側に設けられた連通用部材１１に囲まれて形成されている。
【００７２】
連通用部材１１は、Ａ室２の中に突出している。この連通用部材１１は、薄肉脆弱部よりなる周状の破断部１３と、破断部１３の破断操作を行なうためのレバー１４とを有している。破断部１３は、Ｃ室４の縮径部１５とレバー１４の端部とを連結している。レバー１４をカバー部材６とともに把持して横方向に力を加えると、破断部１３が破断して縮径部１５に開口が形成され、Ｃ室４とＡ室２とが連通する。
【００７３】
輸液供給部７と連通用部材１１とは、別部材を接合したものでもよいが、一体に形成されているものが好ましい。
【００７４】
連通用部材１１は、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレートなどの硬質樹脂から形成されている。とくにポリプロピレンが好適に用いられる。連通用部材１１を破断したのち、レバー１４が浮遊しないようにするために変形可能なカバー部材６を設けるのが好ましい。なお、カバー部材６には、Ｃ室に含有される輸液とＡ室、Ｂ室に含有される輸液とが混合されるように、開口した連通部１７が設けられている。
【００７５】
輸液容器１に輸液が充填されたものの製造方法としては、たとえばつぎの方法があげられる。まず所定の大きさ、容量の輸液容器１を形成する部品を製造する。当初、連通可能な隔離手段（弱シール部）５を形成した容器本体の両端は密封シールをしない状態にしておき、Ｂ室３になる側に所定量の輸液を分注し、密封シール部９を密封シールするとともに懸垂口８を形成する。ついで、Ａ室２側に所定量の輸液を分注し、前もってＣ室４を形成し、輸液を分注しておいた輸液供給部７を挿入し、密封シールをする。すなわち、Ｃ室４に予め輸液を分注しておき、Ｃ室４の先端側に膜１２（ポリプロピレン等のプラスチック製、該先端に熱融着可能な材質があることが好ましい）を装着するとともに、Ａ室２側にカバー部材６を装着する。ついで輸液供給部７を形成するポリプロピレン等のプラスチック製の硬質なチューブ１８に挿入するとともにブチルゴムやイソプレンゴム等のゴム、あるいはスチレン系エラストマー（スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体など）やオレフィン系エラストマー等からなる栓体１６を装着する。このようにして組み立てた輸液供給部７を容器本体の先端開口部の途中まで挿入し、そこを密封シールし、本発明の総合輸液剤は完成する。
【００７６】
本発明においては、容器本体は、ポリプロピレンと水素添加スチレン−エチレン−ブタジエン共重合体の混合樹脂を押出成形により筒状に成形したものを使用するのが好ましい。Ｃ室４および連通用部材１１はポリプロピレン、ポリカーボネートなどの硬質樹脂を用いて一体に成形したものを使用するのが好ましい。また、膜１２もポリプロピレン、ポリカーボネートなどの硬質樹脂を用いるのが好ましい。
【００７７】
前記輸液容器ではＡ室２にＣ室４を含有する輸液供給部７を設けたが、Ｂ室などほかの部分に設けてもよい。
【００７８】
本発明の総合輸液剤は、容器内の輸液の変質を防止するために、さらに酸素非透過性の膜材で外包装してもよい。
【００７９】
前記酸素非透過性の膜材としては、たとえばエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルムなどを中間層として含む３層ラミネートフィルム（たとえば外層がポリエステルフィルム、延伸ナイロンフィルム、延伸ポリプロピレンフィルムなどからなり、内層が未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）、アルミニウム層を含むラミネートフィルム（たとえばポリエステルフィルム−アルミニウム層−未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）、無機質蒸着フィルムを含むラミネートフィルム（たとえばポリエステルフィルム−ケイ素蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、延伸ナイロンフィルム−ケイ素蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム−アルミニウム蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、アルミナ蒸着ポリエステルフィルム−ポリ塩化ビニリデンフィルム−未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）などがあげられる。
【００８０】
また、本発明の総合輸液剤に外包装を施す場合には、必要に応じて、外包装に遮光性、紫外線遮断性を持たせることによって、さらに変質の防止をはかることができる。
【００８１】
前記外包装と総合輸液剤との間に脱酸素剤を収容してもよく、さらに常法に準じて、真空包装、不活性ガス（たとえばチッ素ガスなど）充填包装などしてもよい。
【００８２】
前記脱酸素剤としては、たとえば、▲１▼炭化鉄、鉄カルボニル化合物、酸化鉄、鉄粉、水酸化鉄またはケイ素鉄をハロゲン化金属で被覆したもの、▲２▼水酸化アルカリ土類金属もしくは炭酸アルカリ土類金属、活性炭と水、結晶水を有する化合物、アルカリ性物質またはアルコール類化合物と亜二チオン酸塩との混合物、▲３▼第一鉄化合物、遷移金属の塩類、アルミニウムの塩類、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含むアルカリ化合物、チッ素を含むアルカリ化合物またはアンモニウム塩と亜硫酸アルカリ土類金属との混合物、▲４▼鉄もしくは亜鉛と硫酸ナトリウム・１水和物との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、▲５▼鉄、銅、スズ、亜鉛またはニッケル；硫酸ナトリウム・７水和物または１０水和物；およびハロゲン化金属の混合物、▲６▼周期律表第４周期の遷移金属；スズもしくはアンチモン；および水との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、▲７▼アルカリ金属もしくはアンモニウムの亜硫酸塩、亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩；遷移金属の塩類またはアルミニウムの塩類；および水との混合物などを用いることができる。また、市販のものを好適に使用することができ、かかる市販の脱酸素剤としては、たとえば、エージレス（三菱瓦斯化学（株）製）、モデュラン（日本化薬（株）製）などがあげられる。
【００８３】
これら脱酸素剤は本発明の輸液剤に使用する容器に使用する耐熱性軟質合成樹脂に含有させた形で使用することもできる。
【００８４】
本件明細書において、輸液成分であるアミノ酸の量は、遊離アミノ酸である場合にはその量を、アミノ酸の塩である場合には遊離アミノ酸に換算した量を、誘導体としている場合には誘導する前の元のアミノ酸の量を、ジペプチド類とした場合には、その構成成分であるアミノ酸のそれぞれに換算しなおした量をベースとするものである。また、輸液成分であるビタミンの量は、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫにはそれぞれに複数種のビタミンが知られているが、これら複数種ビタミンの総和の量をベースとし、各種ビタミンが誘導体として使用される場合には、誘導する前のビタミンの量を、塩として使用される場合には、遊離の形での量をベースとするものである。
【００８５】
【実施例】
つぎに本発明の総合輸液剤を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００８６】
実施例１
［総合輸液剤の製造］
（１）表１に示すアミノ酸のうち、Ｌ−システイン塩酸塩を除くアミノ酸を約８０℃に加温した注射用水（所定量の８０％量）に溶解し、ついで電解質を溶解する。溶解後直ちに室温まで冷却し、Ｌ−システイン塩酸塩、アスコルビン酸、パンテノール、クエン酸および亜硫酸水素ナトリウムを溶解する。コハク酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．２に調整後全量を４００ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ａ室調合液）。なお、調合液はすべて窒素気流下で調製した。
【００８７】
【表４】

【００８８】
（２）表２に示す成分のうち、ブドウ糖とリン酸二水素カリウムを約６０℃に加温した注射用水（所定量の７０％量）に溶解する。室温まで冷却したこの溶液に塩酸チアミン、リン酸リボフラビンナトリウム、塩酸ピリドキシンおよびニコチン酸アミドを溶解し、コハク酸を用いてｐＨ３．７に調整後全量を６００ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ｂ室調合液）。なお、調合液はすべて窒素気流下で調製し、ビタミン混合後は遮光下で調製した。
【００８９】
【表５】

【００９０】
（３）表３に示す脂溶性ビタミン（パルミチン酸レチノール、エルゴカルシフェロール、酢酸トコフェロール、フィトナジオン）を所定量のポリソルベート８０（日光ケミカルズ（株）製のＴＯ−１０Ｍ）中に約７０℃で加温溶解する（Ｃ₁液）。別に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で約ｐＨ８に調整した注射用水（所定量の６０％量）に葉酸、ビオチン、ビタミンＢ₁₂およびプロピレングリコール（エイエス化成（株）製のプロピレングリコール日局品）を約７０℃で加温溶解する（Ｃ₂液）。Ｃ₂液をＣ₁液に撹拌しながら徐々に添加したのち、クエン酸または水酸化ナトリウムの混合液を用いてｐＨ６．２に調整後全量を２．５ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ｃ室調合液）。なお、調合後はすべて窒素気流下、遮光下で調製した。
【００９１】
【表６】

