JP4844779B2 - フェノール誘導体とその製造方法ならびに用途 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、新規化合物に関し、より詳細には、３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル］−２−プロペン酸類の有機合成原料として有用な新規フェノール誘導体とその製造方法ならびに用途に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル］−２−プロペン酸類（以下、特にことわらない限り、「アルテピリンＣ類」という。）は下記の一般式５で表される化合物の総称であり、その代表的な具体例には、下記の化学式２で表される３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル］−２−プロペン酸（以下、特にことわらない限り、「アルテピリンＣ」という。）がある。ただし、一般式５において、Ｒ₁乃至Ｒ₅及びＲ₉は、それぞれ独立に、水素原子、あるいは、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基もしくは芳香族炭化水素基を表し、これらの炭化水素基は置換基を有していてもよい。また、Ｒ₆は、水素原子あるいはアシル基を表す。アルテピリンＣは、プロポリスなどの天然物中に見出され、現在までに、抗菌作用、抗酸化作用、抗炎症作用、抗腫瘍作用、アポトーシス調節作用、免疫増強作用、抗脂質過酸化作用などの多様な生理活性を示すことが明らかとなっている。このような多様な生理活性故に、アルテピリンＣを含めてアルテピリンＣ類は、健康の維持・増進を目的とする食品、健康食品、化粧品や、疾患の予防・治療を目的とする医薬品などへの利用が期待されるが、これらの化合物を精製度高くかつ安定して効率的に供給する方法は下記に示すとおり未だ確立されていない。
【０００３】
【化８】

【０００４】
【化９】

【０００５】
これまでに知られているアルテピリンＣ類の調製方法は、アルテピリンＣを調製するための次の２種類のものである。第一は、プロポリスなどの天然物からクロマトグラフィー等の精製手段を組み合わせて目的化合物を単離するものである。例えば、同じ特許出願人による特開平６−２５６１７７号公報には、ブラジル産プロポリス１００重量部からアルテピリンＣの結晶が０．１８重量部相当得られたことが記載されている。第二は、特開昭６０−１６３８４１号公報に開示された有機合成法によるものである。該公報には、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸を出発原料として、これに１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンを反応させる工程を経由することにより、１モルの出発原料からアルテピリンＣの結晶が０．０８モル相当得られたことが記載されている。
【０００６】
上記第一の方法は、生体への適用の際の安全性が比較的高い標品が得られるという特長がある反面、出発原料に対する収率が僅少であるという難点がある。上記第二の方法は、第一の方法と比べると比較的高い収率で目的化合物が得られるという特長がある。しかしながら、本発明者等が上記第二の方法にしたがってアルテピリンＣの合成を試みたところ、その反応過程において多種類の副産物の生成が起こることを見出し、諸種の分野で利用し得る該化合物の精製標品の工業的製法としては必ずしも有用ではないことが判明した。また、上記第二の方法においては、爆発性等の危険度の高い試薬を使用することから、安全性の点においても工業的製法としてはなお改善の余地がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
斯かる状況に鑑み、この発明の課題は、アルテピリンＣ類の有機合成における製造原料として有用な化合物を提供するとともに、アルテピリンＣ類の効率的かつ安全な製造方法を提供すること、さらには、斯くして製造されるアルテピリンＣ類の用途を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、シー・ビー・チーグラー（C. B. Ziegler）及びアール・エフ・ヘック（R. F. Heck）、『ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー』、第４３巻、２９４１乃至２９４６頁（１９７８年）に記載された、パラジウム触媒を用いて比較的温和な条件下でハロゲン化フェノールのハロゲン基をアルケニル基で置換する「ヘック反応」に準じて目的化合物を合成することができれば上記の課題が解決しうるとの仮説を立て、この仮説に基づいて研究に着手した。そして、研究を重ねた結果、上記のような置換反応を利用して目的化合物をより効率的に合成するためには、反応基質としては下記の一般式１で表されるフェノール誘導体が好適であることが判明した。ただし、一般式１において、Ｒ₁乃至Ｒ₅は、それぞれ独立に、水素原子、あるいは、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基もしくは芳香族炭化水素基を表し、これらの炭化水素基は置換基を有していてもよい。Ｒ₆は水素原子あるいはアシル基を表す。また、Ｘ₁はハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、メルカプト基、スルホン酸基及びスルホニル基から選ばれる置換基を表す。
【０００９】
【化１０】

【００１０】
しかしながら、一般式１に示されるようなフェノール誘導体は未だ知られておらず、本発明者等は、先ず、該誘導体の製造方法を確立すべく鋭意研究した。諸種の材料ならびに反応条件を検討した結果、全く意外なことに、一般式１に対応するＸ₁を有する下記の一般式２で表される化合物と、一般式１に対応するＲ₁乃至Ｒ₅を有する下記の一般式３で表される化合物とを反応させるときには、アルカリ性水溶液中で室温下で行うなどの温和な条件下であっても、極めて効率的に一般式１で表される化合物が合成できることを見出した。ただし、一般式２においてＲ₇は水素原子あるいはアシル基を表す。また、一般式３においてＸ₂はハロゲン基を表す。
【００１１】
【化１１】

