JP4827737B2 - アミロイド関連疾患の処置のためのピリジニル−ピリミジニルアミノ−ベンズアミド誘導体の使用 - Google Patents
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Description
本発明は、タンパク質キナーゼ類ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ−２、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ−１、Ｆｌｔ−１、ＨＥＲ−２、ｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｒａｆ、ＰＤＧＦＲ−β、ｃ−Ｋｉｔ、または上記酵素の組み合わせに対して活性を有する、化合物(以後：“化合物”)またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩の、β−アミロイド産生および／または凝集(aggregation)が関与する神経および血管疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患の処置および／または予防のための使用に関する。
“化合物”は、好ましくは式Ｉ
〔式中、
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルであり；
Ｒ２は水素、所望により１個またはそれ以上の同一または異なるラジカルＲ３、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)で置換されていてよい低級アルキルであり；
そしてＲ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)であるか；
またはＲ１およびＲ２は、一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−またはジ置換されていてよい４個、５個または６個の炭素原子のアルキレン；４個または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素および３個または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素および３個または４個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換されている)であり；
Ｒ４は水素、低級アルキル、またはハロゲンである。〕
の化合物である。
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルであり；
Ｒ２は水素、所望により１個またはそれ以上の同一または異なるラジカルＲ３、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)で置換されていてよい低級アルキルであり；
そしてＲ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)であるか；
またはＲ１およびＲ２は、一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−またはジ置換されていてよい４個、５個または６個の炭素原子のアルキレン；４個または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素および３個または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素および３個または４個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換されている)であり；
Ｒ４は水素、低級アルキル、またはハロゲンである。〕
の化合物である。
またはより好ましくは、“化合物”は
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２(Ｒ)−および２(Ｓ)−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]プロパン酸、
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メチル２(Ｒ)−および２(Ｓ)−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]−３−[４−ヒドロキシフェニル]プロパノエート、
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Ｎ−(４−ジエチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−(３−ピリジニル)−５−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[３−[３−(１Ｈ−イミダゾリル)プロポキシ]フェニル]−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(３−ピリジニル)−３−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−５−トリフルオロフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[３−メチルカルバモイル−５−トリフルオロフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[３−メチルカルバモイル−５−モルホリノ]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド
から選択される化合物である。
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアニリド、
４−メチル−Ｎ−(３−ピリジニル)−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロフェニル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
２(Ｒ)−および２(Ｓ)−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]プロパン酸、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(８−キノリニル)ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(３−[トリフルオロメトキシ]フェニル)ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(２−ピロリジノエチル)ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(３−ピロリジノフェニル)ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(１−[２−ピリミジニル]−４−ピペリジニル)ベンズアミド、
Ｎ−(４−ジ−[２−メトキシエチル]アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
