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JP4792025B2 - ５−ヒドロキシインドール−３−カルボン酸エステル類誘導体およびその用途 - Google Patents
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JP4792025B2 - ５−ヒドロキシインドール−３−カルボン酸エステル類誘導体およびその用途 - Google Patents

５−ヒドロキシインドール−３−カルボン酸エステル類誘導体およびその用途 Download PDF

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Description

本発明は、新規な5-ヒドロキシインドール-3-カルボン酸エステル類誘導体およびその用途、さらに、その化合物を有効成分とする薬物組成物およびそれのウイルス感染、特にB型肝炎ウイルス（HBV）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染を治療及び／又は予防するための薬物の製造における用途に関する。
ウイルス感染は多種の病気の要因であり、人類の健康と生命に厳しく影響している。今まで全世界で3000種以上のウイルスが発見され、且つ新しいウイルスが発見されつつある。統計によると、60−65％の流行性伝染病はウイルスの感染により引き起こされた。ウイルスと宿主の相互作用の複雑性により、抗ウイルス薬物の大部分が治療作用を発揮する場合、人体に毒性又は比較的に低い抗ウイルスの作用をもたらす。これも抗ウイルス薬物が比較的に遅く発展された原因である。今の抗ウイルス薬物の種類からみて、臨床応用可能な薬物はまだ十分に欠乏しており、ウイルス性疾病の予防・治療の要求を満たしていない。新型抗ウイルスメカニズムを有し、抗ウイルス活性が強く、またその毒性が低い抗ウイルス薬物を研究するのはとても重要な意味を持つ。
5-ヒドロキシインドール-3-カルボン酸エステル類誘導体ははじめに新型の抗インフルエンザウイルス薬物として研究された。Grinev A．H．、et al．Khim−Farm Zh、1987,21（1）、52；Parisheva E．K．et al．Khim Farm Zh、1988,22（5）、565；Mezentseva M．V．et al．Khim Farm Zh、1990,24（10）、52；Otova S．A．、et al．Khim Farm Zh、1992,26（1）、52；Zotova S．A．et al．Khim Farm Zh、1995,29（1）、51等の文献は若干の5-ヒドロキシインドール-3-カルボン酸エステル類誘導体の合成とそれらの薬理作用を報告して、その結果はいくつかの化合物が抗インフルエンザウイルス活性を持ち、且つインターフェロンの産生を誘導し、人体免疫力を増強する薬理作用を示した。
1993年、前ソ連VNIKhFI会社が開発したこの誘導体の1-メチル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-（フェニルチオメチル）-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボキシル酸エステル・塩酸塩（Arbidol、PCT Int Appl．WO 9008135（RUSS）、1990−6−26）はロシアに市場に出て、甲型、乙型インフルエンザと急性のウイルス性呼吸道感染を治療および予防することに用いられている。
新規また効率の高い抗ウイルス薬物を開発するため、本発明者は5-ヒドロキシインドール-3-カルボン酸エステル類誘導体について、広い範囲で研究して、多くの置換位置を修飾又は改造して、一連構造の新規な5-ヒドロキシインドール-3-カルボン酸エステル類誘導体を合成した。インビトロでの抗ウイルス活性試験の結果より、この類の化合物は抗インフルエンザウイルス活性を持ち、且つ良好な抗HBVの活性と抗HIVの活性を持っていることを見出した。従ってこの類の化合物に対して比較的に深く研究をしたことにより、本発明を完成した。
本発明は、下記の一般式（Ｉ）の5-ヒドロキシインドール-3-カルボン酸エステル類誘導体、そのラセミ体や光学異性体，又はその薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物に関する。
Figure 0004792025
上記式中、
R１は、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C7シクロアルキル基であり、このアルキル基とシクロアルキル基は水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基よりなる群から選択された一個又は二個で置換されてもよい；
R2は、C1-C6アルキル基であり、このアルキル基は水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基よりなる群から選択された一個又は二個で置換されてもよい；
Xは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基である；
Yは-NR3R4である；
Zは
Figure 0004792025
であり、nとpは0〜4の整数を表し、qは0又は1である。nとpが0であるとき、qは0であり、nとpが1〜4の整数であるとき、qは0又は1である；
R3およびR4は同一又は異なつてもよく、それぞれ独立に水素原子、アミノ基、C1-C10アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C2-C10アルケニル基及びC2-C10アルキニル基よりなる群から選択され、且つそれらが同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい；
或いは、R3およびR4とそれらが結合している窒素原子と一緒になつてグアニジノ基、5〜10員複素環基又は5〜10員芳香族複素環基を形成し、前記複素環基や芳香族複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、また前記複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、炭素−炭素二重結合や三重結合のいずれの一個又は二個を含んでもよく、前記複素環基や芳香族複素環基は同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい；
R5はC1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C2-C10アルケニル基又はC2-C10アルキニル基であり、それらが同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい；
nが0であるとき、Ar1は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された2〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員芳香族複素環基を表し、且つAr1は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい；
nが１〜４であるとき、Ar1はC6-C10アリール基、5〜10員芳香族複素環基や5〜10員複素
環基を表し、そのうちの芳香族複素環基と複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１〜3個のヘテロ原子を含んでもよく、且つAr1は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい；
Ar2はC6-C10アリール基、5〜10員芳香族複素環基や5〜10員複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基と複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１〜3個のヘテロ原子を含んでもよく、且つAr2は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい；
R8はC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基である；
R9はC1-C6アルキル基；C1-C6アルコキシ基；水酸基；又は水酸基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されたC1-C6アルキル基あるいはC1-C6アルコキシ基；C1-C6アルキルチオ基；遊離体のカルボキシル基、塩になるカルボキシル基、エステル化又はアミド化されたカルボキシル基，ハロゲン原子；C1-C6アルキルアシル基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；C1-C6アルキルアミド基又は1〜２個のC1-C6アルキル基で置換されたアミノ基である；
ただし、
Zが
Figure 0004792025
Yがジメチルアミン基、R1がメチル基、R2がエチル基、Xが臭素原子であるとき、R5はシクロヘキシル基ではない；
Zが
Figure 0004792025
nとqが0、Yがジメチルアミン基、R1がメチル基、R2がエチル基、Xが臭素原子であるとき、Ar1は2-ベンゾ[d]チアゾリル基ではない；
Zが
Figure 0004792025
nが1、qが0、Yがジメチルアミン基、R1がメチル基、R2がエチル基、Xが臭素原子であるとき、Ar1はフェニル基ではない；
Zが
Figure 0004792025
pとqが0、Yがジメチルアミン基、R1がメチル基、R2がエチル基、Xが臭素原子であるとき、Ar２はフェニル基ではない。
また本発明は、下記に定義された一般式（Ｉ）の化合物、そのラセミ体や光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物に関する。
式中、
R1は水素原子、C1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基である；
R2はC1-C6アルキル基である；
Xは水素原子、ハロゲン原子である；
Yは-NR3R4である；
Zは
Figure 0004792025
であり、nとpは0〜4の整数を表し、qは0又は1である。nとpが0であるとき、qは0であり、nとpが1〜4の整数であるとき、qは0又は1である；
R3およびR4は同一又は異なつてもよく、それぞれ独立に水素原子、C1-C10アルキル基、C3-C7シクロアルキル基よりなる群から選択され、且つそれらが同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい；
又は、R3およびR4とそれが結合している窒素原子と一緒になつてグアニジノ基や5〜10員複素環基や5〜10員芳香族複素環基を形成し、前記複素環基や芳香族複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、前記複素環基や芳香族複素環基は同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい；
