JP4828046B2

JP4828046B2 - Melanin production inhibitor and topical skin preparation

Info

Publication number: JP4828046B2
Application number: JP2001173655A
Authority: JP
Inventors: 洋幸松田; 浩康隈元; 英子玉井; 操八木; 憲一山本; 利光萩原
Original assignee: Takasago International Corp
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 2001-06-08
Filing date: 2001-06-08
Publication date: 2011-11-30
Anticipated expiration: 2021-06-08
Also published as: JP2002363071A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、次の一般式（１）
【化３】

（式中、Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されていてもよい、飽和又は１〜３個の不飽和結合を有する環員炭素数１３〜２４の鎖状炭化水素基を示す。ただし、Ｒが炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されている場合、飽和の環員炭素数１３〜２４の鎖状炭化水素基を除く。）で表される大環状ケトン誘導体の１種又は２種以上、及び/又は次の一般式（２）
【化４】

（式中、Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されていてもよい、飽和又は１〜３個の不飽和結合を有する環員炭素数１３〜２４の鎖状炭化水素基を示す。）
で示される大環状アルコール誘導体の１種又は２種以上を含有するメラニン生成抑制剤、及びこれらのメラニン生成抑制剤を１種又は２種以上含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚への紫外線等の照射により日焼けを起こし、皮膚組織が色黒く変色を生じるのは、紫外線暴露による刺激やホルモン等が原因となって、色素細胞においてメラニンが生成、沈着することに起因する。そばかす、しみなどは皮膚局所において表皮全層にメラニンが滞って沈着している状態である。
この表皮におけるメラニン合成については、色素細胞の中で生合成された酸化酵素であるチロシナーゼがチロシンを酸化重合させることでメラニンが生成するとされている。
このような、メラニンの生成、沈着過程を抑制することが美白剤開発としての課題であり、様々な研究がなされてきた。
【０００３】
これまでに、チロシナーゼの活性を阻害してメラニン生成を抑制する物質や、生成したメラニンを淡色漂白化する物質として、ビタミンＣ、システイン、コウジ酸、アルブチン、グルタチオン、ハイドロキノンや天然物からの抽出物等の有効性が確認されている。しかしながら、これらの物質は安定性、安全性、美白効果も十分ではなく、未だ満足のいく美白剤は得られていない。
【０００４】
これまでに、大環状ヒドロキシケトン構造を有するメラニン生成抑制効果のある化合物として、ムスク香料の合成中間体として知られる２−ヒドロキシシクロペンタデカノン（特開平９−１５１１２９号公報）が報告されている。しかし、この化合物のメラニン生成抑制効果も未だ充分ではなく、さらに活性の強いメラニン生成抑制剤の開発が望まれていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、高いメラニン生成抑制効果があり、安定性、安全性に優れたメラニン生成抑制剤及びそれを含有する皮膚外用剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
このような現状において、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で示される大環状ケトン誘導体、及び/又は、下記一般式（２）で示される大環状アルコール誘導体が、生きた色素細胞のメラニン産生に対し強力な抑制作用を有し、上記課題を解決できることを見いだした。
【０００７】
【化５】