【００１２】
【化１２】

【００１３】
引き続き本発明者等が、ヘック反応に準じて、上記の方法で得た一般式１で表されるフェノール誘導体におけるＸ₁の置換反応について研究を重ねたところ、上記フェノール誘導体とアクリル酸エステルまたはアクリル酸とを反応させる反応経路を経るときには、アルテピリンＣ類を極めて効率的かつ安全に合成することができることを見出し、本発明を完成した。この発明は、以上のような本発明者等による独自の知見に基づいて為されたものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
この発明は、アルテピリンＣ類の有機合成における製造原料として有用な、上記の一般式１で表される、新規なフェノール誘導体とその製造方法を提供するとともに、そのフェノール誘導体を原料とする全く新規で効率的かつ安全なアルテピリンＣ類の製造方法ならびにその用途を提供するものである。
【００１５】
この発明のフェノール誘導体は上記の一般式１で表される化合物を意味する。一般式１において、Ｒ₁乃至Ｒ₅は、それぞれ独立に、水素原子、あるいは、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基もしくは芳香族炭化水素基を表し、これらの炭化水素基は置換基を有していてもよい。脂肪族炭化水素基としては、より詳細には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、ビニル基、アリル基、エチニル基などが挙げられる。脂環式炭化水素基としては、より詳細には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。芳香族炭化水素基としては、より詳細には、フェニル基、ビフェニリル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、キシリル基、メシチル基、スチリル基、シンナモイル基、ナフチル基などが挙げられる。一般式１においてＲ₆は水素原子あるいはアシル基を表し、アシル基としては、より詳細には、アセチル基、ホルミル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などが挙げられる。また、一般式１においてＸ₁は、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、メルカプト基、スルホン酸基、スルホニル基から選ばれる置換基を表す。なお、アルテピリンＣ類の製造原料として用いるこの発明のフェノール誘導体としては、Ｒ₁乃至Ｒ₅として水素原子、あるいは、メチル基、エチル基等の低級アルキル基を、Ｒ₆として水素原子、あるいは、アセチル基等の低級アシル基を、Ｘ₁としてヨード基、ブロモ基又はクロロ基等のハロゲン基を有するものが望ましく、特に望ましいもののひとつは、下記の化学式１で表される化合物である。
【００１６】
【化１３】

【００１７】
この発明のフェノール誘導体は、例えば、一般式１におけるＸ₁を有する上記の一般式２で表される化合物と、一般式１に対応するＲ₁乃至Ｒ₅を有する上記の一般式３で表される化合物とを反応させる工程を経由するこの発明による製造方法によって調製することができる。ただし、一般式２においてＲ₇は水素原子、あるいは、アセチル基、ホルミル基、プロピオニル基等のアシル基を表す。また、一般式３においてＸ₂はヨード基、ブロモ基又はクロロ基等のハロゲン基を表す。
【００１８】
上記の工程の反応条件は、目的とするフェノール誘導体を生成するものである限り特に制限はない。例えば、適宜の極性溶媒中で、適宜の塩基性化合物でアルカリ性に調整した条件下で反応を行うときには、速やかに所期の反応が進行するという利点がある。極性溶媒としては、詳細には、酢酸、無水酢酸、無水プロピオン酸、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、クレゾール、ベンジルアルコール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水又はこれらから選ばれる２種以上の混液が挙げられる。アルカリ性に調整する塩基性化合物としては、詳細には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピペリジン、モルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどが挙げられる。また、一般式２で表される化合物に対して一般式３で表される化合物をモル比で、通常、１倍量を上回る量、望ましくは、２倍量以上用いて反応を行うときには、とりわけ好収率で目的とするフェノール誘導体が生成するという特長がある。なお、上記の反応工程においては、用いる反応条件によっては、その工程中に目的とするフェノール誘導体が酸化を受けて収率の低下につながる場合があるので、必要に応じて、反応容器内の酸素をアルゴンガスや窒素ガスなどの不活性ガスにより置換した条件下で反応を行ったり、抗酸化剤の存在下で反応を行ったり、さらには、暗下で反応を行うことも有利に実施できる。
【００１９】
上記の反応を経由し、さらに必要に応じて、アシル基、アルキル基、アルケニル基、アリール基等による置換反応及び／又はエステル結合等の分解反応を経由すれば、この発明のフェノール誘導体を含む反応混合物が得られる。必要に応じて経由する置換反応及び／又は分解反応は、通常一般の反応条件にしたがえばよい。斯くして生成するこの発明のフェノール誘導体を含む反応混合物は、そのままの形態で用いることもできるが、必要に応じて、例えば、溶解、分液、抽出、傾斜、濾過、濃縮、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、蒸留、昇華、結晶化などの類縁化合物の精製に用いられる通常一般の方法により精製して利用することもでき、これらの方法は適宜組合せて適用される。下記に詳述する、アルテピリンＣ類の製造原料として用いる場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製して用いるのが望ましい。反応条件や精製方法にもよるけれども、以上のようなこの発明の製造方法による場合、当該フェノール誘導体は、出発原料である一般式２の化合物に対してモル比で、通常、１０％以上、好適な場合には、２０％以上、さらに好適な場合には、約４０％ないしはそれ以上の収率で得られる。斯くして得られるこの発明のフェノール誘導体は、下記に詳述するようにアルテピリンＣの製造原料として有利に利用できるほか、それ自体に紫外線吸収能や酸化防止能があるので、例えば食品分野などで紫外線吸収剤・酸化防止剤などとして、また、化粧品分野で色白剤・美白剤などとして、さらには、澱粉質、蛋白質、アミノ酸、繊維質、糖質、脂肪酸、ビタミン、ミネラル、アルコール、水などの、生体への経口的又は経皮的適用ないしは皮膚外用が許容される他の成分と配合された、食品や化粧品としての組成物の形態で有利に利用できる。
【００２０】
以上説明したこの発明のフェノール誘導体を製造原料として用いてこの発明によるアルテピリンＣ類の製造方法を実施すると、アルテピリンＣ類を効率的かつ安全に製造することができる。斯かる方法により製造される、この発明でいうアルテピリンＣ類とは、下記の一般式５で表される化合物を意味する。ただし、一般式５におけるＲ₁乃至Ｒ₆は上記の一般式１で定義するＲ₁乃至Ｒ₆と同じである。Ｒ₉は、水素原子、あるいは、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基もしくは芳香族炭化水素基を表し、これらの炭化水素基は置換基を有していてもよい。なお、一般式５で表される化合物には、幾何異性体、光学異性体、回転異性体などの異性体が存在する場合があり、この発明でいうアルテピリンＣ類はこれらの異性体を包含する。また、一般式５で表される化合物は塩の形態で存在する場合があり、この発明でいうアルテピリンＣ類は斯かる塩の形態のものをも包含する。
【００２１】
【化１４】