R5はC1-C10アルキル基やC3-C10シクロアルキル基であり、且つそれらが同一又は異なつている1-3個のR８で置換されてもよい；
nが0であるとき、Ar1は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された2個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員芳香族複素環基を表し、且つAr1は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい；
nが１〜４であるとき、Ar1はC6-C10アリール基、5〜10員芳香族複素環基を表し、且つそのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１〜3個のヘテロ原子を含んでもよく、またAr1は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい；
Ar2はC6-C10アリール基、5〜10員芳香族複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１〜3個のヘテロ原子を含んでもよく、またAr2は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい。
本発明は、好ましく下記に定義された一般式（Ｉ）の化合物、そのラセミ体や光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物に関する。
式中、
R1は水素原子、C1-C４アルキル基、C3-C7シクロアルキル基である；
R2はC1-C４アルキル基である；
Xは水素原子、ハロゲン原子である；
Yは-NR3R4である；
Zは
Figure 0004792025
であり、nは1〜4の整数を表し、pは0〜4の整数を表し、qは0又は1である。pが0であるとき、qは0である；
R3およびR4は同一又は異なつてもよく、それぞれ独立にC1-C６アルキル基、C3-C7シクロアルキル基よりなる群から選択され、またそれらは同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい；
或いはR3およびR4とそれが結合している窒素原子と一緒になつてグアニジノ基や5〜10員複素環基や5〜10員芳香族複素環基を形成し、そのうちの複素環基や芳香族複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、前記複素環基や芳香族複素環基は同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい；
Ar1、Ar2はC6-C10アリール基、5〜10員芳香族複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１〜２個のヘテロ原子を含んでもよく、またAr1、Ar2は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい。
また、本発明は、好ましく下記に定義された一般式（Ｉ）の化合物、そのラセミ体や光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物に関する。
式中、
R1はC1-C４アルキル基、C3-C7シクロアルキル基である；
R2はC1-C4アルキル基である；
Xは水素原子、ハロゲン原子である；
Yは-NR3R4である；
Zは
Figure 0004792025
であり、nは1〜4の整数を表し、pは0〜4の整数を表し、qは0又は1である。pが0であるとき、qは0である；
R3およびR4は同一又は異なつてもよく、それぞれ独立にC1-C６アルキル基、C3-C7シクロアルキル基よりなる群から選択されるものである；
或いはR3およびR4とそれが結合している窒素原子と一緒になつてグアニジノ基や5〜６員複素環基や5〜６員芳香族複素環基を形成し、そのうちの複素環基や芳香族複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、その複素環基や芳香族複素環基は同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい；
Ar1、Ar2はフェニル基、置換されたフェニル基、5〜６員芳香族複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１〜２個のヘテロ原子を含んでもよく、またAr1、Ar2は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されても
よい。
本発明は、特に好ましくは下記に定義された一般式（Ｉ）の化合物、そのラセミ体や光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物に関する。
式中、
R1はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基である；
R2はC1-C4アルキル基である；
Xは水素原子、ハロゲン原子である；
Yは-NR3R4である；
Zは
Figure 0004792025
であり、pは0〜２の整数を表し、qは0又は1である。pが0であるとき、qは0である；
R3およびR4は同一又は異なつてもよく、それぞれ独立にC1-C６アルキル基、C3-C7シクロアルキル基よりなる群から選択されるものである；
或いはR3およびR4とそれが結合している窒素原子と一緒になつてグアニジノ基や4-モルフォリノ基、4-メチル-1-ピペラジニル基、1-ピペリジル基、1-ピロリジニル基、1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル、1-イミダゾリル基、2-メチル-1-イミダゾリル基又は1H-テトラゾール-1-イルを形成する；
Ar2はフェニル基、置換されたフェニル基や5〜６員芳香族複素環基を表し、その芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１〜２個のヘテロ原子を含んでもよく、またAr2は同一又は異なつている1〜3個のR9で置換されてもよい。
本発明は、特に好ましくは下記に定義された一般式（Ｉ）の化合物、そのラセミ体や光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物に関する。
式中、
R1はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基である；
R2はC1-C4アルキル基である；
Xは水素原子、ハロゲン原子である；
Yは-NR3R4である；
Zは
Figure 0004792025
であり、pは0〜２の整数を表し、qは0である。
R3およびR4は同一又は異なつてもよく、それぞれ独立にC1-C４アルキル基である；
或いはR3およびR4とそれが結合している窒素原子と一緒になつてグアニジノ基や4-モルフォリノ基、4-メチル-1-ピペラジニル基、1-ピペリジル基、1-ピロリジニル基、1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル、1-イミダゾリル基、2-メチル-1-イミダゾリル基又は1H-テトラゾール-1-イルを形成する；
Ar2はフェニル基や同一又は異なつている1〜3個のR9で置換されたフェニル基を表す。
また、本発明は、特に好ましくは下記に定義された一般式（Ｉ）の化合物、そのラセミ体や光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物に関し、式中、Zは
Figure 0004792025
である。
本発明は、特に好ましくは下記に定義された一般式（Ｉ）の化合物、そのラセミ体や光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物に関し、式中、Zは
Figure 0004792025
であり、Ar2はフェニル基や置換されたフェニル基や5〜６員芳香族複素環基を表し、その芳香族複素環基と複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されたヘテロ原子を含んでもよく、且つAr2は同一又は異なつている1〜3個のR9で置換されてもよく、Ar2は好ましくはフェニル基や1〜3個のハロゲン原子で置換されたフェニル基である。
本発明は、好ましくは請求項1に記載の一般式（Ｉ）の化合物、そのラセミ体や光学異性体、又は薬理学的に許容されるその塩及び／又は水和物であり、式中、Xは水素原子、ハロゲン原子である。
本発明は、より好ましくは下記の一般式（Ｉ）の誘導体、そのラセミ体や光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物である：
1-メチル-4-[(ジメチルアミン) メチル]-2-[(ベンゾ[d]イミダゾリル-2-イル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例3)；
1-メチル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例5)；
1-シクロプロピル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(2-フルオロベンジル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例14)；
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(5-メトキシベンゾ[d]イミダゾリル-2-イル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例25)；
1-シクロプロピル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(4-チアゾリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例52)；
1-メチル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(3-メトキシフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例55)；
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(2-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例57)；
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例58)；
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(3-クロルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例59)；
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例64)；