【００９２】
（４）Ａ室調合液とＢ室調合液は、ポリプロピレンと水素添加スチレン−エチレン−ブタジエンコポリマーの混合樹脂からなるソフトバッグの弱シール部で隔離された薬剤室にそれぞれ４００ｍＬ（Ａ室）と６００ｍＬ（Ｂ室）を充填する。Ｃ室調合液は環状ポリオレフィン製チューブに２．５ｍＬ充填後、Ａ室に設けた輸液供給部内に装着する。空間部をチッ素置換後、各室の開口部を融着密封シールする。密封後、１０５℃で１０分間熱水スプレー滅菌を行なう。
【００９３】
（５）酸素非透過性膜材（外層が延伸ナイロン、内層がポリエチレン、中間層がエチレン−ビニルアルコール共重合体のラミネートフィルム）からなる外袋に（４）で調製した輸液入りソフトバッグおよび脱酸素剤（エージレス、三菱瓦斯化学（株）製）を入れたのち密封する。
【００９４】
［Ａ室輸液剤〜Ｃ室輸液剤および３液混合輸液剤の安定性評価］
Ａ室輸液剤、Ｂ室輸液剤、Ｃ室輸液剤およびこれらを混合した混合輸液剤の安定性を下記方法によって評価する。結果をそれぞれ表４〜表７に示す。
【００９５】
（Ａ室輸液剤の安定性）
実施例１−（１）で得られたＡ室調合液をチッ素で置換したソフトバッグに充填し、脱酸素剤（エージレス、三菱瓦斯化学（株）製）とともに酸素非透過性膜材（外層が延伸ナイロン、内層がポリエチレン、中間層がエチレン−ビニルアルコール共重合体のラミネートフィルム）からなる外袋に入れ密封したサンプルを４０℃、５０℃および６０℃の恒温槽に所定の期間保存後、外袋を開封し、肉眼で外観を観察した。輸液の着色の指標として４００ｎｍにおける吸光度を分光光度計により測定した。ｐＨはｐＨメーターにより測定した。アスコルビン酸およびパンテノールは高速液体クロマトグラフ法により、また塩酸システインはＤＴＮＢ（５，５′−ジチオビス−（２−ニトロ安息香酸））により発色させ、４１０ｎｍの吸光度を測定して定量した。
【００９６】
【表７】

【００９７】
（Ｂ室輸液剤の安定性）
実施例１−（２）で得られたＢ室調合液をチッ素置換したソフトバッグに充填し、外袋包装を施したサンプルを６０℃の恒温槽に所定の期間保存後、外袋を開封し肉眼で外観を観察した。輸液の着色の指標として４００ｎｍの吸光度を分光光度計により測定した。ｐＨはｐＨメーターにより測定した。塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸アミドは高速液体クロマトグラフ法により、またリン酸リボフラビンナトリウムはルミフラビン蛍光法（化学大辞典（共立出版（株）より１９６０年発行）８６２頁）により定量した。
【００９８】
【表８】

【００９９】
（Ｃ室輸液剤の安定性）
実施例１−（３）で得られたＣ室調合液をチッ素置換した環状ポリオレフィン製チューブに充填し、４０℃および５０℃の恒温槽に所定の期間保存後、Ｃ室を開封し、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、フィトナジオン、葉酸、ビタミンＨおよびビタミンＢ₁₂含量を高速液体クロマトグラフ法により定量した。
【０１００】
【表９】

【０１０１】
（３液混合輸液剤の安定性）
実施例１−（５）で製造したサンプルの外袋を開封してＡ室輸液〜Ｃ室輸液を混合する。混合液の入ったソフトバッグを褐色の遮光フィルムで覆い、蛍光灯散光下（約８００Ｌｕｘ）室温で保存した。２４時間後および４８時間後に外観を観察し、前記と同様の方法で吸光度、ｐＨおよびビタミン含量（塩酸チアミン、アスコルビン酸）を測定した。
【０１０２】
【表１０】

【０１０３】
本発明の輸液は、用時隔壁を開通し、３液を混合した後投与されるが、混合液の安定性は、４８時間後も良好であった。
【０１０４】
実施例２〜１３
表８〜１１に記載の成分を実施例１と同様に処理してＡ室輸液〜Ｃ室輸液を製造し、本発明の総合輸液剤を得る。
【０１０５】
【表１１】

