JP4806566B2

JP4806566B2 - 環状ジアミン誘導体又はその塩の製造法

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Publication number: JP4806566B2
Application number: JP2005506490A
Authority: JP
Inventors: 公幸渋谷; 忠明扇谷; 徹三浦
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2003-05-28
Filing date: 2004-05-27
Publication date: 2011-11-02
Anticipated expiration: 2024-05-27
Also published as: JPWO2004106323A1; WO2004106323A1; US7459552B2; EP1627875A1; EP1627875B1; US20060293519A1; EP1627875A4

Description

本発明は、アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤である環状ジアミン誘導体又はその塩の製造法に関する。

本発明者らは、ＡＣＡＴの中で、血管壁に存在するＡＣＡＴに注目し、これを選択的に阻害する物質について研究を進めた結果、環状ジアミン構造を有するアゾール系化合物、中でも下記式（３）：

〔式中、Ａｒは置換基を有してもよいフェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示し、ＸはＮＨ、Ｓ又はＯを示し、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環又はピリジン環を示し、ｌは１又は２の整数を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１〜６の整数を示す。〕

で表される環状ジアミン誘導体又はその塩が、水溶性に富み且つ経口吸収に優れ、副作用が少ない高脂血症及び動脈硬化症治療薬として有用であることを見出し、先に国際出願した（特許文献１参照）。
この出願においては、上記式（３）で示される環状ジアミン誘導体を包含するアゾール系化合物（３’）の製造法が開示されている。すなわち、下記反応式に示すように、１−（ヒドロキシアルキル）ピペラジン類（ａ）に、ハロアルキルアミド化合物（ｂ）を反応させ、得られたアルコール誘導体（ｃ）の水酸基をメタンスルホニルオキシ基等の脱離基に変換して化合物（ｄ）とし、続いて化合物（ｅ）と反応させることによって、アゾール系化合物（３’）を製造する方法が記載されている。

〔式中、Ａｒ’は置換基を有してもよいアリール基を示し、ＸはＮＨ、Ｓ又はＯを示し、Ａ’環は置換基を有していてもよいベンゼン環、ピリジン環等を示し、ＹはＳ、Ｏ等を示し、ｅは１〜１５の整数を示し、ｆは１又は２の整数を示し、ｇは１〜３の整数を示す。〕

しかしながら、この製造法においては、アルコール誘導体（ｃ）から環状ジアミン誘導体（３’）へのチオエーテル結合の形成に、メタンスルホニル化反応及び化合物（ｅ）との縮合反応の２工程を要し、最初の工程で得られるメタンスルホニルオキシ体（ｄ）の反応性が高く、反応の後処理又は化合物（ｅ）との縮合反応において、副生成物を生じ、収率の低下を引き起こす等の問題があった。
国際公開第９８／５４１５３号パンフレット

本発明は、ＡＣＡＴ阻害剤である環状ジアミン誘導体（３）又はその塩を工業的に有利に合成できる製造法を提供することを目的とする。

本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意検討を行った結果、以下の反応式で示すように、化合物（１）と、チオール誘導体（２ａ）又は（２ｂ）とを、リン化合物の存在下、反応させることにより、１工程で高収率且つ高純度で環状ジアミン誘導体（３）又はその塩を製造できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、化合物（１）と、チオール誘導体（２ａ）又は（２ｂ）とを、リン化合物の存在下、反応させることを特徴とする環状ジアミン誘導体（３）又はその塩の製造法を提供するものである。

本発明によれば医薬として有用な環状ジアミン誘導体（３）又はその塩を工業的に有利に高収率且つ高純度で製造できる。

以下、本発明について詳細に説明する。
一般式（１）及び（３）中の、Ａｒとして示されるフェニル基、ピリジル基及びピリミジニル基の環上水素原子と置換し得る基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、ジ低級アルコキシホスホニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、スルホンアミド基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキレンジオシキ基等が挙げられ、このうち、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、ジ低級アルコキシホスホニルオキシ基、ニトロ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基が好ましい。