【００２２】
同じ特許出願人による特開平６−２５６１７７号公報、特開平９−７１５２８号公報及び特開平９−３２８４２５号公報や、アガら、『バイオサイエンス・バイオテクノロジー・アンド・バイオケミストリー』、第５８巻、９４５乃至９４６号（１９９４年）、松田、『フーヅ・アンド・フード・イングレディエンツ・ジャーナル・オブ・ジャパン』、第１６０号、６４乃至７３頁（１９９４年）、中野ら、『ミツバチ科学』、第１６巻、１７５乃至１７７頁（１９９５年）、木本ら、『日本医事新法』、第３７２６号、４３乃至４８頁（１９９５年）、木本ら、『第５８回日本癌学会講演要旨集』（１９９９年）などに記載されているように、アルテピリンＣ類は、例えば、抗菌作用、抗酸化作用、抗炎症作用、抗腫瘍作用、アポトーシス調節作用、免疫増強作用、抗脂質過酸化作用などの生理活性を示し得る。一般式５で表される個々の化合物のうち、Ｒ₁乃至Ｒ₅及びＲ₉が水素原子、あるいは、メチル基、エチル基等の低級アルキル基であり、Ｒ₆が水素原子、あるいは、アセチル基等の低級アシル基であるものは上記の生理作用を比較的顕著に発揮し、さらに、下記の化学式２に示される３−［４−ヒドロキシ３，５−ビス−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル］−２−プロペン酸はとりわけ顕著に上記の生理活性を発揮するので、食品分野、飲料分野、健康食品分野、化粧品分野、医薬品分野、家庭用品分野、農林水産分野などにおいて特に有利に利用できる。
【００２３】
【化１５】

【００２４】
この発明のフェノール誘導体からアルテピリンＣ類を製造するには、例えば、当該フェノール誘導体と、アクリル酸か、あるいは、下記の一般式４で表されるアクリル酸エステルとを反応させる工程を経由すればよい。ただし、一般式４において、Ｒ₈は、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基もしくは芳香族炭化水素基を表し、これらの炭化水素基は置換基を有していてもよい。脂肪族炭化水素基としては、より詳細には、メチル基、エチル基、ビニル基、アリル基、エチニル基などが挙げられる。脂環式炭化水素基としては、より詳細には、シクロプロピル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。芳香族炭化水素基としては、より詳細には、フェニル基、トリル基、キシリル基などが挙げられる。
【００２５】
【化１６】