1-シクロプロピル-4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-[(3, 4-ジフルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル・２塩酸塩(実施例67)；
1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例71)；
1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(3-メトキシフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例72)；
1-メチル-4-[(1-ピペリジル)メチル]-2-[(3-フリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例77)；
1-シクロプロピル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例79)；
1-メチル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例80)；
1-メチル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(3-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例81)；
1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例82)；
1-シクロプロピル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(3-トリフルオロメチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例83)；
1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例84)；
1-シクロプロピル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例85)；
1-メチル-4-[(1-ピペリジル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例86)；
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(3-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例87)；
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-(ベンジルチオメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例91)；
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例92)；
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-ベンゾ[d]イミダゾリル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例94)；
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例100)；
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-(ベンジルチオメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例104)；
1-メチル-4-(1-イミダゾリル)メチル-2-(フェニルスルフィニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例116)；
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例117)；
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(3, 4-ジフルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例119)；
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例122)；
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例125)；
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-(ベンジルスルフィニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例126)；
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-チアゾリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例128)；
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例130)；
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(3, 4-ジフルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例133)；
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(3-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例134)；
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-メトキシフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例135)；
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2, 6-ジクロルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例137)；
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例138)；
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例142)；
1-メチル-4-[(1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル)メチル-2-(フェニルスルフィニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例146)；
1-メチル-4-[(1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル)メチル-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例149)；
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-[(2-メトキシフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例151)；
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-[(4-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例152)；
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例153)；
1-シクロプロピル-4-(グアニジノメチル)-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例154)；
1-メチル-4-[(2-アミノエチルチオ)メチル]-2-[(2-ピリジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例158)；
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例162)；
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例163)；
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-メチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例164)；
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フルオロベンジル)ス
ルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例165)；
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-(フェニルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例166)；
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-(ベンジルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例168)；
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-(ベンジルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例173)；
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(ベンジル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例176)；
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例177)；
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-(ベンジルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例178)；
1-メチル-4-[(2-メチルイミダゾリル)メチル]-2-[(1-アダマンタニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例179)；
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例180)；
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-チアゾリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル・塩酸塩(実施例182)；
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例183)；