一般式（２ａ）、（２ｂ）及び（３）において、Ａ環で示されるベンゼン環又はピリジン環の環上水素原子と置換し得る基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、スルホンアミド基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルキレンジオシキ基、複素環残基等が挙げられ、このうち、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、複素環残基等が好ましい。

上記置換基中の「低級アルキル」としては、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐の鎖状又は環状のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。「低級アルコキシ」の低級アルキル部分は、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐の鎖状又は環状のアルキルが挙げられ、「低級アルコキシ」としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。「ハロゲン置換」及びハロゲン原子のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。

従って、上記置換基中、低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等が挙げられ、ハロゲン置換低級アルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基等が挙げられ、低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、例えばメトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げられ、ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、例えばジフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられ、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基としては、例えばメトキシカルボニルメトキシ基等が挙げられ、アリール低級アルコキシ基としては、例えばフェニルメトキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、（４−メトキシフェニル）メトキシ基、（４−メトキシフェニル）エトキシ基、ピリジルメトキシ基、ピリジルエトキシ基等が挙げられ、低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、低級アルキルスルフィニル基としては、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基等が挙げられ、低級アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられ、低級アルキルカルボニルオキシ基としては、例えばブチリールオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基等が挙げられ、低級アルキルスルホニルオキシ基としては、例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基等が挙げられ、ジ低級アルコキシホスホニルオキシ基としては、例えばジメトキシホスホニルオキシ基、ジエトキシホスホニルオキシ基、ジプロポキシホスホニルオキシ基等が挙げられ、低級アルキルカルボニル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリール基等が挙げられ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられ、低級アルキレンジオキシ基としては、炭素数１〜６のアルキレンジオキシ基、例えばメチレンジオキシ基、イソプロピリデンジオキシ基、エチルプロピリデンジオキシ基、シクロヘキシリデンジオキシ基等が挙げられ、低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基としては、例えばジメチルアミノメチル基等が挙げられる。
また、環状アミノ基としては、例えばモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジニル基等が挙げられ、複素環残基としては、例えばテトラゾリン基、イミダゾイル基等が挙げられる。

一般式（１）及び（３）における、ｌは１又は２、ｍは１又は２、ｎは１〜６の整数を示すが、ｍは１、ｎは２又は３が好ましい。

本発明の環状ジアミン誘導体（３）は酸付加塩を形成することができるが、斯かる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸、リンゴ酸等の有機酸塩等が挙げられる。また、環状ジアミン誘導体（３）は非溶媒和型のみならず、製造時、精製時に用いた溶媒、例えば水、アルコール等が付加した水和物又は溶媒和物を含むものである。

本発明における化合物（１）から環状ジアミン誘導体（３）の製造は、リン化合物の存在下に、化合物（１）と、チオール誘導体（２ａ）又は（２ｂ）とを、反応させるものである。
リン化合物としては、光延反応に用いられるホスフィン試薬、当該ホスフィン試薬とアゾ系試薬又はマレイン酸ジメチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬からなるリン試薬、ホスホニウムイリド試薬等が挙げられる。

本発明製造法の好ましい態様としては、１）ホスフィン試薬とアゾ系試薬又はマレイン酸ジメチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬の存在下に、チオール誘導体（２ａ）を反応させる方法（Ａ法）、２）ホスホニウムイリド試薬の存在下、チオール誘導体（２ａ）を反応させる方法（Ｂ法）、３）ホスフィン試薬の存在下に、チオール誘導体（２ｂ）を反応させる方法（Ｃ法）が挙げられる。

＜Ａ法＞
Ａ法は、化合物（１）、チオール誘導体（２ａ）及びホスフィン試薬を反応溶媒に溶解し、これにアゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を加えて、アルゴン又は窒素雰囲気下、０℃〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で、２時間〜２４時間反応させることにより行うことができる。

本反応で用いられるホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン及びトリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等のトリアリールホスフィンが挙げられ、このうちトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましい。