【０１０６】
【表１２】

【０１０７】
【表１３】

【０１０８】
【表１４】

【０１０９】
【発明の効果】
本発明の総合輸液剤は、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の各室に、アミノ酸、ビタミン、電解質および還元糖を特定の区分で配合することにより、患者の生命維持に必要なこれら成分全てを含むとともに、沈殿の生成、変質、着色を生じず、成分の分解・減少も最小限に抑制され、長期間安定に保存することができる。
【０１１０】
かかる本発明の総合輸液剤は、患者に投与する前に、連通可能な隔離手段で区画されたＡ室〜Ｃ室の輸液を混合したのち、必要に応じて輸液フィルターを通過させたうえで、経静脈的に患者に投与することができ、末梢静脈および中心静脈のいずれを経由して投与してもよい。
【０１１１】
本発明の総合輸液剤は必要時に内容物を外気にさらすことなく混合することができ、使用時の混合操作で菌汚染が生じることもなく、また、脂肪乳剤を含む必要がなく、患者に投与する直前に細菌が通過できない輸液フィルターを通過させることができるため、輸液投与に伴う感染症の危険性を最小限に止めることができる。
【０１１２】
さらに、本発明の総合輸液製剤は脂肪乳剤を含まないため、患者臓器への脂肪蓄積、血中トリグリセリド濃度の上昇をきたすこともなく、長期間にわたって投与する場合でも安全性が高い。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に使用される輸液容器の一例を示す概略説明図である。
【図２】図１に示される輸液容器を構成する輸液供給部中の連通用部材が連通する前の状態を示す部分断面説明図である。
【図３】図１に示される輸液容器を構成する輸液供給部中の連通用部材が破断により連通したのちの状態を示す部分断面説明図である。
【符号の説明】
１ 輸液容器
２ Ａ室
３ Ｂ室
４ Ｃ室
５ 連通可能な隔離手段
６ カバー部材
７ 輸液供給部
８ 懸垂孔
９、１０ 密封シール部
１１ 連通用部材
１２ 膜
１３ 破断部
１４ レバー
１５ 縮径部
１６ 栓体
１７ 連通部
１８ チューブ[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a general infusion. More specifically, an infusion solution containing amino acids and vitamin C in the A chamber of an infusion container having three chambers that are separated by a separating means and a communicating member that can communicate and can be mixed without exposing the contents to the outside air after communication. , Reducing sugar and vitamin B in room B ₁ Infusions containing vitamin A, vitamin D, vitamin E and vitamin K in room C, and electrolytes in the infusions of room A and / or room B The present invention relates to a general infusion solution that contains all the components necessary for maintaining life, can be stored stably for a long period of time, can pass through an infusion filter, and can be easily mixed and used at the time of use.
[0002]
[Prior art]
Traditionally, oral nutrition and tube feeding for the maintenance of the patient's life are impossible or insufficient, or even if they are possible, the digestive absorption function of the patient is extremely poor, Furthermore, in the case of a pathological condition in which the passage of food through the digestive tract leads to worsening of the primary disease, intravenous fluids are administered for nutritional supplementation. As such infusions, sugar infusions containing reducing sugars, amino acid infusions containing essential amino acids, electrolyte infusions containing minerals, mixed vitamins containing various vitamins, and the like are commercially available. These infusions are appropriately mixed at the time of use according to the patient's symptoms.
[0003]
However, mixing at the time of use of an infusion solution is a cumbersome operation for workers, and there is a problem of bacterial contamination at the time of mixing, and a comprehensive infusion agent containing all reducing sugars, amino acids, vitamins and electrolytes is required. .
[0004]
However, the conditions under which these components exist stably differ, and when they are mixed, various problems occur and they cannot be used as infusion solutions (Pharmaceutical Journal Vol. 15, No. 9, pages 111-123 (1979)).
[0005]
For example, it is known that when an infusion solution in which sugars and amino acids are dissolved is heat-sterilized, significant coloration is caused by the Maillard reaction.
[0006]
There are water-soluble and fat-soluble vitamins, and it is difficult to dissolve them all in a single solvent. In addition, vitamins are generally unstable. When combined, decomposition occurs. For example, vitamin C is vitamin B ₁₂ It is known to promote the decomposition of
[0007]
Furthermore, it is known that an infusion solution containing phosphoric acid and calcium among electrolytes is likely to cause precipitation of calcium phosphate when sterilized by heating if neutral or alkaline.
[0008]
As an infusion solution to solve this problem, Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-209799 discloses fat emulsion, sugar, vitamin C, vitamin B in the first chamber. ₁ , Vitamin B ₂ Contains infusions containing vitamin A, vitamin D, vitamin E, and vitamin K, with amino acids, electrolytes, and vitamin B in the second chamber ₆ , Vitamin B ₁₂ And an infusion solution containing an infusion containing folic acid, and a fat emulsion together with sugar, amino acid, electrolyte and vitamin by removing the isolation means between the first chamber and the second chamber at the time of use and mixing The preparation of an infusion solution containing is described.
[0009]
However, with this infusion, vitamin B ₁ In addition, a fat emulsion is included in the first chamber to stabilize fat-soluble vitamins, but vitamin B is used to avoid fat breakdown. ₁ Has been adjusted to a neutral pH that cannot be present stably (Japanese Patent Laid-Open No. 9-59150). In addition, when administering an infusion solution to a patient, the infusion solution is administered through an infusion filter (pore size: about 0.20 μm) through which bacteria cannot pass. However, since fat emulsions cause clogging of the filter, fat emulsions are included. The infusion solution has not been put into practical use (edited by Yoshihiko Shimada: Infusion filter, pages 2 to 16).
[0010]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-203959 discloses an infusion solution consisting of a solution containing a reducing sugar and a solution containing an amino acid. ₂ And vitamin C containing pH 5.0 to 7.0 are disclosed, and fat-soluble vitamins such as vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, and vitamin B are disclosed. ₁ , Vitamin B ₁₂ Is formulated in a solution containing a reducing sugar.
[0011]
However, fat-soluble vitamins are easily adsorbed in plastic containers in aqueous solutions that do not contain fat emulsions. Therefore, when they are added to reducing sugar solutions enclosed in large-capacity containers, the content decreases due to adsorption into the containers. . Vitamin B ₁ And vitamin B ₁₂ Are known to have different pH ranges where they can exist most stably.
[0012]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention provides a comprehensive infusion that contains all reducing sugars, amino acids, vitamins and electrolytes, is stable and does not contain a fat emulsion, and passes through an infusion filter.
[0013]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to the following general infusions.
[0014]
An infusion container having three chambers, which are partitioned by a separating means capable of communication, and can be mixed without exposing the contents to the outside air after communication.
An infusion containing amino acids and vitamin C in room A;
Reducing sugar and vitamin B in room B ₁ An infusion containing,
Infusion containing vitamin A, vitamin D, vitamin E and vitamin K in room C
A comprehensive infusion agent (Claim 1), wherein the infusion fluid in the A chamber and / or the B chamber further contains an electrolyte (Claim 1),
The infusion solution after the pH of the infusion solution in room A is 5 to 8, the pH of the infusion solution in room B is 2.5 to 5, the pH of the infusion solution in room C is 4 to 8, and the infusion solution in room A to room C is mixed The infusion solution (Claim 2) according to claim 1, wherein the pH is 4.0 to 7.5.
The infusion solution in room B has a pH of 2.5 to 4.5, and the infusion solution in room C has a pH of 4.5 to 7.
Each of folic acid and vitamin H is contained in at least one of the infusions of chamber A and chamber C, and vitamin B ₁₂ Is contained in infusions in either room B or room C, pantothenic acids, vitamin B ₂ , Vitamin B ₆ And the nicotinic acids are contained in at least one of the infusion solutions in the A chamber, the B chamber, and the C chamber (Claim 4),
Pantothenic acids in vitamin B ₂ , Vitamin B ₆ And nicotinic acids in the B room infusion, vitamin B ₁₂ , Folic acid and vitamin H are contained in the infusion solution of the C chamber (claim 5),
Pantothenic acids in vitamin B ₂ , Vitamin B ₆ And nicotinic acids in the B room infusion, vitamin B ₁₂ , Folic acid and vitamin H are contained in the infusion solution in the C chamber, the infusion solution in the A chamber has a pH of 5 to 8, the infusion solution in the B chamber has a pH of 2.5 to 4.5, and the infusion solution in the C chamber has a pH of 4 The comprehensive infusion (1) according to claim 1, which is from 5 to 7 (claim 6),
The infusion solution according to claim 1, 2, 3, 4, 5 or 6, wherein a phosphorous source and a calcium source in the electrolyte are separately contained in the infusion solution of the A chamber and the infusion solution of the B chamber. (Claim 7),
The total infusion solution according to claim 1, 2, 3, 4, 5 or 6, wherein the calcium supply source of the electrolyte is contained in the infusion solution of the A chamber and the phosphorus supply source is contained in the infusion solution of the B chamber. ,
Among the electrolytes, a sodium source, a potassium source, a chlorine source, and a zinc source are contained in the infusion solution of the A room, and at least one of the infusion solutions of the A room and the B room contains a magnesium source. A comprehensive infusion according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 (claim 9),
A sodium source, a potassium source, a magnesium source, a chlorine source, and a zinc source among electrolytes are contained in the infusion solution of the room A, or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8. A comprehensive infusion according to claim 8 (claim 10),
The volume ratio of the infusion of the A chamber, the infusion of the B chamber, and the infusion of the C chamber is 20 to 2000: 10 to 2500: 1, or 2, 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10. A comprehensive infusion preparation according to claim 10 (claim 11),
A comprehensive infusion preparation according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11, which is heat sterilized (claim 12),
An infusion container having three chambers, which are partitioned by a separating means capable of communication, and can be mixed without exposing the contents to the outside air after communication.
In room A, L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-valine, L-cysteine, L-tyrosine, L-arginine, L- Histidine, L-alanine, L-aspartic acid, L-glutamic acid, glycine, L-proline, L-serine, vitamin C, pantothenic acids, calcium source, sodium source, potassium source, chlorine source and zinc source PH 5-8 infusion containing
In room B, glucose, vitamin B ₁ , Vitamin B ₂ , Vitamin B ₆ PH 2.5-5 infusion containing nicotinic acids and a phosphorus source,
In room C, vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, vitamin B ₁₂ PH 4-8 infusion containing folic acid, vitamin H and solubilizer
Is filled, and at least one of the infusions in the A chamber and the B chamber contains a magnesium supply source, and the pH of the infusion solution after mixing the infusion solutions in the A chamber to the C chamber is 4.0 to 7 .5, a general infusion agent (claim 13),
The infusion solution in room B has a pH of 2.5 to 4.5, and the infusion solution in room C has a pH of 4.5 to 7, 14 (13).
The infusion solution according to claim 13 or 14, wherein the infusion solution in room A contains a magnesium supply source (claim 15),
The total infusion solution (Claim 16) according to claim 13, 14 or 15, wherein the amount of each component contained in 1000 ml of the infusion after mixing the infusion of the A chamber to the C chamber is in the following range:
[0015]
[Table 2]