【００２６】
上記の工程の反応条件は、目的とする化合物を生成するものである限り特に制限はない。例えば、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ホルムアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン又はこれらから選ばれる２種以上の混液等の適宜の有機溶媒中で、適宜の触媒の存在下で、通常、アルカリ性条件下で反応を行うことにより目的とする反応を進行させることができる。触媒としては、パラジウム、白金、ニッケル、ロジウムなどの遷移金属あるいはこれらのイオン化物が挙げられ、これらのうち、２価パラジウムはとりわけこの発明の実施に有用である。触媒は錯体及び／又は塩を形成しているものであってもよく、例えば、トリ−ｏ−トルイルホスフィンやトリフェニルホスフィンを配位子とする、錯体の形態にある触媒はとりわけこの発明の実施に有用である。アルカリ性条件下で反応を行うには、例えば、トリエチルアミン、テトラヒドロフラン、ピリジン、モルホリン、ピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの塩基性物質を反応液に適宜添加すればよい。以上のような条件のうち、２価パラジウムを触媒として用いてアルカリ性条件下で反応を行う場合には、反応過程で生成する副産物の種類及び／又は量をとりわけ顕著に抑制することができる。なお、上記の反応工程においては、用いる反応条件によっては、その工程中に目的とするアルテピリンＣ類が酸化を受けて収率の低下につながる場合があるので、必要に応じて、反応容器内の酸素をアルゴンガスや窒素ガスなどの不活性ガスにより置換した条件下で反応を行ったり、抗酸化剤の存在下で反応を行ったり、さらには、暗下で反応を行うことも有利に実施できる。
【００２７】
以上のような工程を経由し、さらに必要に応じて、エステル結合等の加水分解又はアルコリシスによる分解反応を経由すれば、この発明のアルテピリンＣ類を含む反応混合物が得られる。必要に応じて経由する分解反応は、通常一般の反応条件にしたがえばよい。斯して得られる反応混合物は、得られたそのままの形態で利用することもできるが、必要に応じて、例えば、溶解、分液、抽出、傾斜、濾過、濃縮、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、蒸留、昇華、結晶化などの類縁化合物の精製に用いられる通常一般の方法により精製して利用することもでき、これらの精製方法は適宜組合せて適用される。反応条件や精製方法にもよるけれども、以上のようなこの発明によるアルテピリンＣ類の製造方法による場合、アルテピリンＣ類は、出発原料であるこの発明のフェノール誘導体に対してモル比で、通常、１５％以上、好適な場合には、３０％以上、さらに好適な場合には、約５０％ないしはそれ以上の収率で得られる。
【００２８】
斯くして製造されるアルテピリンＣ類は、該化合物の生理作用、例えば、抗菌作用、抗酸化作用、抗炎症作用、抗腫瘍作用、アポトーシス調節作用、免疫増強作用、抗脂質過酸化作用の１又は２以上を活用しうる諸種の分野において、それ自体で、例えば、健康食品や天然のプロポリスエキスの生理作用の補強剤などとして、あるいは、他の成分を含む組成物の形態で有利に利用できる。この発明は上記のこの発明の製造方法により製造されるアルテピリンＣ類ならびに斯かるアルテピリンＣを含む組成物を提供するものでもある。この発明の組成物が含む他の成分とは、生体への経口的又は経皮的適用ないしは皮膚外用が許容される成分を意味し、具体的には、例えば、例えば、アルコール、水、澱粉質、蛋白質、アミノ酸、繊維質、糖質、脂質、脂肪酸、ビタミン、ミネラル、着香料、着色料、甘味料、調味料、香辛料、防腐剤、乳化剤、界面活性剤などが挙げられる。この発明の組成物の利用分野としては、具体的には、食品分野、化粧品分野、医薬品分野、家庭用品分野、農林水産分野などが挙げられる。食品分野における利用形態としては、詳細には、ジュース、ミネラル飲料、スポーツドリンクなどの飲料、タブレット、カプセル、ペーストなどの形状の健康食品、キャンディー、ゼリー、グミゼリー、キャラメル、チューインガム、ケーキなどの菓子類、アイスクリーム、アイスキャンディーなどの氷菓、醤油、ソース、マヨネーズ、ドレッシングなどの調味料が挙げられる。化粧品分野における利用形態としては、詳細には、ローション、乳液、クリーム、基礎化粧品、頭髪用化粧品、清浄用化粧品、芳香化粧品、口腔用化粧品、入浴用化粧品などが挙げられる。医薬品分野における利用形態としては、エキス剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、眼軟膏剤、乳剤、硬膏剤、散剤、錠剤、シロップ剤、点眼剤、トローチ剤、軟膏剤、パップ剤等の形状のものが挙げられる。家庭用品分野における利用形態としては、詳細には、スプレー、溶液、粉末等の形態の抗菌・除菌用品、洗濯用品、清掃用品などが挙げられる。農林水産分野における利用形態としては、詳細には、家畜用餌、魚類用餌、駆虫剤、殺虫剤、除草剤をはじめとする諸用品が挙げられる。
【００２９】
以下、実施例に基づいてこの発明をより具体的に説明する。
【００３０】
【実施例１】
〈フェノール誘導体〉
４−ヨードフェノール２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液２４ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）に溶解し、氷冷下撹拌しながら、この溶液に１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン３．７２ｇ（２５ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温下で撹拌しながら５時間反応させた。反応混合物の一部をとり、薄層クロマトグラフィーにより分析した。薄層としてメルク製『シリカゲル60F₂₅₄』を、展開溶媒としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル混液（体積比１０：１）を用いた。展開後、２５４ｎｍの紫外線を照射するか、あるいは、ヨウ素による呈色により反応混合物の構成成分を検出した。Ｒｆ約０．５の位置に反応による生成物と考えられる顕著なスポットが認められた。
【００３１】
上記の反応混合物を、氷冷下、２Ｎ酢酸水溶液で酸性に調整した後、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合一し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去して、３．４６ｇの反応粗生成物を得た。常法により、この反応粗生成物の全量を、ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル混液（体積比２０：１）を移動相とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して分画した。各画分の一部をとり、上記と同様に薄層クロマトグラフィーに供して、Ｒｆ値約０．５の成分を含む画分を合一した。合一した液を、減圧下、溶媒を留去して、７６２ｍｇの黄色油状物を得た。
【００３２】
上記で得た黄色油状物を、常法にしたがって、¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル、赤外線吸収スペクトル、紫外線吸収スペクトルの測定に供し、下記に示す結果を得た。この分析結果と、本実施例で用いた反応原料の化学構造から、上記で得た黄色油状物を、下記の化学式１で表される本発明のフェノール誘導体である、４−ヨード−２，６−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェノールと同定した。本実施例における、反応原料の４−ヨードフェノールに対する当該フェノール誘導体のモル収率は２０％以上であった。本実施例の反応工程において副産物の生成は種類・量ともに比較的少なく、本実施例の方法により当該フェノール誘導体を効率的に調製することができた。
【００３３】
上記の黄色油状物の分析結果を以下に示す。重クロロホルムにおける¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）を測定においては、化学シフトδ（ｐｐｍ、ＴＭＳ）が、７．２６（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−）、５．２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、−ＣＨ＝ＣＭｅ₂）、３．２７（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、ＡｒＣＨ₂−）、１．７７（６Ｈ、ｓ、ＣＨ₃−）、１．７５（６Ｈ、ｓ、ＣＨ₃−）の位置にそれぞれピークが観察された（「Ａｒ」はアリール基を、「Ｍｅ」はメチル基を、それぞれ意味する）。粉末臭化カリウムを用いる加圧錠剤法による赤外線吸収スペクトルの測定においては、３４４４ｃｍ^-1（ブロード）、２９５４ｃｍ^-1、２９１４ｃｍ^-1、１６０１ｃｍ^-1に特徴的な吸収ピークが観察された。紫外線吸収スペクトルの測定においては、２０６ｎｍ、２３６ｎｍに吸収ピークが観察され、各ピークにおけるモル吸光係数εは、２７２００（２０６ｎｍ）、１１１６０（２３６ｎｍ）と求められた。
【００３４】
【化１７】