Ｎ−(４−[１Ｈ−イミダゾリル]−３−トリフルオロメチルフェニル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(２−ピロリジノ−５−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(３−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(３−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
Ｎ−(３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
Ｎ−(４−ジメチルアミノブチル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−トリフルオロメチルフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−３−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[４−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾリル)−３−トリフルオロメチルフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−(４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル)−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾリル)−３−トリフルオロメチルフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
メチル２(Ｒ)−および２(Ｓ)−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]−３−[４−ヒドロキシフェニル]プロパノエート、
Ｎ−[２−(Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノメチル)フェニル]−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
Ｎ−[３−[２−(１Ｈ−イミダゾリル)エトキシ]フェニル]−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[３−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(４−ピロリジノ−３−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(４−ピペリジノ−３−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[４−モルホリノ−３−トリフルオロメチルフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
Ｎ−(４−エチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(３−トリフルオロメトキシフェニル)ベンズアミド、
Ｎ−[４−(２−ヒドロキシプロピルアミノ)−３−トリフルオロメチルフェニル]−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
Ｎ−(４−ジエチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−(３−ピリジニル)−５−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[３−[３−(１Ｈ−イミダゾリル)プロポキシ]フェニル]−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(３−ピリジニル)−３−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−５−トリフルオロフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[３−メチルカルバモイル−５−トリフルオロフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[３−メチルカルバモイル−５−モルホリノ]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド
から選択される化合物である。
よりさらに特に好ましい化合物は：
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−[３−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)プロポキシ]−フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−[２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)エトキシ]フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(エチルアミノ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(ジエチルアミノ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
(±)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−[ビス(２−メトキシエチル)アミノ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(１−ピペリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(１−ピロリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−フェニル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−[４−(３−ピリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(２,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−(４−モルホリニル)−５−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−[(メチルアミノ)カルボニル]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(３−ピリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、および
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドである。
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−[３−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)プロポキシ]−フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−[２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)エトキシ]フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(エチルアミノ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(ジエチルアミノ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