[0016]
The infusion solution in the A room, the infusion solution in the B room, and the infusion solution in the C room is 20 to 2000: 10 to 2500: 1, and is a comprehensive infusion agent (Claim 17),
A comprehensive infusion according to claim 13, 14, 15, 16 or 17, which is sterilized by heating (claim 18),
The sulfite is contained in the infusion solution in the A chamber, wherein the sulfite is contained in the infusion solution of the A chamber. A comprehensive infusion of (Claim 19),
Claims 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 wherein L-lysine sulfite is contained in the infusion solution of room A Or a comprehensive infusion according to claim 18 (claim 20),
The infusion container has an isolation wall that can communicate between the A chamber and the B chamber, the infusion supply section is provided in the A chamber or the B chamber, the C chamber is contained in the infusion supply section, and the C chamber is broken. A communication member that communicates with the A chamber or the B chamber is provided by claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , 17, 18, 19, or 20 (Claim 21),
The isolation wall between the A chamber and the B chamber is a weakly bonded isolation wall, and the communication member of the C chamber protrudes into the A or B chamber that can communicate with the C chamber and is broken from the outside of the infusion container A comprehensive infusion according to claim 21 (claim 22) and
23. A comprehensive infusion solution according to claim 22, wherein a deformable cover member is provided to prevent the communicating member from floating in the liquid when the communicating member of the C chamber is broken.
[0017]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is an infusion container having three chambers that are partitioned by a separating means that can communicate, and can be mixed without exposing the contents to outside air after communication.
An infusion containing amino acids and vitamin C in room A;
Reducing sugar and vitamin B in room B ₁ An infusion containing,
Infusion containing vitamin A, vitamin D, vitamin E and vitamin K in room C
Is a general infusion agent characterized by further containing an electrolyte in the infusion solution of the A chamber and / or the B chamber,
Since the infusion container is an infusion container having three chambers that are partitioned by an isolating means that can communicate and can mix without exposing the contents to outside air after communication, there is no problem of bacterial contamination during use and mixing.
[0018]
In addition, it contains all the components necessary for maintaining the patient's life (amino acids, electrolytes, vitamins, reducing sugars), but stably puts the components in different conditions that exist stably in three separate rooms until use. By storing under various conditions, it is possible to avoid various problems such as the formation of precipitates, alteration, and coloring that occur when they are premixed and stored for a long period of time.
[0019]
Furthermore, since the infusion of the present invention does not contain a fat emulsion in any of the rooms A to C, it can be sterilized by an infusion filter that cannot pass bacteria, and infection that causes problems when administering the infusion The risk of symptoms can be further reduced.
[0020]
Specific examples of combinations of components that do not cause problems due to the interaction between the components include infusion solutions containing amino acids and vitamin C in the A chamber, reducing sugars and vitamin B in the B chamber. ₁ A general infusion that contains vitamin A, vitamin D, vitamin E, and vitamin K in an infusion solution containing C, and further contains an electrolyte in the infusion solution in chamber A and / or B can give.
[0021]
Examples of amino acids filled in the A chamber include various amino acids (essential amino acids, non-essential amino acids) that have been conventionally contained in amino acid infusion solutions for the purpose of supplementing the living body, such as L-isoleucine, L -Leucine, L-valine, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-arginine, L-histidine, glycine, L-alanine, L-proline, L-aspartic acid, Examples include L-serine, L-tyrosine, L-glutamic acid, L-cysteine, L-cystine and the like. These amino acids do not necessarily need to be used in the form of free amino acids, but are inorganic acid salts (for example, L-lysine hydrochloride, L-lysine sulfite, L-cysteine hydrochloride (monohydrate), etc.), organic Acid salts (for example, L-lysine acetate, L-lysine malate, L-cysteine malate, etc.), ester forms that can be hydrolyzed in vivo (for example, L-tyrosine methyl ester, L-methionine methyl ester) , L-methionine ethyl ester, etc.), N-substituted products (for example, N-acetyl-L-tryptophan, N-acetyl-L-cysteine, N-acetyl-L-proline, etc.) and the like. In addition, dipeptides obtained by peptide bonding of the same or different amino acids (for example, L-tyrosyl-L-tyrosine, L-alanyl-L-tyrosine, L-arginyl-L-tyrosine, L-tyrosyl-L-arginine, etc.) You may use in the form of.
[0022]
The content ratio of these amino acids is not particularly limited as long as it contains components necessary for the maintenance of the patient's life, and is usually an index known in the art (1) Essential amino acids determined by Rose et al. In 1944 Vuj-N prescription based on required amount, (2) 1957 FAO special committee report, (3) 1965 FAO / WHO joint committee report human milk or whole egg amino acid composition, (4) The ratio of various essential amino acids to non-essential amino acids (so-called E / N ratio) or the ratio of essential amino acids to all amino acids (so-called E / T ratio) Changed blends or branched chain amino acids were added as appropriate, taking into account the ratio of essential amino acids or non-essential amino acids. Such as is used.
[0023]
Specific examples of such amino acid compositions include, for example, amino acid compositions for postoperative patients (Japanese Patent Laid-Open Nos. 55-33446 and 55-36457), amino acid compositions containing a large amount of essential amino acids (Japanese Patent Laid-Open No. 56). No. 8312), an amino acid composition containing 29 to 33% of branched chain amino acids and having an increased content of L-cysteine, which is essential in the neonatal period (Japanese Patent Publication No. 1-19363), L-tyrosine and L-phenylalanine Amino acid composition for neonates and patients with impaired liver function (JP-B-3-28403), muscle protein disintegration with a weight ratio of 1: 12-17 and an increased L-lysine content of 9.5% or more of all amino acids For example, a composition containing only branched chain amino acids (Japanese Patent Publication No. 4-14646).
[0024]
These amino acids are not limited to the compositions described in the above patent publications, and based on these, some of the amino acids are modified (for example, no significant nutritional difference is caused). In the range, essential amino acids or non-essential amino acids were increased or decreased, or essential amino acids or non-essential amino acids were increased or decreased while maintaining the ratio of essential amino acids to non-essential amino acids), and the concentration and total amount of amino acids while maintaining the composition pattern In which amino acids that can be understood as nutritionally equivalent are substituted for each other (for example, cysteine, cystine, methionine in sulfur-containing amino acids, phenylalanine, tyrosine in aromatic amino acids, etc.) Can also be suitably used in the present invention.
[0025]
In particular, Japanese Patent Publication No. 1-19363 and No. 3-28403 describe nutritionally excellent amino acid infusion compositions, and the amino acid compositions and amino acid patterns specifically described in these patent publications. Amino acid infusion solutions having the above or those modified in the nutritionally equivalent range can be preferably used.
[0026]
Vitamin C filled in the A chamber may be vitamin C itself, or a derivative or salt thereof. Specific examples include vitamin C (ascorbic acid), sodium ascorbate, ascorbyl palmitate, ascorbyl dipalmitate, ascorbic acid phosphate magnesium salt, and the like.
[0027]
The reducing sugar filled in the B room is not particularly limited as long as it is metabolized and used as a calorie source in the living body, and examples thereof include glucose, fructose, maltose, etc. In particular, glucose is an energy source. It is preferable because it is most easily used for living bodies. These may be used alone or in combination of two or more. Furthermore, you may use the mixture which added sorbitol, xylitol, glycerol, etc. to these reducing sugars as needed.
[0028]
Vitamin B filled in the B chamber ₁ Any of those conventionally used can be used, for example, thiamine, and derivatives thereof, specifically, prosultiamine, actiamine, thiamine disulfide, fursultiamine, etc. These salts may be, for example, thiamine hydrochloride, thiamine nitrate and the like.
[0029]
Vitamin A, vitamin D, vitamin E, and vitamin K filled in the C chamber may be per se or may be used in the form of derivatives thereof. Specifically, vitamin A and its derivatives include vitamin A ₁ (Retinol), vitamin A ₂ (3-dehydroretinol), vitamin A _Three (Subvitamin A), retinene (vitamin A aldehyde), vitamin A acid, retinol palmitate, retinol acetate and the like can be mentioned. Vitamin D and its derivatives include vitamin D ₂ (Ergocalciferol), vitamin D _Three (Cholecalciferol), vitamin D _Four , Provitamin D ₂ (Ergosterin), provitamin D _Three (Dehydrocholesterin) and the like. Examples of vitamin E and derivatives thereof include α-tocopherol, tocopherol acetate, β-tocopherol, γ-tocopherol, and δ-tocopherol. Vitamin K and its derivatives include vitamin K ₁ (Phylloquinone, phytonadione), vitamin K ₂ (Farnoquinone), vitamin K _Three (Menadione), vitamin K _Four , Vitamin K _Five , Vitamin K ₆ , Vitamin K ₇ Etc.
[0030]
Examples of the electrolyte further filled in the A chamber and / or the B chamber include various water-soluble salts conventionally used for infusion.
[0031]
For example, inorganic components (eg, sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, iron, copper, manganese and other metal ion sources required to maintain biological functions and electrolyte balance in body fluids; chlorine, iodine , A source of anions such as phosphorus), and the like is selected as necessary from the above, and is appropriately added to the infusion of the A chamber and / or the B chamber.
[0032]
Among the electrolytes, phosphoric acid or its ester or a salt thereof is preferably used as the water-soluble salt of phosphorus which is a phosphorus supply source.
[0033]
Preferable examples of the phosphate ester include polyhydric alcohols or sugar phosphate esters. Examples of the polyhydric alcohol phosphate include glycerophosphoric acid, mannitol-1-phosphate, and sorbitol-1-phosphate. Examples of sugar phosphates include glucose-6-phosphate, fructose-6-phosphate, mannose-6-phosphate, and the like. As salts of these phosphate esters, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium can be used, and alkali metal salts can be preferably used.
[0034]
Examples of the phosphoric acid salt include alkali metal dihydrogen phosphates such as sodium dihydrogen phosphate and potassium dihydrogen phosphate, and alkali metal hydrogen phosphates such as sodium hydrogen phosphate and potassium hydrogen phosphate.
[0035]
When using phosphoric acid or its salt, if calcium ion and magnesium ion are present, calcium salt and magnesium salt are formed, and precipitates are easily formed under neutral / alkaline conditions. When these are divided into the A chamber and the B chamber, or when both are contained in either the A chamber or the B chamber, it is necessary to adjust the liquidity to an acidic region (pH 5 or less).
[0036]
Among the electrolyte components, preferred specific examples of the metal ion supply source include the following.
[0037]
Sodium source: sodium chloride, sodium lactate, sodium acetate, sodium sulfate, sodium glycerophosphate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium citrate, amino acid sodium salt, sodium hydroxide
Potassium source: potassium chloride, potassium glycerophosphate, potassium sulfate, potassium acetate, potassium lactate, potassium iodide, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium citrate, amino acid potassium salt, potassium hydroxide
Calcium source: calcium gluconate, calcium chloride, calcium glycerophosphate, calcium lactate, calcium pantothenate, calcium acetate
Magnesium source: Magnesium sulfate, magnesium chloride, magnesium glycerophosphate, magnesium acetate, magnesium lactate, amino acid magnesium salt
Zinc source: Zinc sulfate, zinc chloride, zinc gluconate, zinc lactate, zinc acetate