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例184)；
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例185)；
1-シクロプロピル-4-[(1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-[(2-フルオロベンジル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例186)；
1-メチル-4-[(1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例187)；
1-シクロプロピル-4-(グアニジノメチル)-2-(ベンジルチオメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例188)；
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-[(ベンゾ[d]イミダゾリル-2-イル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例189)。
また、本発明は、下記に定義された一般式（ＩＩ）の化合物、そのラセミ体や光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物、またそれのB型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス感染を治療及び／又は予防するための薬物の製造における応用に関する。
Figure 0004792025
式中、Ｒ１は、水素原子、C1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基であり、前記アルキル基とシクロアルキル基は水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基よりなる群から選択された１個又は２個の置換基で置換されてもよい；
R2は、C1-C6アルキル基、前記アルキル基は水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基よりなる群から選択された１個又は２個の置換基で置換されてもよい；
Xは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基である；
Yは-NR3R4、-S(CH2)mR8であり、mは1〜4の整数を表す。
Zは
Figure 0004792025
であり、nとpは0〜4の整数を表し、nとpが0であるとき、qは0であり、nとpが1〜4の整数であるとき、qは0又は1である；
R3およびR4は同一又は異なつてもよく、それぞれ独立に水素原子、アミノ基、C1-C10アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C2-C10アルケニル基及びC2-C10アルキニル基よりなる群から選択され、且つそれらが同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい；
或いは、R3およびR4とそれらが結合している窒素原子と一緒になつてグアニジノ基、5〜10員複素環基又は5〜10員芳香族複素環基を形成し、前記複素環基や芳香族複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、また前記複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、炭素−炭素二重結合や三重結合のいずれかの一個又は二個を含んでもよく、前記複素環基や芳香族複素環基は同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい；
R5はC1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C2-C10アルケニル基又はC2-C10アルキニル基であり、それらが同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい；
Ar1とAr2はC6-C10アリール基、5〜10員芳香族複素環基や5〜10員複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基と複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１〜3個のヘテロ原子を含んでもよく、またAr1とAr2は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい；
R8はC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、カル
ボキシル基、エステル基、ニトロ基を表す；
R9はC1-C6アルキル基；C1-C6アルコキシ基；水酸基；又は水酸基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されたC1-C6アルキル基あるいはC1-C6アルコキシ基；C1-C6アルキルチオ基；遊離体のカルボキシル基、塩になるカルボキシル基、エステル化又はアミド化されたカルボキシル基；ハロゲン原子；C1-C6アルキルアシル基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；C1-C6アルキルアミド基又は1〜２個のC1-C6アルキル基で置換されたアミノ基である；
さらに、本発明の技術分野においてよく知られた常法により、本発明の上記式Ｉ又は式ＩＩの5-ヒドロキシインドール-3-カルボン酸エステル類誘導体を酸と結合して、薬学的に許容されるその塩を形成し得る。そのような酸は無機酸又は有機酸が挙げられる。特に下記の酸により得られた塩はより好ましい。即ち、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、ラクチン酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、フマール酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン酸、あるいはP-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
本発明に関わる化合物は、立体異性体として存在しうるが、前記立体異性体が鏡像異性体であってもよいし、ジアステレオ異性体であってもよい。本発明は鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物に関する。また、ジアステレオ異性体と同様に、公知の方法によりラセミ体を分離して、その立体異性の単一の成分を得ることもできる。
また、本発明は本発明に係わる化合物のプロドラツグも含む。本発明において、プロドラッグとは一般式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の誘導体であって、それ自身が比較弱い活性を示し、あるいは全く活性を示していないが、投与した後、生理環境で（例えば代謝、溶剤分解又は別の方式にて）その対応する活性物に転換されるものを指す。
明確に説明しない限り、本発明に用いられる用語「ハロゲン化」はフッ素化、塩素化、臭素化又はヨウ素化を示し；「アルキル基」は直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し；「シクロアルキル基」は置換若しくは非置換のシクロアルキル基を示し；「アルケニル基」は直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基を示し；「アルキニル基」は直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基を示し；「アリール基」は芳香族炭化水素から一つの水素原子を除いてなる有機基、例えばフェニル基、ナフチル基があげられ；５〜１０員芳香族複素環基としては、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１個又は２個以上を含み、この複素環基が単環又は複数環の環状複素環基であり、前記環状複素環基が芳香環であって且つ合わせて５〜１０個の原子を含む。例えば、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、(1, 2, 3)又は(1, 2, 4)-トリアゾリル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリール基、チアゾリル基、ベンゾチェニル基、ベンゾフリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インジル基、キノリル基などが挙げられる；５〜１０員複素環基としては、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１個又は２個以上含み、この複素環基が単環又は複数環の非芳香族複素環基であって且つ合わせて５〜１０個の原子を含み、炭素−炭素二重結合や三重結合からなる群から選ばれる一個又は二個を含んでいてもよい。例えば、ピロリジニル基、モルフォリノ基、ピペラジニル基、ピペリジル基、チアゾリニル基などが挙げられる。
本発明に係わる化合物は不斉中心を含んでもよい。したがって異なる鏡像異性体及びジアステレオ異性体として存在し得る。本発明は本発明に係わる化合物の全ての光学異性体、ラセミ体ならびにその混合物に関する。「ラセミ体」とは、等量の鏡像異性体の混合物を含んでいるものを指す。
本発明の上記式Ｉ又は式ＩＩの5-ヒドロキシインドール-3-カルボン酸エステル化合物は抗ウイルスの作用、特に抗HBV、HIVおよびインフルエンザウイルスの活性を持つているので、ウイルス感染、特に下記のウイルス、例えば、HBV、HIV、甲型インフルエンザウイルス、乙型インフルエンザウイルス、呼吸道シンチジアルウイルス、パラインフルエンザウイルス、ライノウイルス及びアデノウイルスなどによる感染の治療及び／又は予防用薬物の製造に応用される。
本発明に係わる化合物は有効成分として、ヒト免疫不全症候群、B型肝炎、急性のウイルス性呼吸道感染及びインフルエンザなどの治療及び／又は予防用薬物の製造に応用される。本発明は更に前記病気の患者又は前記病気に掛かりやすい患者に治療有効量の本願発明に係る化合物を投与することを特徴とする上記の病気の治療及び／又は予防の方法も提供する。
本発明は、更に上記式Ｉ又は式ＩＩの5-ヒドロキシインドール-3-カルボン酸エステル化合物又は薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容されるその賦型剤を有効成分として含んでいることを特徴とする組成物を提供する。前記薬学的に許容されるその賦型剤とは、薬学的分野に用いられる希釈剤、助剤及び／又は担体等である。本発明の化合物は、例えば、アレルギー反応などの不利な作用を産生しないかぎり、他の有効成分と組み合わせて用いられる。