(±)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−[ビス(２−メトキシエチル)アミノ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(１−ピペリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(１−ピロリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−フェニル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−[４−(３−ピリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(２,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−(４−モルホリニル)−５−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−[(メチルアミノ)カルボニル]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(３−ピリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、および
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドである。
もしくは、最も好ましくは、“化合物”は、式Ｉ
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドである。
式Ｉの化合物およびこのような化合物の製造法は、特に一般的におよび具体的に、特許および特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０３／０７１９８に、特に請求の範囲の化合物および作業実施例の最終生産物で記載されており、最終生産物、医薬製剤および特許請求の範囲の対象を、この公報を引用して本願に包含する。
前記および後記の一般的用語は、好ましくは、特記されない限り本明細書の内容の範囲内で下記の意味を有する：
接頭語“低級”は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または一箇所もしくは複数箇所分枝している。
接頭語“低級”は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または一箇所もしくは複数箇所分枝している。
化合物、塩などについて複数形を使用するとき、これはまた単一の化合物、塩なども意味すると取る。
全ての不斉炭素原子は(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在し得る。本化合物は、故に、異性体の混合物または純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーとして存在し得る。
本発明はまた式Ｉの化合物の可能性のある互変体にも関する。
本発明はまた式Ｉの化合物の可能性のある互変体にも関する。
低級アルキルは、好ましくは１個(１個を含む)から７個(７個を含む)まで、好ましくは１個(１個を含む)から４個(４個を含む)のアルキルであり、直鎖または分枝鎖である；好ましくは、低級アルキルはブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは低級アルキルはメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
低級アシルは、好ましくはホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特にアセチルである。
低級アシルは、好ましくはホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特にアセチルである。
アリール基は、芳香族性ラジカルであり、それは該ラジカルの芳香環炭素原子に位置する結合を介して分子に結合している。好ましい態様において、アリールは６個から１４個の炭素原子を有する芳香族性ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、非置換または、とりわけ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)２)、ヘテロシクリル、単環もしくは二環式ヘテロアリール基および環の隣接Ｃ原子で結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシから選択される、１個またはそれ以上、好ましくは３個まで、とりわけ１個または２個の置換基で置換されている。アリールはより好ましくはフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり、これらは何れの場合も非置換であるか、または独立して、ハロゲン、とりわけフッ素、塩素、または臭素；ヒドロキシ；低級アルキルで、例えばメチルで、ハロゲン−低級アルキルで、例えばトリフルオロメチルで、またはフェニルでエーテル化されているヒドロキシ；２個の隣接Ｃ原子で結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ、低級アルキル、例えばメチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピル；低級アルコキシ−低級アルキル；例えばメトキシメチルまたは２−メトキシエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えばメトキシカルボニルメチル；低級アルキニル、例えば１−プロピニル；エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル；Ｎ−モノ−置換カルバモイル、特に低級アルキル、例えばメチル、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルでモノ置換されているカルバモイル；アミノ；低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ；低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノ、アシルアミノ、例えばアセチルアミノまたはベンゾイルアミノ；低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル；スルファモイル；またはフェニルスルホニルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
シクロアルキル基は好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、非置換であるか、またはアリールの置換基として上記で定義の群から選択される１個またはそれ以上、とりわけ１個または２個で、最も好ましくは低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、またはヒドロキシで、およびさらにオキソで置換され得るか、またはベンズシクロペンチルまたはベンズシクロヘキシルにおけるように、ベンゾ環と縮合し得る。