【００３５】
【実施例２】
〈フェノール誘導体〉
実施例１に記載の４−ヨードフェノールと１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンとの反応を、反応容器内の空気を十分量のアルゴンガスで置換し、完全に遮光した条件下で行った。実施例１にしたがって、反応混合物を有機溶剤で抽出し、抽出液を洗浄・乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、反応粗生成物を得た。引き続き実施例１にしたがって反応粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、化学式１のフェノール誘導体を得た。得られた標品の¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル、赤外線吸収スペクトル、紫外線吸収スペクトルを測定し、実施例１に示した結果と一致することを確認した。本実施例における、反応原料の４−ヨードフェノールに対する当該フェノール誘導体のモル収率は約４０％であった。本実施例の反応工程において副産物の生成は種類・量ともに比較的少なく、本実施例の方法により当該フェノール誘導体を効率的に調製することができた。
【００３６】
【実施例３】
〈フェノール誘導体〉
４−ヨードフェノールに代えて４−ブロモフェノール１．７３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は実施例１にしたがって操作し、下記の化学式３で表される４−ブロモ−２，６−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェノールと同定されるこの発明のフェノール誘導体を得た。常法により紫外線吸収スペクトルを測定したところ、２０４ｎｍ、２３０ｎｍに吸収ピークが観察され、各ピークにおけるモル吸光係数εは、１５４９４（２０４ｎｍ）、４０６８（２３０ｎｍ）と求められた。また、常法にしたがい、粉末臭化カリウムを用いる加圧錠剤法により赤外線吸収スペクトルを測定したところ、３４６４ｃｍ^-1（ブロード）、２９２７ｃｍ^-1、２８４１ｃｍ^-1、１７２９ｃｍ^-1に特徴的な吸収ピークが観察された。反応原料の４−ブロモフェノールに対するモル収率は２０％以上であった。ここで用いた反応工程において副産物の生成は種類・量ともに比較的少なく、当該フェノール誘導体を効率的に調製することができた。
【００３７】
【化１８】

【００３８】
【実施例４】
〈フェノール誘導体〉
実施例３に記載の４−ブロモフェノールと１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンとの反応を、反応容器内の空気を十分量のアルゴンガスで置換し、完全に遮光した条件下で行った。この反応混合物を実施例１にしたがってシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、化学式３のフェノール誘導体を得た。得られた標品の紫外線吸収スペクトル、赤外線吸収スペクトルを測定し、実施例３に示した結果と一致することを確認した。反応原料の４−ブロモフェノールに対する当該フェノール誘導体のモル収率は約４０％であった。本実施例の反応工程において副産物の生成は種類・量ともに比較的少なく、本実施例の方法により当該フェノール誘導体を効率的に調製することができた。
【００３９】
【実施例５】
〈アルテピリンＣ類の製造〉
実施例１の方法で得た、化学式１のフェノール誘導体１．６７ｇ（４．６９ｍｍｏｌ）とアクリル酸メチル２．００ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）とを、トリエチルアミン０．９４４ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トルイルホスフィン１４３ｍｇ（０．４７０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）５２ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン溶液７ｍｌ中で１００℃で２０時間加熱還流して反応させた。反応混合物を冷却後、その一部をとり、実施例１に記載の薄層クロマトグラフィーにしたがって分析した。展開後、２５４ｎｍの紫外線を照射して反応混合物の構成成分を検出した。Ｒｆ約０．２の位置に、反応による生成物と考えられる顕著なスポットが認められた。
【００４０】
上記の冷却後の反応混合物を、適量の酢酸エチル／ジエチルエーテル混液（体積比１：１）で希釈した後、セライトを通して濾過した。得られた濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。洗浄後の水層を採取し、適量の酢酸エチル／ジエチルエーテル混液（体積比１：１）で１回抽出した。この抽出液と、先に洗浄した濾液とを合一し、これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去して、１．８３ｇの反応粗生成物を得た。常法により、この反応粗生成物の全量を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル混液（体積比３０：１）を移動相とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して分画した。各画分の一部をとり、上記と同様に薄層クロマトグラフィーに供して、Ｒｆ値約０．２の成分を含む画分を合一した。合一した液を、減圧下、溶媒を留去して、５２１ｍｇの褐色油状物を得た。
【００４１】
常法にしたがって、重クロロホルムにおける¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）を測定したところ、化学シフトδ（ｐｐｍ、ＴＭＳ）が、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、ＡｒＣＨ＝）、７．１７（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−）、６．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、ＭｅＯＣＯＣＨ＝）、５．６６（１Ｈ、ｓ、ＨＯ−）、５．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、Ｍｅ₂Ｃ＝ＣＨ−）、３．７９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃Ｏ−）、３．３４（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、ＡｒＣＨ₂−）、１．７９（６Ｈ、ｓ、ＣＨ₃−）、１．７７（６Ｈ、ｓ、ＣＨ₃−）の位置にそれぞれピークが観察された（「Ａｒ」はアリール基を、「Ｍｅ」はメチル基を、それぞれ意味する）。また、常法にしたがって、粉末臭化カリウムを用いる加圧錠剤法により赤外線吸収スペクトルを測定したところ、３４４５ｃｍ^-1（ブロード）、２９７３ｃｍ^-1、２９１５ｃｍ^-1、１７１８ｃｍ^-1、１６９６ｃｍ^-1、１６３３ｃｍ^-1、１５９９ｃｍ^-1に特徴的な吸収ピークが観察された。以上の分析結果と、本実施例で用いた反応原料の化学構造から、上記で得た褐色油状物を、下記の化学式４で表されるアルテピリンＣ類である、３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェニル］−２−プロペン酸メチルエステルと同定した。本実施例における、反応原料である化学式１のフェノール誘導体に対する該アルテピリンＣ類のモル収率は約３５％であった。本実施例の反応工程において副産物の生成は量・種類ともに比較的少なく、本実施例の方法によりアルテピリンＣ類を効率的に調製することができた。
【００４２】
【化１９】

