JP4837800B2

JP4837800B2 - ムスカリンｍ３受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体

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Publication number: JP4837800B2
Application number: JP2011508991A
Authority: JP
Inventors: ローナン・リー・フォード; アンドリュー・ナイジェル・メーザー; アントニオ・メーテ; リチャード・ジェイムズ・ブル; エリザベス・アン・スキッドモア
Original assignee: Pulmagen Therapeutics Synergy Ltd; AstraZeneca AB
Current assignee: Pulmagen Therapeutics Synergy Ltd; AstraZeneca AB
Priority date: 2008-05-13
Filing date: 2008-05-13
Publication date: 2011-12-14
Anticipated expiration: 2028-05-13
Also published as: AU2008356409A1; MX2010012189A; ZA201007988B; US8329729B2; EA017627B1; EA201001645A1; BRPI0822693A2; WO2009138707A1; CN102089304A; HN2010002403A; WO2009138707A9; NZ589091A; CA2723981A1; JP2011520853A; ECSP10010606A; EP2300464A1; AU2008356409B2; US20130030001A1; CL2009001137A1; IL209126A0

Description

本発明は、多環式アミノアルコール類のシクロアルキル−置換アルキルエステル類、その製造方法、それを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、治療におけるその使用およびその製造に使用する中間体に関する。

発明の背景
ムスカリン受容体は、５種のファミリーメンバーＭ_１、Ｍ_２、Ｍ_３、Ｍ_４およびＭ_５を有するＧタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)ファミリーである。５種のムスカリンサブタイプのうち、３種(Ｍ_１、Ｍ_２およびＭ_３)がヒト肺組織で生理学的作用を発揮することが知られている。

副交感神経は、アセチルコリンをムスカリン受容体に対して放出することにより、ヒト気道で気管支収縮を弛緩させ、気道緊張を仲介するための主経路である。気道緊張は呼吸器障害、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の患者で高まっており、そしてこの理由でムスカリン受容体アンタゴニストが気道疾患における治療について開発されている。ムスカリン受容体アンタゴニスト(antagonsists)は、診療では抗コリン剤ともしばしば呼ばれ、ＣＯＰＤの個体の第一次選択治療法として広く認められており、その使用は文献で徹底的にレビューされている(例えばLee et al, Current Opinion in Pharmacology 2001, 1, 223-229)。

呼吸器障害の処置に使用するとき、ムスカリン受容体アンタゴニストは典型的に吸入により投与する。しかしながら、吸入により投与したとき、相当な割合のムスカリン受容体アンタゴニストがしばしば全身循環に吸収され、口渇のような報告されている副作用をもたらす。加えて、ムスカリンアンタゴニストの大部分は作用時間が相対的に短く、１日数回投与することが必要である。かかる１日複数回投与レジメンは患者に不便なだけでなく、頻繁に繰り返す投与スケジュールに対する患者のノンコンプライアンスによる不適切な処置の有意な危険性をもたらす。

したがって、ムスカリン受容体を遮断できる新規化合物に対する必要性が残っている。特に、吸入により投与したとき、高い効果を有し、全身副作用が少ない新規ムスカリンアンタゴニストに対する要求が存在する。さらに、吸入により投与したとき作用時間が長く、１日１回または２回投与が可能である新規ムスカリンアンタゴニストに対する要求が存在する。

ＷＯ９８／０４５１７は、泌尿器膀胱平滑筋に抗ムスカリン活性を有するアリールシクロプロパン、アリールシクロブタン、アリールシクロペンタンおよびアリールシクロヘキサンカルボン酸エステル類を記載する。

我々の同時係属出願ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００４３５０は、式(Ｉ)：

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって７員脂肪族炭素環式環を形成し、それは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２およびＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、該Ｃ_１−６アルキルは、場合によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^３はフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環であり、この各々は、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)_０−２Ｒ^９、ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^１２Ｒ^１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ(Ｏ)_２Ｒ^１６、ＮＲ^１７Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^１８、ＮＲ^１９Ｃ(Ｏ)Ｒ^２０、ＮＲ^２１Ｃ(Ｏ)_２Ｒ^２２、ＮＲ^２３Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２４Ｒ^２５、ＯＲ^２６およびＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、該Ｃ_１−６アルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)およびＮ(Ｃ_１−６アルキル)_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；

Ｒ^４は式(II)または(IIIａ)または(IIIｂ)；

の基であり、ここで、
Ｙは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−およびであり、環基(II)の置換基は３位または４位に存在してよく；
ａは１または２であり；
ｂは１または２であり；
Ｚは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^５は式(IV)

の基であり、ここで、
ｗは０または１であり；
Ｒ^６は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)およびＮ(Ｃ_１−６アルキル)_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ_１−４アルキレンであり；
ｗが０であるとき、ｙは０であり；ｗが１であるとき、ｙは０または１であり；
ＱはＯ、Ｓ(Ｏ)_０−２、ＮＲ^８、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８−、−ＮＲ^８ＣＯ−、−ＮＲ^８ＳＯ_２−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＨＣ＝ＣＨ−またはエチニレンであり；
Ｒ^７は環基Ｃｙｃ^１またはＣ_１−４アルキル基であり、該Ｃ_１−４アルキル基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２、環基Ｃｙｃ^２および−ＯＣｙｃ^２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＱがＯ、ＮＲ^８、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＨＣ＝ＣＨ−またはエチニレンであるとき、Ｒ^７は、さらに水素であってよく；

Ｃｙｃ^１およびＣｙｃ^２は各々独立してアリール、ヘテロアリール、３〜８員脂肪族炭素環式環または４〜８員脂肪族ヘテロ環式環であり、この各々は、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)_０−２Ｒ^９、ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^１２Ｒ^１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ(Ｏ)_２Ｒ^１６、ＮＲ^１７Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^１８、ＮＲ^１９Ｃ(Ｏ)Ｒ^２０、ＮＲ^２１Ｃ(Ｏ)_２Ｒ^２２、ＮＲ^２３Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２４Ｒ^２５、ＯＲ^２６、フェニルおよびＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、該フェニルまたはＣ_１−６アルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)およびＮ(Ｃ_１−６アルキル)_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^８は水素またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^９およびＲ^１８は各々独立してＣ_１−６アルキルであり、該Ｃ_１−６アルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)およびＮ(Ｃ_１−６アルキル)_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６は各々独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり、該Ｃ_１−６アルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)およびＮ(Ｃ_１−６アルキル)_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；またはＲ^１０とＲ^１１、Ｒ^１２とＲ^１３、Ｒ^１４とＲ^１５またはＲ^２４とＲ^２５のいずれかが、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって、４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、該ヘテロ環式環は、場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、該Ｃ_１−６アルキルは、場合によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい；
そして、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである〕
の化合物に関する。

発明の要約
本発明は、上記の我々の同時継続出願ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００４３５０の範囲に入るが、具体的には開示されていない化合物を提供する。

それ故に、本発明は、次のものから成る群から選択される第４級アンモニウム種を含む化合物を提供する：
(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピラジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−[(６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(３−メチル−イソキサゾール−５−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(３−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−メチル−ピラジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；

(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−フェニルカルバモイルメチル−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(２−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(２,３−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−エチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−[２−(ピリジン−３−イルオキシ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ｏ−トリルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(２−ピラジン−２−イル−エチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｓ)−１−(３−フェノキシ−プロピル)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−{[２−(３−フルオロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−メチル}−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(３,５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[２−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−エチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(２,６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(メチル−フェニル−カルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；

(Ｒ)−１−[３−(４−シアノ−フェノキシ)−プロピル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(２,５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[２−(４−シアノ−ベンジルオキシ)−エチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−[(６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(４−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ｐ−トリルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ｍ−トリルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−(オキサゾール−２−イルカルバモイルメチル)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリダジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(５−シアノ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(３−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−{２−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−([１,２,４]チアジアゾール−５−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−{３−[(ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリミジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリミジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−{２−[(ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；および
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(３−ピリジン−４−イル−プロピル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(式中、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)。

上記式(Ｉ)の化合物、および本発明の化合物は、第４級窒素原子の正電荷と結合するアニオンＸを含む。アニオンＸは、任意の一価または多価(例えば二価)酸の薬学的に許容されるアニオンであり得る。本発明の一態様において、Ｘは鉱酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレートまたはホスフェート；または適当な有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ナパジシレート(ナフタレン−１,５−ジスルホネート)(例えばヘミナパジシレート)、２,５−ジクロロベンゼンスルホネート、１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホネートまたはキシナフォエート(１−ヒドロキシ−２−ナフトエート)であり得る。

本発明によって、次のものから成る群から選択される化合物も提供される：

(式中、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)。

ある種の本発明の化合物は溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形態で存在し得ることは理解されよう。本発明は、すべてのかかる溶媒和された形態を包含すると理解されるべきである。ある種の本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。互変異性体およびその混合物も本発明の一局面を構成する。

本発明の化合物は有益な医薬特性を示す。例えば、本発明の化合物はムスカリン受容体、特にムスカリンＭ_３受容体のアンタゴニストとしての活性を示す。さらに、本化合物はまた望む血漿タンパク質結合特性も示す。血漿タンパク質結合は、化合物が有し得る何らかの全身副作用の影響を軽減できるため、吸入により投与する化合物で有益な特性であり得る。

本発明の化合物は医薬として、特にムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、特にＭ３アンタゴニストを含む抗コリン作動剤としての活性を有する。本化合物により処置し得る疾患および状態は次のものを含む：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：間欠性および持続性両方の、ならびに全ての重症度の、気管支性、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息、ならびに気道過敏反応の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球増加性気管支炎を含む、気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療の合併症としての線維症ならびに結核およびアスペルギルス症ならびに他の真菌感染症を含む、慢性感染を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎性および血栓性障害、ならびに肺高血圧；気道の炎症性のおよび分泌性の異常に関連する慢性咳嗽、ならびに医原性咳嗽の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎を含む急性のおよび慢性の鼻炎、ならびに血管運動神経性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；感冒を含む急性ウイルス感染症、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)もしくはアデノウイルスによる感染症；

２. 骨および関節：原発性および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性両方の、骨関節症／骨関節症と関連する、またはそれらを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；いかなる関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む若年性関節炎および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；

３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；

４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物性および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫性皮膚癌および他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；

５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性、および細菌性を含む感染症；

６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)を含む大腸炎；

７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；

８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；

９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは網膜の移植後または輸血後の急性のおよび慢性の移植拒絶；または慢性移植片対宿主病；

１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢または末梢起源いずれかの急性、間欠性または永続性の)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；

１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；

１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；

１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む、心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；

１４. 腫瘍学：前立腺、乳、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および、

１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。

従って、本発明は、さらに、治療に使用するための、前記で定義した本発明の化合物を提供する。

他の局面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、前記で定義した本発明の化合物の使用を提供する。

本明細書の文脈で、用語“治療”は、異なる具体的な指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もこれに従い解釈すべきである。

本発明のさらなる局面は、疾患を有する、またはリスクのある哺乳動物における疾患状態の処置または予防方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の前記で定義した本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。

本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置のための前記で定義した本発明の化合物を提供する。

本発明はまた、喘息の処置のための前記で定義した本発明の化合物を提供する。

本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)のための、前記で定義した本発明の化合物の使用を提供する。

本発明はまた、喘息の処置のための、前記で定義した本発明の化合物の使用を提供する。

本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置用医薬の製造における、前記で定義した本発明の化合物の使用も提供する。

本発明はまた、喘息の処置用医薬の製造における、前記で定義した本発明の化合物の使用も提供する。

本発明は、さらに温血動物、例えばヒトにおける慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の前記で定義した本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、さらに温血動物、例えばヒトにおける喘息の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の前記で定義した本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。

ヒトのような温血動物の治療的処置に本発明の化合物を使用するために、該成分は、通常、標準的薬務に従い医薬組成物に製剤される。

それ故、他の局面において、本発明は、前記で定義の本発明の化合物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。さらなる局面において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与形態によって、本医薬組成物は、例えば、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ、例えば０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは総組成物に基づく。

本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患状態のために標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚)、経口、直腸または非経腸投与により投与してよい。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野で既知の手段により、例えば、エアロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、顆粒、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、坐薬、軟膏、クリーム、液滴および滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液の形に製剤し得る。

適当な本発明の医薬組成物は、０.１mg〜１ｇの活性成分を含む、単位投与形、例えば錠剤またはカプセル剤の、経口投与に適当なものである。

他の局面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適当なものである。各患者は、例えば、０.０１mgkg^−１〜１００mgkg^−１、例えば０.１mgkg^−１〜２０mgkg^−１の本発明の化合物の静脈内、皮下または筋肉内投与量を受けてよく、本組成物は１日１〜４回投与する。静脈内、皮下および筋肉内投与量は、ボーラス注射の手段で与えてよい。あるいは、静脈内投与量を、一定時間にわたる連続輸液により与えてよい。あるいは、各患者は、非経腸投与量とおおよそ当量の１日経口投与量を受け、本組成物は１日１〜４回投与する。

他の適当な本発明の医薬組成物は、吸入投与に適するものであり、吸入は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または喘息のような呼吸器疾患を処置するとき、本発明の化合物の特に有用な投与方法である。吸入により投与するとき、本発明の化合物はμg範囲、例えば０.１〜５００μg、０.１〜５０μg、０.１〜４０μg、０.１〜３０μg、０.１〜２０μg、０.１〜１０μg、５〜１０μg、５〜５０μg、５〜４０μg、５〜３０μg、５〜２０μg、５〜１０μg、１０〜５０μg、１０〜４０μg、１０〜３０μg、または１０〜２０μgの活性成分の投与量で有効に使用し得る。

本発明の一つの態様において、吸入投与用に製剤された、前記で定義の本発明の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物が提供される。

吸入により投与するとき、定量吸入器を、適当な噴射剤中に、エタノール、界面活性剤、平滑剤または安定化剤のようなさらなる賦形剤を伴い、または伴わず分散されている、活性成分の投与に使用してよい。適当な噴射剤は、炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤、またはそのような噴射剤の混合物である。好ましい噴射剤は、Ｐ１３４ａおよびＰ２２７であり、その各々は単独で、または他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の賦形剤と組み合わせて使用してよい。噴霧可能水性懸濁液または、好ましくは、溶液も、適当なｐＨおよび／または調整を伴い、または伴わず、単位投与量または多回投与量製剤として用いてよい。