アゾ系試薬としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジメチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）等が挙げられ、特にアゾジカルボン酸ジエチルが好ましい。

反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルが好ましく、特にジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランが好ましい。

＜Ｂ法＞
Ｂ法は、化合物（１）、チオール誘導体（２ａ）及びホスホニウムイリド試薬を反応溶媒に溶解し、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温〜１２０℃、好ましくは、８０℃〜１００℃で、２時間〜１２時間反応させることにより行うことができる。

本反応で用いられるホスホニウムイリド試薬としては、アルカノイルメチレントリアルキルホスホラン、アルカノイルメチレントリアリールホスホラン、アルコキシカルボニルメチレントリアルキルホスホラン、アルコキシカルボニルメチレントリアリールホスホラン、シアノメチレントリアルキルホスホラン、シアノメチレントリアリールホスホラン等が挙げられる。ここで、トリアルキルとしては、トリメチル、トリエチル、トリプロピル、トリイソプロピル、トリブチル、トリイソブチル、トリシクロヘキシル等が挙げられ、トリアリールとしては、トリフェニル、ジフェニルポリスチレン等が挙げられる。

また、本反応は、反応溶媒に化合物（１）、チオール誘導体（２ａ）、ホスホニウムハライド試薬及び塩基を加え、反応系中でホスホニウムイリド試薬を生成させる方法を用いてもよい。

この場合に用いられるホスホニウムハライド試薬としては、例えば（シアノメチル）トリアルキルホスホニウムハライド、（シアノメチル）トリアリールホスホニウムハライド、（アルキルカルボニルメチル）トリアルキルホスホニウムハライド、（アルキルカルボニルメチル）トリアリールホスホニウムハライド、（アルコキシカルボニルメチル）トリアルキルホスホニウムハライド、（アルコキシカルボニルメチル）トリアリールホスホニウムハライド等が挙げられる。

尚、上記ホスホニウムハライド試薬のうち、（シアノメチル）トリアルキルホスホニウムハライド、（シアノメチル）トリアリールホスホニウムハライドは、対応するハロゲン化アセトニトリルと対応するトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンを反応させることにより調製でき（テトラヘドロン、５７巻、５４５１−５４５４頁、２００１年）、その他については、対応するアルカノイルハロメチル、アルコキシカルボニルハロメチルを対応するトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンとを同様に反応させることにより調製できる。

ここで用いられるトリアルキルホスフィン及びトリアリールホスフィンとしては、Ａ法で示したものと同様のものが挙げられ、中でもトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましく、特にトリメチルホスフィンが好ましい。

上記アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられ、これらのうち、アセチル、プロピオニルが好ましく、アルコキシカルボニルのアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられ、これらのうち、メトキシ、エトキシ、ブトキシが好ましい。

またハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が好ましい。

塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の有機塩基や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の無機塩基が挙げられ、中でもＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジドが好ましく、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。

反応溶媒としては、ジオキサン、テトロヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等が好ましく、特にプロピオニトリルが好ましい。

＜Ｃ法＞
Ｃ法は、化合物（１）、チオール誘導体（２ｂ）及びホスフィン試薬をＡ法と同様の反応溶媒に溶解し、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温〜１００℃、好ましくは、６０℃〜１００℃で、２時間〜４８時間反応させることにより行うことができる。

本反応において用いられるホスフィン試薬は、Ａ法で示したものと同様のトリアルキルホスフィン及びトリアリールホスフィン、具体的にはトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等が挙げられ、このうちトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましく、特にトリメチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましい。