Iron source: iron sulfate, ferrous chloride, ferric chloride, iron gluconate
Copper source: Copper sulfate
Manganese source: Manganese sulfate
In addition, the anion supply source can be supplied in the form of counter ions of metal ions in the metal ion supply source, or can be supplied in a form contained in a salt such as amino acid or vitamin. Further, it can be supplied in the form of hydrochloric acid, phosphoric acid or the like without being combined with a metal ion source, amino acid and vitamin.
[0038]
In the infusion agent of the present invention, the amount of each component contained in 1000 ml of the infusion after mixing the infusions of the A chamber to the C chamber was 10 to 55 g of amino acid, 25 to 130 mg of vitamin C, 1000 to 5000 IU of vitamin A, vitamin D2. 5-15μg, vitamin E 5-20mg, vitamin K 0.5-3mg, reducing sugar 50-500g, vitamin B ₁ 1-50 mg, as electrolyte, calcium 3-15 mEq, phosphorus 1-20 mmol, zinc 0-30 μmol, magnesium 2-15 mEq, potassium 10-35 mEq, sodium 15-70 mEq, chlorine 0-80 mEq, iron 4-100 μmol, copper 0 It is preferable to use them at concentrations of 5 to 40 μmol, manganese 1.0 to 60 μmol, and iodine 0.3 to 1 μmol.
[0039]
Amino acids and vitamin C in the A chamber are both water-soluble, stable in a neutral range of pH 5 to 8, and no precipitate is formed, altered or colored even when dissolved in one infusion solution. It exists stably.
[0040]
In addition, reducing sugar and vitamin B in the B chamber ₁ Are water-soluble and stable in the range of pH 2.5 to 5 (more preferably pH 2.5 to 4.5), so that even if dissolved in one infusion solution, precipitates are formed, altered, and colored. It does not happen, and exists stably.
[0041]
Furthermore, vitamin A, vitamin D, vitamin E and vitamin K in the C chamber are all stable in the pH range of 4 to 8 (more preferably pH 4.5 to 7), and are not denatured by interaction. Even if these are dissolved in one infusion solution, no precipitate is produced or altered. Among these, vitamin A, vitamin D, vitamin E, and vitamin K are fat-soluble vitamins, and if necessary, a dissolution aid may be added to stably dissolve in water. As a solubilizer, surfactants such as polysorbate 80 and 20 and hydrophilic organic solvents such as propylene glycol, ethylene glycol and polyethylene glycol can be used alone or in combination. The fat-soluble vitamin is easily adsorbed on the surface of a plastic container, and the infusion solution containing the fat-soluble vitamin is preferably filled in a container having a small surface area.
[0042]
The electrolyte is contained in the A chamber and / or the B chamber, both of which are highly water-soluble. Therefore, it is necessary to consider the compatibility with the components of each room infusion, the pH of each room infusion, etc. Depending on the selection, all may be added to any one of the infusions of the A chamber and the B chamber, or may be appropriately dispersed in the infusion solutions of the A chamber and the B chamber.
[0043]
In addition, when mixing the infusions of room A to room C, if the pH is adjusted to 4.0 to 7.5, precipitation or alteration does not occur at the time of mixing, and pain when administered to a patient is reduced. It is preferable because it does not occur.
[0044]
The pH adjusting agent used for adjusting the pH of each infusion is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable, and various organic acids, inorganic acids, organic bases, inorganic bases can be used, for example. Organic acids are preferably used. Examples of the organic acid include citric acid, acetic acid, succinic acid, gluconic acid, lactic acid, malic acid, maleic acid, and malonic acid, and examples of the inorganic acid include hydrochloric acid and phosphoric acid. On the other hand, examples of the organic base include sodium citrate, sodium gluconate, sodium lactate, sodium malate, sodium acetate, sodium maleate, and sodium malonate, and examples of the inorganic base include alkali metal hydroxide. Can do.
[0045]
It should be noted that folic acid and vitamin H may be contained in the infusion contained in at least one of chamber A and C, and vitamin B was contained in the infusion contained in at least one of chambers B and C. ₁₂ In addition, pantothenic acids, vitamin B may be included in the infusion contained in at least one of the A chamber, the B chamber, and the C chamber. ₂ , Vitamin B ₆ And nicotinic acids may be included.
[0046]
The way in which the folic acid and vitamin H are contained in the A chamber and the C chamber is not particularly limited, and these two vitamins may be contained alone or even in at least one of the A chamber and the C chamber. That's fine. Vitamin B ₁₂ There is no particular limitation on the manner of inclusion in the B and C chambers as long as they are contained in at least one of the B and C chambers. Pantothenic acids, vitamin B ₂ , Vitamin B ₆ There is no particular limitation on the way nicotinic acids are contained in the A, B and C chambers, and these four vitamins are used alone or in combination of two or more in at least one of the A, B and C chambers. It only has to be included. However, pantothenic acids may be added to the infusion of room A, vitamin B ₂ , Vitamin B ₆ And nicotinic acids in the B room infusion, vitamin B ₁₂ It is preferred that folic acid and vitamin H are blended in the C chamber infusion.
[0047]
Folic acid and vitamin H (biotin) that may be contained in at least one of the A chamber and the C chamber may be themselves or may be used in the form of a derivative thereof. Folic acid and vitamin H can also be used as alkali metal salts such as sodium and potassium, and alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium.
[0048]
Vitamin B that can be contained in at least one of the B chamber and the C chamber ₁₂ May be used in the form of its derivatives. Specific examples include cyanocobalamin, acetic acid, hydroxycobalamin, and methylcobalamin.
[0049]
In addition, pantothenic acids and vitamin B that can be contained in at least one of the A chamber, the B chamber, and the C chamber ₂ , Vitamin B ₆ And nicotinic acids may be used as such or in the form of their derivatives. Specifically, pantothenic acid derivatives include panthenol and vitamin B. ₂ (Riboflavin) derivatives include riboflavin phosphate, flavin mononucleotide, flavin adenine dinucleotide, etc. ₆ Examples of (pyridoxine) derivatives include pyridoxine phosphate, pyridoxal, pyridoxacin and the like. In addition, pantothenic acids are in the form of salts such as alkali metal salts such as sodium and potassium, and alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium. ₂ And vitamin B ₆ May be used in the form of a salt such as hydrochloride. Examples of nicotinic acids include nicotinamide and nicotinic acid, and these can also be used in the form of a salt.
[0050]
In addition, among electrolytes, phosphorous acid, alkali metal dihydrogen phosphate, alkali metal hydrogen phosphate, and the like, and a phosphorus supply source and a calcium supply source are separately contained in the infusion solution in room A and the infusion solution in room B. It is preferable from the viewpoint that the formation of calcium phosphate is suppressed and the pH of the infusion after mixing is easily set to a neutral range. Further, it is preferable that the calcium supply source is contained in the infusion solution in the A chamber and the phosphorus supply source is contained in the infusion solution in the B chamber.
[0051]
In addition, a sodium source, a potassium source, a chlorine source, and a zinc source in the electrolyte are contained in the infusion solution in the A room, and a magnesium supply source is contained in at least one of the infusion solutions in the A room and the B room. It is preferable. In addition, the sodium source, potassium source, magnesium source, chlorine source and zinc source of the electrolyte are blended in the infusion solution of the A room, the ionic strength of the B room decreases, and the vitamin B ₁ Is preferable from the viewpoint of stabilization.
[0052]
In addition, an anti-coloring agent (for example, thioglycerol, dithiothreitol, etc.) may be added to the infusion contained in each chamber in order to prevent coloring during heat sterilization and storage. The addition amount of the coloring inhibitor is usually preferably about 1% or less with respect to the infusion solution.
[0053]
In addition, infusions contained in chamber A and / or chamber C include antioxidants such as thioglycerol, sodium bisulfite, sodium sulfite, and sulfite basic amino acid salts (eg, L-lysine sulfite). Sulfite may be added. In particular, vitamin C is easily oxidized, and it is preferable to add sulfite to the infusion contained in the A chamber. These addition amounts are usually preferably about 0.025 to 0.25 g / L with respect to the infusion solution of the A chamber or the C chamber, and when a basic amino acid salt of sulfite is used, it is 0.2 to It is preferably about 0.7 g / L. In addition, when a basic amino acid salt of sulfite is used as the sulfite, the amount of amino acids other than sulfite must be adjusted, including the amount of amino acid contained as the sulfite. In room B, vitamin B ₁ In order to prevent this decomposition, it is not preferable to add sulfite to the B chamber. Moreover, you may add buffer agents, such as a tris (hydroxymethyl) aminomethane, to the infusion solution accommodated in B room. These addition amounts are usually about 1% or less with respect to the infusion solution.
[0054]
As described above, the volume ratio of the infusion of the A chamber, the infusion of the B chamber, and the infusion of the C chamber forming the comprehensive infusion of the present invention is 20 to 2000: 10 to 2500: 1, and further 80 to 320: 120 to Preferably it is 480: 1.
[0055]
Each of the infusions filled in the A to C chambers as described above is filtered and filled using a membrane filter to remove bacteria. Since the infusion filled in each chamber of the general infusion of the present invention does not contain a fat emulsion, the infusion container used in the present invention is filtered after using an infusion filter having a pore diameter of 0.2 μm that cannot pass bacteria. Can be filled.
[0056]
Furthermore, it is preferable that the general infusion of the present invention in which each of the infusions is filled in the A room to the C room is heat sterilized, and the infusion of the A room to the C room is preheated and sterilized in each room. Filling and sealing can be done aseptically, but it is efficient to sterilize by heating after filling and sealing room A to C in an inert gas atmosphere, and prevent harmful effects caused by bacterial contamination It is preferable because it can be performed. Any conventional method can be used as the heat sterilization method. For example, the heat sterilization can be performed by a method such as high-pressure steam sterilization, hot water immersion sterilization, or hot water shower sterilization.
[0057]
Whether the infusion solution of the present invention is heat-sterilized before filling or heat-sterilized after filling, the infusion of the A chamber to the C chamber does not cause precipitation, alteration, or coloration. Decomposition / decrease due to heat treatment can be minimized.
[0058]
As a more specific example of the general infusion solution of the present invention, the infusion container having three chambers that are partitioned by a separating means that can communicate and can be mixed without exposing the contents to outside air after the communication is provided in the A chamber. L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-valine, L-cysteine, L-tyrosine, L-arginine, L-histidine, L Contains alanine, L-aspartic acid, L-glutamic acid, glycine, L-proline, L-serine, vitamin C, pantothenic acids, calcium source, sodium source, potassium source, chlorine source and zinc source pH 5-8 infusion, room B with glucose, vitamin B ₁ , Vitamin B ₂ , Vitamin B ₆ , Nicotinic acids and infusions containing phosphorus sources, pH 2.5-5, C chamber with vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, vitamin B ₁₂ , Folic acid, vitamin H, and a solubilizing agent are filled with an infusion solution of pH 4-8, and at least in any of the infusion solutions in chamber A and B, preferably in the infusion fluid in chamber A contains a magnesium source And a general infusion solution in which the pH of the infusion solution after mixing the infusion solutions of the A chamber, the B chamber, and the C chamber is 4.0 to 7.5.
[0059]
As a more preferable specific example of the general infusion agent of the present invention, each component is blended in 1000 ml of the infusion solution after mixing the infusion solutions of the A chamber to the C chamber in the above specific example. Infusions can be raised.
[0060]
[Table 3]