（１）
【化６】

（式中、Ｒは前記定義に同じ。）
（２）
【０００８】
さらに、本発明者らは、上記一般式（１）及び／又は上記一般式（２）からなるメラニン生成抑制剤が、安定性、安全性に優れ、高いメラニン生成抑制効果があり、これを含有した皮膚外用剤が処方系中もしくは基剤中で安定で且つ安全で、優れた美白効果があることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は上記一般式（１）で表される大環状ケトン誘導体の１種又は２種以上、及び／又は上記一般式（２）で表される大環状アルコール誘導体の１種又は２種以上を含有するメラニン生成抑制剤、該メラニン生成抑制剤を含有する皮膚外用剤に関するものであり、以下に示すとおりである。
【０００９】
（１）前記一般式（１）で示される大環状ケトン誘導体の１種又は２種以上、及び／又は前記一般式（２）で示される大環状アルコール誘導体の１種又は２種以上を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
（２）前記メラニン生成抑制剤の１種又は２種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
（３）前記第（１）項記載のメラニン生成抑制剤の１種又は２種以上を０．００００１〜１０重量％含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明のメラニン生成抑制剤である上記一般式（１）で示される化合物の好ましい具体例としては、以下に示す化合物が挙げられるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
シクロテトラデカノン、シクロペンタデカノン、シクロヘキサデカノン、シクロヘプタデカノン、シクロオクタデカノン、シクロノナデカノン、シクロイコサノン、シクロヘンコサノン、シクロドコサノン、シクロトリコサノン、シクロテトラコサノン、シクロペンタコサノン、４−シクロペンタデセノン、５−シクロペンタデセノン、４−シクロヘキサデセノン、５−シクロヘキサデセノン、（Ｅ）−５−シクロヘキサデセノン、（Ｚ）−５−シクロヘキサデセノン、９−シクロヘプタデセノン、（Ｅ）−９−シクロヘプタデセノン、（Ｚ）−９−シクロヘプタデセノン、３−メチル−４−シクロペンタデセノン、３−メチル−５−シクロペンタデセノン、３−メチル−４−シクロヘキサデセノン、３−メチル−５−シクロヘキサデセノン、４−メチル−４−シクロヘキサデセノン、４−メチル−５−シクロヘキサデセノン、１０−シクロイコセノン、１１−シクロドコセノン、１２−シクロテトラコセノン等。
【００１１】
また、上記一般式（２）で示される化合物の好ましい具体例としては、以下に示す化合物が挙げられるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
シクロテトラデカノール、シクロペンタデカノール、シクロヘキサデカノール、シクロヘプタデカノール、シクロオクタデカノール、シクロノナデカノール、シクロイコサノール、シクロヘンコサノール、シクロドコサノール、シクロトリコサノール、シクロテトラコサノール、シクロペンタコサノール、３−メチルシクロペンタデカノール、(1R,3R)-３−メチルシクロペンタデカノール、(1R,3S)-３−メチルシクロペンタデカノール、(1S,3R)-３−メチルシクロペンタデカノール、(1S,3S)-３−メチルシクロペンタデカノール、３−メチルシクロヘキサデカノール、４−メチルシクロヘキサデカノール、４−シクロペンタデセノール、５−シクロペンタデセノール、４−シクロヘキサデセノール、５−シクロヘキサデセノール、(E)-５−シクロヘキサデセノール、(S)-５−シクロヘキサデセノール、９−シクロヘプタデセノール、(E)-９−シクロヘプタデセノール、(S)-９−シクロヘプタデセノール、３−メチル−４−シクロペンタデセノール、３−メチル−５−シクロペンタデセノール、３−メチル−４−シクロヘキサデセノール、３−メチル−５−シクロヘキサデセノール、４−メチル−４−シクロヘキサデセノール、４−メチル−５−シクロヘキサデセノール、１０−シクロイコセノール、１１−シクロドコセノール、１２−シクロテトラコセノール等。
【００１２】
本発明の上記一般式（１）で示される化合物あるいは一般式（２）で示される化合物は、アルコールを有する炭素及び鎖状炭化水素基の置換により生ずる不斉炭素上の（Ｒ，Ｓ）構造により光学活性な異性体が存在するが、本発明においてはこれらのいずれの異性体であっても、またラセミ体であっても用いることができる。さらに二重結合により生ずるシス体及びトランス体のいずれの異性体であっても、またそれらの混合物であっても用いることができる。
【００１３】
本発明に係わる大環状ケトン化合物（１）は、例えば１５員環ケトンではムスコン（３−メチルシクロペンタデカノン）、エグザルトン（シクロペンタデカノン）、１６員環ケトンではアンブレトン（５−シクロヘキサデセノン）、シクロヘキサデカノン、１７員環ケトンとしてはシベトン（９−シクロヘプタデセノン）等が市販ムスク香料として入手が容易であり、これらを使用することができる。またそれ以上の環員数の大環状ケトンは、相当する炭素数を有する両末端長鎖ジカルボン酸ジエステルを、公知の方法であるアシロイン縮合反応及び続く還元的脱水酸基反応により合成することができる（特許第３０８７９２１号）。さらに飽和体は相当する不飽和体を常法に従い、例えば触媒としてパラジウムカーボン存在下水素化することで容易に得ることができる。
【００１４】
本発明に係わる大環状アルコール化合物（２）は、例えば１５員環アルコールではムスコン（３−メチルシクロペンタデカノン）、エグザルトン（シクロペンタデカノン）、１６員環アルコールではアンブレトン（５−シクロヘキサデセノン）、シクロヘキサデカノン、１７員環アルコールとしてはシベトン（９−シクロヘプタデセノン）等の市販ムスク香料を常法により水素化ホウ素ナトリウム等でケトン基を還元することで容易に調製し使用することができる。またそれ以上の環員数の大環状アルコールは、相当する炭素数を有する両末端長鎖ジカルボン酸ジエステルを、公知の方法であるアシロイン縮合反応及び続く還元的脱水酸基反応（特許第３０８７９２１号）により相当するケトン体を合成後、上述した様に還元することで得られる。さらに飽和体は相当する不飽和体を常法に従い、例えば触媒としてパラジウムカーボン存在下水素化することで容易に得ることができる。
【００１５】
本発明において、皮膚外用剤とは、化粧品、医薬品、医薬部外品のことであり、これらの剤型は任意であり、通常、化粧品、医薬品、医薬部外品等に用いられているもの、例えば、化粧水、乳液、パック、ファンデーション、クリーム、軟膏、浴用剤、ゲル等の剤型が挙げられる。
【００１６】
皮膚外用剤の剤型中のメラニン生成抑制剤の濃度は、基剤の種類、他のメラニン生成抑制剤との併用の有無、使用目的等により適宜変えることができるが、通常は外用剤全量に対して、好ましくは0.00001 〜10重量％、更に好ましくは 0.0001〜1 重量％の範囲とするのが良い。
【００１７】
皮膚外用剤の基剤としては、公知の皮膚外用剤の基剤を用いることができ、本発明化合物に対して不活性なものであれば特に制限されることはなく、固体、液体、乳剤、泡状剤、ゲル状剤等のいずれも使用することができる。
また、本発明の皮膚外用剤には、本発明化合物のメラニン生成抑制効果を損なわない範囲において、医薬品、化粧品等で一般に用いられる各種成分、例えば、水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤、保湿剤、低級あるいは多価アルコール類、増粘剤、着色料、香料、抗酸化剤、ＰＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、紫外線防御剤、乳化剤、抗炎症剤、薬効成分、皮膚栄養剤、等を適宜添加することができる。
【００１８】
さらに、前述の成分の他に、他の美白成分の１種又は２種以上を配合しても良く、例えばパンテテイン−Ｓ−スルフォン酸、イソフェルラ酸、アスコルビン酸及びこれらの誘導体、アルブチン、コウジ酸、リノール酸、エラグ酸、グリチルリチン酸、甘草抽出物等と併用することにより、効果をより一層高めることができる。
また、本発明のメラニン生成抑制剤を皮膚外用剤の剤型中に混合する場合は、単独で他の各種成分と混ぜても、あるいは香料組成物中に溶解させた後にその他の各種成分と混ぜてもどちらでも良い。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例によって本発明を記述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例中において用いる測定機器及び測定条件を以下に示す。
【００２０】
（１）ガスクロマトグラフ（転換率の測定）；
機器：ＨＰ−５８９０Ａ（ヒューレットパッカード社製）
カラム：Chemical bonded column OV-1 ( 25 m× 0.25 mm）
（ジーエルサイエンス株式会社製）
キャリアーガス：ヘリウム
測定温度：100 〜220 ℃（10℃／分で昇温）
【００２１】
（２）赤外吸収スペクトル（ＩＲ）；
機器：ＩＲ−８１０型（日本分光工業株式会社製）
測定方法：フィルム法
（３）プロトン核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）；
機器：ＡＭ−４００（４００ＭＨｚ）（ブルッカー社製）
内部標準物質：テトラメチルシラン
（４）質量スペクトル（ＭＳ）；
機器：Ｍ−８０Ｂ質量分析計（イオン化電圧：２０ｅＶ）
（株式会社日立製作所製）
【００２２】
合成例１：１０−シクロイコセノンの合成
温度計と冷却器を取り付けた５００ｍｌの４口反応器にメチル１０−ウンデセノエート（２５ｍｌ）、グラッブス触媒（０．２５ｇ）及び塩化メチレン（１００ｍｌ）を仕込み、窒素気流下、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒を留去し、メタノール（７５ｍｌ）に溶かした後、−１０℃下３時間にて再結晶化を行った。得られた結晶をろ過し、−１０℃に冷却したメタノール（７５ｍｌ）で洗浄後、得られた白色結晶を真空ポンプで乾燥し１０−イコセン二酸ジメチルエステル７．２ｇを得た。