本発明の薬物組成物は、薬学的分野に常用する賦型剤により何れの医薬製剤にも製造される。例えば、経口投用剤(例として、錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液)；注射剤(例として、注射し得る溶液や懸濁液、または注射する前に注射用水を加えることにより使用しうる乾燥した粉末)；局所製剤(例として、軟膏剤又は溶液)などが挙げられる。
本発明の薬物組成物に用いられる担体は薬学的分野に常用するもの、例えば：経口投用剤用の接着剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、希釈剤、安定剤、懸濁化剤、无色素、矯味剤など；注射剤用の保存剤、助溶剤、安定剤など；局所製剤用の基剤、希釈剤、滑沢剤、保存剤などが挙げられる。医薬製剤の投与経路としては経口投与あるいは非経口投与 (例えば、静脈内、皮下、腹膜内又は局所)であってもよい。胃で安定しない薬物であれば、それを腸衣錠剤にすることができる。
さらに、上記式Ｉまたは式ＩＩの5-ヒドロキシインドール-3-カルボン酸エステル化合物が臨床に応用される投与量は、体内で有効成分の治療効果とそのバイオアベラビリティ、代謝と排泄する速度および患者の年齢、性別、症状の程度などを考慮して適宜決められるが、成人に一日量として10-500mg、好ましくは50-300mgである。そこで、本発明の薬物組成物が単位剤に製作される時、上記の有効投用量の点から、毎単位剤は上記式Ｉまたは式ＩＩの5-ヒドロキシインドール-3-カルボン酸エステル類化合物10-500mg、好ましくは50-300mgを含むべきである。医者や薬剤師の指導に従つて、この製剤は所定の間隔、何回かに分けて投与できる(好ましくは１〜６回)。
下記のルートA〜Dにより本発明の上記式Ｉまたは式ＩＩの化合物の製造方法を説明する。すべての原料はこれらの図面に示された方法や有機化学分野に属する当業者によく知られた方法で製造され又は購入されうる。本発明の最終の化合物のすべてはこれらの図面に示された方法やそれに類似した方法で製造された。これらの方法は有機化学分野に属する当業者によく知られた方法である。これらの図面に表示された可変な因数はすべて下記のように定義され、あるいは請求項で定義されたものと同義である。
本発明の上記式Ｉまたは式ＩＩの化合物によれば、ルートAにおいては、Yは-NR3R4であり、そのうちのR3およびR4は同一又は異なつてもよく、それぞれ独立に水素原子、アミノ
基、C1-C10アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C2-C10アルケニル基及びC2-C10アルキニル基よりなる群から選択され、且つそれらが同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい；或いは、R3およびR4とそれらが結合している窒素原子と一緒になつて5〜10員複素環基を形成し、前記複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、また前記複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、炭素−炭素二重結合や三重結合のいずれかの一個又は二個を含んでもよく、前記複素環基は同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい；QはR5、
Figure 0004792025
であり、nとpは0〜4の整数を表し、nとpが0であるとき、qは0である。nとpが1〜4の整数であるとき、qは0又は1である；置換基R1、R2、R5、Ar1とAr2は発明の開示で定義されたものと同義である。
Figure 0004792025
R1で置換されたアミンやアンモニアをアセトアセテートの中に入れ、加熱し、3−アミン−2−クロトネート(A-1)を生成して、エチレンクロライドに化合物A−1とP-ベンゾキノンを溶かし、還流し、付加反応により1-アルキル-2-メチル-5-ヒドロキシインドール-3-カルボキシレート(A-2)を得る。塩化アセチルと反応して、1-アルキル-2-メチル-5-アセトキシインドール-3-カルボキシレート(A-3)を得て、過酸化ベンゾイルを触媒として、A-3と臭素を四塩化炭素中で加熱、還流して、1-置換基-5-アセトキシ-6-ブロモ-2-ブロモメチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(A-4)を得る。アルカリ性の環境で、適当なQ1SHと反応して、化合物A-5を得る。また化合物A-5をホルムアルデヒドおよびR3R4NHとMannich反応して、上記式Ｉまたは式ＩＩの化合物A-6を生成する。
本発明の上記式Ｉまたは式ＩＩの化合物によれば、ルートBにおいては、置換基Xが水素、弗素、塩素、沃素、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基であり、他の置換基はルートAにおいて定義された化合物の置換基と同義である。
Figure 0004792025
市販のクロライドアセト酢酸エチルエステルを室温で塩基性の環境下に、Q1SHと反応して、化合物B-1を得て、さらに、それをエチレンクロライド中で置換されたアミンと12-24
h還流して、化合物B-2を得る。化合物B-2をエチレンクロライド中でP-ベンゾキノンと6-12 h還流、放冷、濾過することにより、化合物B-3を得て、またMannich反応を経て、上記式Ｉまたは式ＩＩの化合物B-4を生成する。
本発明の上記式Ｉまたは式ＩＩの化合物によれば、ルートCにおいては、置換基X、R1、R、Ar2は請求項1と請求項18に定義されたものと同義であり、Q、R3とR4はルートAに定義された化合物の置換基と同義である。
Figure 0004792025
化合物C−1はルートAとルートBにより得られる。化合物C−1を氷酢酸中に溶かし、ペルボレートナトリウム（NaBO3）を酸化剤とし、40℃〜60℃の温度下反応させ、酸化剤の配合比と反応時間により、モノ酸化産物C−2又はジ酸化産物C−3が得られる。さらにMannich反応を経て、上記式Ｉまたは式ＩＩの化合物C-4とC-5を生成する。
本発明の上記式Ｉまたは式ＩＩの化合物によれば、ルートDにおいては、Yが-NR3R4、-S(CH2)mR8であり、mが1〜4の整数を表し、R1、R2とZが請求項1の式Ｉと請求項18の式ＩＩの化合物に定義されたものと同義であり、R3およびR4とそれらが結合している窒素原子と一緒になつてグアニジノ基、5〜10員芳香族複素環基を形成し、前記芳香族複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、また前記芳香族複素環基は同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい。他の置換基は請求項1の式Ｉと請求項18の式ＩＩの化合物で定義されたものと同義である。
Figure 0004792025
化合物D−1はルートA、BとCに記載の合成方法により得られて、化合物D−1をHNR3R4やHS(CH2)mR8と反応し、アルコール−水（1：1）を溶剤とし、60〜80℃の温度で4−12 h反応した後、反応液を濃縮し、ジクロルメタンにて抽出、合併、乾燥、蒸留して、さらにアルコールやメタノールで再結晶あるいはカラムクロマトグラフィーにより、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のD-2ｔが得られる。
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。化合物の核磁気共鳴１H−NMRはBruker ARX-300で測定され、ＭＳはAgilent 1100 LC/MSDで測定された。すべての試薬はA.R.またはC.P.である。
メルカプタンやチオフェノール中間体の調製
メルカプタンやチオフェノールの一部は市場で購入できる。その他のメルカプタンやチオフェノールの製造方法は下記のとおりである
方法1：R5SHの製造
Figure 0004792025
R5Br(0.1mol)、チオウレア(0.2mol)、40%臭化水素酸(0.3mol)を700mLの酢酸に加えて、３時間加熱、還流して、反応終了後、室温まで冷却して、析出する結晶を濾過、乾燥して、R5イソチオウレア臭化水素酸塩が得られ、その収率は40〜60％である。
R5イソチオウレア臭化水素酸塩(0.1mol)、水酸化ナトリウム(0.22mol) を200mLのエタノールと50mlの水に加えて撹拌し、室温で16-24 h反応する。反応終了後、濾過して、その濾液はエタノールを留出して、適量の水を加えて、希塩酸でpH2-3に調整して、次いでエーテルで抽出、水で洗浄、減圧留去によりR5SHが得られる。
方法2：ArSHの製造
Figure 0004792025
式中、ArはC6-C10のアリール基、5〜10員芳香族複素環基や5〜10員複素環基を表し、その芳香族複素環基と複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、またArは同一または異なつている1-3個のR9で置換されてもよい。
濃塩酸（0.24mol）を20gの砕氷に加え、攪拌しながらArNH2(0.1mol)を滴下する。0℃まで冷却し、反応液に20mLのNaNO2(0.11mol)の水溶液を滴下し、反応温度を4℃以下に保持する。キサントゲン酸カリウム(0.12mol)、水酸化カリウム(0.37mol)を150mLの水に溶かし、反応温度を40℃まで昇温する。前に得られたジアゾニウム塩溶液を滴下した後、40〜45℃で0.5 h反応する。冷却し、エーテルで抽出、水で洗浄、乾燥、エーテルにて留去、その残留物を減圧蒸留することにより、R5SHが得られる。
方法3：
Figure 0004792025
の製造（pは1〜4の整数、qは0または1である）
Figure 0004792025
置換フェノールArOH(0.1mol)、Cl(CH2)POH(0.2mol)と無水炭酸カリウム(0.2mol)を150mLのN、N-ジメチルホルムアミドに加え、110℃で6〜10 h反応する。反応終了後、溶剤を留去し、適量の水を加え、ジクロルメタンで抽出し、希水酸化ナトリウム溶液で洗浄、水により中性まで洗浄し、乾燥、溶剤を留去し、ArO(CH2)POHを得て、直接に次の反応に用いられる。
ArO(CH2)POHやAr(CH2)POH(0.1mol)、ピリジン(0.2mol)を150mLのジクロルメタンに加えて、氷塩浴で-5℃まで冷却する。その溶液にメチルスルホニルクロライド(0.11mol)がジクロルメタンに溶解された液を滴下する。滴下の速度を制御することにより、反応温度を10℃以下に保持する。滴下終了後、5-10℃で12-18 h反応する。反応液を100mLの水に入れ、有機層を分離し、中性まで水洗して、乾燥、溶剤を留去し、ArO(CH2)POHまたはAr(CH2)POHのメシレートを得て、直接に次の反応に用いられる。
ArO(CH2)POHやAr(CH2)POHのメシレート(0.1mol)、チオアセテートカリウム(013mol)を200mLの無水エタノールに加え、50〜60℃で6-12 h反応する。反応終了後、適量の水を加えて、ジクロルメタンで抽出して、水で洗浄、乾燥、溶剤を留去し、
Figure 0004792025
を得て、直接に次の反応に用いられる。
qが0であるとき、
Figure 0004792025
の加水反応は水酸化カリウムのメタノール溶液を使用することができる。