乾燥粉末吸入器は、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせた活性成分の投与に使用してよく、後者の場合、粉砕された粉末として、または、秩序(ordered)混合物としてである。乾燥粉末吸入器は１回投与量または多回投与量であってよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用し得る。

定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器は既知であり、種々のそのような装置が利用可能である。

本発明は、さらに、記載の状態の１種以上の処置のために、本発明の化合物もしくは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、他の１種または複数種の治療剤と同時にまたは連続して、または、組み合わせ製剤として投与することを含む、組み合わせ治療に関する。

特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の薬剤と組み合わせ得る。

局所適用であれ全身適用であれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたはアナキンラのような阻害剤；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストならびに低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むサイトカインもしくはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用するもの、例えばＳＯＣＳシステムのモジュレーター)の組み合わせに関する。

加えて、本発明は、本発明の化合物と、Ｂリンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ_３−ＣファミリーについてＣＸ_３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)阻害剤、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばL-651,392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用される；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、またはインダカテロールまたはそのキラルエナンチオマーの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、他の全身的または局所的に適用される抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組み合わせとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、急性または慢性疼痛処置剤、例えば中枢性にまたは末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸的または局所的に適用される(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。

本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫ)、または細胞サイクルに関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ１.−またはＢ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ１またはＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の機能を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；または(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳの組み合わせに関する。

本発明の化合物は癌の治療のための既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学で使用されている、抗増殖性／抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンのような)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；

(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻止するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により働く化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能またはアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療；または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。

さらなる態様において、本発明は、上記の通りの本発明の化合物である第一活性成分、および：−
・ホスホジエステラーゼ阻害剤
・ β２アドレナリン受容体アゴニスト
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター
・キナーゼ機能の阻害剤
・プロテアーゼ阻害剤
・ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストおよび
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される、少なくとも１個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品を提供する。

この態様の医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を混合して含む、医薬組成物であり得る。あるいは、本医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を、それを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与するのに適当な別々の医薬製剤で含み得る。
この態様の医薬品は、呼吸器疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤまたは鼻炎の処置に特に有用である。

この態様の医薬品に使用し得るホスホジエステラーゼ阻害剤は、ＰＤＥ４阻害剤、例えばアイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤を含む。例は、化合物
(Ｚ)−３−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[４−(２−インダニルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル]プロペンニトリル、
Ｎ−[９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(CI-1044)
３−(ベンジルオキシ)−１−(４−フルオロベンジル)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
(１Ｓ−ｅｘｏ)−５−[３−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルオキシ)−４−メトキシフェニル]テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(アチゾラム)、
Ｎ−(３,５,ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(AWD-12-281)、
β−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド(CDC-801)、
Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド(CI-1018)、
ｃｉｓ−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸(シロミラスト)
８−アミノ−１,３−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))
Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−ピリジニル)−８−メトキシ−５−キノリンカルボキサミド(Ｄ−４４１８)、
５−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−イミノチアゾリジン−４−オン(Darbufelone)、
２−メチル−１−[２−(１−メチルエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]−１−プロパノン(イブジラスト)、
メタンスルホン酸２−(２,４−ジクロロフェニルカルボニル)−３−ウレイドベンゾフラン−６−イル(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(Ｒ)−５−(４−メトキシ−３−プロポキシフェニル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−ｃｉｓ−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４,４ａ,１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−(４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[ｃ][１,６]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
３−(シクロプロピルメトキシ)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−４−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのＮ−オキシド、
５,６−ジエトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸(Tibenelast)
２,３,６,７−テトラヒドロ−２−(メシチルイミノ)−９,１０−ジメトキシ−３−メチル−４Ｈ−ピリミド[６,１−ａ]イソキノリン−４−オン(trequinsin)および
３−[[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−メチル]−Ｎ−エチル−８−(１−メチルエチル)−３Ｈ−プリン−６−アミン(V-11294A)
を含む。

この態様の医薬品において使用し得るβ_２−アドレナリン受容体アゴニストは、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えば硫酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシル酸塩として)、ピルブテロールまたはインダカテロールを含む。この態様のβ_２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β_２−アゴニスト、例えばサルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、バンブテロール(例えば塩酸塩として)、カルモテロール(TA 2005、化学的に２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノヒドロクロライド、[Ｒ−(Ｒ^＊,Ｒ^＊)]として同定、また、Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0により同定され、そして米国特許４,５７９,８５４にも記載)、インダカテロール(CAS no 312753-06-3;QAB-149)、ホルムアニリド誘導体、例えばＷＯ２００２／７６９３３に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばＷＯ２００２／８８１６７に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ２００３／０４２１６４およびＷＯ２００５／０２５５５５に記載のアリールアニリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００４／０３２９２１およびＵＳ２００５／２２２１４４に記載のインドール誘導体、および化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444およびGSK 678007を含む。

この態様の医薬品において使用し得るケモカイン受容体機能のモジュレーターは、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストを含む。
この態様の医薬品において使用し得るキナーゼ機能の阻害剤は、ｐ３８キナーゼ阻害剤およびＩＫＫ阻害剤を含む。
この態様の医薬品において使用し得るプロテアーゼ阻害剤は、好中球エラスターゼの阻害剤またはＭＭＰ１２の阻害剤を含む。

この態様の医薬品において使用し得るステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストは、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフロ酸エステルとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸または１７,２１−ジプロピオン酸エステルとして)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボナートとして)、エチプレドノール(例えばジクロアセテートとして)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチキソコート(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ステロイドエステル類、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、ＤＥ４１２９５３５に従うステロイドエステル類、ＷＯ２００２／００６７９、ＷＯ２００５／０４１９８０に従うステロイド、またはステロイドGSK 870086、GSK 685698およびGSK 799943を含む。

この態様の医薬品において使用し得る非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストのモジュレーターは、ＷＯ２００６／０４６９１６に記載のものを含み得る。

本発明を以下の非限定的実施例により説明する。実施例において、次の図面が示される：

実施例１４の形態ＡのＸ線粉末回折パターン。実施例１５の形態ＡのＸ線粉末回折パターン。

実施例中、ＮＭＲスペクトルをVarian Unity Inova分光計で３００または４００または５００MHzいずれかのプロトン周波数で、またはBruker DRX分光計で４００または５００MHzいずれかのプロトン周波数で、またはBruker Avance分光計で６００MHzのプロトン周波数でまたはBruker Avance DPX 300分光計で３００MHzのプロトン周波数で測定した。ＭＳスペクトルをAgilent 1100 MSD G1946D分光計またはHewlett Packard HP1100 MSD G1946A分光計またはWaters Micromass ZQ2000分光計のいずれかで測定した。命名を、ＭＤＬにより供給されるAutonom 2000 (version 4.01.305)ソフトウェアを使用して作成した。

ＸＲＰＤデータをPANalytical CubiX PRO機またはPANalytical X-Pert機のいずれかを使用して集めた。

Ｘ線粉末回折 − ＸＲＰＤ − PANalytical CubiX PRO
データは、PANalytical CubiX PRO機で、θ−θ配置で、２°〜４０° ２θの範囲にわたり、０.０２°増分あたり１００秒暴露で集めた。Ｘ線を４５kVおよび４０mAで操作する銅の長−高精度焦点管で発生させた。銅Ｘ線の波長は１.５４１８Åであった。データを〜２mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーはシリコンの単結晶製であり、それは、非回折平面に沿って切断され、次いで光学的平面仕上げに磨いた。Ｘこの表面へのＸ線投射は、Bragg消光により打ち消された。

Ｘ線粉末回折 −PANalytical X-Pert
データは、ANalytical X-Pert機で、２θ−θ配置で、２°〜４０° ２θの範囲にわたり、０.０２°増分あたり１００秒暴露で集めた。Ｘ線を４５kVおよび４０mAで操作する銅の長−高精度焦点管で発生させた。銅Ｘ線の波長は１.５４１８Åであった。データを〜２mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーはシリコンの単結晶製であり、それは、非回折平面に沿って切断され、次いで光学的平面仕上げに磨いた。Ｘこの表面へのＸ線投射は、Bragg消光により打ち消された。

ＤＳＣサーモグラムを、アルミニウム・パンおよび穿孔した蓋と共に、TA Q1000示差走査熱量計を使用して測定した。サンプル重量は０.５〜５mgの間で変化した。本工程は、窒素ガス流(５０ml／分)下で、１０℃／分で一定速度で温度を上昇させて、２５〜３００℃の試験温度で行った。

ＴＧＡサーモグラムを、TA Q500 Thermogravimetric Analyserで、白金パンを用いて測定した。サンプル重量は１〜５mgで変わった。本工程は、窒素ガス流(６０ml／分)下で、１０℃／分で一定速度で温度を上昇させて、２５〜３００℃の試験温度で行った。

ＧＶＳロファイルをDynamic Vapour Sorption DVS-1装置を使用して測定した。固体サンプル約４−１０mgをガラス容器に入れ、サンプル重量をデュアルサイクル工程法の間記録した(１０％ＲＨ段階の４０〜９０〜０〜９０〜０％相対湿度(ＲＨ))。

実験の章で使用する略語：
Ａｑ＝水性
ＤＣＥ＝１,２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＧＶＳ＝重量蒸気吸着
ＨＡＴＵ＝Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭｅＣＮ−アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＲＴ＝ＲＴ
Ｒｔ＝保持時間
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｓａｔｄ＝飽和
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定
ＴＧＡ＝Ｔ熱重量分析
ＸＲＰＤ＝Ｘ線粉末回折

実施例１：(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) １−フェニル−シクロヘプタノール

マグネシウム(１.２ｇ)の無水テトラヒドロフラン(６０mL)溶液に、窒素環境下に、１結晶のヨウ素、続いてブロモベンゼン(７.８５ｇ)を、反応が一定した還流を維持するような速度で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでシクロヘプタノン(４.４８ｇ)を注意しながら添加した。１０分間撹拌後飽和水性塩化アンモニウム(１０mL)を添加し、反応を水(１００mL)およびイソヘキサン(１００mL)に分配した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させて、副題化合物(７.６ｇ)を油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 2.07 (ddd, 2H), 1.97 - 1.50 (m, 11H)。

ｂ) １−メトキシ−１−フェニル−シクロヘプタン

１−フェニル−シクロヘプタノール(実施例１ａ)(７.６ｇ)をテトラヒドロフラン(１００mL)に溶解し、水素化ナトリウム(油中６０％、２.０ｇ)を添加した。反応を６０℃で５分間撹拌し、ヨードメタン(７.１ｇ)を添加した。混合物を６０℃で一夜維持し、次いでさらに水素化ナトリウム(油中６０％、２.０ｇ)およびヨードメタン(７.１ｇ)を添加し、反応を７０時間還流した。反応混合物を水(１００mL)およびイソヘキサン(１００mL)に分配し、有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させて、副題化合物(１１.３１ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.45 (m, 8H)。

ｃ) １−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸

カリウム(２.６２ｇ)およびナトリウム(０.５２ｇ)を、一緒に、１２０℃で鉱油中、窒素環境下に３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。油状物を取り、エーテル(１００mL)に変え、１−メトキシ−１−フェニル−シクロヘプタン(実施例１ｂ)(４.９ｇ)を添加し、反応を窒素下、一夜室温で撹拌した。反応を−７８℃に冷却し、固体二酸化炭素(〜２０ｇ)を撹拌しながら添加した。反応を室温に温め、水(１５０mL)を、窒素環境下に、注意深く添加した。水性層を分離し、濃塩酸で中和し、ジエチルエーテル(１５０mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させて、副題化合物(４.１５ｇ)を油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.40 - 7.20 (m, 5H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.76 - 1.47 (m, 8H)。

ｄ) １−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(実施例１ｃ)(４.１５ｇ)をメタノール(１５０mL)および濃塩酸(５mL)中、２４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル(１００mL)に溶解し、それを水(１００mL)、飽和重炭酸ナトリウム(５０mL)および水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させて、副題化合物(３.５ｇ)を油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.37 - 7.18 (m, 5H), 3.63 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 8H)。

ｅ) １−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル(実施例１ｄ)(１.０ｇ)および(Ｒ)−キヌクリジン−３−オール(０.３９ｇ)を、ナトリウム(〜５mg)含有ヘプタン(５０mL)中、ディーン・スターク装置で２４時間還流した。ヘプタン(２０mL)をトルエン(２０mL)に変え、還流を３日間続けた。反応を水(５０mL)およびエーテル(５０mL)に分配し、エーテル層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／トリエチルアミン(９９／１)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得た(０.８３ｇ)。
ｍ／ｅ３２８ [Ｍ＋Ｈ]^＋
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 3.12 (ddd, 1H), 2.79 - 2.32 (m, 7H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.34 (m, 12H)。

ｆ) ２−クロロ−Ｎ−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−アセトアミド

６−メチルピリジン−３−アミン(１ｇ)およびトリエチルアミン(２.２mL)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)の混合物を撹拌し、−６０℃に冷却した。２−クロロアセチルクロライド(１.５６７ｇ)を、撹拌している混合物にシリンジにより添加して、黄色懸濁液が形成された。混合物を−６０℃で分析により出発物質の完全な消失が示されるまで撹拌した。反応スラリーを水に注ぎ、生成物を酢酸エチル(２×１５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗褐色固体をエーテルから再結晶して、副題化合物(７００mg)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 10.40 (1H, s), 8.60 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 4.27 (2H, s), 2.42 (3H, s)。

実施例１：(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１ｅ)(５２mg)をアセトニトリル(２mL)に溶解し、２−クロロ−Ｎ−(６−メチルピリジン−３−イル)アセトアミド(実施例１ｆ)(２９mg)を添加した。反応混合物を１０日間撹拌し、酢酸エチル(４mL)およびイソヘキサン(１４mL)で希釈した。混合物を５日間静置し、そうして得られた結晶を分離し、ジエチルエーテル(０.５mL)で洗浄して、表題化合物を固体として得た(３６mg)。
m/e 476 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.33 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.41 (m, 8H)。

実施例２：(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピラジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−(６−メチル−ピラジン−２−イル)−アセトアミド