【００２３】
温度計、滴下ロート及び冷却器を取り付けた２００ｍｌの４口反応器に金属ナトリウム（０．９ｇ）及び乾燥トルエン（６０ｍｌ）を仕込み、窒素気流下１０５℃にて加熱撹拌した。その中に１０−イコセン二酸ジメチルエステル（３．７ｇ）、塩化トリメチルシリル（４．４ｇ）の乾燥トルエン（６０ｍｌ）溶液を１５分間かけて滴下し、加熱還流下２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノール（６０ｍｌ）でクエンチ後、５％塩酸水と酢酸エチルを加えて分液し、得られた有機層を２回水洗後、飽和食塩水洗を行い、溶媒を減圧下留去して粗生成物３．４ｇを得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノン２．４ｇ（収率７７％）を得た。
【００２４】
温度計、滴下ロート及び冷却器を取り付けた５０ｍｌの４口反応器に亜鉛粉末（２．３ｇ）、２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノン（１．４ｇ）及びトルエン（１０ｍｌ）を仕込み、窒素気流下９０℃にて加熱撹拌した。その中に２０Ｎ−硫酸水（２．８ｍｌ）を２．５時間かけて滴下し、その後３０分加熱撹拌した。反応終了後トルエンと水を加えて分液し、有機層を２回水洗後、飽和食塩水洗を行い、溶媒を減圧下留去して粗生成物１．４ｇを得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、１０−シクロイコセノン１．２ｇ（収率９２％）を得た。
【００２５】
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃, d) ppm : 1.28 (br.s, 30H), 1.57-1.64 (m, 4H), 2.40 (t, J=7.0 Hz, 4H).
IR (film) cm^-1 : 3025, 1715.
MS (m/e) : 292 (M⁺), 274, 237, 196, 149, 135, 121, 109, 95, 81, 67, 55, 41, 29
【００２６】
合成例２：１０−シクロイコサノンの合成
温度計と冷却器を取り付けた５０ｍｌの４口反応器に１０−シクロイコセノン（０．６ｇ）、パラジウム−カーボン（０．０６ｇ）及びエタノール１０ｍｌを仕込み、水素雰囲気下室温にて１６時間加熱撹拌をした。触媒をろ過し、溶媒を減圧下留去して粗生成物０．６ｇを得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、１０−シクロイコサノン０．６ｇ（収率定量的）を得た。
【００２７】
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃, d) ppm : 1.20-1.40 (m, 22H), 1.57-1.67 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 4H), 2.37 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.41 (t, J=7.0, 2H), 5.31-5.36 (m, 2H).
IR (film) cm^-1 : 1715.
MS (m/e) : 294 (M⁺), 276, 251, 194, 163, 149, 135, 125, 111, 98, 83, 71, 55, 41, 29.
【００２８】
合成例３：シクロペンタデカノールの合成
シクロペンタデカノン５．０ｇ（ＭＷ：２２４、２２．３ｍｍｏｌ）を５．０ｍｌのエタノールに溶解後、水素化ホウ素ナトリウム（ＭＷ：３７．８、２．５ｇ）を３０分かけて加えた。この時、反応溶液の温度は２０℃から５０℃まで上昇した。５０℃で１時間反応を行った後ヘキサン５０ｍｌを加え、次ぎに水を５０ｍｌ加えて反応を終了した。反応溶液の有機層と水層を分液後、５０ｍｌの水で有機層を２回洗浄し、次ぎに溶媒を減圧除去した。得られた反応生成物４．５７ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（内径２５ｍｍ × 高さ１９０ｍｍ、ナカライテスク社製シリカゲル６０を使用し、溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製し、純度９９．３％のシクロペンタデカノールを２．３５ｇ得た。
【００２９】
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃, d) ppm : 1.42-1.28 (m, 24H) , 1.47 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H), 3.57 (m, 1H).
IR (film) cm^-1 : 3280, 1460.
MS (m/e) : 208 (M-18), 180, 152, 151, 138, 137, 124, 123, 110, 109, 97, 96, 95, 83, 82, 81, 69, 68, 67, 57, 55, 43, 42, 41.
【００３０】
合成例４：９−シクロへプタデセノールの合成
合成例３の反応条件下、シクロペンタデカノンをシベトンに置き換えてケトンの還元を行い、９−シクロへプタデセノールを得た。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃, d) ppm: 1.42-1.18 (m, 20H) , 1.58-1.42 (m, 4H) , 2.13-2.00 (m, 4H) , 3.71 (m, 1H), 5.34 (m, 2H).
IR (film) cm^-1 : 3290, 1460.
MS (m/e): 252(M⁺), 234(M-18), 149, 135, 121, 109, 96, 95, 94, 93, 83, 82, 81, 80, 79, 69, 68, 67, 57, 55, 54, 43, 41.
【００３１】
合成例５：１０−シクロイコセノールの合成
温度計と冷却器を取り付けた５００ｍｌの４口反応器にメチル１０−ウンデセノエート（２５ｍｌ）、グラッブス触媒（０．２５ｇ）及び塩化メチレン（１００ｍｌ）を仕込み、窒素気流下室温にて１６時間撹拌した。反応混合物から減圧下に溶媒を留去し、メタノール（７５ｍｌ）に溶かした後、−１０℃下３時間にて再結晶化を行った。得られた結晶をろ過し、−１０℃に冷却したメタノール（７５ｍｌ）で洗浄後、得られた白色結晶を真空ポンプで乾燥し１０−イコセン二酸ジメチルエステル７．２ｇを得た。
【００３２】
温度計、滴下ロート及び冷却器を取り付けた２００ｍｌの４口反応器に金属ナトリウム（０．９ｇ）及び乾燥トルエン（６０ｍｌ）を仕込み、窒素気流下１０５℃にて加熱撹拌した。その中に１０−イコセン二酸ジメチルエステル（３．７ｇ）、塩化トリメチルシリル（４．４ｇ）の乾燥トルエン（６０ｍｌ）溶液を１５分間かけて滴下し、加熱還流下２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノール（６０ｍｌ）でクエンチ後、５％塩酸水と酢酸エチルを加えて分液し、得られた有機層を２回水洗後、飽和食塩水洗を行い、溶媒を減圧下留去して粗生成物３．４ｇを得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（へキサン／酢酸エチル＝１０／１）、２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノン２．４ｇ（収率７７％）を得た。
【００３３】
温度計、滴下ロート及び冷却器を取り付けた５０ｍｌの４口反応器に亜鉛粉末（２．３ｇ）、２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノン（１．４ｇ）及びトルエン（１０ｍｌ）を仕込み、窒素気流下９０℃にて加熱撹拌した。その中に２０Ｎ−硫酸水（２．８ｍｌ）を２．５時間かけて滴下し、その後３０分加熱撹拌した。反応終了後トルエンと水を加えて分液し、有機層を２回水洗後飽和食塩水洗を行い、溶媒を減圧下留去して粗生成物１．４ｇを得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、１０−シクロイコセノン１．２ｇ（収率９２％）を得た。
【００３４】
この様にして得たケトン体を、合成例３の反応条件下、シクロペンタデカノンを１０−シクロイコセノンに置き換えてケトンの還元を行い、１０−シクロイコセノールを得た。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃, d) ppm: 1.62-1.18 (m, 28H) , 2.06-1.94 (m, 4H) , 3.69 (m, 1H), 5.34 (m, 2H).
IR (film) cm^-1 : 3315, 1460.
MS (m/e): 276(M-18), 248, 163, 149, 135, 121, 109, 95, 94, 81, 80, 69, 67, 55, 41, 29.
【００３５】
実施例１
（色素細胞に対するメラニン生成抑制作用）
プラスチック培養フラスコ（２５ｃｍ²）に５×１０⁴ 個のＢ−１６メラノーマ細胞を播種し、１０％血清を含むＤＭＥＭ培地［日本水産（株）商品名］で５％二酸化炭素の存在下、３７℃の温度で培養した。２日後、エタノールで希釈したテスト試料を培地中の濃度が、１．６、３．１、６．２ｐｐｍになる様に添加し、更に４日間培養した。
培養終了後、培地を除去し、リン酸緩衝溶液（以下、ＰＢＳという。）で洗浄後、トリプシン及びＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）含有培地を使用して細胞をフラスコから剥離させ、細胞懸濁液から遠心分離により細胞を回収した。
【００３６】
得られた細胞をＰＢＳで１回洗浄した後、沈渣の白色度を目視観察した。その結果を表１に示す。
− ：溶媒対照と同等（黒色）
＋：溶媒対照とわずかに差がある（黒灰色）
＋＋：溶媒対照と明らかに差がある（白灰色）
＋＋＋：細胞の着色が認められない（白色）
【００３７】
【表１】