[0061]
In these comprehensive infusions, it is preferable that the volume ratio of the infusion in the A chamber, the infusion in the B chamber, and the infusion in the C chamber is 20 to 2000: 10 to 2500: 1.
[0062]
Further, any of these specific general infusion solutions of the present invention may be heat-sterilized by the above-described method, and the infusion solution in each chamber may be sterilized by a membrane filter and then filled.
[0063]
The infusion container used for the general infusion of the present invention has an isolation wall that can communicate between the A chamber and the B chamber as described above, and an infusion supply section is provided in the A or B chamber. A C chamber is contained in the supply unit, and the C chamber includes an infusion container having a communication member that can communicate with the A chamber or the B chamber by breaking. The isolation wall between the A chamber and the B chamber is a weakly bonded isolation wall, and a deformable cover for preventing the communication member from floating in the liquid when the communication member of the C chamber is broken. A member is preferably provided.
[0064]
Next, an infusion container having three chambers, which are partitioned by a communicating isolation means used for the general infusion agent of the present invention and can be mixed without exposing the contents to the outside air after the communication, will be specifically described.
[0065]
FIG. 1 shows an example of an infusion container used in the present invention. In FIG. 1, 1 is an infusion container used in the present invention, 2 is an A chamber, 3 is a B chamber, 5 is an isolating means that communicates the A chamber and the B chamber at the time of use (hereinafter also referred to as an isolating means that can communicate). ), 6 is a deformable cover member for preventing the communication member 11 (see FIG. 2) in the C chamber from floating in the liquid when the communication member 11 (see FIG. 2) is broken, and 7 is the C chamber 4 (FIG. 2). 8) represents a suspension hole, and 9, 10 represents a hermetically sealed portion.
[0066]
The infusion container 1 is a soft synthetic resin having a certain degree of heat resistance, such as polyolefins (for example, polyethylene, polypropylene, ethylene-propylene copolymer, a mixture of polypropylene and polyethylene or polybutene, a partially cross-linked product of the polyolefin, ethylene-acetic acid Vinyl copolymer, ethylene- (meth) acrylic acid ester copolymer, ethylene- (meth) acrylic acid copolymer, ethylene-maleic anhydride copolymer, etc.), polyvinyl chloride, vinyl chloride-vinyl acetate copolymer A sheet formed of a blend, a fluorinated ethylene-vinylidene chloride copolymer, a polyester (polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate), nylon, a styrene-based elastomer, or a mixture obtained by appropriately mixing these polymers, or This The bag-like objects created in multi-layer sheets formed by bonding the Luo sheet, a closed vessel provided with a infusion supply portion 7. The heat-resistant soft synthetic resin used in this container includes polypropylene and a styrene elastomer (for example, styrene-ethylene-butylene-styrene block copolymer, hydrogenated styrene-ethylene-butadiene copolymer, hydrogenated styrene-isoprene- It is preferable to use a mixture with a styrene-butadiene copolymer).
[0067]
A container body excluding the infusion supply part 7 from the infusion container 1 is formed by blow molding the resin, formed by fusing the peripheral edges of two sheets formed from the resin, inflation molding Any of those produced by extruding the resin by a machine and molding it into a cylindrical shape, for example, by fusing the openings.
[0068]
The separating means 5 which is formed between the A chamber 2 and the B chamber 3 and can communicate with each other by breakage or the like is separated from the seal portion by pressing one chamber isolated by the separating means 5 from the outside during use. However, the infusion can be mixed without touching the outside air.
[0069]
Separating means 5 that can communicate with each other is the seal strength of the peripheral edge of the container body and the sheet that forms the container body when internal pressure is generated in the chamber by pressing or grasping the A chamber 2 or B chamber 3 from the outside. Adjust the sealing conditions (mold temperature, pressing force, time, etc. in the case of heat sealing) according to the characteristics of the resin forming the infusion container 1 so that it breaks or peels with a force weaker than the breaking strength. It is formed.
[0070]
FIG. 2 shows a state before communication of a communication member (breaking communication member) 11 formed between the A chamber 2 and the C chamber 4 and FIG. 3 shows a state after communication. As shown.
[0071]
The C chamber 4 includes a membrane 12 that seals the distal end opening of the infusion supply section 7 provided in the A chamber of the cylindrical container main body that includes the A chamber 2 and the B chamber 3 that is isolated by the separating means 5 that can communicate with the A chamber 2. The infusion supply section 7 is surrounded by a communication member 11 provided on the A chamber 2 side.
[0072]
The communication member 11 protrudes into the A chamber 2. This communication member 11 has a circumferential break portion 13 made of a thin fragile portion and a lever 14 for performing a break operation of the break portion 13. The fracture portion 13 connects the reduced diameter portion 15 of the C chamber 4 and the end portion of the lever 14. When the lever 14 is gripped together with the cover member 6 and a force is applied in the lateral direction, the breaking portion 13 is broken and an opening is formed in the reduced diameter portion 15 so that the C chamber 4 and the A chamber 2 communicate with each other.
[0073]
The infusion solution supply section 7 and the communication member 11 may be formed by joining different members, but those formed integrally are preferable.
[0074]
The communicating member 11 is made of a hard resin such as polypropylene, cyclic polyolefin, polycarbonate, or polyethylene terephthalate. In particular, polypropylene is preferably used. It is preferable to provide a deformable cover member 6 so that the lever 14 does not float after the communication member 11 is broken. The cover member 6 is provided with an open communication portion 17 so that the infusion contained in the C chamber and the infusion contained in the A and B chambers are mixed.
[0075]
As a manufacturing method of the infusion solution 1 filled with the infusion solution, for example, the following method may be mentioned. First, a part forming the infusion container 1 having a predetermined size and capacity is manufactured. Initially, both ends of the container body on which the separating means (weak seal portion) 5 capable of communication are formed are not sealed, and a predetermined amount of infusion is dispensed to the side that becomes the B chamber 3, and the sealed seal portion 9. And the suspension port 8 is formed. Next, a predetermined amount of infusion is dispensed to the A chamber 2 side, the C chamber 4 is formed in advance, and the infusion supply section 7 into which the infusion has been dispensed is inserted and hermetically sealed. That is, an infusion solution is dispensed into the C chamber 4 in advance, and a membrane 12 (made of plastic such as polypropylene, preferably having a material that can be heat-sealed at the tip) is attached to the tip side of the C chamber 4. The cover member 6 is attached to the A chamber 2 side. Next, it is inserted into a plastic hard tube 18 such as polypropylene which forms the infusion supply section 7, and rubber such as butyl rubber or isoprene rubber, styrene elastomer (styrene-ethylene-butylene-styrene copolymer, etc.) or olefin A plug 16 made of an elastomer or the like is attached. The infusion supply part 7 assembled in this way is inserted partway into the opening of the tip of the container body and hermetically sealed there to complete the comprehensive infusion preparation of the present invention.
[0076]
In the present invention, it is preferable to use a container body in which a mixed resin of polypropylene and a hydrogenated styrene-ethylene-butadiene copolymer is formed into a cylindrical shape by extrusion molding. The C chamber 4 and the communication member 11 are preferably formed integrally with a hard resin such as polypropylene or polycarbonate. The film 12 is also preferably made of a hard resin such as polypropylene or polycarbonate.
[0077]
In the infusion container, the infusion supply portion 7 containing the C chamber 4 is provided in the A chamber 2, but it may be provided in other portions such as the B chamber.
[0078]
In order to prevent deterioration of the infusion solution in the container, the comprehensive infusion agent of the present invention may be further packaged with an oxygen-impermeable membrane material.
[0079]
Examples of the oxygen-impermeable membrane material include a three-layer laminate film containing, for example, an ethylene-vinyl alcohol copolymer film, a polyvinyl alcohol film, a polyvinylidene chloride film as an intermediate layer (for example, an outer layer is a polyester film, a stretched nylon film, It includes a stretched polypropylene film and the like, and an inner layer includes a laminate film composed of an unstretched polypropylene film. Laminated film (for example, polyester film-silicon vapor deposited film-unstretched polypropylene film, stretched nylon film-silicon vapor deposited film- Oriented polypropylene film, a polyester film - aluminum-deposited film - unstretched polypropylene film, alumina-deposited polyester film - polyvinylidene chloride film - such as a laminate film consisting of unstretched polypropylene film) and the like.
[0080]
In addition, when the outer packaging is applied to the general infusion preparation of the present invention, it is possible to further prevent deterioration by providing the outer packaging with a light-shielding property and an ultraviolet-shielding property, if necessary.
[0081]
An oxygen scavenger may be accommodated between the outer package and the general infusion, and vacuum packaging, inert gas (for example, nitrogen gas, etc.) filled packaging, etc. may be used in accordance with conventional methods.
[0082]
Examples of the oxygen scavenger include (1) iron carbide, iron carbonyl compound, iron oxide, iron powder, iron hydroxide or silicon iron coated with a metal halide, (2) alkaline earth metal hydroxide or Alkaline earth metal carbonate, activated carbon and water, compound having crystal water, mixture of alkaline substance or alcohol compound and dithionite, (3) ferrous compound, transition metal salt, aluminum salt, alkali Alkaline compounds containing metals or alkaline earth metals, alkali compounds containing nitrogen or mixtures of ammonium salts and alkaline earth metals sulfite, (4) mixtures of iron or zinc and sodium sulfate monohydrate, or mixtures thereof And mixtures of metal halides, (5) iron, copper, tin, zinc or nickel; sodium sulfate heptahydrate or decahydrate And mixtures of metal halides, (6) transition metals in the fourth period of the periodic table; tin or antimony; and mixtures of water or mixtures of these with metal halides, (7) alkali metal or ammonium sulfites , Hydrogen sulfites or pyrosulfites; transition metal salts or aluminum salts; and mixtures with water can be used. Commercially available products can be suitably used, and examples of such commercially available oxygen scavengers include AGELESS (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc.) and Modulan (manufactured by Nippon Kayaku Co., Ltd.). .
[0083]
These oxygen scavengers can also be used in a form contained in a heat-resistant soft synthetic resin used in a container used in the infusion solution of the present invention.
[0084]
In this specification, the amount of the amino acid that is an infusion component is the amount in the case of a free amino acid, the amount converted to a free amino acid in the case of an amino acid salt, and before the induction in the case of a derivative. When the amount of the original amino acid is dipeptides, it is based on the amount converted into each of the constituent amino acids. In addition, the amount of vitamin as an infusion component is known to be multiple types of vitamins A, D, E, and K, respectively. Based on the total amount of these multiple types of vitamins, various vitamins are derivatives. When used as a salt, it is based on the amount of vitamin prior to induction, and when used as a salt, in the free form.
[0085]
【Example】
Next, the general infusion solution of the present invention will be described based on examples, but the present invention is not limited thereto.
[0086]
Example 1
[Manufacture of general infusions]
(1) Among the amino acids shown in Table 1, amino acids other than L-cysteine hydrochloride are dissolved in water for injection heated to about 80 ° C. (80% of the predetermined amount), and then the electrolyte is dissolved. Immediately after dissolution, cool to room temperature and dissolve L-cysteine hydrochloride, ascorbic acid, panthenol, citric acid and sodium bisulfite. Adjust the pH to 6.2 using succinic acid or sodium hydroxide, adjust the total volume to 400 ml, and filter using a membrane filter (pore size 0.22 μm) (room A preparation). In addition, all the preparation liquids were prepared under nitrogen stream.
[0087]
[Table 4]