尚、化合物（１）、チオール誘導体（２ａ）及び（２ｂ）は、前記した特許文献１に記載の法又はこれに準じた方法により製造することができる。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
製造例１Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの合成
２−ブロモ−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド６４．１６ｇ（０．２００ｍｏｌ）をアセトニトリル１２００ｍＬに溶解し、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン３５．３４ｇ（０．２７１ｍｏｌ）を加え、氷冷下、炭酸カリウム３７．５ｇ（０．２７１ｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、２３時間攪拌した。反応液をクロロホルム１．５Ｌ−水１Ｌより分配し、有機層を分取した。水層を更にクロロホルムで抽出（５００ｍＬ×２）し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール及びエーテルより再結晶し、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド６０．５４ｇを無色針状晶として得た。母液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール及びエーテルより再結晶し、更に、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド１１．３７ｇを無色針状晶として得た。合計収量７１．９１ｇ（収率９７．２％）

融点：１１９−１２０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６，１６８７，１５６４，１５３４，１４７８（ｃｍ^−１）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．６７−２．９０（８Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２として
計算値：Ｃ，５１．８６；Ｈ，７．０７；Ｎ，１５．１２；Ｓ，１７．３１．
実側値：Ｃ，５１．８４；Ｈ，７．００；Ｎ，１４．９２；Ｓ，１７．３４．
ＥＩＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌａｔｉｖｅｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：３７０（Ｍ^＋），１４３（１００）．

製造例２４−ベンジルオキシ−２−ニトロアニリンの合成
４−アミノ−３−ニトロフェノール（２５．０ｇ，１６２．２１ｍｍｏｌ）のアセトン（３５０ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下炭酸カリウム（２６．９ｇ，１９４．６５ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（１９．７ｍＬ，１６５．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応溶媒を留去し、水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層を更に酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水（５００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をアセトンより再結晶し、４−ベンジルオキシ−２−ニトロアニリン３４．３ｇ（収率８６．６％）を赤色針状晶として得た。

融点：１４１−１４３℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．０３（２Ｈ，ｓ），５．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ），７．３０−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３４７７，３３５２，１６４２，１５９３，１５７３，１５１２．
ＥＩＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌａｔｉｖｅｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：２４４（Ｍ^＋），９１（１００）．

製造例３５−ベンジルオキシ−２−メルカプトベンズイミダゾールの合成
４−ベンジルオキシ−２−ニトロアニリン（１２．０ｇ，４９．１３ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１２．０ｍＬ）の酢酸（３６０．０ｍＬ）溶液に、水冷攪拌下亜鉛末（１１．２ｇ，１７２．０ｍｍｏｌ）を５回に分けて徐々に加えた。室温に昇温し４５分間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水（５００ｍＬ）を加え、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを約１０とした。この水溶液にクロロホルム（１０００ｍＬ）を加え、不溶物をセライト濾過した。濾液の有機層を分離し、水層を更にクロロホルム（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水（５００ｍＬ）および飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、濃赤色油状物（約１１ｇ）を得た。この油状物のエタノール（５００ｍＬ）溶液にジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム（１１．８ｇ，７３．７０ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。溶媒を留去後、水（３００ｍＬ）および濃塩酸（４０．０ｍＬ）を加え、ｐＨを約３とし、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（５００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：飽和アンモニア−メタノール＝１００：３）で精製し、５−ベンジルオキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール６．０２ｇ（収率４７．８％）を茶褐色粉末として得た。この粉末をヘキサン−アセトンより結晶化し、淡黄色結晶性粉末を得た。

融点：２３９−２４０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３，０．９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６−７．５０（５Ｈ，ｍ），１２．４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３１３４，３０９３，１６３５，１４９９，１４５３，１３７９．
ＥＩＭＳｍ／ｅ：２５６（Ｍ^＋），９１（１００）．

実施例１２−［４−［２−（５−ベンジルオキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成

アルゴン雰囲気下、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（１．００ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、５−ベンジルオキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール（２．５７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．５０ｇ，９．５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（１．２７ｍＬ，８．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応液に、酢酸エチル及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を分離し、有機層を更に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層を合わせ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：飽和アンモニア−メタノール＝２０：１）で精製し、２−［４−［２−（５−ベンジルオキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド１．５６ｇ（収率９４．９％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．６８−３．６０（１０Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．２０−７．５４（７Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：３２５１，２９２６，２８２２，１６８３，１６２８，１５６４．