【００４３】
【実施例６】
〈アルテピリンＣ類の製造〉
実施例５に記載の化学式１のフェノール誘導体とアクリル酸メチルとの反応を、反応液中に終始アルゴンガスを供給し、完全に遮光した条件下で行った。実施例５にしたがって、反応混合物を濾過し、濾液を洗浄・乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、反応粗生成物を得た。引き続き実施例５にしたがって反応粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、化学式４で表されるアルテピリンＣ類を得た。得られた標品の¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトルと赤外線吸収スペクトルを測定し、実施例５に示した結果と一致することを確認した。本実施例で得た化学式４の化合物の、反応原料であるフェノール誘導体に対するモル収率は約５０％であった。本実施例の反応工程において副産物の生成は種類・量ともに比較的少なく、本実施例の方法によりアルテピリンＣ類を効率的に調製することができた。
【００４４】
【実施例７】
〈アルテピリンＣ類の製造〉
実施例５の方法で得た化学式４の化合物２７４ｍｇを、１０％（ｗ／ｖ）水酸化カリウム水溶液１５ｍｌとメタノール１５ｍｌとの混液中で１００℃で１時間加熱還流して反応させた。反応混合物を冷却後、その一部をとり、薄層クロマトグラフィーにより分析した。薄層としてメルク製『シリカゲル60F₂₅₄』を、展開溶媒としてクロロホルム／メタノール混液（体積比２０：１）を用いた。展開後、２５４ｎｍの紫外線を照射して反応混合物の構成成分を検出した。Ｒｆ約０．５の位置に反応による生成物と考えられる顕著なスポットが認められた。
【００４５】
上記の冷却後の反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合一し、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去して、３０６ｍｇの反応粗生成物を得た。常法により、この反応粗生成物の全量を、クロロホルム／メタノール混液（体積比２０：１）を移動相とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して分画した。各画分の一部をとり、上記と同様に薄層クロマトグラフィーに供して、Ｒｆ値約０．５の成分を含む画分を合一した。合一した液を、減圧下、溶媒を留去して、２２４ｍｇの淡黄色固体を得た。この淡黄色固体をｎ−ヘキサン中で細かく砕きながら洗浄し、白色結晶１８１ｍｇを得た。
【００４６】
上記で得た白色結晶を、常法にしたがって、融点、¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル、赤外線吸収スペクトル、紫外線吸収スペクトルの測定に供し、下記に示す結果を得た。この結果と、本実施例で用いた反応原料の化学構造から、上記で得た白色結晶を、下記の化学式２で表される３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェニル］−２−プロペン酸、すなわち、アルテピリンＣと同定した。本実施例において、反応原料として用いた化学式４の化合物に対するアルテピリンＣのモル収率は約７０％であった。
【００４７】
上記の白色結晶の分析結果を以下に示す。融点は９８乃至９９℃であった。重クロロホルムにおける¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）の測定においては、化学シフトδ（ｐｐｍ、ＴＭＳ）が、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、ＡｒＣＨ＝）、７．２０（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−）、６．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、ＭｅＯＣＯＣＨ＝）、５．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、Ｍｅ₂Ｃ＝ＣＨ−）、３．３５（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、ＡｒＣＨ₂−）、１．７９（６Ｈ、ｓ、ＣＨ₃−）、１．７８（６Ｈ、ｓ、ＣＨ₃−）の位置にそれぞれピークが観察された（「Ａｒ」はアリール基を、「Ｍｅ」はメチル基を、それぞれ意味する）。粉末臭化カリウムを用いる加圧錠剤法による赤外線吸収スペクトルの測定においては、３４２０ｃｍ^-1（ブロード）、２９７６ｃｍ^-1、２９２６ｃｍ^-1、１６８５ｃｍ^-1、１６２９ｃｍ^-1、１５９８ｃｍ^-1に特徴的な吸収ピークが観察された。紫外線吸収スペクトルの測定においては、２２０ｎｍ、２３７ｎｍ、３１４ｎｍに吸収ピークが観察され、各ピークにおけるモル吸光係数εは、１１３２８（２２０ｎｍ）、１３０５３（２３７ｎｍ）、１７３２９（３１４ｎｍ）と求められた。
【００４８】
【化２０】