６−メチル−ピラジン−２−イルアミン(１５０mg)および炭酸カリウム(５７１mg)をジクロロメタン(２５mL)に添加した。２−ブロモアセチルブロマイド(０.１２０mL)を撹拌しながら懸濁液に添加した。反応を一夜撹拌し、次いで水(０.１mL)をさらに撹拌しながら添加した。さらに炭酸カリウム(５７１mg)、２−ブロモアセチルブロマイド(０.１２０mL)および水(０.１mL)を、２時間にわたり、反応の進行が完了するまで添加した。反応を水(１００mL)で希釈し、注意深く塩酸で酸性化し、ジクロロメタン(２×５０mL)で抽出し、それを乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を得て、それを粗製のまま使用した(３６５mg)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.45 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)。

実施例２：(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピラジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１ｅ)(７０mg)および２−ブロモ−Ｎ−(６−メチルピラジン−２−イル)アセトアミド(実施例２ａ)(４９.２mg)をアセトニトリル(１mL)に溶解し、一夜静置した。結晶が静置により分離し、濾過し、アセトニトリル(２×１mL)、酢酸エチル(２×３mL)およびジエチルエーテル(２×３mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(２４mg)を得た。
m/e 477 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.33 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.45 (m, 9H)。

実施例３：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−[(６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−(６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル)−アセトアミド

６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イルアミン(０.０４２ｇ)(ＷＯ２００７０４８７７９に記載された方法に準じた方法で製造)をジクロロメタン(４０mL)に溶解し、炭酸カリウム(０.２１４ｇ)と撹拌した。２−ブロモアセチルブロマイド(０.１２mL)を添加し、１.５時間撹拌を続けた。水(０.２４mL)を添加し、反応混合物を１.５時間撹拌し、その後水(４０mL)を添加し、反応混合物をさらに１.５時間撹拌した。ジクロロメタンを分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た(０.０５３ｇ)。
m/e 284/286 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.04 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 4.31 (s, 2H)。

実施例３：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−[(６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１ｅ)(６１.１mg)および２−ブロモ−Ｎ−(６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル)−アセトアミド(実施例３ａ)(５３.０mg)をアセトニトリル(２mL)に溶解し、一夜静置した。溶媒を蒸発させ、生成物を１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１０７mg)を得た。
m/e 531 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 12.17 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.47 (dd, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.44 (m, 9H)。

実施例４：(Ｒ)−１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) Ｎ−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イル−２−クロロ−アセトアミド

ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルアミン(１ｇ)および炭酸セシウム(２.４２ｇ)の乾燥ＤＭＦ(２０mL)の混合物に、ｒｔで撹拌しながら、ブロモアセチルクロライド(０.６２mL)を滴下した。混合物を８時間撹拌後、反応を水に注ぎ(１００mL)、生成物をエーテル(２×２００mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をエーテル／イソヘキサン(４／６)を使用してシリカゲルで精製して、副題化合物を無色固体として得た(０.５ｇ)。
ｍ／ｅ２１０ [Ｍ＋Ｈ]^＋

実施例４：(Ｒ)−１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１ｅ)(１１４mg)およびＮ−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イル−２−クロロ−アセトアミド(実施例４ａ)(８９mg)をアセトニトリル(１０mL)に溶解し、１週間静置した。得られた結晶を濾取し、ジエチルエーテル(３×１０mL)で洗浄して、表題化合物を固体として得た(１２０mg)。
m/e 502 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 12.15 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 4.17 (ddd, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.49 (dd, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.44 (m, 9H)。

実施例５：(Ｒ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブト−３−エニル−２−チオフェン−２−イル−ヘキシ−５−エン酸エチルエステル

エチル２−(チオフェン−２−イル)アセテート(２.３５ｇ)をテトラヒドロフラン(３０mL)に溶解し、−７８℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(２.３１ｇ)のＴＨＦ(１Ｍ溶液、１３.８mL)を添加し、溶液を３０分間撹拌した。４−ブロモ−ブト−１−エン(１.４mL)を添加し、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(２.３１ｇ)のＴＨＦ(１Ｍ溶液、１３.８mL)を添加し、溶液を３０分間撹拌した。４−ブロモ−ブト−１−エン(１.４mL)を添加し、反応混合物を室温に温め、一夜静置した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は反応が不完全であることを示し、従って反応を再び−７８℃に冷却し、さらにリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(１Ｍ溶液、１０mL)および４−ブロモ−ブト−１−エン(１.０mL)を、上記に略記した方法に従い添加した。さらに２時間撹拌後、水(３０mL)を添加し、反応をジエチルエーテル(２×６０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル／イソヘキサン(１／９９)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(３.１８ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 7.21 (dd, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 2H), 5.79 (ddt, 2H), 5.01 (dq, 2H), 4.95 (dq, 2H), 4.17 (q, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 4H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.24 (t, 3H)。

ｂ) １−チオフェン−２−イル−シクロヘプト−４−エンカルボン酸エチルエステル

２−ブト−３−エニル−２−チオフェン−２−イル−ヘキシ−５−エン酸エチルエステル(実施例５ａ)(３.１８ｇ)のジクロロメタン(１００mL)溶液に、Grubbs触媒(第二世代、Sigma-Aldrich Company Ltd)(０.１００ｇ)を添加した。混合物を窒素下還流まで温めた。２０時間後、混合物を室温に冷却し、油状物となるまで蒸発させた。酢酸エチル／イソヘキサン(１０：９０)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物(２.６０ｇ)を無色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 7.19 (dd, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 5.72 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 6H), 1.21 (t, 3H)。

ｃ) １−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボン酸エチルエステル

１−チオフェン−２−イル−シクロヘプト−４−エンカルボン酸エチルエステル(実施例５ｂ)(２.８６ｇ)をエタノール(３０mL)に溶解し、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(Ｉ)クロライド(０.１００ｇ)を添加した。反応混合物を急速に５気圧の水素下一夜撹拌した。さらにトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(Ｉ)クロライド(０.０５０ｇ)を添加し、反応混合物を５気圧の水素下３日間撹拌した。３回目のトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(Ｉ)クロライド(０.０５０ｇ)を添加し、反応混合物を３気圧の水素下に一夜撹拌した。内容物を蒸発乾固し、酢酸エチル／イソヘキサン(５／９５)で溶出するシリカで精製して、副題化合物(２.５００ｇ)を透明でほぼ無色の油状物として得た。
m/e 253 [M+H⁺]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 7.17 (dd, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 2.53 (dd, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 8H), 1.20 (t, 3H)。

ｄ) １−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル

１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボン酸エチルエステル(実施例５ｃ)(２.５ｇ)および(Ｒ)−キヌクリジン−３−オール(２.０８ｇ)をトルエン(３５０mL)に溶解し、水素化ナトリウム(０.１ｇ)を窒素下添加した。混合物を２０時間加熱還流し、その後トルエンを注意深く留去して〜１００mL残し、それを冷却し、水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／トリエチルアミン(９９／１)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(２.８４ｇ)を得た。
m/e 334 [M+H⁺]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.18 (t, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 2H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 3.14 (ddd, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 4H), 2.59 - 2.50 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.71 - 1.44 (m, 11H), 1.34 - 1.23 (m, 1H)。

ｅ) ２−ブロモ−Ｎ−ピリダジン−３−イル−アセトアミド

ピリダジン−３−イルアミン(２.７ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(６.３mL)のジクロロメタン(１００mL)懸濁液に、０℃で、ブロモ酢酸無水物(９.０ｇ)のジクロロメタン(１０mL)を滴下した。混合物を０℃で０.５時間撹拌し、次いでｒｔに温めた。得られた懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、副題化合物を固体として得た(２.０ｇ)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.51 (s, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 4.15 (s, 2H)。

実施例５：(Ｒ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例５ｄ)(８０mg)および２−ブロモ−Ｎ−ピリダジン−３−イル−アセトアミド(実施例５ｅ)(５２mg)をアセトニトリル(３mL)に溶解し、一夜撹拌した。酢酸エチル(９mL)およびイソヘキサン(４mL)を添加し、一夜撹拌した。得られた結晶を濾取し、次いで酢酸エチルで摩砕して、表題化合物(１４mg)を得た。
m/e 469 [M⁺]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.68 (s, 1H), 9.05 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 4H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 8H)。

実施例６：(Ｒ)−１−[(５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−(５−メチル−イソキサゾール−３−イル)−アセトアミド

撹拌している重炭酸ナトリウム(１.２４２ｇ)および５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミン(１.４５ｇ)のジクロロメタン(５０mL)懸濁液に、２−ブロモアセチルブロマイド(１.２８mL)を滴下した。反応混合物を一夜撹拌し、次いで水(２×５０mL)で洗浄した。有機フラクションを分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物(２７９mg)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.32 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。

実施例６：(Ｒ)−１−[(５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例５ｄ)(６８mg)および２−ブロモ−Ｎ−(５−メチル−イソキサゾール−３−イル)−アセトアミド(実施例６ａ)(４５mg)をアセトニトリル(２mL)に溶解し、一夜撹拌した。酢酸エチル(１０mL)およびイソヘキサン(９mL)を添加し、一夜撹拌した。得られた結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物(８２mg)を得た。
m/e 472 [M⁺]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.55 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 4H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.41 (d, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 8H)。

実施例７：(Ｒ)−１−[(３−メチル−イソキサゾール−５−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−(３−メチル−イソキサゾール−５−イル)−アセトアミド

３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミン(２.９ｇ)および炭酸カリウム(９.８ｇ)をジクロロメタン(１００mL)に室温で懸濁させ、２−ブロモアセチルブロマイド(６ｇ)を滴下した。混合物を一夜撹拌した。水(０.３mL)をさらなる炭酸カリウム(３ｇ)と共に添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ(１００mL)、ジクロロメタン(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで真空で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／イソヘキサン(５０：５０)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(４.８ｇ)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.97 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)。

実施例７：(Ｒ)−１−[(３−メチル−イソキサゾール−５−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例５ｄ)(５０mg)および２−ブロモ−Ｎ−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アセトアミド(実施例７ａ)(３２mg)をアセトニトリル(２mL)に溶解し、一夜静置した。酢酸エチル(１０mL)およびイソヘキサン(１０mL)を添加し、結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(３７mg)を得た。
m/e 472 [M⁺]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 12.21 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 8H)。

実施例８：(Ｒ)−１−[(３−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロ−フェニル)−アセトアミド

重炭酸ナトリウム(１ｇ)および３−フルオロアニリン(０.４６ｇ)のジクロロメタン(１００mL)懸濁液に、２−ブロモアセチルブロマイド(０.３６mL)を滴下した。一夜撹拌後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物(１.０７ｇ)を得た。
m/e 232 [M+H⁺]
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 1H), 7.50 (dt, 1H), 7.31 (td, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 6.87 (tdd, 1H), 4.03 (s, 2H)。

実施例８：(Ｒ)−１−[(３−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例５ｄ)(９６mg)および２−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(実施例８ａ)(６７mg)をアセトニトリル(２mL)に溶解し、一夜静置した。ジエチルエーテル(１０mL)およびイソヘキサン(８mL)を添加し、混合物を一夜静置した。得られた結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物(９０mg)を得た。
m/e 485 [M⁺]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 10.84 (s, 1H), 7.58 (dt, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 3.51 (dd, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.70 (m, 6H), 1.66 - 1.47 (m, 8H)。

実施例９：(Ｒ)−１−[(５−メチル−ピラジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−(５−メチル−ピラジン−２−イル)−アセトアミド

乾燥ＤＭＦ(３０mL)に溶解した５−メチル−ピラジン−２−イルアミンおよび炭酸セシウム(１１.２ｇ)にブロモアセチルブロマイド(２.８９ｇ)を添加し、混合物をｒｔで２時間撹拌した。水(２００mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。抽出物を〜５０mLまで濃縮し、イソヘキサン(１００mL)を添加して、副題化合物を固体として得た(１.６４ｇ)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.06 (1H, s), 9.17 (1H, s), 8.31 (1H, d), 4.16 (2H, s), 2.46 (3H, s)。

実施例９：(Ｒ)−１−[(５−メチル−ピラジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例５ｄ)(４８mg)をアセトニトリル(２mL)に溶解し、２−ブロモ−Ｎ−(５−メチル−ピラジン−２−イル)−アセトアミド(実施例９ａ)(３３mg)を添加した。１週間撹拌後、ジエチルエーテル(８mL)およびイソヘキサン(５mL)を添加した。結晶を濾過により回収し、酢酸エチル(２×４mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(２６mg)を得た。
m/e 483 [M⁺]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.26 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 (ddd, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 4H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 8H)。

実施例１０：(Ｒ)−１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例５ｄ)(７１mg)およびＮ−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イル−２−クロロ−アセトアミド(実施例４ａ)(５４mg)をアセトニトリル(１０mL)に溶解し、６日間静置した。得られた結晶を濾取し、ジエチルエーテル(３×１０mL)で洗浄して、表題化合物(８２mg)を得た。
m/e 509 [M⁺]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 12.16 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.16 - 5.11 (m, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 4H), 3.59 (dd, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 8H)。

実施例１１：(Ｒ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド

撹拌しているピラジン−２−イルアミン(１.８７ｇ)および炭酸カリウム(８.１９ｇ)のジクロロメタン(２５mL)懸濁液に、２−ブロモアセチルブロマイド(１.７２mL)を滴下した。反応混合物を一夜撹拌し、次いで水(２×５０mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物(０.７０ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.51 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 4.06 (s, 2H)。

実施例１１：(Ｒ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−３−(１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−チオフェン−２−イル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例５ｄ)(１１６mg)および２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド(実施例１１ａ)(７５mg)をアセトニトリル(２mL)に溶解し、一夜静置した。ジエチルエーテル(１０mL)およびイソヘキサン(８mL)を添加し、混合物を一夜静置した。得られた結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物(１１７mg)を得た。
m/e 469 [M⁺]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.38 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 4H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 8H)。

実施例１２：(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブト−３−エニル−２−(３−フルオロ−フェニル)−ヘキシ−５−エン酸メチルエステル