実施例２２−［４−（２−ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド

アルゴン雰囲気下、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（１．００ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、２−メルカプトベンズイミダゾール（１．５０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．５０ｇ，９．５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％ｗ／ｖトルエン溶液，３．５０ｍＬ，８．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１．５時間攪拌した。反応液に、酢酸エチル及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を分離し、有機層を更に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層を合わせ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：飽和アンモニア−メタノール＝１００：３）で精製し、２−［４−（２−ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド１．０２ｇ（収率７５．２％）を無色アモルファスとして得た。これをエタノールに８０℃で加熱溶解しエーテルを加え、氷冷下放置し析出した結晶を濾取し、無色結晶性粉末を得た。

融点：１０１−１０２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３２７３，１６７２，１５６４，１５３４，１４８８．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．７１−３．０５（１０Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｂｒ．），１２．８０（１Ｈ，ｂｒ．）．
元素分析：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_６ＯＳ_３・０．２ＥｔＯＨ・０．７５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ，５３．４９；Ｈ，６．２７；Ｎ，１５．９９．
実測値：Ｃ，５３．３６；Ｈ，５．９７；Ｎ，１５．７３．

実施例３２−［４−（２−ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド

Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（３７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２−メルカプトベンズイミダゾール（１５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（３ｍＬ）溶液にシアノメチルトリメチルホスホニウムヨージド（２６７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、９２℃で２時間加熱攪拌した。放冷後、反応液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：飽和アンモニア−メタノール＝１００：３）で精製し、２−［４−（２−ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド４３８ｍｇ（収率８７％）を無色アモルファスとして得た。これを実施例２と同様に処理し、無色結晶性粉末を得た。

製造例４２−メルカプト−５−トリフルオロメチルベンゾオキサゾールの合成
国際公開第９８／５４１５３号パンフレットの実施例８５において、２−トリフルオロメチルフェノールの代わりに４−トリフルオロメチルフェノールを用いて同様に反応・処理し、２−メルカプト−５−トリフルオロメチルベンゾオキサゾールを得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４２−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５９（１Ｈ，ｍ），１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ）

実施例４２−［４−［２−（５−トリフルオロメチルベンズオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成

実施例１において、５−ベンジルオキシ−２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに、５−トリフルオロメチル−２−メルカプトベンズオキサゾールを用いて、同様に反応・処理を行ない、２−［４−［２−（５−トリフルオロメチルベンズオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを無色結晶として得た。

融点：１０３−１０４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８２（８Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．
元素分析Ｃ_２４Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_３として
計算値：Ｃ，５０．４２；Ｈ，４．９４；Ｎ，１２．２５，
実測値：Ｃ，５０．５９；Ｈ，５．０２；Ｎ，１２．３６．

製造例５２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチル−３−ニトロピリジンの合成
２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（３０ｇ，１４４．９ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５０ｇ，３６１．８ｍｍｏｌ）を加えて２１時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチル−３−ニトロピリジン（４５．４０ｇ，９４％）を淡黄色固体として得た。

融点：７２．８−７３．２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３２，３１１１，２９７５，１６１０，１５８５，１５３５（ｃｍ^−１）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｓ）．
元素分析Ｃ_１０Ｈ_８Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_４として
計算値：Ｃ，３５．９４；Ｈ，２．４１；Ｎ，８．３８，
実測値：Ｃ，３５．９４；Ｈ，２．４５；Ｎ，８．４９．

製造例６３−アミノ−２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジンの合成
２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチル−３−ニトロピリジン（４５．００ｇ，１３４．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３００ｍＬ）溶液に８０℃で攪拌下、亜二チオン酸ナトリウム（７８．００ｇ，４４８．０ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）溶液を加え、１５分間攪拌した。さらに亜二チオン酸ナトリウム（１６．５０ｇ，９４．８ｍｍｏｌ）の水（５１ｍＬ）溶液を加え、１０分間攪拌した。再度、亜二チオン酸ナトリウム（１１．１０ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）の水（５１ｍＬ）溶液を加え、１０分間攪拌した。反応完結後、反応液に４ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液（２０１ｍＬ）を加え、９０℃にて３０分間攪拌した。放冷後、氷水下２８％アンモニア水（３６０ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶をヘキサンより再結晶し、３−アミノ−２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルニトロピリジン（３２．９１ｇ，８０％）を淡黄色針状晶として得た。