【００３８】
これらの結果から明らかなように、本発明の化合物である大環状ケトン誘導体は、いずれも溶媒対照（コントロール）に比べ、色素細胞内のメラニン産成を顕著に抑制する作用を有することが認められた。
その抑制活性は著しく化合物の環炭素数に依存し、濃度３．１ｐｐｍにおける活性は、環炭素数１２以下では活性が認められず、１４程度以上では充分に強い抑制作用を示した。さらに環炭素数がより大きな２０程度が特に強い抑制効果を示した。
【００３９】
実施例２
（色素細胞に対するメラニン生成抑制作用）
実施例１と同様な操作を行い、メラニン生成抑制作用を調べた。得られた結果を表２に記載した。
【００４０】
【表２】

【００４１】
これらの結果から明らかなように、本発明の化合物である大環状アルコール誘導体は、いずれも溶媒対照（コントロール）に比べ、色素細胞内のメラニン産成を顕著に抑制する作用を有することが認められた。
その抑制活性は著しく化合物の環炭素数に依存し、濃度３．１ｐｐｍにおける活性は、環炭素数１２以下では活性が認められず、１４程度以上では充分に強い抑制作用を示した。さらに環炭素数がより大きな２０程度が特に強い抑制効果を示した。
【００４２】
比較例１
実施例１と同様の方法で、公知のメラニン生成抑制効果を有する化合物や本発明の範囲外の化合物のメラニン生成抑制作用を同条件下比較測定した。結果を表３に示した。
表３の結果から明らかなように、代表的なメラニン生成抑制剤として知られるアルブチン及び特開平９−１５１１２９号公報に記載されている大環状ケトアルコール、また特開平８−７３３３４号公報に記載されているヨノール類等の比較化合物と比べ、本発明の化合物は、より低濃度においても著しく強いメラニン生成抑制効果が認められた。
【００４３】
【表３】

【００４４】
比較例２
実施例１と同様の方法で、公知のメラニン生成抑制効果を有する化合物や本発明の範囲外の化合物のメラニン生成抑制作用を同条件下比較測定した。結果を表４に示した。
【００４５】
【表４】

【００４６】
これらの結果から明らかなように、代表的なメラニン生成抑制剤として知られるアルブチン及び特開平９−１５１１２９号公報に記載されている大環状ケトアルコール、また特開平８−７３３３４号公報に記載されているヨノール類等の比較化合物と比べ、本発明の化合物は、より低濃度においても著しく強いメラニン生成抑制効果が認められた。
【００４７】
実施例３
下記表中の油相部と水相部の成分を室温で各々撹拌しながら溶解する。水相部を油相部に加え可溶化して、化粧水を調製した。油相部及び水相部の各成分を重量％で示す。
【００４８】
＜油相部＞
５−シクロヘキサデセノン 0.01
エタノール 20.0
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（50E.O.） 0.05
パラオキシ安息香酸メチル 0.1
香料 0.1
＜水相部＞
グリセリン 10.0
１，３−ブチレングリコール 5.0
精製水残部
【００４９】
得られた化粧水は、本発明の化合物が配合されていない処方のものに比べ美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
【００５０】
実施例４
下記表中の油相部と水相部の成分を室温で各々撹拌しながら溶解する。水相部を油相部に加え可溶化して、乳液を調製した。油相部及び水相部の各成分を重量％で示す。
【００５１】
＜油相部＞
シクロヘプタデカノン 0.1
ステアリン酸 2.0
流動パラフィン 6.0
スクワレン 2.0
ソルビタンモノステアレート 1.5
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（20E.O.） 2.0
パラオキシ安息香酸ブチル 0.05
パラオキシ安息香酸メチル 0.1
香料 0.15
＜水相部＞
グリセリン 5.0
１，３−ブチレングリコール 5.0
精製水残部
【００５２】
得られた乳液は、本発明の化合物が配合されていない処方のものに比べ美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
【００５３】
実施例５
下記表中の油相部と水相部の各成分を７０℃で各々撹拌しながら溶解する。水相部に油相部をかきまぜながら徐々に加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よく撹拌しながら３０℃まで冷却してクリームを調製した。
油相部及び水相部の各成分を重量％で示す。
【００５４】
＜油相部＞
１０（E）−シクロイコセノン 0.1
ステアリン酸 2.0
流動パラフィン 23.0
ワセリン 7.0
ソルビタンモノステアレート 3.5
ミツロウ 2.0
ベヘニルアルコール 1.0
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（20E.O.） 2.5
パラオキシ安息香酸ブチル 0.05
パラオキシ安息香酸メチル 0.1
香料 0.15
＜水相部＞
グリセリン 5.0
１，３−ブチレングリコール 5.0
精製水残部
【００５５】
得られたクリームは、本発明の化合物が配合されていない処方のものに比べ美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
【００５６】
実施例６
下記表中の油相部と水相部の成分を室温で各々撹拌しながら溶解する。水相部を油相部に加え可溶化して、化粧水を調製した。油相部及び水相部の各成分を重量％で示す。
【００５７】
＜油相部＞
５−シクロヘキサデセノール 0.01
エタノール 20.0
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（50E.O.） 0.05
パラオキシ安息香酸メチル 0.1
香料 0.1
＜水相部＞
グリセリン 10.0
１，３−ブチレングリコール 5.0
精製水残部
【００５８】
得られた化粧水は、本発明の化合物が配合されていない処方のものに比べ美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
【００５９】
実施例７
下記表中の油相部と水相部の成分を室温で各々撹拌しながら溶解する。水相部を油相部に加え可溶化して、乳液を調製した。油相部及び水相部の各成分を重量％で示す。
【００６０】
＜油相部＞
シクロヘプタデカノール 0.1
ステアリン酸 2.0
流動パラフィン 6.0
スクワレン 2.0
ソルビタンモノステアレート 1.5
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（20E.O.） 2.0
パラオキシ安息香酸ブチル 0.05
パラオキシ安息香酸メチル 0.1
香料 0.15
＜水相部＞
グリセリン 5.0
１，３−ブチレングリコール 5.0
精製水残部
【００６１】
得られた乳液は、本発明の化合物が配合されていない処方のものに比べ美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
【００６２】
実施例８
下記表中の油相部と水相部の各成分を７０℃で各々撹拌しながら溶解する。水相部に油相部をかきまぜながら徐々に加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よく撹拌しながら３０℃まで冷却しクリームを調製した。油相部及び水相部の各成分を重量％で示す。
【００６３】
＜油相部＞
シクロイコセノール 0.1
ステアリン酸 2.0
流動パラフィン 23.0
ワセリン 7.0
ソルビタンモノステアレート 3.5
ミツロウ 2.0
ベヘニルアルコール 1.0
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（20E.O.） 2.5
パラオキシ安息香酸ブチル 0.05
パラオキシ安息香酸メチル 0.1
香料 0.15
＜水相部＞
グリセリン 5.0
１，３−ブチレングリコール 5.0
精製水残部
【００６４】
得られたクリームは、本発明の化合物が配合されていない処方のものに比べ美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
【００６５】
【発明の効果】
本発明によって、安定性、安全性に優れ、高いメラニン生成抑制効果がある新規なメラニン生成抑制剤を提供することができる。また、メラニン生成抑制剤を皮膚外用剤に製剤した時にも、処方系もしくは基剤中で安定性が極めて良く、且つ安全で、充分な美白効果のある皮膚外用剤を提供することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to the following general formula (1)
[Chemical 3]

(In the formula, R represents a chain hydrocarbon group having 13 to 24 ring carbon atoms having a saturated or 1 to 3 unsaturated bond, which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. . However, when R is substituted by a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a saturated chain hydrocarbon group having 13 to 24 ring member carbon atoms is excluded. And / or a macrocyclic ketone derivative represented by the following general formula (2):
[Formula 4]