【００４９】
【実施例８】
〈アルテピリンＣ類の製造〉
実施例７に記載の化学式４の化合物を出発原料とする反応を、反応液中に終始アルゴンガスを供給し、完全に遮光した条件下で行った。実施例７にしたがって、反応混合物を酸性に調整し、有機溶剤で抽出し、抽出液を洗浄・乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、反応粗生成物を得た。引き続き実施例７にしたがって反応粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、化学式２で表されるアルテピリンＣを得た。得られた標品を実施例７にしたがって分析し、実施例７に示した結果と一致することを確認した。本実施例で得たアルテピリンＣの、反応原料として用いた化学式４の化合物に対するモル収率は約８０％であった。
【００５０】
【実施例９】
〈アルテピリンＣ類の製造〉
化学式１のフェノール誘導体に代えて、実施例３の方法で得た化学式３のフェノール誘導体を用いたこと以外は実施例５にしたがって操作して化学式４のアルテピリンＣ類を調製した。引き続き、ここで得たアルテピリンＣ類を用いて実施例７にしたがって操作して、化学式２のアルテピリンＣを得た。得られた標品を実施例７にしたがって分析し、実施例７に示した結果と一致することを確認した。本実施例で得たアルテピリンＣの、化学式３のフェノール誘導体に対するモル収率は約２０％であった。
【００５１】
【実施例１０】
〈アルテピリンＣ類の製造〉
実施例１の方法で得た、化学式１のフェノール誘導体と、本化合物に対しモル比で５倍量のアクリル酸とを、ジメチルホルムアミド／水混液（体積比２：８）中で、トリエチルアミン、トリ−ｏ−トルイルホスフィン及び酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下で、１００℃で２０時間加熱還流することにより反応させる。反応混合物を有機溶剤で抽出し、抽出液を常法により洗浄・乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、反応粗生成物を得る。この反応粗生成物を、常法により、クロロホルム／メタノール混液（体積比２０：１）を移動相とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、化学式２で表されるアルテピリンＣを淡黄色固体として得、引き続き、ｎ−ヘキサンで洗浄して、該化合物の白色結晶を得る。
【００５２】
本実施例による反応工程においては副産物の生成は量・種類ともに比較的少ないので、本実施例の方法によればアルテピリンＣを効率的に製造することができる。
【００５３】
【実施例１１】
〈アルテピリンＣ類の製造〉
実施例１の方法で得た、化学式１のフェノール誘導体と、本化合物に対しモル比で１．２倍量の塩化アセチルとを、塩化メチレン中で、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンの存在下で、通常のアセチル化反応にしたがって反応させ、化学式１のフェノール誘導体のアセチル化物を得る。
【００５４】
実施例２の方法にしたがって、上記の方法で得られるアセチル化物と、これに対してモル比で５倍量のアクリル酸メチルとを反応させる。反応混合物を有機溶剤で抽出し、抽出液を常法により洗浄・乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、反応粗生成物を得る。この反応粗生成物を引き続き実施例２の方法にしたがってｎ−ヘキサン／酢酸エチル混液を移動相とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、アルテピリンＣ類である、下記の化学式５で表される化合物を得る。
【００５５】
【化２１】