融点：５３．５−５３．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５３，３３１４，２９６８，１６０３，１５０５，１４５６（ｃｍ^−１）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ）．
元素分析Ｃ_１０Ｈ_１０Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_２・０．５５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ，３８．２４；Ｈ，３．５６；Ｎ，８．９２，
実測値：Ｃ，３７．９６；Ｈ，３．１９；Ｎ，８．９４

製造例７２−ブロモ−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの製造：
３−アミノ−２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−６−メチルニトロピリジン（４２．２９ｇ，１３９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２０．４６ｇ，１６８．８ｍｍｏｌ）を加え、氷水攪拌下、ブロモアセチルブロミド（２８．７３ｇ，１４２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を加えて１０分間攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶をクロロホルム及びｎ−ヘキサンより再結晶し、２−ブロモ−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド（５０．２５ｇ，８５％）を無色針状晶として得た。

融点：１５２．８−１５４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５０，３０５３，１６７７，１５９７，１５４１，１４５６（ｃｍ^−１）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析Ｃ_１２Ｈ_１１ＢｒＦ_６Ｎ_２Ｏ_３として
計算値：Ｃ，３３．９０；Ｈ，２．６１；Ｎ，６．５９，
実測値：Ｃ，３４．１３；Ｈ，２．６６；Ｎ，６．６５．

製造例８Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの合成
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．９５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチル−３−ピリジン−３−イル］アセトアミド（５．００ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２．２５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和メタノール／クロロホルム＝１／２０）で精製し、Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド５．４０ｇ（収率９１％）を無色結晶として得た。

融点：１１７−１１８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．８２（８Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．

製造例９５，６−ジフルオロ−２−メルカプトベンズイミダゾールの合成
３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（５．７５ｇ，３３．０３ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）及び濃塩酸（２．３ｍＬ）に溶解し、氷浴中にて激しく攪拌しつつ亜鉛粉末（６．９１ｇ，１０５．６ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。同温にて２０分間攪拌の後、室温にて１３０分間攪拌した。氷浴中にて亜鉛粉末（１．２０ｇ，１８．３５ｍｍｏｌ）を５分間かけて追加し、同温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を飽和重曹水にて中和し、セライト濾過した。濾液をクロロホルムより抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、褐色油状物質（４．７３ｇ）を得た。
この褐色油状物質をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、キサントゲン酸カリウム（１５．７５ｇ，９８．２５ｍｍｏｌ）を加え、１４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチル−１ｍｏｌ／Ｌ塩酸より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をクロロホルム及びｎ−ヘキサンより再結晶し、５，６−ジフルオロ−２−メルカプトベンズイミダゾール（５．５８ｇ，２段階９１％）を淡褐色粉末として得た。
融点：２９６−２９８℃

実施例５２−［４−［２−（５，６−ジフルオロベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成

実施例１において、５−ベンジルオキシ−２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに、５，６−ジフルオロ−２−メルカプトベンズイミダゾールを用い、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの代わりに、Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを用いて、同様に反応・処理を行ない、２−［４−［２−（５，６−ジフルオロベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを無色結晶として得た。

融点：１９１−１９２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３２７５，１６８６，１６０４，１５９１，１５０９．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．６２（８Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ），１２．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）
元素分析Ｃ_２５Ｈ_２６Ｆ_８Ｎ_６Ｏ_３Ｓとして
計算値：Ｃ，４６．７３；Ｈ，４．０８；Ｎ，１３．０８
実測値：Ｃ，４６．５５；Ｈ，４．１２；Ｎ，１２．９４

実施例６２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチル−３−ピリジン−３−イル］アセトアミドの合成