Figure 0004792025
（0.1mol）をメタノールに溶かして、0〜5℃まで冷却して、反応液に水酸化カリウム(0.11mol)のメタノール溶液を滴下する。反応温度を5℃以下に制御して、滴下終了後、0〜5℃で攪拌し、反応させて、TLCにより反応終点を検出する。反応終了後、反応液を適量の水に加え、酢酸エチルエステルで抽出して、水で洗浄、乾燥、溶剤を留去し、
Figure 0004792025
を得て、直接に次の反応に用いられる。
qが1であるとき、
Figure 0004792025
を水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、
Figure 0004792025
が得られる。
Figure 0004792025
(0.1mol)の無水ジエチルエーテル溶液を水素化リチウムアルミニウム(0.1mol)のエーテル懸濁液に添加し、滴下の速度を制御することにより、反応温度を20-25℃に保持する。滴下終了後、攪拌し、0.5-4 h反応する。反応終了後、反応液に1mol/Lの塩酸を滴下し、有機層を分離して、水で洗浄、乾燥、溶剤を留去し、
Figure 0004792025
を得て、直接に次の反応に用いられる。
製造の共通法1(ルートA)：
工程A：3-アルキルアミノ-2-クロトン酸エステル(A-1)の調製
気体発生装置を取り付け、三つ口フラスコに300mLの50%水酸化ナトリウム水溶液を添加し、攪拌しながらメチルアミン溶液やエチルアミン水溶液(1.4mol)を滴下し、発生したメチルアミンやエチルアミンの気体をアセトアセテート（1.3mol）に導入し、反応が放熱し、攪拌し、水浴で反応液を冷却して、反応温度を35−40℃に維持して、通気終了後、室温で17 h攪拌する。反応液に300mLのエーテルを入れ、有機層を分離して、pH8まで水洗して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去し、3-メチルアミノ(エチルアミノ)-2-クロトン酸エステルを得る。収率は70〜90%であり、その濃縮液が直接に次の反応に用いられる。
アルキル基がC3〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基及び置換されたアルキル基、シクロアルキル基である3-アルキルアミノ-2-クロトン酸エステルの場合、気体発生装置を必要とせずに、直接にアルキル基で置換されたアミンをアセトアセテートに滴下し、上記の方法で製造することができる。
工程B：1-アルキル-2-メチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート(A-2)の調製
P-ベンゾキノン(0.096mol)を100mL のエチレンクロライドに溶かし、60℃まで加熱して、完全溶解まで攪拌する。化合物A-1を滴下し、滴下終了後、還流で8 h反応する。反応液はそのまま室温まで置いて、一夜放置して、結晶が析出させる。吸引濾過、冷たいアセトンで洗浄、乾燥し、アセトンで再結晶することにより、化合物A-2を得る。収率は40〜60%である。
工程C：1-アルキル-2-メチル-5-アセトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート(A-3)
化合物A-2(0.05mol)と10mLのピリジン (0.1mol)を80 mLのアセトンに加わえ、完全溶解まで攪拌する。5.5mLの塩化アセチル(0.075mol) を滴下し、反応温度を30℃に維持して、滴下終了後、室温で4 h反応し、攪拌しながら反応液を氷水に入れ、一夜放置して、結晶を析出させる。吸引濾過、水で洗浄、乾燥することにより、化合物A-3を得る。収率は75-90%である。
工程D：1-アルキル-2-ブロモメチル-5-アセトキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボキシレート(A-4)の調製
化合物A-3(0.04mol)を50mLの四塩化炭素に加え、完全溶解まで加熱し、還流する。触媒量の過酸化ベンゾイルを添加し、加熱・還流しながら、反応液に5.1mLの乾燥した臭素(0.1mol)を滴下して、滴下終了後、還流で5h反応して、反応終了後、そのままに置いて、冷却、吸引濾過、水で洗浄、エタノールで洗浄することにより、化合物Ｖを得る。収率は65%-85%である。
工程E：1-アルキル-2-(置換チオメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボキシレート(A-5)の調製
40mLのメタノールに、5gの水酸化カリウム（0.09mol）と置換されたチオフェノールやチオアルコール（0.03mol）を添加し、室温で2 h攪拌した後、複数回にて化合物A-4(0.03mol)を加え、室温で6〜8h攪拌する。希塩酸で反応液を中性になるまで中和して、結晶を析出させる。吸引濾過、水で洗浄、エタノールで洗浄、エステルで洗浄、エタノールで再結晶して、白い結晶を得て、乾燥し、化合物A-5を得る。収率は60〜90%である。
工程H：1-アルキル-4-[(アルキルアミノ)メチル]-2-(置換チオメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボキシレート(A-6)の調製
アルキルアミン (0.032mol)、1.1mLの37%ホルムアルデヒド溶液(0.014mol)と化合物A-5(0.013mol)を順次に50mLの氷酢酸に入れ、50〜55℃で6〜8h反応した後、酢酸を減圧留去し、濃縮液を20mLの水に入れ、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整して、ジクロルメタンで抽出、有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を留去することにより油状物を得る。
上記の油状物を30mLのアセトンに溶かし、適量のエーテルを滴下した後、静置することにより結晶化させる。濾過、少量のアセトンで洗浄、エーテルで洗浄して、A-6を得る。収率は40〜70%である。
或いはその油状物を30mLのアセトン中に溶かし、塩酸・エタノール溶液をpH1-2になるまで滴下して、混濁になるまで少量のエーテルを添加した後、一夜放置し、結晶を析出させることにより、A-6の塩酸塩を得る。収率は40〜70%である。
製造する共通法1により、それぞれ実施例1〜32の化合物を得る（第1表のとおり）。
Figure 0004792025
Figure 0004792025
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Figure 0004792025
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Figure 0004792025
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Figure 0004792025
共通な製造法2(ルートB)
工程A：置換されたチオアセト酢酸エステル(B-1)の調製
4.7gの水酸化ナトリウム（0.12mol）を80mLの無水アルコールに溶かし、Q1SH(0.11mol)を滴下し、室温で1 h攪拌し、クロルアセト酢酸エステル(0.1mol)を滴下し室温で6 h反応する。反応終了後、反応液を濃縮して、エーテルで抽出、10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥、溶剤を留去することにより、アリルチオアセト酢酸エステルを得る。収率は60-80%である。
工程B：3-アルキルアミノ(アミノ)-4-置換チオ-2-クロトン酸エステル(B-2)の調製
気体発生装置を取り付け、メチルアミンやエチルアミンの気体(約0.14mol)を化合物B-1(0.07mol)のエチレンクロライド溶液150mLに導入し (C3-C4アミンであるとき、直接に滴下可能)、50〜60℃で12-24 h反応する。反応終了後、水で洗浄、乾燥、溶剤を留去し、3-アルキルアミノ(アミノ)-4-置換チオ-2-クロトン酸エステルを得る。収率は65-85%である。
工程C：1-アルキル-2-置換チオメチル-5-ヒドロキシ-6-置換(ヒドロ)-1H-インドール-3-カルボキシレート(B-3)の調製
化合物B-2(0.1mol)のエチレンクロライド溶液100mLを置換されたP-ベンゾキノン(0.11mol)のエチレンクロライド溶液60mLに滴下し、滴下しながら溶液を微沸騰に保持し、滴下終了後、還流で6-12 h反応する。反応終了後、冷却、結晶を析出させ、濾過、乾燥して、1-アルキル-2-置換チオメチル-5-ヒドロキシ-6-置換(ヒドロ)-1H-インドール-3-カルボキシレート(B-3)を得る。収率は40-70%である。
工程D：1-メチル-4-[(アルキルアミノ)メチル]-2-(置換チオメチル)-5-ヒドロキシ-6-置換(ヒドロ)-1H-インドール-3-カルボキシレート(B-4)の調製
共通な製造法1の工程Hに基づいて操作し、化合物B-3を適当なアルキルアミン、37％のホルムアルデヒド溶液と反応し、目的物B-4を得る。
共通な製造法2に基づいて、それぞれ実施例33〜47の化合物を得られる（第２表のとおり）。
Figure 0004792025
Figure 0004792025
Figure 0004792025
Figure 0004792025
共通な製造法3：
工程A：1-アルキル-2-置換チオメチル-5-ヒドロキシ-6-置換(ヒドロ)-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(C-1)の調製
化合物C-1は共通な製造法1と2に従って製造できる。
工程B：1-アルキル-2-置換スルフィニルメチル-5-ヒドロキシ-6-置換(ヒドロ)-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(C-2)の調製
50mLの氷酢酸に、化合物C-1(0.01mol)と1.85gのペルボレート四水和物(NaBO3.4H2O) (0.012mol)を加え、攪拌し、反応液の温度を40-60℃に加熱し、1-2 h反応して、TLCで反応終点を検出する。反応終了後、溶剤を留去し、25mLの水を添加し、水酸化ナトリウム水溶液（１０％）でpHを10に調整する。ジクロルメタンで抽出、抽出液を合わせて、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、溶剤を留去し、ジエチルエーテルを加えて、結晶を析出させ、ジエチルエーテル/アセトンで再結晶し、化合物C-2を得る。収率は60-80%である。
工程C：1-アルキル-2-置換スルフォニルメチル-5-ヒドロキシ-6-置換(ヒドロ)-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(C-3)の調製
50mLの氷酢酸に、化合物C-1(0.01mol)と3.85gのペルボレート四水和物(NaBO3.4H2O) (0.025mol)を加え、攪拌し、反応液の温度を40-60℃に加熱し、24-36 h反応して、TLCで反応終点を検出する。反応終了後、溶剤を留去し、25mLの水を添加し、水酸化ナトリウム水溶液（１０％）でpHを10に調整する。ジクロルメタンで抽出、抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、溶剤を留去