[0088]
(2) Among the components shown in Table 2, glucose and potassium dihydrogen phosphate are dissolved in water for injection (70% of the predetermined amount) heated to about 60 ° C. In this solution cooled to room temperature, thiamine hydrochloride, sodium riboflavin phosphate, pyridoxine hydrochloride and nicotinamide were dissolved, adjusted to pH 3.7 with succinic acid, adjusted to a total volume of 600 ml, and a membrane filter (pore size 0.22 μm) (B chamber preparation liquid). In addition, all the preparation liquids were prepared under nitrogen stream, and after vitamin mixing, it prepared under shading.
[0089]
[Table 5]

[0090]
(3) Heat the fat-soluble vitamins shown in Table 3 (retinol palmitate, ergocalciferol, tocopherol acetate, phytonadione) in a predetermined amount of polysorbate 80 (TO-10M manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) at about 70 ° C. Dissolve (C ₁ liquid). Separately, folic acid, biotin and vitamin B were added to water for injection (60% of the predetermined amount) adjusted to about pH 8 with 0.1N sodium hydroxide aqueous solution. ₁₂ And propylene glycol (JP Chemical Co., Ltd., Propylene Glycol) are heated and dissolved at about 70 ° C. (C ₂ liquid). C ₂ Liquid C ₁ After gradually adding to the liquid with stirring, adjust the pH to 6.2 using a mixed solution of citric acid or sodium hydroxide, adjust the total volume to 2.5 ml, and filter using a membrane filter (pore size 0.22 μm). (C chamber preparation liquid). In addition, all after preparation were prepared under a nitrogen stream and under light shielding.
[0091]
[Table 6]

[0092]
(4) The A chamber preparation solution and the B chamber preparation solution are 400 mL (A chamber) and 600 mL, respectively, in the drug chamber isolated by the weak seal portion of the soft bag made of a mixed resin of polypropylene and hydrogenated styrene-ethylene-butadiene copolymer. (B room) is filled. C chamber preparation liquid is mounted in an infusion supply section provided in the A chamber after 2.5 mL of a cyclic polyolefin tube is filled. After the space is replaced with nitrogen, the opening of each chamber is fused and sealed. After sealing, perform hot water spray sterilization at 105 ° C. for 10 minutes.
[0093]
(5) A soft bag containing an infusion solution prepared in (4) and a release bag made of an oxygen-impermeable membrane material (outer layer is stretched nylon, inner layer is polyethylene, and intermediate layer is a laminate film of ethylene-vinyl alcohol copolymer). Put an oxygen agent (ageless, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) and seal it.
[0094]
[Stability evaluation of room A infusion to room C infusion and 3 liquid infusion]
The stability of the A-room infusion, the B-room infusion, the C-room infusion, and the mixed infusion obtained by mixing these is evaluated by the following method. The results are shown in Tables 4 to 7, respectively.
[0095]
(Stability of room A infusion)
Example 1- (1) The A-chamber mixture solution obtained by filling in a soft bag substituted with nitrogen, and an oxygen-impermeable membrane material (outer layer) together with an oxygen scavenger (ageless, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) Is a stretched nylon, the inner layer is polyethylene, the intermediate layer is an ethylene-vinyl alcohol copolymer laminate film), and the sealed sample is stored in a constant temperature bath at 40 ° C., 50 ° C. and 60 ° C. for a predetermined period, The outer bag was opened and the appearance was observed with the naked eye. Absorbance at 400 nm was measured with a spectrophotometer as an index for coloring the infusion. The pH was measured with a pH meter. Ascorbic acid and panthenol were colored by high performance liquid chromatography, and cysteine hydrochloride was colored by DTNB (5,5'-dithiobis- (2-nitrobenzoic acid)), and the absorbance at 410 nm was measured and quantified.
[0096]
[Table 7]

[0097]
(Stability of room B infusion)
Fill the B-room preparation solution obtained in Example 1- (2) into a nitrogen-substituted soft bag, store the outer bag-wrapped sample in a constant temperature bath at 60 ° C., and open the outer bag. The appearance was observed with the naked eye. Absorbance at 400 nm was measured with a spectrophotometer as an index for coloring the infusion. The pH was measured with a pH meter. Thiamine hydrochloride, pyridoxine hydrochloride and nicotinamide were quantified by high-performance liquid chromatography, and riboflavin sodium phosphate was quantified by lumiflavin fluorescence method (Chemical Dictionary (published by Kyoritsu Shuppan Co., Ltd., 1960), page 862).
[0098]
[Table 8]