(In the formula, R represents a chain hydrocarbon group having 13 to 24 ring carbon atoms having a saturated or 1 to 3 unsaturated bond, which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. .)
The melanin production inhibitor containing 1 type, or 2 or more types of the macrocyclic alcohol derivative shown by these, and the skin external preparation containing these 1 type or 2 types or more of these melanin production inhibitors.
[0002]
[Prior art]
The reason why the skin is sunburned by the irradiation of ultraviolet rays or the like to the skin and the skin tissue is turned dark is caused by the formation and deposition of melanin in the pigment cells due to stimulation or hormones caused by exposure to ultraviolet rays. Freckles, stains, etc. are conditions where melanin is stagnant and deposited in the entire epidermis of the skin.
Regarding melanin synthesis in the epidermis, tyrosinase, an oxidase enzyme biosynthesized in pigment cells, is said to produce melanin by oxidative polymerization of tyrosine.
Suppressing such melanin production and deposition processes is a problem as a whitening agent development, and various studies have been made.
[0003]
So far, substances that inhibit the activity of tyrosinase and suppress melanin production, and substances that lightly bleach the produced melanin are extracted from vitamin C, cysteine, kojic acid, arbutin, glutathione, hydroquinone and natural products The effectiveness of these has been confirmed. However, these substances are not sufficient in stability, safety and whitening effect, and a satisfactory whitening agent has not yet been obtained.
[0004]
So far, 2-hydroxycyclopentadecanone (Japanese Patent Laid-Open No. 9-151129), which is known as a synthetic intermediate of musk fragrance, has been reported as a compound having a macrocyclic hydroxyketone structure and a melanin production inhibitory effect. . However, the melanin production inhibitory effect of this compound is not yet sufficient, and the development of a more active melanin production inhibitor has been desired.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a melanin production inhibitor having a high melanin production inhibitory effect and excellent in stability and safety, and a skin external preparation containing the same.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
Under these circumstances, the present inventors have conducted extensive research and have found that the macrocyclic ketone derivative represented by the following general formula (1) and / or the macrocyclic alcohol derivative represented by the following general formula (2) However, it has been found that it has a strong inhibitory action on the melanin production of living pigment cells and can solve the above-mentioned problems.
[0007]
[Chemical formula 5]

(1)
[Chemical 6]