し、エタノールで再結晶し、化合物C-3を得る。収率は50-80%である。
工程D：1-アルキル-4-置換アミノメチル-2-置換スルフィニルメチル(置換スルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-置換(ヒドロ)-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(C-4やC-5)の調製
共通な製造法1の工程Hに基づいて操作して、化合物C-2やC-3を適当なアルキルアミン、37％のホルムアルデヒド溶液と反応し、目的物C-4やC-5を製造することができる。
共通な製造法3に基づいて、それぞれ実施例48〜87の化合物を得られる （第３表、第４表のとおり）。
Figure 0004792025
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共通な製造法4：
化合物D-1の調製：
化合物D-1は共通な製造法1、2または3に従って製造することができる。
化合物D-2の調製：
化合物D-1(0.02mol)を80mLのエタノール：水(1：1)の混合液に加え、HNR3R4(グアニジン、アリールアミンまたは窒素原子を含んでいる芳香族複素環)又はHS(CH2)mR8(0.05mol)を添加し、反応液の温度を80℃まで昇温し、6〜8 h反応する。減圧濃縮し、ジクロルメタンで抽出、併合、乾燥、溶剤を留去し、適当な溶剤で再結晶またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物D-2を得る。収率は50〜80%である。
共通な製造法4に従って、それぞれ実施例88〜194の化合物を得られる （第5表、第6表のとおり）。
Figure 0004792025
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他の化合物195-205は共通な製造法1〜4から選べられた適当な方法にて製造することができる。
Figure 0004792025
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本発明の化合物の薬理学についての検討
下記は、本発明の上記式Ｉまたは式ＩＩの5-ヒドロキシインドール-3-カルボキシレートの誘導体について、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）でその抗B型肝炎ウイルス活性および抗HIV-1プロテアーゼ活性をスクリーニングした。
一、体外抗B型肝炎ウイルス活性のスクリーニング
2.2.15細胞をB型肝炎ウイルスの担体とし、サンプルのB型肝炎ウイルスのDNA複製及びHBsAg、HBeAgの産生に対する抑制効果を測定した。
受試材料と方法：
1、細胞株：2.2.15細胞；
2、サンプルの処理：サンプルをDMSOに溶かし、適当な濃度に調製し、各サンプルを培養液にて3倍希釈し、合わせて8個の希釈濃度が調製された。
3、陽性対照薬：ラミブジン（3TC）、Glaxo Welcome会社より提供。
4、主な試薬：B型肝炎ウイルスのe抗原及びs抗原ラジオ免疫測定キットが、北京北方生物技術研究所より提供、α32PdCTPが中国福瑞生物工程有限会社より提供。
5、測定方法：2.2.15細胞を96ウェル培養プレートに接種し、36時間後上記希釈濃度のサンプルと陽性対照薬をそれぞれ入れ（細胞コントロールウェルが設けられた）、96時間を経た後、前記希釈濃度と異なっている希釈濃度のサンプルを含んでいる培養液に変更した。接種してから8日目にそれぞれ細胞上清（ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ）及び2.2.15細胞を採集した。RIAの方法にて細胞上清中のHBsAgとHBeAgの分泌量を検出し、ドットブロット法にて細胞上清中のHBV DNA複製量を検出し、それによりそれらのIC50及びSIを計算した。
測定した結果は第7表のとおり。
Figure 0004792025
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二、サンプルの抗HIV-1プロテアーゼの活性のスクリーニング
HIV-1プロテアーゼは最適の反応条件及び反応系で蛍光標識サブストレートを切り開くことができる。したがって、酵素と反応し得た産物の蛍光の強さを検出することによりその酵素の活性を検出することができる。反応系にサンプルを加えることにより、その酵素の抑制剤をスクリーニングすることができる。
受試材料と方法
1、HIV-1プロテアーゼ：-85℃で保存。
2、サンプルの処理：サンプルを使用する直前にDMSOや注射用水に溶解し、適当な濃度に調整し、5倍に希釈し、それぞれ5個の希釈濃度。
3、陽性対照薬：インジナビル(indinavir)、Glaxo会社より提供。
4、サブストレート：MP会社より提供。
5、測定方法：稀釈したサンプルを蛍光標識サブストレートを含んでいる反応緩衝液に添加し、さらに、遺伝子工程標的酵素を加えて、最適の反応条件でインキュベーションし、FLUO star Galaxy蛍光計でその蛍光値を検出した。
測定した結果は第8表に示された。
Figure 0004792025
三、抗インフルエンザウイルス活性のスクリーニング
MDCK（ハムスターの腎臓）細胞をウイルス宿主とし、サンプルの甲型インフルエンザウイルスによるMDCK細胞の病理学的変化に対する抑制効果を測定した。
受試材料と方法：
１、ウイルス株：A3型ウイルス90-15株。
２、サンプルの処理：サンプルを使用する直前にDMSOに溶解し、適当な濃度に調整し、測定時に培養液で2倍希釈し、総計8個の希釈濃度。
３、陽性対照薬：リバビリン（RBV）、湖北科益製薬工場より提供。
４、測定方法：MDCK細胞を96ウェル培養プレートに接種し、24時間後A/済防/90-15株10-3を感染し、3時間後ウイルスの液を捨てて、前記希釈濃度のサンプルと陽性対照薬をそれぞれ入れ（細胞コントロールウェルとウイルスコントロールウェルが設けられた）、30時間後細胞の病理学的変化(CPE)を観察し、Reed-Muench法にてそれぞれサンプルの甲型インフルエンザウイルスに対するIC50を計算した。
測定した結果は第9表に示された。
Figure 0004792025

Claims (12)

  1. 下記の一般式（Ｉ）
    Figure 0004792025
     [式中、
    R1は、水素原子、C1-C4アルキル基又はC3-C7シクロアルキル基である。
    R2は、C1-C4アルキル基である。
    Xは水素原子又はハロゲン原子である。
    Yは-NR3R4である。
    Zは
    Figure 0004792025
     であり、nとpは0〜4の整数であり、qは0又は1であり、pが0であるとき、qは0である。
    R3およびR4は同一又は異なってもよく、それぞれ独立に水素原子、C1-C6アルキル基及びC3-C7シクロアルキル基よりなる群から選択され、且つそれらが同一又は異なっている1-3個のR8で置換されてもよい。
    或いはR3およびR4とそれらが結合している窒素原子と一緒になってグアニジノ基、5〜10員複素環基又は5〜10員芳香族複素環基を形成し、前記複素環基及び芳香族複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、前記複素環基及び芳香族複素環基は同一又は異なっている1-3個のR8で置換されてもよい。
    nが0であるとき、Ar1は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された2〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員芳香族複素環基を表し、且つAr1は同一又は異なっている1-3個のR9で置換されてもよい；
    nが１〜４であるとき、Ar1はC6-C10アリール基又は5〜10員芳香族複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１〜2個のヘテロ原子を含んでもよく、且つAr1は同一又は異なっている1-3個のR9で置換されてもよい。
    Ar2はC6-C10アリール基又は5〜10員芳香族複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１〜2個のヘテロ原子を含んでもよく、且つAr2は同一又は異なっている1-3個のR9で置換されてもよい。
    R8はC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、カルボキシル基、エステル基又はニトロ基である。
    R9はC1-C6アルキル基；C1-C6アルコキシ基；水酸基；又は水酸基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されたC1-C6アルキル基又はC1-C6アルコキシ基；C1-C6アルキルチオ基；遊離体のカルボキシル基、塩になるカルボキシル基、エステル化又はアミド化されたようなカルボキシル基；ハロゲン原子；C1-C6アルキルアシル基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；C1-C6アルキルアミド基又は1〜２個のC1-C6アルキル基で置換されたアミノ基である。
    ただし、
    Zが
    Figure 0004792025
     nが1、qが0、Yがジメチルアミン基、R1がメチル基、R2がエチル基、Xが臭素原子であるとき、Ar1はフェニル基ではない。
    Zが
    Figure 0004792025
     pとqが0、Yがジメチルアミン基、R1がメチル基、R2がエチル基、Xが臭素原子であるとき、Ar2はフェニル基ではない。
    Zが
    Figure 0004792025
     pとqが0、Yがジメチルアミン基、R1がメチル基、R2がエチル基、Xが臭素原子であるとき、Ar2はフェニル基ではない。]
    で表される化合物、そのラセミ体、光学異性体，又はその薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物。
  2. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）
    [式中、
    R1は水素原子、C1-C4アルキル基又はC3-C7シクロアルキル基である。
    R2はC1-C4アルキル基である。
    Xは水素原子又はハロゲン原子である。
    Yは-NR3R4である。
    Zは
    Figure 0004792025
     であり、nは1〜4の整数、pは0〜4の整数を表し、qは0又は1であり、pが0であるとき、qは0である。
    R3およびR4は同一又は異なってもよく、それぞれ独立に水素原子、C1-C6アルキル基及びC3-C7シクロアルキル基よりなる群から選択される。