(３−フルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(４.３０ｇ)をテトラヒドロフラン(２０mL)に溶解し、−７８℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(２５.６mL、１ＭＴＨＦ溶液)を添加し、溶液を３０分間撹拌した。４−ブロモ−ブト−１−エン(２.６０mL)を添加し、反応内容物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を再び−７８℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(２５.６mL、１ＭＴＨＦ溶液)を添加し、溶液を３０分間撹拌した。４−ブロモ−１−ブテン(２.６０mL)を添加し、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。内容物を再び−７８℃に冷却し、さらにリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(２５.６mL、１ＭＴＨＦ溶液)および４−ブロモ−１−ブテン(２.６０mL)を、上記に略記した方法に従い添加した。一夜撹拌後、水(２０mL)を添加し、反応混合物ジエチルエーテル(２×６０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた液体を酢酸エチル／イソヘキサン(１／９９)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(５.０ｇ)を得た。
m/e 277 [M+H]⁺

ｂ) １−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプト−４−エンカルボン酸メチルエステル

２−ブト−３−エニル−２−(３−フルオロ−フェニル)−ヘキシ−５−エン酸メチルエステル(実施例１２ａ)(５.０ｇ)のジクロロメタン(１００mL)溶液に、Grubbs触媒(第二世代、Sigma-Aldrich Company Ltd)(０.０５ｇ)を添加した。混合物を窒素下還流まで温めた。２０時間後、反応を室温に冷却し、油状物となるまで蒸発させたおよび酢酸エチル／イソヘキサン(５／９５)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、油状物を得た。生成物の分析により相当量の出発物質が存在することが示されたため、混合物を上記の反応条件および精製に再び付して、副題化合物を無色油状物として得た(３.６０ｇ)。
m/e 249 [M+H]⁺

ｃ) １−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル

１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプト−４−エンカルボン酸メチルエステル(実施例１２ｂ)(１.０９ｇ)をメタノール(２０mL)に溶解し、パラジウム炭素(５０mg)を添加し、混合物を４気圧の水素下で一夜撹拌した。溶液を濾過し、蒸発させて、副題化合物(１.０９ｇ)を得た。
m/e 251 [M+H]⁺

ｄ) １−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル

１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル(実施例１２ｃ)(０.２８０ｇ)をトルエン(１００mL)に溶解し、(Ｒ)−キヌクリジン−３−オール(０.３２０ｇ)を添加した。トルエン(１０mL)をディーン・スターク装置で留去し、冷却後水素化ナトリウム(１０mg)を添加した。反応をディーン・スターク装置で４時間還流し、その後さらなる量の水素化ナトリウム(１０mg)を添加し、反応をさらに４時間加熱還流した。室温に冷却後、トルエンを水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／イソヘキサン／トリエチルアミン(５０／５０／１)、次いで酢酸エチル／トリエチルアミン(９９／１)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(０.２００ｇ)を得た。
m/e 346 [M+H]⁺
¹H NMR (399.824 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (td, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.90 (ddd, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 3.14 (ddd, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.73 - 1.40 (m, 11H), 1.29 - 1.18 (m, 1H)。

実施例１２：(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１２ｄ)(０.１００ｇ)をアセトニトリル(８mL)に溶解し、２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド(実施例１１ａ)(０.０５ｇ)を添加した。反応混合物を３日間撹拌し、ジエチルエーテル(８mL)で希釈し、さらに１０分間撹拌し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル(３×８mL)で洗浄して、固体を得て、それを熱ブタノン(８mL)から再結晶して、表題化合物を固体として得た(０.０８１ｇ)。
m/e 481 [M⁺]
¹H NMR (399.826 MHz, DMSO-D₆) δ 11.42 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 2H), 7.40 (td, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.09 (td, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 4H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.46 (m, 9H)。

実施例１３：(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド

イソキサゾール−３−イルアミン(１.１４ｇ)をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、炭酸カリウム(３.７４ｇ)を添加した。ブロモアセチルクロライド(１.１２mL)を撹拌しながらゆっくり添加し、懸濁液を一夜撹拌した。反応混合物を水(２×５０mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。生成物をジクロロメタン／イソヘキサンから再結晶して、副題化合物(２.３ｇ)を得た。
¹H NMR (299.946 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.03 (s, 2H)。

実施例１３：(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１２ｄ)(５０mg)および２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド(実施例１３ａ)(３０mg)をアセトニトリル(４mL)に溶解し、一夜撹拌した。溶液をジエチルエーテル(１２mL)で希釈し、一夜撹拌した。得られた結晶を濾取し、エーテル(３×１０mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を固体として得た(４８mg)。
m/e 470 [M⁺]
¹H NMR (399.826 MHz, DMSO-D₆) δ 11.69 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.40 (td, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.09 (ddd, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 4H), 3.43 (dd, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 9H)。

実施例１４：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) シクロヘプチル−フェニル−メタノン

フェニルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中３.０Ｍ溶液)(２７１mL)を、撹拌している(オーバーヘッドスターラー)シクロヘプタンカルボニトリル(５０ｇ)の２２９mL ジエチルエーテル溶液に、窒素下、穏やかな還流が維持されるような速度で添加した。反応混合物を、次いで３時間加熱還流した。ＴＬＣは反応混合物中に出発物質が存在しないことを示した。反応混合物を室温に冷却し、窒素下に一夜置いた。反応混合物を０℃に冷却し、１０２mL ４ＮＨＣｌ(水性)の滴下により、温度を２０℃以下に維持しながら処理した。４Ｎ硫酸(２０３mL)を最初に急速に、次いで終わりに向かってより速く滴下した。氷浴を除き、ジエチルエーテルを留去した。反応混合物を８０−９０℃で３.５時間加熱し、次いで室温に冷却し、一夜静置した。混合物をエーテル(約４５０mL)および水(１００mL)で希釈した。層を分離し、水性層をエーテル(２×４００mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和水性炭酸水素ナトリウム(６００mL)および塩水(６００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾取し、蒸発させて、副題化合物をオレンジ色液体として得た(８６.５ｇ)。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.96-7.91 (d, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.48-7.40 (t, 2H), 3.48-3.37 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.85-1.44 (m, 10H)。

ｂ)(１−クロロ−シクロヘプチル)−フェニル−メタノン

スルフリルクロライド(２１０mL)を非希釈(neat)シクロヘプチル−フェニル−メタノン(実施例１４ａ)(８６.５ｇ)に、０℃で、約１時間かけて滴下した。ガス発生と発熱が観察された。内部温度を添加中１５℃以下に維持し、発生したガスをＮａＯＨの１０.２Ｍ水性溶液を通して洗浄した。反応混合物を一夜加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、撹拌しながら氷(１Ｌ)に粗押しだ。層を分離し、水性層をエーテル(２×４００mL)で抽出した。合わせた有機層を水(６００mL)、飽和水性炭酸水素ナトリウム(６００mL)、および塩水(６００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾取し、蒸発させて、副題化合物を褐色油状物として得た(１００ｇ)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10-8.06 (d, 2H), 7.52-7.46 (t, 1H), 7.44-7.36 (t, 2H), 2.50 (ddd, 2H), 2.29 (ddd, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 4H)。

ｃ) １−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸

(１−クロロ−シクロヘプチル)−フェニル−メタノン(実施例１４ｂ)(１００ｇ)の７５０mL ジオキサン溶液を硝酸銀(１３７ｇ)の濁った水(８５mL)溶液の滴下により急速に処理し、沈殿を形成させた。反応混合物を７５℃で４.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾取し、約２００mLまで濃縮した。水(２００mL)およびエーテル(３００mL)を添加し、層を分離した。水性層をエーテル(２×２５０mL)で抽出した。合わせた有機層を１０％水性炭酸ナトリウム(３×２５０mL)で抽出した。合わせた塩基性抽出物を９０℃で４０分間以上加熱し、次いで室温に冷却し、濃ＨＣｌ(水性)で酸性化した。得られた褐色固体を濾取し、水(×２)で洗浄し、真空下で５０℃で乾燥させた。熱エタノール(４０mL)からの結晶化により、副題化合物を薄褐色結晶として得た(９.８３ｇ)。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.36-7.26 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 8H)。

トリメチルシリルジアゾメタンの２.０Ｍ溶液(２９.２mL)を、１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(実施例１４ｃ)(９.８ｇ)のメタノール(８５mL)およびトルエン(３００mL)中の溶液に、窒素雰囲気下滴下した。４５分後、反応混合物を真空下濃縮し、粗生成物を０−１０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を薄黄色油状物として得た(９.２５ｇ)。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.32-7.24 (m, 4H), 7.21-7.12 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 8H)。

(Ｒ)−(３)−キヌクリジノール(１０.１３ｇ)および１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル(実施例１４ｄ)(９.２５ｇ)のトルエン(９０mL)溶液を、ディーン・スターク・トラップを用い３０分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、トラップを外した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散)(３.１９ｇ)を窒素下少しずつ添加し、反応混合物を窒素下、一夜加熱還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、酢酸エチル(２００mL)および水(２００mL)で希釈した。混合物を濾過し、層を分離した。水性層を酢酸エチル(２×２５０mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、それを１％トリエチルアミン含有ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た(７.６３ｇ)。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.34-7.28 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 3.12 (ddd, 1H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.53-2.37 (m, 4H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 10H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.35-1.24 (m, 1H)。

ｆ) ２−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド

２−アミノ−ピリジン(１.０ｇ)の乾燥ジクロロメタン(１０.６mL)溶液を、窒素下、０℃で、トリエチルアミン(１.６３mL)で処理し、続いてクロロアセチルクロライド(０.９３mL)をゆっくり添加した。反応混合物を室温に温めた。２時間後、混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。相を分離し、水性層をジクロロメタン(×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾取し、濃縮して、粗生成物を得て、それを０−３０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１.４３ｇ)をピンク色固体として得た。さらなる精製を、４０−６０石油エーテルでの摩砕により達成して、１.１５ｇの所望の生成物を得た。本物質の０.９４ｇ分の還流アセトニトリル(２.４mL)からの結晶化により、副題化合物をピンク色固体として得た(０.７３ｇ)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.96 (s, 1H), 8.32 (ddd, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 7.12 (ddd, 1H), 4.20 (s, 2H)。

実施例１４：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(２５４mg)のアセトニトリル(５mL)溶液を２−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド(実施例１４ｆ)(１４６mg)で処理し、得られた黄色溶液を室温で一夜撹拌し、その間に固体が沈殿した。反応混合物を〜２mLのエーテルで処理し、固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た(２１７mg)。還流アセトニトリル(２０mL)からの結晶化により、９８mgの表題化合物を白色結晶性固体として得た。
m/e 462 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.09 (s, 1H), 8.34-8.32 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.85-7.79 (t, 1H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.21-7.13 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.07 (ddd, 1H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.77-1.19 (m, 9H)。

実施例１４の製造：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド結晶形態Ａ
１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(２５４mg、０.７８mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液を２−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド(実施例１４ｆ)(１４６mg)で処理し、得られた黄色溶液を室温で一夜撹拌し、その間に固体が沈殿した。反応混合物を２mLのエーテルで処理し、固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(２１７mg)を灰白色固体として得た。還流アセトニトリル(２０mL)からの結晶化により、９８mgの表題化合物を白色結晶性固体として得た。
m/e 462 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.09 (s, 1H), 8.34-8.32 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.85-7.79 (t, 1H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.21-7.13 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.07 (ddd, 1H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.77-1.19 (m, 9H)。

実施例１４の分析：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド結晶形態Ａ
上記の方法で得た実施例１４の結晶形態Ａの結晶サンプルをＸＲＰＤ(PANalytical X'Pert system)、ＤＳＣおよびＴＧＡで分析した。
ＤＳＣで決定した実施例１４のクロライド形態Ａの融点は２３９℃(開始)(±２℃)であることが判明した。ＴＧＡによる融解の前に観察された重量損失は無視できた。ＧＶＳ決定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で無視できる重量増加(％ｗ／ｗ)となった。
実施例１４のクロライド形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。

実施例１５：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド

２−アミノピリジン(４８.８mmol)の無水ＴＨＦ(９８mL)溶液に、室温でＥｔ_３Ｎ(５８.６mmol)およびブロモアセチルブロマイド(５８.６mmol)を滴下した混合物を一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３(水性)でクエンチした。ＥｔＯＡｃを混合物に添加し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で褐色固体になるまで濃縮した。１−２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物を黄色固体として得た(１.１４ｇ)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.75 (s, 1H), 8.26 (ddd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (ddd, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 3.94 (s, 2H)。

実施例１５：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(０.７９mmol)および２−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド(実施例１５ａ)(０.８７mmol)を、一緒に無水ＭｅＣＮ中、室温で２.５日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、黄色固体を２−８％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄褐色固体を得て、それを沸騰ＭｅＣＮから結晶化して、表題化合物を白色固体として得た(２１１mg)。
m/e 462 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.02 (s, 1H), 8.33 (ddd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.23-7.12 (m, 2H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.06 (ddd, 1H), 3.63-3.49 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.65-1.39 (m, 9H)。

実施例１５の製造：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド結晶形態Ａ
１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(０.７９mmol)および２−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド(実施例１５ａ)(０.８７mmol)を、一緒に無水ＭｅＣＮ中、室温で２.５日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、黄色固体を２−８％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄褐色固体を得た。固体を還流ＭｅＣＮに溶解し、溶液を室温に冷却した。得られた結晶を濾取し、少量の冷ＭｅＣＮで洗浄して、表題化合物(２１１mg)を白色結晶性固体として得た。
m/e 462 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.02 (s, 1H), 8.33 (ddd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.23-7.12 (m, 2H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.06 (ddd, 1H), 3.63-3.49 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.65-1.39 (m, 9H)。

実施例１５の分析：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド結晶形態Ａ
上記の方法で得た実施例１５の結晶形態Ａの結晶サンプルをＸＲＰＤ(PANalytical X'Pert system)、ＤＳＣおよびＴＧＡで分析した。
ＤＳＣで決定した実施例１５のブロマイド形態Ａの融点は２３０℃(開始)(±２℃)であることが判明した。ＴＧＡによる融解の前に観察された重量損失は無視できた。ＧＶＳ決定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で無視できる重量増加(％ｗ／ｗ)となった。
実施例１５のブロマイド形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを図２に示す。