融点：１５２−１５３℃
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：２９５１，２８２０，２３６２，１６９８，１５９１，１５０８．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．９７（８Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
元素分析Ｃ_２５Ｈ_２８Ｆ_６Ｎ_６Ｏ_３Ｓとして
計算値：Ｃ，４９．５０；Ｈ，４．６５；Ｎ，１３．８５；Ｆ，１８．７９
実測値：Ｃ，４９．４８；Ｈ，４．７１；Ｎ，１３．９２；Ｆ，１８．７９

実施例７２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成

実施例１において、５−ベンジルオキシ−２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに、２−メルカプトベンゾオキサゾールを用い、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの代わりに、同様に反応・処理を行ない、２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを無色結晶として得た。

融点：１４１−１４２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．７６（８Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．

製造例１０２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸メチルの合成
１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオン（２５．０１ｇ，１３５．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２３０ｍＬ）に溶解し、３−アミノクロトン酸メチル（１５．５７ｇ，１３５．２ｍｍｏｌ）を加え、２０時間加熱還流に付した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン／アセトン＝１０／１）を用い精製し、２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２２．３０ｇ，７１％）を黄色油状物質として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５９（３Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ）．

製造例１１２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸・塩酸塩の合成
２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２３．３０ｇ，９９．９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（５０ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を加えて２日間加熱還流に付した。反応液を放冷後、濃塩酸（１５ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、加熱溶解後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にエーテルを加えて濾取し、２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（２５．２４ｇ，９９％）を無色粉末として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．５３（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ）．

製造例１２３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジンの合成
２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（２３．１７ｇ，９０．６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１７５ｍＬ）に懸濁し、ジフェニルホスホン酸アジド（３５．２５ｇ，１２８．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１．３６ｇ，３０９．９ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。放冷後、水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルムより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン：アセトン＝１０：１）を用い精製し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン（１８．０１ｇ，６８％）を淡黄色油状物質として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ）．

製造例１３３−アミノ−２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン・２塩酸塩の合成
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン（２１．１２ｇ，７２．８ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、１０％塩化水素メタノール（１４０ｍＬ）を加え、６０℃にて１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−エーテルの混合溶媒に懸濁後、濾取し、エーテルで洗浄し、３−アミノ−２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン・２塩酸塩（１５．６４ｇ，８２％）を無色粉末として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．５３（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｂｒ），６．４４（２Ｈ，ｂｒ），７．７０（１Ｈ，ｓ）．

製造例１４２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アセトアミドの合成
３−アミノ−２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン・２塩酸塩（１５．６０ｇ，５９．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中にて飽和アンモニアメタノール溶液（３００ｍＬ）を加え、均一にした。反応液をクロロホルム−水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１０．８０ｇ，８９．１２ｍｍｏｌ）を加えて氷浴中にて攪拌しつつブロモアセチルブロミド（１５．５２ｇ，７６．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン／アセトン＝１０／１→４／１→３／１）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アセトアミド（１７．６８ｇ，９６％）を無色針状晶として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５１（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．

製造例１５Ｎ−［２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの合成
製造例８において、２−ブロモ−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−ブロモ−Ｎ−［２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］アセトアミドを用い、同様に反応・処理を行ない、Ｎ−［２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを無色結晶として得た。

実施例８２−［４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］アセトアミドの合成

実施例１において、５−ベンジルオキシ−２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに、２−メルカプトベンゾチアゾールを用い、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの代わりにＮ−［２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを用いて、同様に反応・処理を行ない、２−［４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］アセトアミドを無色結晶として得た。

融点：１０７−１０８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３２９１，１８１６，１６９９，１６０２，１５７５，１４８５．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．６０（８Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），９．４６（１Ｈ，ｓ）．
元素分析Ｃ_２３Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５ＯＳ_２として
計算値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，５．１４；Ｎ，１３．７４；Ｆ，１１．１８．
実測値：Ｃ，５４．２３；Ｈ，５．２１；Ｎ，１３．５６；Ｆ，１１．１６．