    或いはR3およびR4とそれらが結合している窒素原子と一緒になってグアニジノ基、5〜6員複素環基又は5〜6員芳香族複素環基を形成し、前記複素環基及び芳香族複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、前記複素環基及び芳香族複素環基は同一又は異なっている1-3個のR8で置換されてもよい。
    Ar1はフェニル基又は5〜6員芳香族複素環基を表し、且つそのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１〜2個のヘテロ原子を含んでもよく、またAr1は同一又は異なっている1-3個のR9で置換されてもよい。
    Ar2はフェニル基又は5〜6員芳香族複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１〜2個のヘテロ原子を含んでもよく、且つAr2は同一又は異なっている1-3個のR9で置換されてもよい。]
    で表わされる化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物。
  3. 請求項２に記載の一般式（Ｉ）
    [式中、
    R1はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基である。
    R2はC1-C4アルキル基である。
    Xは水素原子又はハロゲン原子である。
    Yは-NR3R4である。
    Zは
    Figure 0004792025
     であり、pは0〜2の整数を表し、qは0又は1であり、pが0であるとき、qは0である。
    R3およびR4は同一又は異なってもよく、それぞれ独立にC1-C6アルキル基及びC3-C7シクロアルキル基よりなる群から選択される。
    或いはR3およびR4とそれらが結合している窒素原子と一緒になってグアニジノ基、4-モルフォリノ基、4-メチル-1-ピペラジニル基、1-ピペリジル基、1-ピロリジニル基、1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル、1-イミダゾリル基、2-メチル-1-イミダゾリル基又は1H-テトラゾール-1-イルを形成してもよい。
    Ar2はフェニル基又は5〜6員芳香族複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１〜２個のヘテロ原子を含んでもよく、且つAr2は同一又は異なっている1-3個のR9で置換されてもよい。]
    で表わされる化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物。
  4. 請求項３に記載の一般式（Ｉ）
    [式中、
    R1はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基である。
    R2はC1-C4アルキル基である。
    Xは水素原子又はハロゲン原子である。
    Yは-NR3R4である。
    Zは
    Figure 0004792025
     であり、pは0〜2の整数を表し、qは0である。
    R3およびR4は同一又は異なってもよく、それぞれ独立にC1-C4アルキル基である。
    或いはR3およびR4とそれらが結合している窒素原子と一緒になってグアニジノ基、4-モルフォリノ基、4-メチル-1-ピペラジニル基、1-ピペリジル基、1-ピロリジニル基、1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル、1-イミダゾリル基、2-メチル-1-イミダゾリル基又は1H-テトラゾール-1-イルを形成してもよい。
    Ar2はフェニル基、又は同一又は異なっている1-3個のR9で置換されてもよいフェニル基である。]
    で表わされる化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物。
  5. Zが
    Figure 0004792025
     である請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物。
  6. Ar2がフェニル基又は5〜6員芳香族複素環基を表し、その芳香族複素環基と複素環基が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１〜3個のヘテロ原子を含んでもよく、且つAr2は同一または異なつている1〜3個のR9で置換されてもよいことを特徴とする請求項５に記載の一般式（Ｉ）の化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物。
  7. Ar2がフェニル基又は1〜3個のハロゲン原子で置換されたフェニル基である請求項６に記載の一般式（Ｉ）の化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物。
  8. Xが水素原子又は臭素原子である請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物。
  9. 下記の一般式（Ｉ）の化合物の誘導体、そのラセミ体や光学異性体、または薬理学的に許容されるその塩及び／又は水和物。
    1-シクロプロピル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(4-チアゾリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(3-メトキシフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(2-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(3-クロルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-[(3, 4-ジフルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル・２塩酸塩；
    1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(3-メトキシフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(1-ピペリジル)メチル]-2-[(3-フリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(3-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(3-トリフルオロメチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(1-ピペリジル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(3-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-(1-イミダゾリル)メチル-2-(フェニルスルフィニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(3, 4-ジフルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-(ベンジルスルフィニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-チアゾリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(3, 4-ジフルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(3-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-メトキシフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2, 6-ジクロルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル)メチル-2-(フェニルスルフィニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル)メチル-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-[(2-メトキシフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-[(4-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-(グアニジノメチル)-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(2-アミノエチルチオ)メチル]-2-[(2-ピリジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-メチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フルオロベンジル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-(フェニルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-(ベンジルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-(ベンジルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-(ベンジルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(2-メチルイミダゾリル)メチル]-2-[(1-アダマンタニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-チアゾリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル・塩酸塩；
    1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル；
    1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル。
  10. 有効成分としての請求項９に記載の化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物と、薬学的に許容されるその賦型剤とを含んでいる医薬組成物。
  11. 請求項９に記載の化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物の、B型肝炎ウイルス及び／又はヒト免疫不全ウイルス感染を治療及び／又は予防するための薬物の製造における使用方法。
  12. 請求項９に記載の化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び／又は水和物の、B型肝炎ウイルス感染を治療及び／又は予防するための薬物の製造における使用方法。
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