実施例１６：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド

４−アミノピリジン(０.９６ｇ)の乾燥ジクロロメタン(１０mL)懸濁液を、窒素下、氷浴で０℃に冷却した。トリエチルアミン(１.５６mL)を添加し、続いてクロロアセチルクロライド(０.８９mL)をゆっくり添加した。氷浴を除き、反応混合物を室温にした。反応混合物を水(２０mL)およびジクロロメタン(２５mL)で希釈した。固体を濾取し、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た(０.８７ｇ)。濾液の層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、暗色褐色ガラスを得た。ペンタンでの摩砕により、別のバッチの表題化合物(０.９１ｇ)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 10.79 (s, 1H), 8.47 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 4.33 (s, 2H)。

実施例１６：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

２−クロロ−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド(実施例１６ａ)(３０mg)を１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(５３mg)のアセトニトリル(１mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ジエチルエーテル(２mL)を添加し、反応混合物を濾過して、明褐色固体を得た。固体を数回ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させた。０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を白色固体として得た(２０mg)。
m/e 462 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.34 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.99-1.84 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.69-1.26 (m, 9H)。

実施例１７：(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−(５−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド

表題化合物(０.９９ｇ、７３％、白色固体)を、２−アミノ−５−フルオロ−ピリジンを使用する以外実施例１４ｆで使用した方法に従い製造した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 10.91 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 4.34 (s, 2H)。

実施例１７：(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

２−クロロ−Ｎ−(５−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド(実施例１７ａ)(３１mg)を、１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(４９mg)のアセトニトリル(１mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。ジエチルエーテル(２mL)を反応混合物に添加し、白色固体を濾取し、数回ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物(４９mg)を得た。
m/e 480 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.19 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.81 (ddd, 1H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.70-1.41 (m, 9H)。

実施例１８：(Ｒ)−１−[(５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アセトアミド

表題化合物(０.５０ｇ)を、２−アミノ−５−ピコリンを使用する以外実施例１４ｆで使用した方法に従い製造した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 10.69 (s, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。

実施例１８：(Ｒ)−１−[(５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

表題化合物(３６mg)を、実施例１７の製造に使用した方法に従い、２−クロロ−Ｎ−(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アセトアミド(実施例１８ａ)を２−クロロ−Ｎ−(５−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミドの代わりに使用して製造した。
m/e 476 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 10.98 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 4H), 3.40-3.27 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.66-1.35 (m, 9H)。

実施例１９：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミド

３−アミノピリジン(３５０mg)および水酸化ナトリウム(０.６ｇ)の混合物を水(８mL)に溶解し、反応混合物を氷浴で冷却した。クロロアセチルクロライド(１.１９mL)を滴下し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を濃縮し、０−６０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(０.１０ｇ)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 10.51 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.03 (ddd, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 4.30 (s, 2H)。

実施例１９：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

表題化合物(７８mg)を、実施例１５にし使用した方法に準じる方法で、２−クロロ−Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミドを２−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミドの代わりに使用して、製造した。
m/e 462 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.27 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.98 (ddd, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.28 (dd, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.71-1.27 (m, 9H)。

実施例２０：(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−アセトアミド

表題化合物(１.０ｇ)を、４−アミノ−２−メチルピリジンを使用する以外実施例１４ｆで使用した方法に従い製造した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 10.64 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。

実施例２０：(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

表題化合物を実施例１７の製造に使用した方法に準じる方法を使用して製造した。０−２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物を白色固体として得た(５７mg)。
m/e 476 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.32 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35-7.26 (m, 5H), 7.22-7.16 (m, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.30 (dd, 2H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.64-3.49 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.39-2.23 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.65-1.41 (m, 9H)。

実施例２１：(Ｒ)−１−フェニルカルバモイルメチル−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−フェニル−アセトアミド

ブロモアセチルブロマイド(９.６mL)および炭酸カリウム(１１.４ｇ)のジクロロメタン(１００mL)溶液に、アニリン(５mL)を、１５−２０間にわたり、反応混合物が温かくなり、白色沈殿が形成するのに注意しながら滴下した。４.５時間後反応混合物を水に注ぎ、数分間振盪し、次いで相を分離した。有機層を水で洗浄し、小容量まで濃縮して固体の沈殿を得て、それを濾取して、副題化合物(９７０mg)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.10 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 4.03 (s, 2H)。

実施例２１：(Ｒ)−１−フェニルカルバモイルメチル−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(５０mg)のアセトニトリル(１mL)溶液に２−ブロモ−Ｎ−フェニルアセトアミド(実施例２１ａ)(３６mg)を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。エーテルを反応混合物に添加し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(３９mg)。
m/e 461 [M]⁺
¹H NMR (DMSO-D₆):δ 10.49 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.64-3.49 (m, 4H), 3.27 (s, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 3H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.70-1.30 (m, 9H)。

実施例２２：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド

クロロアセチルクロライド(１.２２mmol)の無水ＣＨＣｌ_３(２.４mL)溶液を、４−アミノピリミジン(１.１１mmol)およびＥｔ_３Ｎ(１.６６mmol)の無水ＣＨＣｌ_３(２２mL)中の混合物に室温でゆっくり滴下した。明黄色混合物が徐々にオレンジ色に変わり、４時間後反応をＨ_２Ｏ(１mL)でクエンチした。１５分間撹拌後混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(１−２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン)で精製して、黄色固体(１２２mg)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.21 (s, 1H), 8.93-8.90 (m, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 4.40 (s, 2H)。

実施例２２：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(０.４４mmol)および２−クロロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド(実施例２２ａ)(０.４８mmol)の無水ＭｅＣＮ(２mL)を、一緒に室温で２.５日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(２−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン)で精製して、表題化合物を明黄色固体として得た(１３４mg)。
m/e 463 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.44 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 4H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.66-1.39 (m, 9H)。

実施例２３：(Ｒ)−１−[(２−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−(２−フルオロ−フェニル)−アセトアミド

２−フルオロアニリン(２mL)および炭酸カリウム(４.３ｇ)のジクロロメタン(５０mL)中の混合物に、ブロモアセチルブロマイド(３.６mL)を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで水を添加し、相を分離した。有機層を濃縮し、残留物をエーテルで処理し、再び蒸発させて、副題化合物(４.９８ｇ)をクリーム色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.38 (s, 1H), 8.26 (t, 1H), 7.18-7.09 (m, 3H), 4.05 (s, 2H)。

実施例２３：(Ｒ)−１−[(２−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(５６mg)および２−ブロモ−Ｎ−(２−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(実施例２３ａ)(４４mg)のアセトニトリル(１mL)中の混合物を室温で３０時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、５０℃で真空下乾燥させて、表題化合物(５２mg)を無色固体として得た。
m/e 479 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 10.34 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.32-7.16 (m, 8H), 5.12-5.03 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.66-1.39 (s, 9H)。

実施例２４：(Ｒ)−１−[(２,３−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド

２,３−ジフルオロアニリン(６３０mg)および炭酸カリウム(１.０１ｇ)のジクロロメタン(３０mL)中の混合物に、ブロモアセチルブロマイド(０.８６mL)を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、次いで水を添加し、相を分離した。有機層を濃縮して、副題化合物とブロモアセチルブロマイドの２：１混合物を得た。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。揮発物を蒸発させて、副題化合物(１.１５ｇ)を灰白色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.38 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 4.05 (d, 2H).

実施例２４：(Ｒ)−１−[(２,３−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

表題化合物(無色固体、２８mg、３１％)を、実施例２３で使用した方法に準じる方法により、２−ブロモ−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド(実施例２４ａ)を２−ブロモ−Ｎ−(２−フルオロ−フェニル)−アセトアミドの代わりに使用して製造した。
m/e 497 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 10.54 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.32-7.16 (m, 7H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.62-3.49 (m, 4H), 3.42-3.29 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.66-1.40 (m, 9H)。

実施例２５：(Ｒ)−１−[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−エチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンホルメート

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(１２６mg)および５−(２−ブロモ−エチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン(１０５mg、０.４６mmol)のアセトニトリル(１.５mL)中の混合物を室温で２２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン、次いで５％、次いで１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をジクロロメタンで摩砕して、灰白色泡状物を得た。逆相ＨＰＬＣ(０.１％ギ酸含有５−９８％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ)でさらに精製して、表題化合物(７０mg)を白色ガム状固体として得た。
m/e 474 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 8.35 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.46 (t, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.47-3.25 (m, 5H), 3.20-3.06 (m, 3H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.39-2.23 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H), 2.01-1.78 (m, 3H), 1.69-1.44 (m, 10H)。

実施例２６：(Ｒ)−１−[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンホルメート

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(５０mg)および１−(２−ブロモエトキシ)−４−フルオロベンゼン(５０mg)のアセトニトリル(１mL)中の混合物を室温で２２時間撹拌した。０.１％ギ酸含有５−９８％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏを用いる分取ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物(１９mg)を無色油状物として得た。
m/e 466 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 8.39 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 4H), 7.20-7.11 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 2H), 5.06-4.99 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 2H), 3.93 (ddd, 1H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 4H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.61-1.39 (m, 9H)。

実施例２７：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンホルメート
ａ) ２−クロロ−Ｎ−ピリダジン−４−イル−アセトアミド

ピリダジン−４−イルアミン(１.０ｇ)の乾燥ジクロロメタン(１０mL)溶液を、窒素下、氷浴で０℃に冷却した。トリエチルアミン(１.６mL)を添加し、続いてクロロアセチルクロライド(０.９２mL)をゆっくり添加した。添加完了後氷浴を除き、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。反応混合物を水(２５mL)およびジクロロメタン(３０mL)で希釈した。固体を濾取し、ペンタン、水およびさらにペンタンで洗浄して、副題化合物(０.８７ｇ、４８％)を褐色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.17 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 4.39 (s, 2H)。

実施例２７：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−４−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンホルメート

２−クロロ−Ｎ−ピリダジン−４−イル−アセトアミド(実施例２７ａ)(５８mg)を、１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(１００mg)のアセトニトリル(２mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ジエチルエーテル(２mL)を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、４０℃で一夜乾燥させた。濾液を蒸発させ、固体と合わせ、０−１５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。逆相分取ＨＰＬＣで０.１％ギ酸含有１５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで１％／分上昇させる勾配でさらに精製して、表題化合物(１９mg)を無色ガム状物として得た。
m/e 463 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 9.17 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.56-1.42 (m, 9H)。

実施例２８：(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド

３−アミノ−５−フルオロピリジン(１ｇ)の乾燥ジクロロメタン(１０mL)溶液を、窒素下、氷浴で０℃に冷却した。トリエチルアミン(１.３６mL)を添加し、続いてクロロアセチルクロライド(０.７８mL)をゆっくり添加した。添加完了後、氷浴を除き、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。反応混合物を水(２５mL)およびジクロロメタン(３０mL)で希釈した。有機層を水(２×２０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させて、粗生成物を得た。０−３０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(１.０ｇ)を黄褐色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 10.77 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.04 (dt, 1H), 4.33 (s, 2H)。

実施例２８：(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

２−クロロ−Ｎ−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド(実施例２８ａ)(５３mg)を１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(８４mg)のアセトニトリル(２mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。固体を濾取し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物(４７mg、３５％)を白色固体として得た。
m/e 480 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.53 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.99 (dt, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.65-1.39 (m, 9H)。

実施例２９：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−[２−(ピリジン−３−イルオキシ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンホルメート
ａ) ２−(ピリジン−３−イルオキシ)−エタノール

副題化合物(０.９９ｇ、６３％)をＷＯ２００４／０００８２９に記載の方法に従って製造した。

ｂ) ３−(２−ブロモ−エトキシ)−ピリジン

２−(ピリジン−３−イルオキシ)−エタノール(２００mg)の５mL ジクロロメタン溶液を０℃に冷却し、四臭化炭素(５２４mg)、続いてトリフェニルホスフィン(４１５mg)で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で４５分間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を０−１００％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２０４mg)を無色液体として得て、それをさらに精製せずに使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.34 (dd, 1H), 8.28-8.22 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.66 (t, 2H)。

実施例２９：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−[２−(ピリジン−３−イルオキシ)−エチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンホルメート

表題化合物(１０mg、１３％、無色ガム状物)を、実施例２５の製造に使用した方法に準じる方法を使用して、３−(２−ブロモ−エトキシ)−ピリジン(実施例２９ｂ)を５−(２−ブロモ−エチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾフランの代わりに使用して製造した。
m/e 449 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ 8.51 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 4H), 7.19-7.14 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 1H), 4.51-4.39 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.74-3.59 (m, 2H), 3.57-3.37 (m, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.62-1.38 (m, 9H)。

実施例３０：(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−アセトアミド

副題化合物(０.９５ｇ、５８％、白色固体)を、実施例２８ａの製造に使用した方法に準じる方法を使用して、２−アミノ−６−ピコリンを３−アミノ−５−フルオロピリジンの代わりに使用して、製造した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 10.73 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)。

実施例３０：(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

表題化合物(３４mg、４３％、白色固体)を、実施例１７の製造に使用した方法に準じる方法を使用して、２−クロロ−Ｎ−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−アセトアミド(実施例３０ａ)を２−クロロ−Ｎ−(５−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミドの代わりに使用して、製造した。
m/e 476 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.01 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.06 (ddd, 1H), 3.63-3.50 (m, 4H), 3.38-3.29 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.38-2.23 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.65-1.40 (m, 9H)。

実施例３１：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ｏ−トリルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミド

副題化合物(０.８３ｇ、４９％、灰白色固体)を、実施例２８ａの製造に使用した方法に準じる方法を使用して、ｏ−トルイジンを３−アミノ−５−フルオロピリジンの代わりに使用して、製造した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 9.62 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23-7.08 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。

実施例３１：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ｏ−トリルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

表題化合物(２５mg、３５％、白色固体)を、実施例１７の製造に使用した方法に準じる方法を使用して、２−クロロ−Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミド(実施例３１ａ)を２−クロロ−Ｎ−(５−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミドの代わりに使用して、製造した。
m/e 475 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 10.26 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.23-7.09 (m, 4H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.31 (dd, 2H), 4.07 (ddd, 1H), 3.68-3.52 (m, 4H), 3.40-3.31 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 1H) 1.65-1.39 (m, 9H)。