置換アルキルは、主としてハロゲン、とりわけフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択される基由来の１個またはそれ以上、とりわけ３個までの置換基が存在し得る、上記で定義のアルキル、とりわけ低級アルキル、好ましくはメチルである。トリフルオロメチルがとりわけ好ましい。
モノ−またはジ置換アミノは、とりわけ低級アルキル、例えばメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル；低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル；フェニル−低級アルキル、例えばベンジルまたは２−フェニルエチル；低級アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；置換ベンゾイル(ここで、該フェニルラジカルがとりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている)；およびフェニル−低級アルコキシカルボニル(ここで、該フェニルラジカルは非置換であるか、またはとりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている)から互いに独立して選択される１個または２個のラジカルで置換されているアミノである；そして好ましくはＮ−低級アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−ヒドロキシプロピル、低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル、フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ(ここで、該フェニルラジカルはいずれの場合も非置換であるか、またはとりわけニトロまたはアミノで、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノで置換されている)からなる群から選択される置換基である。ジ置換アミノはまた低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノ、２−オキソピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、または低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノまたはＮ−置換ピペラジノ、例えばＮ−メチルピペラジノまたはＮ−メトキシカルボニルピペラジノである。
ハロゲンはとりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
エーテル化ヒドロキシは、とりわけＣ８−Ｃ２０アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ、低級アルコキシ(好ましい)、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ、または１個または２個の窒素原子を含む単環または二環式ヘテロアリールで置換されている低級アルコキシ、好ましくはイミダゾリルで置換されている低級アルコキシ、例えば１Ｈ−イミダゾル−１−イル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、例えば１−ベンゾイミダゾリル、ピリジル、とりわけ２−、３−または４−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ３−イソキノリニル、キノリニル、インドリルまたはチアゾリルである。
エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、またはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシである。
エステル化カルボキシは、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは主としてアルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチルである。
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルは、とりわけ低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキル、または低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望により末端窒素原子を置換されていてよいアザ−低級アルキレンから独立して選択される、１個または２個の置換基で置換されている。
０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)は、該ヘテロアリールラジカルを式Ｉの分子の残りに結合させている環が不飽和であるヘテロ環式部分を意味し、そして、好ましくは、結合している環において、また所望により縮環しているいずれの環においても、少なくとも１個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている環である；ここで、結合している環は好ましくは５個から１２個、より好ましくは５または６個の環原子を有する；そしてそれは非置換であるか、またはアリールの置換基として上記で定義の群から選択される１個またはそれ以上、とりわけ１個または２個の置換基で、最も好ましくは低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、またはヒドロキシで置換されていてよい。好ましくは単環または二環式ヘテロアリール基は２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ[ｄ]ピラゾリル、チエニルおよびフラニルから選択される。より好ましくは単環または二環式ヘテロアリール基はピロリル、イミダゾリル、例えば１Ｈ−イミダゾル−１−イル、ベンゾイミダゾリル、例えば１−ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、とりわけ５−インダゾリル、ピリジル、とりわけ２−、３−または４−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ３−イソキノリニル、キノリニル、とりわけ４−または８−キノリニル、インドリル、とりわけ３−インドリル、チアゾリル、ベンゾ[ｄ]ピラゾリル、チエニルおよびフラニルからなる群から選択される。本発明の好ましい態様において、ピリジルラジカルは窒素原子に対してオルト位をヒドロキシで置換されており、故に少なくとも部分的にピリジン−(１Ｈ)２−オンである対応する互換体の形で存在する。他の好ましい態様において、ピリミジニルラジカルは、２位および４位の両方をヒドロキシで置換されており、故に、数個の互換体形、例えばピリミジン−(１Ｈ、３Ｈ)２,４−ジオンとして存在する。