(In the formula, R is as defined above.)
(2)
[0008]
Furthermore, the present inventors have a melanin production inhibitor composed of the above general formula (1) and / or the above general formula (2), which is excellent in stability and safety, and has a high melanin production inhibitory effect. The present invention was completed by finding that the obtained external preparation for skin was stable and safe in the formulation system or base and had an excellent whitening effect.
That is, the present invention provides one or more macrocyclic ketone derivatives represented by the general formula (1) and / or one or two macrocyclic alcohol derivatives represented by the general formula (2). The present invention relates to a melanin production inhibitor containing the above, and a skin external preparation containing the melanin production inhibitor, as described below.
[0009]
(1) Contains one or more macrocyclic ketone derivatives represented by the general formula (1) and / or one or more macrocyclic alcohol derivatives represented by the general formula (2). The melanin production inhibitor characterized by the above-mentioned.
(2) A skin external preparation characterized by containing one or more of the melanin production inhibitors.
(3) A skin external preparation characterized by containing 0.00001 to 10% by weight of one or more of the melanin production inhibitors described in (1) above.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Preferable specific examples of the compound represented by the general formula (1) which is the melanin production inhibitor of the present invention include the following compounds, but the present invention is not limited to these compounds.
Cyclotetradecanone, cyclopentadecanone, cyclohexadecanone, cycloheptadecanone, cyclooctadecanone, cyclononadecanone, cycloicosanone, cyclohencosanone, cyclodocosanone, cyclotricosanone, cyclotetracosanone, Cyclopentacosanone 4 -Cyclopentadecenone, 5-cyclopentadecenone, 4-cyclohexadecenone, 5-cyclohexadecenone, (E) -5-cyclohexadecenone, (Z) -5-cyclohexadecenone, 9-cycloheptadene Senone, (E) -9-cycloheptadecenone, (Z) -9-cycloheptadecenone, 3-methyl-4-cyclopentadecenone, 3-methyl-5-cyclopentadecenone, 3-methyl- 4-cyclohexadecenone, 3-methyl-5-cyclohexadecenone, 4-methyl-4-cyclohexadecenone, 4-methyl-5-cyclohexadecenone, 10-cycloicocenone, 11-cyclodocosenone, 12-cyclotetracosenone etc.
[0011]
In addition, preferred specific examples of the compound represented by the general formula (2) include the compounds shown below, but the present invention is not limited to these compounds.
Cyclotetradecanol, cyclopentadecanol, cyclohexadecanol, cycloheptadecanol, cyclooctadecanol, cyclononadecanol, cycloicosanol, cyclohencosanol, cyclodocosanol, cyclotricosanol, cyclo Tetracosanol, cyclopentacosanol, 3-methylcyclopentadecanol, (1R, 3R) -3-methylcyclopentadecanol, (1R, 3S) -3-methylcyclopentadecanol, (1S, 3R) -3-methylcyclopentadecanol, (1S, 3S) -3-methylcyclopentadecanol, 3-methylcyclohexadecanol, 4-methylcyclohexadecanol, 4-cyclopentadecenol, 5-cyclo Pentadecenol, 4-cyclohexadecenol, 5-cyclohexadecenol, (E) -5-cyclohexade Nord, (S) -5-cyclohexadecenol, 9-cycloheptadecenol, (E) -9-cycloheptadecenol, (S) -9-cycloheptadecenol, 3-methyl-4 -Cyclopentadecenol, 3-methyl-5-cyclopentadecenol, 3-methyl-4-cyclohexadecenol, 3-methyl-5-cyclohexadecenol, 4-methyl-4-cyclohexadece Nord, 4-methyl-5-cyclohexadecenol, 10-cycloicosenol, 11-cyclodocosenol, 12-cyclotetracosenol and the like.
[0012]
The compound represented by the above general formula (1) or the compound represented by the general formula (2) of the present invention is an (R, S) structure on an asymmetric carbon generated by substitution of a carbon having an alcohol and a chain hydrocarbon group. However, in the present invention, any of these isomers or racemic forms can be used. Furthermore, any isomer of a cis form and a trans form generated by a double bond, or a mixture thereof can be used.
[0013]
The macrocyclic ketone compound (1) according to the present invention includes, for example, muscone (3-methylcyclopentadecanone) and exezarton (cyclopentadecanone) for a 15-membered ring ketone, and ambreton (5-cyclohexadecenone) for a 16-membered ring ketone. ), Cyclohexadecanone, 17-membered ring ketones such as civeton (9-cycloheptadecenone) are easily available as commercially available musk fragrances, and these can be used. Further, a macrocyclic ketone having a larger number of ring members can synthesize a long-chain dicarboxylic acid diester having a corresponding carbon number by an acyloin condensation reaction and a subsequent reductive dehydroxylation reaction, which are known methods (patents). No. 3087921). Furthermore, the saturated product can be easily obtained by hydrogenating the corresponding unsaturated product according to a conventional method, for example, in the presence of palladium carbon as a catalyst.
[0014]
The macrocyclic alcohol compound (2) according to the present invention includes, for example, muscone (3-methylcyclopentadecanone) and exezarton (cyclopentadecanone) for a 15-membered ring alcohol, and ambreton (5-cyclohexadecenone) for a 16-membered ring alcohol. ) As cyclohexadecanone and 17-membered ring alcohol, commercially available musk fragrance such as civeton (9-cycloheptadecenone) can be easily prepared and used by reducing the ketone group with sodium borohydride or the like by a conventional method. Can do. Further, a macrocyclic alcohol having a larger number of ring members corresponds to a long-chain dicarboxylic acid diester having a corresponding number of carbon atoms by an acyloin condensation reaction and a subsequent reductive dehydroxylation reaction (Patent No. 3087921) which are known methods. After the ketone body to be synthesized is obtained, it is obtained by reduction as described above. Furthermore, the saturated product can be easily obtained by hydrogenating the corresponding unsaturated product according to a conventional method, for example, in the presence of palladium carbon as a catalyst.
[0015]
In the present invention, the topical skin preparation is cosmetics, pharmaceuticals, quasi-drugs, and these dosage forms are arbitrary, and are usually used for cosmetics, pharmaceuticals, quasi-drugs, For example, dosage forms such as skin lotion, emulsion, pack, foundation, cream, ointment, bath preparation, gel and the like can be mentioned.
[0016]
The concentration of the melanin production inhibitor in the dosage form of the external preparation for skin can be appropriately changed depending on the type of base, the presence or absence of combined use with other melanin production inhibitors, the purpose of use, etc. On the other hand, the range is preferably 0.00001 to 10% by weight, more preferably 0.0001 to 1% by weight.
[0017]
As the base for the external preparation for skin, a known base for external preparation for skin can be used, and it is not particularly limited as long as it is inactive with respect to the compound of the present invention. A solid, liquid, emulsion, Any of foaming agents, gelling agents and the like can be used.
In addition, the external preparation for skin of the present invention includes various components generally used in pharmaceuticals, cosmetics, etc. within a range that does not impair the melanin production inhibitory effect of the compound of the present invention, such as aqueous components, oil components, powder components, surfactants. , Moisturizers, lower or polyhydric alcohols, thickeners, colorants, fragrances, antioxidants, pH adjusters, chelating agents, preservatives, UV protection agents, emulsifiers, anti-inflammatory agents, medicinal ingredients, skin nutrients , Etc. can be added as appropriate.
[0018]
Further, in addition to the aforementioned components, one or more of other whitening components may be blended, such as pantethein-S-sulfonic acid, isoferulic acid, ascorbic acid and derivatives thereof, arbutin, kojic acid, By using in combination with linoleic acid, ellagic acid, glycyrrhizic acid, licorice extract and the like, the effect can be further enhanced.
In addition, when mixing the melanin production inhibitor of the present invention into the dosage form of the external preparation for skin, it can be mixed with other various components alone or mixed with other various components after being dissolved in the perfume composition. But either is fine.
[0019]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described by way of examples, but the present invention is not limited thereto. In addition, the measurement equipment and measurement conditions used in the examples are shown below.
[0020]
(1) Gas chromatograph (measurement of conversion rate);
Equipment: HP-5890A (manufactured by Hewlett-Packard Company)
Column: Chemical bonded column OV-1 (25 m × 0.25 mm)
(Manufactured by GL Sciences Inc.)
Carrier gas: helium
Measurement temperature: 100 to 220 ° C (heated at 10 ° C / min)
[0021]
(2) Infrared absorption spectrum (IR);
Equipment: IR-810 type (manufactured by JASCO Corporation)
Measuring method: Film method
(3) Proton nuclear magnetic resonance spectrum (1H-NMR);
Equipment: AM-400 (400 MHz) (Brucker)
Internal standard: Tetramethylsilane
(4) Mass spectrum (MS);
Instrument: M-80B mass spectrometer (ionization voltage: 20 eV)
(Manufactured by Hitachi, Ltd.)
[0022]
Synthesis Example 1: Synthesis of 10-cycloicosenone
A 500 ml 4-necked reactor equipped with a thermometer and a condenser was charged with methyl 10-undecenoate (25 ml), Grubbs catalyst (0.25 g) and methylene chloride (100 ml) and stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen stream. . The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, dissolved in methanol (75 ml), and recrystallized at −10 ° C. for 3 hours. The obtained crystals were filtered and washed with methanol (75 ml) cooled to −10 ° C., and then the obtained white crystals were dried with a vacuum pump to obtain 7.2 g of 10-icocenedioic acid dimethyl ester.
[0023]
Metal sodium (0.9 g) and dry toluene (60 ml) were charged into a 200 ml four-necked reactor equipped with a thermometer, a dropping funnel and a condenser, and the mixture was heated and stirred at 105 ° C. under a nitrogen stream. A solution of 10-icosenedioic acid dimethyl ester (3.7 g) and trimethylsilyl chloride (4.4 g) in dry toluene (60 ml) was added dropwise over 15 minutes, and the mixture was stirred for 2 hours while heating under reflux. The reaction mixture was cooled and quenched with methanol (60 ml), 5% aqueous hydrochloric acid and ethyl acetate were added to separate the solution, and the resulting organic layer was washed twice with water and then with saturated brine, and the solvent was distilled under reduced pressure. This gave 3.4 g of crude product. This was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10/1) to obtain 2.4 g (yield 77%) of 2-hydroxy-11-cycloicosenone.
[0024]
A 50 ml four-necked reactor equipped with a thermometer, dropping funnel and condenser was charged with zinc powder (2.3 g), 2-hydroxy-11-cycloicosenone (1.4 g), and toluene (10 ml) under a nitrogen stream. The mixture was heated and stirred at ° C. 20N-sulfuric acid solution (2.8 ml) was dropped into the mixture over 2.5 hours, and then heated and stirred for 30 minutes. After completion of the reaction, toluene and water were added for liquid separation, the organic layer was washed twice with water and then with saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.4 g of a crude product. This was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10/1) to obtain 1.2 g of 10-cycloicosenone (yield 92%).
[0025]
¹ H-NMR (500MHz, CDCl _Three , d) ppm: 1.28 (br.s, 30H), 1.57-1.64 (m, 4H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 4H).
IR (film) cm ^-1 : 3025, 1715.
MS (m / e): 292 (M ⁺ ), 274, 237, 196, 149, 135, 121, 109, 95, 81, 67, 55, 41, 29
[0026]
Synthesis Example 2: Synthesis of 10-cycloicosanone
A 50 ml 4-necked reactor equipped with a thermometer and a cooler was charged with 10-cycloicosenone (0.6 g), palladium-carbon (0.06 g) and ethanol 10 ml, and heated and stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. . The catalyst was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.6 g of a crude product. This was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10/1) to obtain 0.6 g of 10-cycloicosanone (quantitative yield).
[0027]
¹ H-NMR (500MHz, CDCl _Three , d) ppm: 1.20-1.40 (m, 22H), 1.57-1.67 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 4H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.0, 2H), 5.31-5.36 (m, 2H).
IR (film) cm ^-1 : 1715.
MS (m / e): 294 (M ⁺ ), 276, 251, 194, 163, 149, 135, 125, 111, 98, 83, 71, 55, 41, 29.
[0028]
Synthesis Example 3: Synthesis of cyclopentadecanol
After dissolving 5.0 g of cyclopentadecanone (MW: 224, 22.3 mmol) in 5.0 ml of ethanol, sodium borohydride (MW: 37.8, 2.5 g) was added over 30 minutes. At this time, the temperature of the reaction solution rose from 20 ° C to 50 ° C. After reacting at 50 ° C. for 1 hour, 50 ml of hexane was added, and then 50 ml of water was added to complete the reaction. After separating the organic layer and aqueous layer of the reaction solution, the organic layer was washed twice with 50 ml of water, and then the solvent was removed under reduced pressure. 4.57 g of the resulting reaction product was purified by silica gel column chromatography (inner diameter 25 mm × height 190 mm, silica gel 60 manufactured by Nacalai Tesque, solvent: hexane: ethyl acetate = 9: 1), purity 99. 2.35 g of 3% cyclopentadecanol were obtained.
[0029]
¹ H-NMR (500MHz, CDCl _Three , d) ppm: 1.42-1.28 (m, 24H), 1.47 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 3.57 (m, 1H).
IR (film) cm ^-1 : 3280, 1460.
MS (m / e): 208 (M-18), 180, 152, 151, 138, 137, 124, 123, 110, 109, 97, 96, 95, 83, 82, 81, 69, 68, 67, 57, 55, 43, 42, 41.
[0030]
Synthesis Example 4: Synthesis of 9-cycloheptadecenol
Under the reaction conditions of Synthesis Example 3, cyclopentadecanone was replaced with civetone to reduce the ketone to obtain 9-cycloheptadecenol.
¹ H-NMR (500MHz, CDCl _Three , d) ppm: 1.42-1.18 (m, 20H), 1.58-1.42 (m, 4H), 2.13-2.00 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 5.34 (m, 2H).
IR (film) cm ^-1 : 3290, 1460.
MS (m / e): 252 (M ⁺ ), 234 (M-18), 149, 135, 121, 109, 96, 95, 94, 93, 83, 82, 81, 80, 79, 69, 68, 67, 57, 55, 54, 43, 41 .
[0031]
Synthesis Example 5: Synthesis of 10-cycloicosenol
Methyl 10-undecenoate (25 ml), Grubbs catalyst (0.25 g) and methylene chloride (100 ml) were charged into a 500 ml four-necked reactor equipped with a thermometer and a condenser, and stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen stream. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, dissolved in methanol (75 ml), and recrystallized at −10 ° C. for 3 hours. The obtained crystals were filtered and washed with methanol (75 ml) cooled to −10 ° C., and then the obtained white crystals were dried with a vacuum pump to obtain 7.2 g of 10-icocenedioic acid dimethyl ester.
[0032]
Metal sodium (0.9 g) and dry toluene (60 ml) were charged into a 200 ml four-necked reactor equipped with a thermometer, a dropping funnel and a condenser, and the mixture was heated and stirred at 105 ° C. under a nitrogen stream. A solution of 10-icosenedioic acid dimethyl ester (3.7 g) and trimethylsilyl chloride (4.4 g) in dry toluene (60 ml) was added dropwise over 15 minutes, and the mixture was stirred for 2 hours while heating under reflux. The reaction mixture was cooled and quenched with methanol (60 ml), 5% aqueous hydrochloric acid and ethyl acetate were added to separate the solution, and the resulting organic layer was washed twice with water and then with saturated brine, and the solvent was distilled under reduced pressure. This gave 3.4 g of crude product. This was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10/1) to obtain 2.4 g (77% yield) of 2-hydroxy-11-cycloicosenone.
[0033]
A 50 ml four-necked reactor equipped with a thermometer, dropping funnel and condenser was charged with zinc powder (2.3 g), 2-hydroxy-11-cycloicosenone (1.4 g), and toluene (10 ml) under a nitrogen stream. The mixture was heated and stirred at ° C. 20N-sulfuric acid solution (2.8 ml) was dropped into the mixture over 2.5 hours, and then heated and stirred for 30 minutes. After completion of the reaction, toluene and water were added for liquid separation, and the organic layer was washed twice with water and then with saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.4 g of a crude product. This was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10/1) to obtain 1.2 g of 10-cycloicosenone (yield 92%).
[0034]
The ketone body thus obtained was subjected to reduction of the ketone under the reaction conditions of Synthesis Example 3 by replacing cyclopentadecanone with 10-cycloicosenone to obtain 10-cycloicosenol.
¹ H-NMR (500MHz, CDCl _Three , d) ppm: 1.62-1.18 (m, 28H), 2.06-1.94 (m, 4H), 3.69 (m, 1H), 5.34 (m, 2H).
IR (film) cm ^-1 : 3315, 1460.
MS (m / e): 276 (M-18), 248, 163, 149, 135, 121, 109, 95, 94, 81, 80, 69, 67, 55, 41, 29.
[0035]
Example 1
(Inhibiting action of melanin production on pigment cells)
Plastic culture flask (25cm ² ) 5 × 10 ^Four Individual B-16 melanoma cells were seeded and cultured at 37 ° C. in the presence of 5% carbon dioxide in DMEM medium [trade name of Nippon Suisan Co., Ltd.] containing 10% serum. Two days later, a test sample diluted with ethanol was added so that the concentrations in the medium were 1.6, 3.1, and 6.2 ppm, and further cultured for 4 days.
After completion of the culture, the medium is removed, washed with a phosphate buffer solution (hereinafter referred to as PBS), and the cells are detached from the flask using a medium containing trypsin and EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), and the cell suspension is used. Cells were collected by centrifugation.
[0036]
The obtained cells were washed once with PBS, and the whiteness of the sediment was visually observed. The results are shown in Table 1.
−: Equivalent to solvent control (black)
+: Slightly different from solvent control (black gray)
++: clearly different from solvent control (white gray)
++++ No cell coloration (white)
[0037]
[Table 1]