実施例３２：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(２−ピラジン−２−イル−エチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−(２−ブロモ−エチル)−ピラジン

２−(２'−ヒドロキシエチル)ピラジン(０.９１ｇ)の３０mL ジクロロメタン溶液に、０℃で、四臭化炭素(２.６５ｇ)、続いてトリフェニルホスフィン(２.１ｇ)を少しずつ添加した。溶液は極めて暗い色になった。１時間撹拌後反応混合物をＨＭＮ珪藻土に吸着させ、０−５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、クリーム色固体(３.０７ｇ)を得て、それを０−５０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して、副題化合物(０.４７ｇ、３４％)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.56-8.48 (m, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.37 (t, 2H)。

実施例３２：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(２−ピラジン−２−イル−エチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

２−(２−ブロモ−エチル)−ピラジン(実施例３２ａ)(４３mg)を、１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(５０mg)のアセトニトリル(１mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で６８時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、生成物を０−２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン０−２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、濾取し、蒸発させて、表題化合物(３０mg)を黄色ガム状ガラスとして得た。
m/e 434 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):δ 8.60 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 3.86 (ddd, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.49-3.30 (m, 3H), 3.24-3.12 (m, 3H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.57-1.37 (m, 9H)。

実施例３３：(Ｓ)−１−(３−フェノキシ−プロピル)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンホルメート
ａ) １−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル

(Ｓ)−(＋)−３−キヌクリジノール(２９９mg)および１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル(実施例１４ｄ)(４５５mg)の６.５mL 乾燥トルエン溶液を、窒素下、水素化ナトリウムの６０％分散(９４mg)で処理し、混合物を２４時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、終末の間静置した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３(水性)を添加し、相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させて、粗生成物を得た。０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(３８４mg)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD):δ 7.39-7.27 (m, 4H), 7.25-7.14 (m, 1H), 4.80 (dt, 1H), 3.16 (ddd, 1H), 2.83-2.64 (m, 3H), 2.56-2.34 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.72-1.44 (m, 11H), 1.38-1.25 (m, 1H)。

実施例３３：(Ｓ)−１−(３−フェノキシ−プロピル)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンホルメート

３−フェノキシプロピルブロマイド(０.０２６mL)の混合物を１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例３３ａ)(５０mg)のアセトニトリル(１mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで５０℃で３日間加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物を、０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５７mgの吸湿性泡状物を得た。０.１％ギ酸含有５−９５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣで３０分間精製して、表題化合物(４３mg)を油状物として得た。
m/e 462 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 8.38 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 6H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 3H), 5.07-4.97 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.44-3.26 (m, 5H), 3.16-3.09 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 2H), 2.16-1.77 (m, 7H), 1.69-1.43 (m, 10H)。

実施例３４：(Ｒ)−１−{[２−(３−フルオロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−メチル}−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−[２−(３−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−アセトアミド

２−(３−フルオロフェノキシ)エチルアミン(０.９３ｇ)および炭酸カリウム(１.２４ｇ)のジクロロメタン(２０mL)の混合物を、０℃で、ブロモアセチルブロマイド(１.０４mL)で処理した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で６時間撹拌した。水を添加し、混合物を発泡が止むまで撹拌した。有機層を分離し、有機層を蒸発させて、粗生成物を得て、それを０−５０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(１.１７ｇ)を褐色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 7.24 (dt, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.71-6.66 (m, 2H), 6.63 (dt, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.71 (q, 2H)。

実施例３４：(Ｒ)−１−{[２−(３−フルオロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−メチル}−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

表題化合物(７０mg、７６％、黄色泡状物)を実施例３２の製造に使用した方法に準じる方法により２−ブロモ−Ｎ−[２−(３−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−アセトアミド(実施例３４ａ)を２−(２−ブロモ−エチル)−ピラジンの代わりに使用して、製造した。
m/e 523 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 8.74 (t, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.79-6.71 (m, 3H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 5H), 3.57-3.40 (m, 6H), 3.33-3.22 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.10 (d, 2H), 1.96-1.82 (m, 3H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 9H)。

実施例３５：(Ｒ)−１−[(３,５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド

副題化合物(２.０２ｇ、無色蝋状固体)を、３,５−ジフルオロアニリンを２,６−ジフルオロアニリンの代わりに使用する以外、実施例３８ａの製造に使用した方法に準じる方法を使用して製造した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.17 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.63 (td, 1H), 4.02 (s, 2H)。

実施例３５：(Ｒ)−１−[(３,５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

２−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド(４２mg)(実施例３５ａ)および１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(５０mg)のＭｅＣＮ(１mL)中の混合物を室温で７２時間撹拌した。固体沈殿を濾取し、エーテルで洗浄し、５０℃で、真空下に一夜乾燥させた。母液を蒸発させ、エーテルで処理し、得られた固体を濾取した。固体を合わせ、熱イソプロピルアルコールから結晶化させて、表題化合物(１５mg)を無色固体として得た。
m/e 497 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 10.89 (s, 1H), 7.33-7.17 (m, 7H), 7.01 (tt, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.63-3.49 (m, 4H), 3.43-3.32 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.65-1.41 (m, 9H)。

実施例３６：(Ｒ)−１−[２−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−エチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンホルメート

１−(２−ブロモ−エトキシメチル)−４−メトキシ−ベンゼン(４２mg)および１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(５０mg)のＭｅＣＮ(１mL)中の混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで８０℃で、窒素下、一夜加熱した。さらに１.１当量の１−(２−ブロモ−エトキシメチル)−４−メトキシ−ベンゼンを添加し、混合物を８０℃でさらに４８時間加熱した。揮発物を蒸発させ、粗生成物を０−１０％の１０％濃ＮＨ_３／ＭｅＯＨ溶液のジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６１mgの油状物を得て、それを２２０nmでＵＶ検出しながら０.１％ギ酸含有５−９５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏで溶出する逆相ＨＰＬＣ(Gemini ５μM Ｃ６フェニルカラム)で３０分間にわたりさらに精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物(３４mg)を油状物として得た。
m/e 492 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):δ 8.48 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 7H), 6.91-6.86 (m, 2H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 2H), 3.92-3.63 (m, 6H), 3.46-3.29 (m, 5H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.15-1.86 (m, 4H), 1.75-1.51 (m, 10H)。

実施例３７：(Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

表題化合物(６８mg、７７％、ガム状固体)を、実施例３６に使用した方法に準じる方法に従い、[２−(２−ブロモ−エトキシ)−エチル]−ベンゼンを１−(２−ブロモ−エトキシメチル)−４−メトキシ−ベンゼンの代わりに使用して、製造した。
m/e 476 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 7.32-7.11 (m, 10H), 5.00-4.92 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.41-3.11 (m, 6H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.38-2.21 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.67-1.32 (m, 10H)。

実施例３８：(Ｒ)−１−[(２,６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド

２,６−ジフルオロアニリン(１.１２ｇ)および炭酸カリウム(１.８ｇ)の５０mL ジクロロメタン中の混合物に、ブロモアセチルブロマイド(１.５mL)を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。水を添加し、混合物を数時間撹拌し、次いで相を疎水性フリットで分離し、有機層を蒸発させた。粗生成物を０−１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(０.９２ｇ)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 7.74 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 6.98 (t, 2H), 4.08 (s, 2H)。

実施例３８：(Ｒ)−１−[(２,６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

２−ブロモ−Ｎ−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド(実施例３８ａ)(４２mg)および１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(５０mg)のＭｅＣＮ(１mL)中の混合物を室温で１９時間撹拌した。さらに２０mg ２−ブロモ−Ｎ−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミドを添加し、撹拌をさらに２２時間続けた。揮発物を蒸発させ、残留物を０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(４１mg)を無色泡状物として得た。
m/e 497 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 10.40 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 3H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.66-3.49 (m, 4H), 3.43-3.31 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 3H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.68-1.25 (m, 9H)。

実施例３９：(Ｒ)−１−[(メチル−フェニル−カルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンホルメート
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド

Ｎ−メチルアニリン(５mL)および炭酸カリウム(９.６ｇ)の１００mL ジクロロメタン中の混合物にブロモアセチルブロマイド(８.１mL)を添加した(発熱)。混合物を４.５時間撹拌し、次いで水を添加した。相を分離し、有機層を濃縮した。粗生成物を０−１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をジクロロメタンに取り込み、水で洗浄した。有機層をさらなる水と数分間撹拌し、次いで層を分離した。有機層の蒸発により、副題化合物(１０.２ｇ)を麦わら色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 7.50-7.36 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.31 (s, 3H)。

実施例３９：(Ｒ)−１−[(メチル−フェニル−カルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンホルメート

２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド((実施例３９ａ)(３８mg)および１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(５０mg)の１mL ＭｅＣＮ中の混合物を室温で４８時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。０.１％ギ酸含有２０−９０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出する逆相ＨＰＬＣでさらに精製して、表題化合物(１７mg)を無色ガム状物として得た。
m/e 475 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆ with a drop of TFA-D):δ 8.08 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.39 (dd, 3H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 1H), 5.09-4.98 (m, 1H), 4.01-3.83 (m, 3H), 3.61-3.34 (m, 5H), 3.16-3.09 (s, 3H) 2.37-2.21 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.96-1.75 (m, 3H), 1.71-1.36 (m, 10H)。

実施例４０：(Ｒ)−１−[３−(４−シアノ−フェノキシ)−プロピル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

４−(３−ブロモ−プロポキシ)−ベンゾニトリル(４１mg)および１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(５２mg)のＭｅＣＮ(１mL)中の混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで窒素下、８０℃でさらに１６時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して、灰白色固体を得て、それをＥｔＯＡｃで摩砕し、真空下で乾燥させて、表題化合物(６１mg)を白色固体として得た。
m/e 487 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 7.78-7.73 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.82 (ddd, 1H), 3.43-3.26 (m, 5H), 3.21-3.08 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.39-2.22 (m, 2H), 2.17-2.00 (m, 4H), 1.99-1.78 (m, 3H), 1.68-1.43 (m, 10H)。

実施例４１：(Ｒ)−１−[(２,５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド

副題化合物(３.６ｇ、９０％、オレンジ色固体を、実施例３８ａの製造に使用した方法に準じる方法により、２,５−ジフルオロアニリンを２,６−ジフルオロアニリンの代わりに使用して、製造した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.42 (s, 1H), 8.13 (ddd, 1H), 7.08 (ddd, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 4.04 (s, 2H)。

実施例４１：(Ｒ)−１−[(２,５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

２−ブロモ−Ｎ−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド(実施例４１ａ)(４７mg)および１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(５６mg)のＭｅＣＮ(１mL)中の混合物を室温で３０時間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、エーテルで洗浄し、５０℃で、真空下に一夜乾燥させて、表題化合物(６５mg)を無色固体として得た。
m/e 497 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆):δ 10.51 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.05 (ddd, 1H), 3.61-3.48 (m, 4H), 3.42-3.29 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 3H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.66-1.41 (m, 9H)。

実施例４２：(Ｒ)−１−[２−(４−シアノ−ベンジルオキシ)−エチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

４−(２−ブロモ−エトキシメチル)−ベンゾニトリル(４１mg、０.１７mmol)および１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(５１mg)のＭｅＣＮ(１mL)中の混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで８０℃で、窒素下、一夜加熱した。得られた固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(７０mg)を白色固体として得た。
m/e 487 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 7.80 (dd, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 1H), 5.06-4.96 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.94-3.78 (m, 3H), 3.56-3.35 (m, 5H), 3.27-3.18 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 2H), 2.08 (d, 2H), 1.98-1.77 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.60-1.38 (m, 9H)。

実施例４３：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−[(６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド

副題化合物(１.１ｇ、定量的、白色固体)を、実施例１４ｆの製造に使用した方法に準じる方法により、２−アミノ−６−(トリフルオロメチル)ピリジンを２−アミノ−ピリジンの代わりに使用し、クロロアセチルクロライドを０℃ではなく室温で添加して、製造した。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 8.90 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.22 (s, 2H)。

実施例４３：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−[(６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

表題化合物(６６mg、７６％、白色固体)を、実施例１４の製造に使用した方法に準じる方法により、２−クロロ−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(実施例４３ａ)を２−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミドの代わりに使用して、製造した。
m/e 530 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.48 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.14 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.66-3.49 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.66-1.40 (m, 9H)。

実施例４４：(Ｒ)−１−[(４−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−アセトアミド

副題化合物(１.３ｇ、７４％、固体)を、実施例１４ｆの製造に使用した方法に準じる方法により、２−アミノ−４−メチルピリジンを２−アミノ−ピリジンの代わりに使用し、そしてクロロアセチルクロライドを０℃ではなく室温で添加して、製造した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.77 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。

実施例４４：(Ｒ)−１−[(４−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(１００mg)の１mL ＭｅＣＮ溶液に、２−クロロ−Ｎ−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−アセトアミド(実施例４４ａ)(６２mg)、混合物を室温で２１時間撹拌した。沈殿を濾取し、５０℃で真空下乾燥させて、表題化合物(８０mg)を白色固体として得た。
ｍ／ｅ４７６ [Ｍ]^＋
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 10.98 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 4H), 3.40-3.29 (m, 1H), 2.42-2.20 (m, 5H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.73-1.31 (m, 9H)。

実施例４５：(Ｒ)−１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド

副題化合物(０.３３ｇ、２０％)を、実施例１４ｆの製造に使用した方法に準じる方法により、２−アミノ−５−クロロピリジンを２−アミノ−ピリジンの代わりに使用して、製造し、クロロアセチルクロライドを０℃ではなく室温で添加して、製造した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.80 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 4.20 (d, 2H)。

実施例４５：(Ｒ)−１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

表題化合物(１０３mg、６３％、白色固体)を、実施例４４の製造に使用した方法に準じる方法により、２−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド(実施例４５ａ)を２−クロロ−Ｎ−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−アセトアミドの代わりに使用して、製造した。
m/e 496 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.26 (s, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.63-3.50 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.99-1.84 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.65-1.39 (m, 9H)。

実施例４６：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ｐ−トリルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−ｐ−トリル−アセトアミド