ヘテロシクリルは、とりわけ窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５、６または７−員ヘテロ環系であり、それは不飽和であるか、完全にまたは部分的に飽和されており、そして、非置換であるか、またはとりわけ低級アルキル、例えばメチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、オキソ、またはヘテロアリール、例えば２−ピペラジニルで置換されている；ヘテロシクリルは、とりわけ２−または３−ピロリジニル、２−オキソ−５−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、例えば２−または３−モルホリニル、２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、または２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イルである。
塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
このような塩は、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
カルボキシまたはスルホのような負に帯電したラジカルが存在するとき、塩はまた塩基と、例えば金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミンとのアンモニウム塩、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンを形成し得る。
同じ分子内に塩基性基と酸性基が存在するとき、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成し得る。
ＶＥＧＦＲは血管内皮細胞増殖因子受容体である。
ＦＧＦＲは繊維芽細胞増殖因子受容体である。
ＰＤＧＦＲは血小板由来増殖因子受容体である。
ＦＧＦＲは繊維芽細胞増殖因子受容体である。
ＰＤＧＦＲは血小板由来増殖因子受容体である。
本発明は、さらに、β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患の処置および／または予防のための、タンパク質キナーゼ類ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ−２、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ−１、Ｆｌｔ−１、ＨＥＲ−２、ｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｒａｆ、ＰＤＧＦＲ−β、ｃ−Ｋｉｔに対してまたは上記酵素の組み合わせに対して活性を有する医薬の製造のための、“化合物”、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩の使用に関する。
本発明はまた、哺乳動物を含む温血動物、とりわけヒトの処置のための、“化合物”またはその薬学的に許容される塩と、β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患の処置に使用される１種またはそれ以上の薬剤の組み合わせにも関する。
種、年齢、個々の状態、投与方法および対象となる臨床像に依存して、有効量、例えば約１０−１０００mg、好ましくは１０−５０mgまたは５０−２００または２００−４００、とりわけ５０−１００または３００−４００mgの１日量を、体重約７０kgの温血動物に投与する。β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患、とりわけアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患の成人患者に関してである。
本発明は、同様に、β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患、とりわけアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患を処置する工程または方法に関する。本“化合物”またはそのＮ−オキシドは、従って、それ自体、またはとりわけ医薬組成物の形で、予防的にまたは治療的に、好ましくは、該疾患に対する有効量で、このような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与できる。約７０kgの体重を有する個体の場合、投与する１日量は約０.０１ｇから約５ｇ、好ましくは約０.２５ｇから約１.５ｇ、より好ましくは０.０１ｇから０.０５ｇ、さらにより好ましくは０.０２５ｇから０.１ｇ、最も好ましくは０.０５ｇから１ｇの本発明の化合物である。
本発明は、β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患、とりわけアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患を有するヒト対象に、“化合物”またはその薬学的に許容される塩を投与する方法であって、薬学的に有効量の“化合物”または薬学的に許容されるその塩を、該ヒト対象に好ましくは１日１回、３ヶ月を超える期間投与することを含む、方法にも関する。本発明は、とりわけ１日量２００から８００mg、または１０mgから２００mg、とりわけ４００−６００mgまたは１０−１００mg、好ましくは４００mgまたは１０−５０mgの塩を投与するものである、このような方法に関する。
本発明はまた(ａ)“化合物”または薬学的に許容されるその塩および(ｂ)β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患を処置するための治療剤を含む組み合わせ、最も好ましくは組み合わせパートナーが相乗的有効量で存在する、組み合わせに関する。
組み合わせで用いる各組み合わせパートナーの有効量は、医薬化合物パートナーの特定の組み合わせ、投与経路、疾患の重症度、患者の腎臓および肝臓の機能を含む、種々の因子に依存して変化し得る。組み合わせパートナーの(ａ)／(ｂ)のモル比は約０.１から１０、最も好ましくは０.３から３であり。単位投与形は２００mg、最も好ましくは５０から１５０mgの式Ｉの４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドを含む。
実施例１：
細胞培養
ＨＥＫ／ＡＰＰｓｗｅ細胞を、１０μg／ml ポリ−Ｄ−リシンで予めコートしたマイクロタイタープレートに、１０％ＦＣＳ、０.２５mg／ml Ｇ４１８スルフェート、１％ペニシリンストレプトマイシン添加１００μl／ウェル ＤＭＥＭ培地中、１２,０００細胞／ウェルで播種する。翌日、上清を９０μl／ウェルの新鮮培地および１０μl／ウェルの培養培地で希釈した化合物を添加する。２種のコントロールを使用する：細胞なしでかつ１０μl／ウェルの全化合物希釈(背景シグナル)を含む細胞培養培地と、非処置細胞由来の細胞培養培地(ポジティブコントロール)。化合物添加２４時間後、馴化培地を回収し、Ａβレベルを特異的サンドイッチＥＬＩＳＡで測定する。
細胞培養
ＨＥＫ／ＡＰＰｓｗｅ細胞を、１０μg／ml ポリ−Ｄ−リシンで予めコートしたマイクロタイタープレートに、１０％ＦＣＳ、０.２５mg／ml Ｇ４１８スルフェート、１％ペニシリンストレプトマイシン添加１００μl／ウェル ＤＭＥＭ培地中、１２,０００細胞／ウェルで播種する。翌日、上清を９０μl／ウェルの新鮮培地および１０μl／ウェルの培養培地で希釈した化合物を添加する。２種のコントロールを使用する：細胞なしでかつ１０μl／ウェルの全化合物希釈(背景シグナル)を含む細胞培養培地と、非処置細胞由来の細胞培養培地(ポジティブコントロール)。化合物添加２４時間後、馴化培地を回収し、Ａβレベルを特異的サンドイッチＥＬＩＳＡで測定する。
サンドイッチＥＬＩＳＡによるＡβ４０およびＡβ４２検出