[0038]
As is clear from these results, it is recognized that all of the macrocyclic ketone derivatives that are the compounds of the present invention have an action of remarkably suppressing melanin production in pigment cells as compared with the solvent control (control). It was.
The inhibitory activity remarkably depends on the number of ring carbon atoms of the compound, and the activity at a concentration of 3.1 ppm showed no strong activity at a ring carbon number of 12 or less, and a sufficiently strong inhibitory action at about 14 or more. Furthermore, about 20 with larger ring carbon number showed a particularly strong suppression effect.
[0039]
Example 2
(Inhibiting action of melanin production on pigment cells)
The same operation as in Example 1 was performed to examine the melanin production inhibitory action. The results obtained are listed in Table 2.
[0040]
[Table 2]

[0041]
As is clear from these results, it was confirmed that the macrocyclic alcohol derivative which is the compound of the present invention has an action of remarkably suppressing the melanin production in the pigment cell as compared with the solvent control (control). It was.
The inhibitory activity remarkably depends on the number of ring carbon atoms of the compound, and the activity at a concentration of 3.1 ppm showed no strong activity at a ring carbon number of 12 or less, and a sufficiently strong inhibitory action at about 14 or more. Furthermore, about 20 with larger ring carbon number showed a particularly strong suppression effect.
[0042]
Comparative Example 1
In the same manner as in Example 1, the melanin production inhibitory action of a compound having a known melanin production inhibitory effect or a compound outside the scope of the present invention was comparatively measured under the same conditions. The results are shown in Table 3.
As is apparent from the results in Table 3, arbutin known as a typical melanin production inhibitor, macrocyclic keto alcohol described in JP-A-9-151129, and JP-A-8-73334 are described. Compared with comparative compounds such as Yonols, the compound of the present invention has a remarkably strong melanin production inhibitory effect even at a lower concentration.
[0043]
[Table 3]