[0099]
(Stability of room C infusion)
The C-room preparation solution obtained in Example 1- (3) was filled in a nitrogen-substituted cyclic polyolefin tube and stored in a constant temperature bath at 40 ° C. and 50 ° C. for a predetermined period. Acid retinol, tocopherol acetate, phytonadione, folic acid, vitamin H and vitamin B ₁₂ The content was quantified by high performance liquid chromatography.
[0100]
[Table 9]

[0101]
(Stability of three-liquid mixed infusion)
The outer bag of the sample manufactured in Example 1- (5) is opened, and A room infusion to C room infusion are mixed. The soft bag containing the mixed solution was covered with a brown light-shielding film and stored at room temperature under fluorescent light scattering (approximately 800 Lux). The appearance was observed after 24 hours and 48 hours, and the absorbance, pH and vitamin content (thiamine hydrochloride, ascorbic acid) were measured in the same manner as described above.
[0102]
[Table 10]

[0103]
The infusion solution of the present invention was administered after opening the septum during use and mixing the three solutions, but the stability of the mixed solution was good even after 48 hours.
[0104]
Examples 2-13
The components listed in Tables 8 to 11 are treated in the same manner as in Example 1 to produce A-room infusion to C-room infusion to obtain the comprehensive infusion of the present invention.
[0105]
[Table 11]

[0106]
[Table 12]

[0107]
[Table 13]

[0108]
[Table 14]

[0109]
【The invention's effect】
The comprehensive infusion preparation of the present invention is partitioned by an isolating means capable of communication, and after communication, each chamber of the infusion container having three chambers in which the contents can be mixed without being exposed to the outside air, amino acids, vitamins, electrolytes and By incorporating reducing sugars in specific categories, it contains all of these ingredients necessary for maintaining the life of the patient, and does not cause precipitation, alteration, or coloration, and the decomposition and reduction of the ingredients are also minimized. It can be stored for a stable period.
[0110]
Such a general infusion of the present invention, after being administered to the patient, after mixing the infusion of the A room to the C room partitioned by the isolation means that can communicate, after passing through the infusion filter as necessary, It can be administered intravenously to a patient and may be administered via either a peripheral vein or a central vein.
[0111]
The comprehensive infusion of the present invention can be mixed without exposing the contents to the open air when necessary, and does not cause bacterial contamination during the mixing operation, and does not need to contain a fat emulsion. Since it is possible to pass through an infusion filter through which bacteria cannot pass immediately before, the risk of infection associated with infusion administration can be minimized.
[0112]
Furthermore, since the general infusion preparation of the present invention does not contain a fat emulsion, it does not cause fat accumulation in a patient's organ or increase in blood triglyceride concentration, and is highly safe even when administered over a long period of time.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a schematic explanatory view showing an example of an infusion container used in the present invention.
FIG. 2 is a partial cross-sectional explanatory view showing a state before a communication member in an infusion supply section constituting the infusion container shown in FIG. 1 communicates.
FIG. 3 is a partial cross-sectional explanatory view showing a state after a communication member in an infusion supply part constituting the infusion container shown in FIG.
[Explanation of symbols]
1 Infusion container
2 Room A
3 Room B
4 Room C
5 Separation means that can communicate
6 Cover member
7 Infusion supply section
8 Suspension hole
9, 10 Sealing seal
11 Communication member
12 Membrane
13 Breaking part
14 Lever
15 Reduced diameter part
16 Plug body
17 Communication part
18 tubes

Claims (21)

An infusion container having three chambers, which are partitioned by a separating means capable of communication, and can be mixed without exposing the contents to the outside air after communication.
An infusion containing amino acids and vitamin C in room A;
An infusion containing reducing sugar and vitamin B ₁ in room B;
Room C is filled with an infusion containing vitamin A, vitamin D, vitamin E and vitamin K, and the infusion in room A and / or room B further contains an electrolyte, and room C contains cyclic polyolefin, polypropylene or Comprehensive infusion characterized by being made of plastic which is polycarbonate and having a volume ratio of infusion in room A, infusion in room B, and infusion in room C of 20 to 2000: 10 to 2500: 1 and does not contain a fat emulsion. Agent.   The infusion solution after the pH of the infusion solution in room A is 5 to 8, the pH of the infusion solution in room B is 2.5 to 5, the pH of the infusion solution in room C is 4 to 8, and the infusion solution in room A to room C is mixed The general infusion solution according to claim 1, wherein the pH of the solution is 4.0 to 7.5.   The comprehensive infusion according to claim 2, wherein the pH of the infusion in the room B is 2.5 to 4.5 and the pH of the infusion in the room C is 4.5 to 7. Each of folic acid and vitamin H is contained in at least one of the infusions of chamber A and C, vitamin B ₁₂ is contained in any of the infusions of chambers B and C, pantothenic acids, vitamin B _2. The comprehensive infusion according to claim 1, wherein each of vitamin B ₆ and nicotinic acids is contained in at least one of the infusions of the A chamber, the B chamber and the C chamber. The pantothenic acids are contained in the A room infusion, vitamin B ₂ , vitamin B ₆ and nicotinic acid are contained in the B room infusion, and vitamin B ₁₂ , folic acid and vitamin H are contained in the C room infusion. Comprehensive infusion. Pantothenic acids are contained in room A infusions, vitamin B ₂ , vitamin B ₆ and nicotinic acids are contained in room B infusions, vitamin B ₁₂ , folic acid and vitamin H are contained in room C infusions. 2. The comprehensive infusion according to claim 1, wherein the pH is 5 to 8, the pH of the B solution is 2.5 to 4.5, and the pH of the C solution is 4.5 to 7. 3.   The infusion solution according to claim 1, 2, 3, 4, 5 or 6, wherein a phosphorous source and a calcium source in the electrolyte are separately contained in the infusion solution of the A chamber and the infusion solution of the B chamber. .   The comprehensive infusion of claim 1, 2, 3, 4, 5 or 6, wherein the calcium supply source of the electrolyte is contained in the infusion solution of the A chamber and the phosphorus supply source is contained in the infusion solution of the B chamber.   Among the electrolytes, a sodium source, a potassium source, a chlorine source, and a zinc source are contained in the infusion solution of the A room, and at least one of the infusion solutions of the A room and the B room contains a magnesium source. The comprehensive infusion according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8.   A sodium source, a potassium source, a magnesium source, a chlorine source, and a zinc source among electrolytes are contained in the infusion solution of the room A, or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8. The comprehensive infusion preparation according to 8.   The comprehensive infusion according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, which is heat sterilized. An infusion container having three chambers, which are partitioned by a separating means capable of communication, and can be mixed without exposing the contents to the outside air after communication.
In room A, L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-valine, L-cysteine, L-tyrosine, L-arginine, L- Histidine, L-alanine, L-aspartic acid, L-glutamic acid, glycine, L-proline, L-serine, vitamin C, pantothenic acids, calcium source, sodium source, potassium source, chlorine source and zinc source PH 5-8 infusion containing
In room B, an infusion of pH 2.5-5 containing glucose, vitamin B ₁ , vitamin B ₂ , vitamin B ₆ , nicotinic acids and a phosphorus source,
Chamber C is filled with an infusion solution of pH 4-8 containing vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, vitamin B ₁₂ , folic acid, vitamin H and a solubilizing agent, and at least chambers A and B A magnesium supply source is contained in any of the infusions, the pH of the infusion after mixing the infusions of the A chamber to the C chamber is 4.0 to 7.5, and the C chamber is a cyclic polyolefin, polypropylene or Comprehensive infusion characterized by being made of plastic which is polycarbonate and having a volume ratio of infusion in room A, infusion in room B, and infusion in room C of 20 to 2000: 10 to 2500: 1 and does not contain a fat emulsion. Agent.   The comprehensive infusion according to claim 12, wherein the pH of the infusion solution in the room B is 2.5 to 4.5 and the pH of the infusion solution in the room C is 4.5 to 7.   The comprehensive infusion according to claim 12 or 13, wherein the infusion in room A contains a magnesium supply source. The total infusion preparation according to claim 12, 13 or 14, wherein the amount of each component contained in 1000 ml of the infusion after mixing the infusion of the A chamber to the C chamber is in the following range.

  The comprehensive infusion according to claim 12, 13, 14 or 15, which is heat sterilized.   The comprehensive infusion of claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16 wherein sulfite is contained in the infusion of room A .   The L-lysine sulfite is contained in the infusion solution of the A chamber, The method according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, or 16. General infusion.   The infusion container has an isolation wall that can communicate between the A chamber and the B chamber, the infusion supply section is provided in the A chamber or the B chamber, the C chamber is contained in the infusion supply section, and the C chamber is broken. A communication member that communicates with the A chamber or the B chamber is provided by claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , 17 or 18   The isolation wall between the A chamber and the B chamber is a weakly bonded isolation wall, and the communication member of the C chamber protrudes into the A or B chamber that can communicate with the C chamber and is broken from the outside of the infusion container The comprehensive infusion according to claim 19.   21. The comprehensive infusion according to claim 20, further comprising a deformable cover member for preventing the communication member from floating in the liquid when the communication member of the C chamber is broken.

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