ｐ−トルイジン(２.３５ｇ)の１００mL ジクロロメタン輸液に、炭酸カリウム(６.２１ｇ)を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、次いでブロモアセチルブロマイド(１.６mL)を滴下し、次いで反応混合物を１７時間撹拌した。水を添加し、層を分離した。有機層をシクロヘキサンで処理し、体積を減らして固体を沈殿させ、それを濾取して、副題化合物(２.６７ｇ)を灰白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.06 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。

実施例４６：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ｐ−トリルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(５１mg)のアセトニトリル(１mL)に２−ブロモ−Ｎ−ｐ−トリル−アセトアミド(実施例４６ａ)(３９mg)を添加した。反応を室温で一夜撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。物質をアセトニトリル／酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を無色固体として得た(１６mg)。
m/e 475 [M]⁺
¹H NMR (400MHz, DMSO-D₆):δ 10.40 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 4H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.65-1.40 (m, 9H)。

実施例４７：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ｍ−トリルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−ｍ−トリル−アセトアミド

ｍ−トルイジン(５.３５ｇ)の１５０mL ジクロロメタン溶液に、炭酸カリウム(１７.３ｇ)を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、次いでブロモアセチルブロマイド(３.６mL)を〜１５分間にわたり滴下し、反応混合物を２.５時間撹拌した。水を添加し、層を分離した。有機層を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで処理した。沈殿を濾取し、廃棄した。母液を蒸発させ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(６.１３ｇ)を灰白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.06 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.27-7.21 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)。

実施例４７：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ｍ−トリルカルバモイル−メチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(５０mg)のアセトニトリル(１mL)溶液に、２−ブロモ−Ｎ−ｍ−トリル−アセトアミド(実施例４７ａ)(３８mg)を添加した。反応を室温で２６時間撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。物質を０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(３７mg)を無色泡状物として得た。
m/e 475 [M]⁺
¹H NMR (400MHz, DMSO-D₆):δ 10.40 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 5H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 4H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.39-2.21 (m, 5H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.65-1.39 (m, 9H)。

実施例４８：(Ｒ)−１−(オキサゾール−２−イルカルバモイルメチル)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−オキサゾール−２−イル−アセトアミド

ブロモアセチルブロマイド(０.４４mL)の乾燥ＣＨＣｌ_３(５mL)溶液を、２−アミノ−１,３−オキサゾール(０.３９ｇ)およびトリエチルアミン(０.９６mL)の乾燥ＣＨＣｌ_３(９２mL)懸濁液に室温で滴下した。褐色混合物を１６時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ(２mL)でクエンチし、２０分間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、明褐色固体を得た。粗生成物を１−３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(０.５６ｇ)を灰白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.61 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.11 (s, 2H)。

実施例４８：(Ｒ)−１−(オキサゾール−２−イルカルバモイルメチル)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(０.３１mmol)および２−ブロモ−Ｎ−オキサゾール−２−イル−アセトアミド(実施例４８ａ)(０.３１mmol)を、無水ＭｅＣＮ中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、黄色固体を、０−１５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１００mg)を白色固体として得た。
m/e 452 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D_6, 353K):δ 7.67 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.66-3.56 (m, 4H), 3.52-3.40 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.10-1.86 (m, 3H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.70-1.47 (m, 9H)。

実施例４９：(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリダジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ２−ブロモ−Ｎ−(６−メチル−ピリダジン−３−イル)−アセトアミド

ブロモアセチルブロマイド(０.２２mL)の乾燥ＣＨＣｌ_３(４mL)溶液を、３−アミノ−６−メチルピリダジン(０.２４ｇ)およびトリエチルアミン(０.４７mL)の乾燥ＣＨＣｌ_３(４５mL)の懸濁液に室温で添加した。褐色混合物を３.５時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ(１.５mL)でクエンチし、２０分間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。粗生成物を１−２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物(０.２０ｇ)をピンク色がかった／ベージュ色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.41 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)。

実施例４９：(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリダジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(０.２０mmol)および２−ブロモ−Ｎ−(６−メチル−ピリダジン−３−イル)−アセトアミド(実施例４９ａ)(０.２０mmol)を、一緒に、無水ＭｅＣＮ中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、黄色固体を、０−１５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(６５mg)を黄褐色固体として得た。
m/e 477 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.19 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.27 (d, 4H), 7.20-7.12 (m, 1H), 5.18-4.96 (m, 3H), 4.41 (dd, 1H), 4.11-3.95 (m, 3H), 3.81 (d, 1H), 3.47-3.37 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.45-2.27 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 3H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.69-1.30 (m, 9H)。

実施例５０：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−ピリミジン−２−イル−アセトアミド

２−アミノ−ピリミジン(２.０ｇ)の乾燥ジクロロメタン(１７mL)溶液を、窒素下、０℃で、トリエチルアミン(２.６mL)で処理し、続いてクロロアセチルクロライド(１.５mL、１８.４mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温に温めた。２時間後、混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。相を分離し、水性層をジクロロメタン(×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾取し、濃縮して、粗生成物を得て、それを１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物(１.２０ｇ)を緑色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.84 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 4.46 (s, 2H)。

実施例５０：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ、０.３０mmol)および２−クロロ−Ｎ−ピリミジン−２−イル−アセトアミド(実施例５０ａ)(０.３６mmol)のＭｅＣＮ(１.５mL)溶液を、一緒に室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を、０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(９０mg)。
m/e 463 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.19 (s, 1H), 8.66 (d, 2H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.23-7.14 (m, 2H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.06 (ddd, 1H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.63-1.38 (m, 9H)。

実施例５１：(Ｒ)−１−[(５−シアノ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド

２−アミノ−５−シアノピリジン(２.０ｇ)の乾燥ジクロロメタン(１７mL)溶液を、窒素下、０℃で、トリエチルアミン(２.６mL)で処理し、続いてクロロアセチルクロライド(１.５mL)をゆっくり添加した。反応混合物を室温に温めた。２時間後、混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。相を分離し、水性層をジクロロメタン(×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾取し、濃縮して、粗生成物を得て、それを５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物(２.１７ｇ)を明褐色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.99 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 4.23 (s, 2H)。

実施例５１：(Ｒ)−１−[(５−シアノ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(０.３０mmol)および２−クロロ−Ｎ−(５−シアノ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド(実施例５１ａ)(０.３６mmol)のＭｅＣＮ(１.５mL)溶液を、一緒に室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を、０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(６０mg)。
m/e 487 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.56 (s, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.63-3.50 (m, 4H), 3.42-3.29 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.65-1.40 (m, 9H)。

実施例５２：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−ピリミジン−５−イル−アセトアミド

５−アミノピリミジン(４５０mg)をＤＣＥ(２mL)およびアセトニトリル(２mL)に、マイクロ波バイアル中で懸濁させた。クロロアセチルクロライド(０.３７７mL)を撹拌しながら添加した。バイアルを密閉し、反応混合物をマイクロ波中、８０℃で５分間加熱した。固体を濾取し、アセトニトリル(２×５mL)、ＤＣＥ(２×５mL)およびペンタン(２×３０mL)で洗浄し、次いで飽和重炭酸ナトリウムおよびＤＣＥ(５０mL／５０mL)に分配し、水性層がなお塩基性であることを確実にした。有機層を分離し、水性層をＤＣＥ(２×７５mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物(２００mg)を黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 10.71 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 4.35 (s, 2H)。

実施例５２：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(１１５mg)のアセトニトリル(２mL)を２−クロロ−Ｎ−ピリミジン−５−イル−アセトアミド(実施例５２ａ)(６６mg)で処理して、暗色褐色溶液を得て、それを室温で一夜撹拌した。得られた固体を濾取し、冷アセトニトリル(２mL)およびペンタン(３mL)で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体として得た(１５１mg)。
m/e 463 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.70 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 4H), 3.43-3.31 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.65-1.40 (m, 9H)。

実施例５３：(Ｒ)−１−[(３−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−(３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド

２−アミノ−３−フルオロピリジン(１.５ｇ)をＤＣＥ(１５mL)に溶解し、クロロアセチルクロライド(１.１mL)を滴下した。反応をマイクロ波中、８０℃で５分間加熱した。反応混合物を冷却し、得られた固体を濾取し、ＤＣＥ、ＭｅＣＮおよびペンタンで洗浄し、次いでジクロロメタンに懸濁し、水性ＮａＨＣＯ_３(飽和)を添加した。有機相を分離し、水性層をジクロロメタン(×２)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を０−１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(８００mg)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 10.61 (s, 1H), 8.27 (dt, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 4.37 (s, 2H)。

実施例５３：(Ｒ)−１−[(３−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(０.３０mmol)および２−クロロ−Ｎ−(３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド(実施例５３ａ)(０.３６mmol)のＭｅＣＮ(１.５mL)溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を、０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(８６mg)。
m/e 480 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.07 (s, 1H), 8.25 (dt, 1H), 7.81 (ddd, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.66-3.52 (m, 4H), 3.44-3.32 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.65-1.38 (m, 9H)。

実施例５４：(Ｒ)−１−[(３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−(３−フルオロ−ピリジン−４−イル)−アセトアミド

３−フルオロ−ピリジン−４−イルアミン(０.２ｇ)の乾燥ジクロロメタン(２mL)溶液を、窒素下、０℃で、トリエチルアミン(０.２８mL)で処理し、続いてクロロアセチルクロライド(０.１６mL)をゆっくり添加した。反応混合物を室温に温めた。２時間後、混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。相を分離し、水性層をジクロロメタン(×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾取し、濃縮して、粗生成物を得て、それを０−１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物(０.１１ｇ)をピンク色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 10.55 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 4.44 (s, 2H)。

実施例５４：(Ｒ)−１−[(３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(０.３０mmol)および２−クロロ−Ｎ−(３−フルオロ−ピリジン−４−イル)−アセトアミド(実施例５４ａ)(０.３６mmol)のＭｅＣＮ(１.５mL)溶液を、一緒に室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を、０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(１１０mg)。
m/e 480 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 10.92 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.63-3.50 (m, 4H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.66-1.40 (m, 9H)。

実施例５５：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−{２−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ピラジン−２−カルボン酸(２−ブロモ−エチル)−アミド

２−ピラジンカルボン酸(１ｇ)のジクロロメタン(３０mL)をトリエチルアミン(１.２７mL)およびＨＡＴＵ(３.６ｇ)で処理し、混合物を１０分間撹拌した。２−ブロモエチルアミンヒドロブロマイド(１.５ｇ)およびトリエチルアミン(１.２７mL)のジクロロメタン(２０mL)溶液を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。水(５０mL)を添加し、有機層を分離しおよび水で洗浄した(３×５０mL)。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、それを０−１００％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、それをＥｔＯＡｃ(４０mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水性層が塩基性であることを確実にした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物(１.０ｇ)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 9.21 (d, 1H), 9.14 (t, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.75 (dd, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H)。

実施例５５：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−{２−[(ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

ピラジン−２−カルボン酸(２−ブロモ−エチル)−アミド(実施例５５ａ)(８７mg)を、１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(１１３mg)のアセトニトリル(２mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。固体が析出し、濾取し、冷アセトニトリルで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物(９６mg)を白色固体として得た。
m/e 477 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 9.22 (t, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 3.89 (ddd, 1H), 3.73-3.57 (m, 2H), 3.51-3.28 (m, 5H), 3.22 (dt, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.17- 2.06 (m, 2H), 1.97-1.76 (m, 3H), 1.69-1.37 (m, 10H)。

実施例５６：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−([１,２,４]チアジアゾール−５−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−[１,２,４]チアジアゾール−５−イル−アセトアミド

[１,２,４]−チアジアゾール−５−イルアミン(３.０ｇ)の乾燥ジクロロメタン(３０mL)溶液を、窒素下、０℃で、トリエチルアミン(４.６mL)で処理し、続いてクロロアセチルクロライド(２.６mL)をゆっくり添加した。反応混合物を室温に温めた。２時間後、混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。相を分離し、水性層をジクロロメタン(×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾取し、濃縮して、粗生成物を得て、それを５０−７５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１.００ｇ)を黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 13.32 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 4.52 (s, 2H)。

実施例５６：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−([１,２,４]チアジアゾール−５−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(０.３０mmol)および２−クロロ−Ｎ−[１,２,４]チアジアゾール−５−イル−アセトアミド(０.３６mmol)(実施例５６ａ)のＭｅＣＮ(１.５mL)溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を冷ＭｅＣＮで洗浄して、表題化合物(３０mg)を固体として得た。
m/e 469 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 13.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.54-4.43 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 4H), 3.45-3.33 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 3H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.67-1.40 (m, 9H)。

実施例５７：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−{３−[(ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) メタンスルホン酸３−[(ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−プロピルエステル

イソブチルクロロホルメート(３.３５mL)を、２−ピリジンカルボン酸(２.１０ｇ)およびＮ−メチルモルホリン(２.８２mL)の乾燥ＴＨＦ(８５mL)溶液に０℃で添加した。１５分間後、３−アミノ−１−プロパノール(１.３１mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮してピンク色固体を得て、シリカのパッド(１−５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン)を通した。得られた褐色油状物をジクロロメタン(８５mL)に取り込み、０℃に冷却した。この溶液に、Ｅｔ_３Ｎ(４.７５mL)およびメタンスルホニルクロライド(２.０mL)を添加した。３０分後、反応を室温に温め、２.５時間撹拌し、その後Ｈ_２Ｏ(５０mL)でクエンチした。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３(水性)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。減圧濃縮により、オレンジ色油状物を得て、それを９０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(２.０６ｇ)をオレンジ色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.55 (ddd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.63 (q, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.11 (p, 2H)。

ｂ) ピリジン−２−カルボン酸(３−ブロモ−プロピル)−アミド

メタンスルホン酸３−[(ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−プロピルエステル(実施例５７ａ)(１.９６ｇ)およびリチウムブロマイド(３.２９ｇ)のアセトン(１９mL)中の混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ(６０mL、１：１)に分配した。相を分離し、水性相さらにＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮して、褐色油状物を得て、それは静置により固化した。０−１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物(１.５ｇ)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.55 (ddd, 1H), 8.25-8.12 (s, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.85 (td, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 3.64 (q, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.22 (p, 2H)。