製造例１６２−［（２−メトキシエチル）オキシ］−６−メチル−４−メチルチオ−３−ニトロピリジンの合成
２−クロロ−６−メチル−４−メチルチオ−３−ニトロピリジン（２．８０ｇ，１２．８１ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール４０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム（１．９０ｇ，１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて５時間攪拌した。放冷後、エーテル−水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１）（展開溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）、２）（展開溶媒クロロホルム）］で精製し、２−［（２−メトキシエチル）オキシ］−６−メチル−４−メチルチオ−３−ニトロピリジン（２．２１ｇ，６７％）を淡黄色油状物質として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ）．

製造例１７２−［（２−メトキシエチル）オキシ］−６−メチル−４−メチルスルフィニル−３−ニトロピリジンの合成
２−［（２−メトキシエチル）オキシ］−６−メチル−４−メチルチオ−３−ニトロピリジン（２．００ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（６０％，５．０ｇ，１７．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて１．５時間攪拌し、過剰のｍ−クロロ過安息香酸を失活させた後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し後、減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルより再結晶し、２−［（２−メトキシエチル）オキシ］−６−メチル−４−メチルスルフィニル−３−ニトロピリジンを無色結晶（１．９３ｇ，９１％）として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．６０（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ）．

製造例１８２−［（２−メトキシエチル）オキシ］−６−メチル−３−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ピリジンの合成
２−［（２−メトキシエチル）オキシ］−６−メチル−４−メチルスルフィニル−３−ニトロピリジン（１．７３ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％ｉｎｏｉｌ，６００ｍｇ，１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流に付した。放冷後、クロロホルム−水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２−［（２−メトキシエチル）オキシ］−６−メチル−３−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ピリジン（１．７７ｇ，９１％）を淡黄色固体物質として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ）．

製造例１９３−アミノ−２−［（２−メトキシエチル）オキシ］−６−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ピリジンの合成
２−［（２−メトキシエチル）オキシ］−６−メチル−３−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ピリジン（１．６５ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）−メタノール（３０ｍＬ）混合溶媒に溶解し、ラネーニッケル（エタノール懸濁液、３ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、３−アミノ−２−［（２−メトキシエチル）オキシ］−６−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ピリジン（１．４９ｇ，９９％）を淡黄色油状物質として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．４８（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｂｒ），６．３６（１Ｈ，ｓ）．

製造例２０２−ブロモ−Ｎ−［２−［（２−メトキシエチル）オキシ］−６−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
３−アミノ−２−［（２−メトキシエチル）オキシ］−６−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ピリジン（１．３９ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．７６ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）を加えて氷浴中にて攪拌しつつブロモアセチルブロミド（１．１６ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→ｎ−ヘキサン／アセトン＝１／１）で精製し、２−ブロモ−Ｎ−［２−［（２−メトキシエチル）オキシ］−６−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ピリジン−３−イル］アセトアミド（１．９８ｇ，９９％）を無色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）．

製造例２１Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの合成
製造例８において、２−ブロモ−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−ブロモ−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを用い、同様に反応・処理を行ない、Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを無色結晶として得た。

実施例９２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成

実施例１において、５−ベンジルオキシ−２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに、２−メルカプトベンゾオキサゾールを用い、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの代わりに、Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを用いて、同様に反応・処理を行ない、２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを無色結晶として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．６０（８Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．

Claims

次の一般式（１）：

〔式中、Ａｒは置換基を有してもよいフェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示し、ｌは１又は２の整数を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは２の整数を示す。〕で表される化合物と、次の一般式（２ａ）又は（２ｂ）：

〔式中、ＸはＮＨ、Ｓ又はＯを示し、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環又はピリジン環を示す。〕
で表されるチオール誘導体とを、ホスフィン試薬又はホスホニウムイリド試薬の存在下、反応させることを特徴とする次の一般式（３）：

〔式中、Ａｒ、Ｘ、Ａ環、ｌ、ｍ及びｎは前記と同じものを示す。〕
で表される環状ジアミン誘導体又はその塩の製造法。