[0044]
Comparative Example 2
In the same manner as in Example 1, the melanin production inhibitory action of a compound having a known melanin production inhibitory effect or a compound outside the scope of the present invention was comparatively measured under the same conditions. The results are shown in Table 4.
[0045]
[Table 4]

[0046]
As is clear from these results, arbutin known as a typical melanin production inhibitor, macrocyclic keto alcohol described in JP-A-9-151129, and JP-A-8-73334 Compared with comparative compounds such as yonols, the compound of the present invention was found to have a remarkably strong melanin production inhibitory effect even at lower concentrations.
[0047]
Example 3
The components of the oil phase part and the water phase part in the following table are dissolved with stirring at room temperature. The aqueous phase was added to the oil phase and solubilized to prepare a lotion. Each component of an oil phase part and an aqueous phase part is shown by weight%.
[0048]
<Oil phase part>
5-Cyclohexadecenone 0.01
Ethanol 20.0
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil (50E.O.) 0.05
Methyl paraoxybenzoate 0.1
Fragrance 0.1
<Water phase part>
Glycerin 10.0
1,3-butylene glycol 5.0
Purified water balance
[0049]
The obtained lotion was excellent in the whitening effect and good in storage stability as compared with the formulation containing no compound of the present invention.
[0050]
Example 4
The components of the oil phase part and the water phase part in the following table are dissolved with stirring at room temperature. The aqueous phase was added to the oil phase and solubilized to prepare an emulsion. Each component of an oil phase part and an aqueous phase part is shown by weight%.
[0051]
<Oil phase part>
Cycloheptadecanone 0.1
Stearic acid 2.0
Liquid paraffin 6.0
Squalene 2.0
Sorbitan monostearate 1.5
Polyoxyethylene sorbitan monostearate (20E.O.) 2.0
Butyl paraoxybenzoate 0.05
Methyl paraoxybenzoate 0.1
Fragrance 0.15
<Water phase part>
Glycerin 5.0
1,3-butylene glycol 5.0
Purified water balance
[0052]
The obtained emulsion was excellent in the whitening effect and good in storage stability as compared with the formulation containing no compound of the present invention.
[0053]
Example 5
Each component of the oil phase part and the water phase part in the following table | surface is melt | dissolved, stirring each at 70 degreeC. The oil phase portion was gradually added to the water phase portion while preliminarily emulsifying, and the mixture was uniformly emulsified with a homomixer. After emulsification, the mixture was cooled to 30 ° C. with good stirring to prepare a cream.
Each component of an oil phase part and an aqueous phase part is shown by weight%.
[0054]
<Oil phase part>
10 (E) -cycloicosenone 0.1
Stearic acid 2.0
Liquid paraffin 23.0
Vaseline 7.0
Sorbitan monostearate 3.5
Beeswax 2.0
Behenyl alcohol 1.0
Polyoxyethylene sorbitan monostearate (20E.O.) 2.5
Butyl paraoxybenzoate 0.05
Methyl paraoxybenzoate 0.1
Fragrance 0.15
<Water phase part>
Glycerin 5.0
1,3-butylene glycol 5.0
Purified water balance
[0055]
The obtained cream was excellent in the whitening effect and good in storage stability as compared with the formulation containing no compound of the present invention.
[0056]
Example 6
The components of the oil phase part and the water phase part in the following table are dissolved with stirring at room temperature. The aqueous phase was added to the oil phase and solubilized to prepare a lotion. Each component of an oil phase part and an aqueous phase part is shown by weight%.
[0057]
<Oil phase part>
5-Cyclohexadecenol 0.01
Ethanol 20.0
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil (50E.O.) 0.05
Methyl paraoxybenzoate 0.1
Fragrance 0.1
<Water phase part>
Glycerin 10.0
1,3-butylene glycol 5.0
Purified water balance
[0058]
The obtained lotion was excellent in the whitening effect and good in storage stability as compared with the formulation containing no compound of the present invention.
[0059]
Example 7
The components of the oil phase part and the water phase part in the following table are dissolved with stirring at room temperature. The aqueous phase was added to the oil phase and solubilized to prepare an emulsion. Each component of an oil phase part and an aqueous phase part is shown by weight%.
[0060]
<Oil phase part>
Cycloheptadecanol 0.1
Stearic acid 2.0
Liquid paraffin 6.0
Squalene 2.0
Sorbitan monostearate 1.5
Polyoxyethylene sorbitan monostearate (20E.O.) 2.0
Butyl paraoxybenzoate 0.05
Methyl paraoxybenzoate 0.1
Fragrance 0.15
<Water phase part>
Glycerin 5.0
1,3-butylene glycol 5.0
Purified water balance
[0061]
The obtained emulsion was excellent in the whitening effect and good in storage stability as compared with the formulation containing no compound of the present invention.
[0062]
Example 8
Each component of the oil phase part and the water phase part in the following table | surface is melt | dissolved, stirring each at 70 degreeC. The oil phase portion was gradually added to the water phase portion while stirring, preliminarily emulsified, and uniformly emulsified with a homomixer. After emulsification, the mixture was cooled to 30 ° C. with good stirring to prepare a cream. Each component of an oil phase part and an aqueous phase part is shown by weight%.
[0063]
<Oil phase part>
Cycloicosenol 0.1
Stearic acid 2.0
Liquid paraffin 23.0
Vaseline 7.0
Sorbitan monostearate 3.5
Beeswax 2.0
Behenyl alcohol 1.0
Polyoxyethylene sorbitan monostearate (20E.O.) 2.5
Butyl paraoxybenzoate 0.05
Methyl paraoxybenzoate 0.1
Fragrance 0.15
<Water phase part>
Glycerin 5.0
1,3-butylene glycol 5.0
Purified water balance
[0064]
The obtained cream was excellent in the whitening effect and good in storage stability as compared with the formulation containing no compound of the present invention.
[0065]
【The invention's effect】
According to the present invention, a novel melanin production inhibitor having excellent stability and safety and having a high melanin production inhibitory effect can be provided. In addition, when a melanin production inhibitor is formulated into a skin external preparation, it is possible to provide a skin external preparation that is extremely stable in a prescription system or base, is safe, and has a sufficient whitening effect.

Claims

The following general formula (1)

(In the formula, R represents a chain hydrocarbon group having 13 to 24 ring carbon atoms having a saturated or 1 to 3 unsaturated bond, which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. However, when R is substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a saturated chain hydrocarbon group having 13 to 24 ring carbon atoms is excluded.
1 type or 2 types or more of the macrocyclic ketone derivative represented by these, and / or following General formula (2)

(In the formula, R represents a chain hydrocarbon group having 13 to 24 ring carbon atoms having a saturated or 1 to 3 unsaturated bond, which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. .)
The melanin production inhibitor characterized by containing 1 type, or 2 or more types of the macrocyclic alcohol derivative represented by these.

A skin external preparation comprising one or more of the melanin production inhibitors according to claim 1.

A skin external preparation comprising 0.00001 to 10% by weight of one or more of the melanin production inhibitors according to claim 1.