実施例５７：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−{３−[(ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(０.３１mmol)およびピリジン−２−カルボン酸(３−ブロモ−プロピル)−アミド(実施例５７ｂ)(０.３１mmol)を、一緒に、無水ＭｅＣＮ(３mL)中、室温で１６日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、固体を、０−１５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１４５mg)を白色固体として得た。
m/e 490 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 8.94 (t, 1H), 8.62 (ddd, 1H), 8.03-7.95 (m, 2H), 7.58 (ddd, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.19-7.13 (m, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 3.76 (ddd, 1H), 3.51-3.09 (m, 7H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.92-1.71 (m, 4H), 1.68-1.39 (m, 10H)。

実施例５８：(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリミジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−アセトアミド

２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン(５４５mg)をＤＣＥ(５mL)に懸濁し、クロロアセチルクロライド(０.４mL)を滴下した。反応をマイクロ波中、８０℃で５分間加熱した。反応混合物を冷却して、固体を得て、それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、次いでジクロロメタンに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ_３(水性)を添加した。有機相を冷却し、水性層をジクロロメタン(×２)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色固体として得た(７０mg、７.５％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.16 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.53 (s, 3H)。

実施例５８：(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリミジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ、０.２９mmol)および２−クロロ−Ｎ−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−アセトアミド(実施例５８ａ)(０.３５mmol)のＭｅＣＮ(２.０mL)溶液を、一緒に、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を、０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(５５mg)。
m/e 477 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.40 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.64-1.41 (m, 9H)。

実施例５９：(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリミジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド
ａ) ２−クロロ−Ｎ−(６−メチル−ピリミジン−４−イル)−アセトアミド

６−メチル−ピリミジン−４−イルアミン(５４５mg)をＤＣＥ(５mL)に懸濁し、クロロアセチルクロライド(０.４mL)を滴下した。反応をマイクロ波中、８０℃で５分間加熱した。反応混合物を冷却し、濾取し、固体を得た。第２回目の反応を繰り返し、両方のバッチの固体を合わせ、ジクロロメタンで洗浄し、次いでジクロロメタンに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ_３(水性)を添加した。有機相を回収し、水性層をジクロロメタン(×２)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色固体として得た(１２０mg)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.11 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)。

実施例５９：(Ｒ)−１−[(６−メチル−ピリミジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンクロライド

１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(０.３０mmol)および２−クロロ−Ｎ−(６−メチル−ピリミジン−４−イル)−アセトアミド(実施例５９ａ)(０.３６mmol)のＭｅＣＮ(２mL)を、一緒に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を、０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(１２５mg)。
m/e 477 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 11.39 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 4H), 3.43-3.31 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.65-1.39 (m, 9H)。

実施例６０：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−{２−[(ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ピリジン−２−カルボン酸(２−ブロモ−エチル)−アミド

ピコリン酸(０.９９ｇ)のジクロロメタン(３０mL)をトリエチルアミン(１.２７mL)およびＨＡＴＵ(３.６ｇ)で処理した。混合物を１０分間撹拌し、次いで２−ブロモエチルアミンヒドロブロマイド(１.５ｇ)およびトリエチルアミン(１.２７mL)のジクロロメタン(２０mL)溶液を添加した。反応混合物を３時間撹拌した。水(５０mL)を添加し、層を分離した。有機層を水(３×５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、それを０−１００％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ(４０mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、水性層が塩基性のままであることを確実にした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物(０.８８ｇ)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 9.01 (t, 1H), 8.66 (ddd, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.62 (ddd, 1H), 3.70 (q, 2H), 3.62 (t, 2H)。

実施例６０：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−{２−[(ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−エチル}−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

ピリジン−２−カルボン酸(２−ブロモ−エチル)−アミド(実施例６０ａ)(７５mg)を、１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１４ｅ)(９８mg)のアセトニトリル(２mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらに１０mgのピリジン−２−カルボン酸(２−ブロモ−エチル)−アミドを添加し、反応混合物を８時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(５５mg)を白色固体として得た。
m/e 476 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 9.12 (t, 1H), 8.64-8.62 (m, 1H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.61 (ddd, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 3.88 (ddd, 1H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.49-3.27 (m, 5H), 3.22 (dt, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.96-1.75 (m, 3H), 1.69-1.38 (m, 10H)。

実施例６１：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(３−ピリジン−４−イル−プロピル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ) ４−(３−ブロモ−プロピル)−ピリジンヒドロブロマイド

３−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オール(２.８８mL)の臭化水素酸(１６mL、１４１.４３mmol)溶液を、１３５℃で１８時間加熱還流した。冷却した溶液を真空下濃縮し、残留物をイソプロパノールに再溶解し、再濃縮した(この工程をさらに３回繰り返した)。残留物をイソプロパノールに溶解し、活性炭と沸騰させることにより脱色し、濾過し、透明溶液は冷凍庫に４８時間放置することにより結晶化した。得られた結晶を濾過により除去し、イソプロパノール／ジエチルエーテル(１：１)、続いてジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下、４０℃および室温で乾燥させて、副題化合物を薄褐色固体として得た(３.５５ｇ)。
¹H NMR (400 MHz, D₂O):δ 8.64 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.30 (quint., 2H)。

実施例６１：(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(３−ピリジン−４−イル−プロピル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド

４−(３−ブロモ−プロピル)−ピリジンヒドロブロマイド(実施例６１ａ)(０.２１０ｇ)を、分液漏斗中のジエチルエーテル(１０mL)および水酸化ナトリウム溶液(４mL)(１０％)に添加し、混合物を振盪し、分離した。エーテル層を水(２×１０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させて、遊離塩基を油状物として得た。残留物に１−フェニル−シクロヘプタンカルボン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(実施例１ｅ)(０.２４５ｇ)およびアセトニトリル(２mL)を添加し、２日間静置した。ジエチルエーテル(２０mL)の添加により油状物を得て、上清を傾捨し、残留物を酢酸エチル(２×２０mL)で洗浄した。油状物をジエチルエーテル(２０mL)との撹拌により固化し、固体を２回ジエチルエーテル(２×２０mL)で洗浄して、表題化合物を固体として得た(０.０９４ｇ)。
m/e 447 [M]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆):δ 8.51 (d, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 3.81 (ddd, 1H), 3.43 - 3.27 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.76 (m, 5H), 1.72 - 1.43 (m, 10H)。

薬理学的分析
Ｍ３受容体活性アッセイ
化合物のＭ_３受容体に対する親和性(ｐＩＣ_５０)を、シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)形式で、ヒトムスカリンアセチルコリンＭ_３受容体(Ｍ_３−ＡＣｈ)を発現するＣＨＯ−Ｋ１(チャイニーズハムスター卵巣)細胞膜に対する[^３Ｈ]Ｎ−メチルスコポラミン(ＮＭＳ)の競合結合により決定した。
ＳＰＡビーズを膜でプレコートし、次いで２mgのビーズ／ウェルで本発明の化合物の連続希釈、０.２nMの[^３Ｈ]ＮＭＳ、半Ｋｄ(実験的に決定した解離定数)およびアッセイ緩衝液(５mM ＭｇＣｌ_２含有２０mM ＨＥＰＥＳｐＨ７.４)とインキュベートした。アッセイを２００μＬの最終容量で、１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)存在下行った。[^３Ｈ]ＮＭＳの総結合を、競合化合物非存在下で決定し、[^３Ｈ]ＮＭＳの非特異的結合を１μMアトロピン存在下で決定した。プレートを１６時間、室温でインキュベートし、次いでWallac Microbeta^ＴＭで、正規化^３Ｈプロトコールを使用して読んだ。特異的[^３Ｈ]−ＮＭＳ結合の５０％減少に必要な化合物の濃度の負の対数として定義される、ｐＩＣ_５０を決定した。表１は、いくつかの代表例のｐＩＣ_５０値を示す。

表２は、実施例化合物のＩＣ_５０強度を記載する。

Ｍ３結合ＩＣ_５０＜２nM “＋＋＋”；ＩＣ_５０２−１０nM “＋＋”；ＩＣ_５０＞１０nM “＋”；ＮＴ − 試験せず。

血漿タンパク質結合の測定
血漿タンパク質結合の程度を、本化合物の３７℃でのヒト血漿と水性緩衝液間の平衡透析およびＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる血漿および緩衝液中の化合物の濃度の決定を介して、決定した。

方法
透析セル(分子量カットオフ５０００)を水で濯ぎ、続いて透析緩衝液に最低１時間浸漬することにより準備した。透析緩衝液は、等張緩衝化食塩水ｐＨ７.４であった。化合物のジメチルスルホキシド中の貯蔵溶液を、０.５mMの濃度で調製した。凍結貯留ヒト血漿をボランティアから得た。
化合物の貯蔵ＤＭＳＯ溶液を、血漿に、血漿１mlにつき１０μlのＤＭＳＯの比率で添加した。これにより、５μM濃度で各化合物を含む血漿溶液中１％ＤＭＳＯとした。
次いで透析セルを準備し、セルの半分を７５０μlの透析緩衝液で満たし、セルの残り半分を７５０μlの化合物の血漿溶液で満たした。準備できると、セルを密封し、３７℃のインキュベーターボックスに入れた。次いでこれらのセルを最低限４時間回転させて、平衡化した。

平衡後、５００μlの緩衝液サンプルを取り、ＨＰＬＣバイアルに１００μlの血漿(６倍希釈血漿中のサンプル)と共に添加し、１００μlの血漿サンプルを取り、ＨＰＬＣバイアルに５００μlの透析緩衝液(６倍希釈血漿中のサンプル)と共に添加した。
次いでサンプルを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。４点較正曲線を、６倍希釈血漿貯蔵溶液を希釈することにより０.０１３μM、０.０５μM、０.２５μMおよび１.２５μMの濃度で得て、それをこの順番で、続いて、緩衝液サンプル、次いで血漿サンプルで注入した。

計算
サンプル中の化合物濃度を、較正曲線およびセル中の化合物の濃度を自動的に計算するMassLynx version 4.1 software(Waters/Micromassにより製造)を使用して決定した。血漿タンパク質結合を、以下の式を使用して、ヒト血漿に結合する化合物のパーセンテージ(結合％)として決定した；

表３は、いくつかの代表的実施例化合物について上記の方法を使用して測定ヒト血漿タンパク質結合値を示す。

インビボでのメタコリン誘発気管支収縮
Dunkin-Hartleyモルモット(３００−６００ｇ)を、指定繁殖組織から調達した。動物に、試験化合物または媒体のいずれかを、有意識モルモットへの吸入により、または回復可能なガス麻酔(５％ハロタン)下の気管内注入(０.５ml／kg)により投与した。動物を、気管支収縮測定前に麻酔から回復させた。投与後４８時間までに、モルモットをペントバルビタール・ナトリウム(６０mg／kg)で最終麻酔し、気管を人工換気用にカニューレ挿入し、頸静脈にメタコリンの静脈内投与用にカニューレ挿入した。モルモットを、一定量呼吸器ポンプ(Harvard Rodent Ventilator model 683)を使用して、６０呼吸／分の速度で５ml／kgの１回換気量で、手術中換気した。肺機能(肺抵抗およびコンプライアンス)を、麻酔し、換気したモルモットで、気管カニューレに接続した肺測定Flexiventシステム(SCIREQ, Montreal, Canada)を使用して、測定した。動物を換気し(準シヌソイド換気パターン)で、６０呼吸／分の速度で５ml／kgの１回換気量で換気した。２−３cmＨ_２Ｏの陽および呼気圧を適用した。呼吸器抵抗を、Flexivent“スナップショット”施設(１秒間、１Hz周波数)を使用して、測定した。肺抵抗およびコンプライアンスをメタコリン(３、１０および３０ug／kg)静脈内投与前および後に測定した。メタコリン攻撃後の抵抗のピーク増加を計算し、メタコリン誘発性肺機能変換に対する試験化合物の効果を計算した。
気管支収縮の阻害パーセントを、各メタコリンで以下の通り計算した：

ｉ.ｎ.投与化合物によるピロカルピン誘発唾液の阻害。
モルモット(４５０−５５０ｇ)をHarlan UKまたはDavid Hall, Staffs UKから調達し、使用前に社内設備に最低３日間馴化させた。モルモットを無作為に処置群に分け、秤量した。各動物を軽く麻酔し(４％ハロタン)、ピロカルピンでの攻撃の２４時間前までに化合物または媒体(０.５ml／kg)を鼻腔内投与した。試験時点で、モルモットをウレタン(Ｈ_２Ｏ中２５％溶液、１.５ｇ／kg)で最終麻酔した。充分に麻酔かかかったら(足先をつまんで反射がない)、各動物に、残留唾液を乾燥させるために吸収パッドを５分間口内に入れ、このパッドを除去し、新しい予め秤量したパッドを５分間入れて、基底の唾液産生の読み取りを確立した。この５分の期間の最後にこのパッドを除去し、秤量した。新しい予め秤量したパットを口腔に入れ、その後各動物にｓ.ｃ.ピロカルピン投与を、首背部の皮下に行った(０.６mg／kg＠２ml／kg)。１５分まで、５分毎に、パッドを除き、秤量し、新しい予め秤量したパッドに変えた。

唾液産生を、予め秤量したパッドの重量を、各５分の期間の秤量後重量から引き、この数値を足して、１５分間にわたる唾液の積算量を得た。各５分期間を、全１５分間の記録期間に加えて分析できた。唾液の基底産生は一定であると仮定し、１５分間にわたる基底唾液産生の読み取りを得るために３倍した。
本化合物による唾液産生の阻害は、以下の式を使用して計算できた：
(１−(試験−基底)／(媒体−基底))＊１００。

Claims

式

を有する、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンＸ(ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)である、化合物。
Ｘがブロマイドである、請求項１に記載の化合物。
請求項１または２に記載する化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
請求項３に記載する医薬組成物の製造方法であって、請求項１または２に記載する化合物と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、方法。
治療に使用するための、請求項１または２に記載する化合物。
慢性閉塞性肺疾患の処置用医薬の製造における、請求項１または２に記載する化合物の使用。
請求項１または２に記載する化合物である第一活性成分、および：−
・ホスホジエステラーゼ阻害剤、
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
・キナーゼ機能の阻害剤、
・プロテアーゼ阻害剤、
・ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、および
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品。