サンドイッチＥＬＩＳＡについて、maxisorpマイクロタイタープレートを、Ａβ４０検出についてはＰＢで１：１０００希釈したモノクローナル抗体２５Ｈ１０、および、Ａβ４２検出については１：２７５０希釈したモノクローナル抗体Ｂ１０Ｅ７、１００μl／ウェルで一晩、４℃でコーティングする。次いでウェルを空にし、３回３５０μl ＰＢＳで洗浄し、２時間、室温で２００μl／ウェルの２％ＢＳＡ、０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０のＰＢＳ溶液でブロッキングする。ウェルを上記のように洗浄後、１０μlの試験すべき馴化培地サンプルを、９０μlの培地および０.１８μg／mlのビオチニル化モノクローナルβ１抗体を含むウェルに添加し、一晩、４℃でインキュベートする。ウェルを上記のように洗浄し、培地で１：５,０００に希釈した１００μl／ウェルのストレプトアビジンに結合したアルカリホスファターゼを添加する。１時間、室温でインキュベーション後、ウェルを上記のように洗浄し、アルカリホスファターゼ活性を、化学発光ＣＳＰＤ基質(１：４１６に希釈した２５mM ストック溶液)およびエンハンサーEmerald II(１：１０に希釈)含有１００μl／ウェルのジエタノールアミン緩衝液、ｐＨ９.８(１００mM ジエタノールアミン、１mM ＭｇＣｌ２、２Ｍ ＨＣｌでｐＨを９.８に調整)の添加により測定する。１５分、暗所で室温でインキュベーション後、プレートをルミノメーター(Analyst AD;LJL Biosystems, USA Ａβ４０)で測定する。値を、Ａβの％減少として示す。１００％減少の値は、一連の培地のみと抽出物を含むウェルから計算し、０％減少の値は馴化培地のみから計算する。サンプルをトリプリケートで測定する。参照化合物を、アッセイ性能のコントロールとして全プレートに包含させる。
サンドイッチＥＬＩＳＡについて、maxisorpマイクロタイタープレートを、Ａβ４０検出についてはＰＢで１：１０００希釈したモノクローナル抗体２５Ｈ１０、および、Ａβ４２検出については１：２７５０希釈したモノクローナル抗体Ｂ１０Ｅ７、１００μl／ウェルで一晩、４℃でコーティングする。次いでウェルを空にし、３回３５０μl ＰＢＳで洗浄し、２時間、室温で２００μl／ウェルの２％ＢＳＡ、０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０のＰＢＳ溶液でブロッキングする。ウェルを上記のように洗浄後、１０μlの試験すべき馴化培地サンプルを、９０μlの培地および０.１８μg／mlのビオチニル化モノクローナルβ１抗体を含むウェルに添加し、一晩、４℃でインキュベートする。ウェルを上記のように洗浄し、培地で１：５,０００に希釈した１００μl／ウェルのストレプトアビジンに結合したアルカリホスファターゼを添加する。１時間、室温でインキュベーション後、ウェルを上記のように洗浄し、アルカリホスファターゼ活性を、化学発光ＣＳＰＤ基質(１：４１６に希釈した２５mM ストック溶液)およびエンハンサーEmerald II(１：１０に希釈)含有１００μl／ウェルのジエタノールアミン緩衝液、ｐＨ９.８(１００mM ジエタノールアミン、１mM ＭｇＣｌ２、２Ｍ ＨＣｌでｐＨを９.８に調整)の添加により測定する。１５分、暗所で室温でインキュベーション後、プレートをルミノメーター(Analyst AD;LJL Biosystems, USA Ａβ４０)で測定する。値を、Ａβの％減少として示す。１００％減少の値は、一連の培地のみと抽出物を含むウェルから計算し、０％減少の値は馴化培地のみから計算する。サンプルをトリプリケートで測定する。参照化合物を、アッセイ性能のコントロールとして全プレートに包含させる。
ＭＴＳアッセイ
細胞毒性を測定するために、細胞を、本質的に製造業者の指示書(Promega, #G5430X)に従って行うＭＴＳ比色分析キットにより、試験する。サンドイッチＥＬＩＳＡ用の馴化培地を回収後、馴化培地の残りを完全に除去し、キットで推奨されている通りに調製したＭＴＳ溶液の１／５を含む１００μl／ウェル培養培地で置き換える。３時間、３７℃でインキュベーション後、吸光度を４９０nmのＯＤで、６３０nmに設定した参照波長と共に読む。値を％代謝速度(ｎ＝６)として示す。０％の値は細胞のないウェルから計算し、１００％は非処置細胞層のウェルから計算する。
細胞毒性を測定するために、細胞を、本質的に製造業者の指示書(Promega, #G5430X)に従って行うＭＴＳ比色分析キットにより、試験する。サンドイッチＥＬＩＳＡ用の馴化培地を回収後、馴化培地の残りを完全に除去し、キットで推奨されている通りに調製したＭＴＳ溶液の１／５を含む１００μl／ウェル培養培地で置き換える。３時間、３７℃でインキュベーション後、吸光度を４９０nmのＯＤで、６３０nmに設定した参照波長と共に読む。値を％代謝速度(ｎ＝６)として示す。０％の値は細胞のないウェルから計算し、１００％は非処置細胞層のウェルから計算する。
実施例２：
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド
この化合物は、無細胞酵素アッセイで下記の活性を有する：
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例２の化合物は、１０マイクロＭより低い濃度で、ＨＥＫ／ＡＰＰｓｗｅ細胞の培養培地におけるＡβ分泌を、細胞生存能に何ら影響することなく、明らかに減少させることが証明される。
Claims (8)
- β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患の処置および／または予防用医薬の製造用活性成分としての、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の使用。
- 該活性成分を１０〜８００mgの１日量で成人に投与する、請求項１に記載の使用。
- 処置すべき疾患がアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血から選択される、請求項１または２に記載の使用。
- 処置すべき疾患がアルツハイマー病である、請求項３に記載の使用。
- β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患を処置するための、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、医薬。
- さらにβ−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患を処置するために使用する薬物から選択される第２剤を含む、請求項５に記載の医薬。
- β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患の処置のための活性成分としての、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を、β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患の処置のための指示書と共に含む、商品包装物。
- さらにβ−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患を処置するために使用する薬物から選択される第２剤を含み、指示書が活性成分と第２剤の同時、別々または連続使用のための指示を含む、請求項７に記載の商品包装物。
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