【００５６】
上記で得られる化学式５の化合物に適量の１０％水酸化カリウムとメタノールを加え、１００℃で１時間加熱還流して反応させる。反応混合物を常法により抽出、洗浄、乾燥し、溶媒を留去した後、実施例２の方法にしたがってクロロホルム／メタノール混液を移動相とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、化学式２で表されるアルテピリンＣを淡黄色固体として得、引き続き、ｎ−ヘキサンで洗浄して、該化合物の白色結晶を得る。
【００５７】
本実施例によるアセチル化物とアクリル酸メチルとの反応においては副産物の生成は量・種類ともに比較的少ないので、本実施例の方法によればアルテピリンＣを効率的に製造することができる。
【００５８】
【実施例１２】
〈液状組成物〉
実施例７の方法で得たアルテピリンＣ４重量部を８０％（ｖ／ｖ）エタノール水９６重量部に溶解して、液状組成物を得た。本品は、それ自体で、抗菌用品・除菌用品などの家庭用品として、また、食品、化粧品、医薬品にアルテピリンＣの生理作用を付与する添加物などとして有利に利用できる。
【００５９】
【実施例１３】
〈グミキャンディー〉
還元麦芽糖水飴（商品名『マビット』、株式会社林原商事販売）１５０重量部を加熱し、減圧下で水分約１５％（ｗ／ｗ）に濃縮した後、常法にしたがって、これにゼラチン１３重量部を水１８重量部に溶解したものと、実施例１２の液状組成物４重量部、クエン酸２重量部および適量の着色料、香料をそれぞれ混合し、成形、包装してグミゼリーを得た。虫歯を起し難く、テキスチャー、風味ともに良好な本品は、健康を維持・増進する健康食品としても有用である。
【００６０】
【実施例１４】
〈チューインガム〉
ガムベース３重量部を柔らかくなる程度に加熱溶融し、これに蔗糖４重量部及びマルトース粉末３重量部をそれぞれ加え、実施例１２の液状組成物０．０４重量部と着色料をそれぞれ混合した後、常法にしたがって、ロールにより練り合わせ、成形、包装してチューインガムを得た。虫歯を起し難く、テキスチャー、風味ともに良好な本品は、健康を維持・増進する健康食品としても有用である。
【００６１】
【実施例１５】
〈乳液〉
常法にしたがって、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル０．５重量部、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール１重量部、親油型モノステアリン酸グリセリン１重量部、ピルビン酸０．５重量部、ベヘニルアルコール０．３重量部、マルチトール０．３重量部、アボカド油１重量部、実施例１２の液状組成物１重量部、ビタミンＥ及び防腐剤の適量を加熱溶解し、これにＬ−乳酸ナトリウム１重量部、１，３−ブチレングリコール７重量部、カルボキシビニルポリマー０．１重量部及び精製水８６．３重量部をそれぞれ加え、ホモゲナイザーにより乳化した後、適量の着香料を加え、攪拌により混合して乳液を得た。ベタつかず、延展性に優れた本品は、皮膚の健康を維持・増進する化粧品としても有用である。
【００６２】
【実施例１６】
〈軟膏〉
常法にしたがって、酢酸ナトリウム・三水塩１重量部及びＤＬ−乳酸カルシウム４重量部をグリセリン１０重量部に均一に混合した後、ハッカ油０．５重量部、ワセリン４９重量部、木蝋１０重量部、ラノリン１０重量部、ゴマ油１４．５重量部及び実施例１２の液状組成物１重量部を加え、均一に混合して軟膏を得た。皮膚の浸透性と延展性に優れた本品は、皮膚の健康を維持・増進する医薬品としても有用である。
【００６３】
【発明の効果】
以上説明したとおり、この発明は、アルテピリンＣ類の製造原料として有用な、新規なフェノール誘導体とその製造方法の確立に基づくものである。この発明のフェノール誘導体を原料とする、アルテピリンＣ類の有機合成法による製造方法は、温和な条件下でも極めて効率的に、かつ、副産物の生成少なく進行することから、アルテピリンＣ類の製造、とりわけ、生体に適用しうるアルテピリンＣ類の精製標品の工業的製造に特に有用である。本発明によるアルテピリンＣ類の製造方法により提供される該化合物は、アルテピリンＣをはじめとするアルテピリンＣ類の生理活性を活用しうる諸種の分野、例えば、食品分野、飲料分野、健康食品分野、化粧品分野、医薬品分野、家庭用品分野、農林水産分野などにおいて有利に利用できる。
【００６４】
この発明は、斯くも顕著な作用効果を奏する発明であり、斯界に貢献すること誠に多大な意義のある発明である。

Claims (10)

1. 一般式１で表されるフェノール誘導体。
   

   

   一般式１において、Ｒ_１乃至Ｒ_５は、それぞれ独立に、水素原子、あるいは、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基もしくは芳香族炭化水素基を表し、これらの炭化水素基は置換基を有していてもよい。Ｒ_６は水素原子あるいはアシル基を表す。また、Ｘ_１はヨード基を表す。
2. 一般式１におけるＲ_６が水素原子あるいはアセチル基である請求項１に記載のフェノール誘導体。
3. 化学式１で表される請求項１又は２に記載のフェノール誘導体。
   

   
4. 一般式１に対応するＸ_１を有する一般式２で表される化合物と、一般式１に対応するＲ_１乃至Ｒ_５を有する一般式３で表される化合物とを反応させる工程を経由する請求項１乃至３のいずれかに記載のフェノール誘導体の製造方法。
   

   

   一般式２において、Ｒ_７は水素原子あるいはアシル基を表す。
   

   

   一般式３においてＸ_２はハロゲン基を表す。
5. 一般式２で表される化合物と一般式３で表される化合物とを反応させる工程において、一般式２で表される化合物に対して一般式３で表される化合物を、モル比で１倍量を上回る量用いる請求項４に記載の製造方法。
6. 一般式２で表される化合物と一般式３で表される化合物とを反応させる工程をアルカリ性条件下で行う請求項４又は５に記載の製造方法。
7. 一般式２で表される化合物が４−ヨードフェノールであり、一般式３で表される化合物が１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンである請求項４、５又は６に記載の製造方法。
8. 請求項１乃至３のいずれかに記載のフェノール誘導体と、アクリル酸又は一般式４で表されるアクリル酸エステルとを反応させる工程を経由する、一般式５で表される３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル］−２−プロペン酸類の製造方法。
   

   

   一般式４において、Ｒ_８は、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基もしくは芳香族炭化水素基を表し、これらの炭化水素基は置換基を有していてもよい。
   

   

   一般式５において、Ｒ_１乃至Ｒ_６は一般式１における定義と同じであり、Ｒ_９は水素原子、あるいは、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基もしくは芳香族炭化水素基を表し、これらの炭化水素基は置換基を有していてもよい。
9. 加水分解若しくはアルコリシスの工程をさらに経由する請求項８に記載の製造方法。
10. 一般式５で表される化合物が、化学式２で表される３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル］−２−プロペン酸である請求項８又は９に記載の製造方法。