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JP4848286B2 - 複素環アミド化合物及びｍｍｐ−１３阻害剤としてのその用途 - Google Patents
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JP4848286B2 - 複素環アミド化合物及びｍｍｐ−１３阻害剤としてのその用途 - Google Patents

複素環アミド化合物及びｍｍｐ−１３阻害剤としてのその用途 Download PDF

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Description

本発明は優れたマトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有し、変形性関節症、関節リウマチなどの治療・予防薬等として有用な複素環アミド誘導体に関する。
マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）は、生理的には組織改築に重要な働きをするエンドぺプチダーゼであり、そのプロテアーゼ活性は厳密に制御されている。しかし、病的状態ではその制御が崩れ、この崩れは細胞外マトリックスの過剰な分解を誘発し、変形性関節症や関節リウマチなどの関節疾患、骨粗鬆症などの骨疾患、歯周病、腫瘍の浸潤や転移、角膜の潰瘍形成などを含む、多くの疾患の病因に深く関わっている（Expert Opinion on Therapeutic Patents、 第12巻、p.665-705 (2002年)）。
MMPは、現在少なくとも26の異なる酵素を含むことが知られており、1次構造と基質特異性の違いに基づいてコラゲナーゼ群（MMP-1、8、13、18）、ゼラチナーゼ群（MMP-2、9）、ストロメリシン群（MMP-3、10、11）、膜型MMP群（MMP-14、15、16、17）、及びその他の群（MMP-7、12）の5群に分けられている。これらの中でコラゲナーゼ群に属するMMP-13は、ほぼ必ず軟骨・骨組織で発現すること、および、関節疾患などではその産生量の増加を示すことが報告されている。
さらにMMP-13は、他のコラゲナーゼに比べて強いコラーゲン分解作用を示すことから、骨・関節疾患に深く関わっていると予想されている。
MMP阻害薬はこれまで数多く報告されており（例えば、Chemical Reviews, 第99巻, p.2735-2776 (1999年)、Current Medicinal Chemistry, 第8巻, p.425-474 (2001年)）、また、MMP-13阻害活性を示す化合物に関しても多数報告されている。これらはその内容に基づいて、（ｉ）ヒドロキサム酸誘導体（例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 第46巻, p.2361-2375(2003年)、Journal of Medicinal Chemistry, 第46巻, p.2376-2396(2003年)、国際公開第２００４／８１１号、国際公開第２００３／９１２４７号、国際公開第２００３／５５８５１号）、（ii）カルボン酸誘導体（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 第10巻, p.3529-3534 (2002年)、国際公開第２００３／３５６１０号）および（iii）チオール誘導体（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 第9巻, p.1757-1760 (1999年)、国際公開第２００３／９１２４２号）および（iv）その他（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 第11巻, p.969-972 (2001年)、国際公開第２００３／９１２５２号、国際公開第２００４／１４９０９号）に大別される。
一方、複素環アミド骨格を有する化合物としては、日本化学会誌、１９９０年、p.72-83には、式
Figure 0004848286
で表される化合物が記載されている。
また国際公開第２００３／９１２２４号には、
Figure 0004848286
［式中、Ｒ１は、水素原子又はアルキルであり；環Ｑは、シクロヘキシレン基又はフェニレン基であり；Ａ１及びＡ２は、同一又は異なって、それぞれ単結合又はアルキレン基であり；Ｅは、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮ（Ｒ２）−（式中、Ｒ２は水素原子又はアルキルである）であり；Ａ３は、Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３であり、Ａ３１及びＡ３３は、同一又は異なって、それぞれ、単結合であるか又は置換可能な位置での同一若しくは異なった１〜２個の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基であり、一つの炭素原子が二つの分枝鎖を有する場合には、かかる炭素原子とともに二価のシクロアルキルを形成してもよく、Ａ３２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は、−Ｎ（Ｒ３２）−（式中、Ｒ３２は水素原子又はアルキルである。）であり；Ｒ３は、置換されていてもよい炭素数１〜８の非環式脂肪族炭化水素基、１〜３環性であって置換されていてもよい炭素数３〜１０の環式脂肪族炭化水素基、１〜２環性であって置換されていてもよい炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、又は、１〜３環性であって置換されていてもよい複素環基であり；Ｅが−ＣＯＮ（Ｒ２）−である場合は、この−Ｎ（Ｒ２）−と−Ａ３−Ｒ３は環状アミノ基を形成してもよく；Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、アルキル、アルコキシ、又は、ハロゲンである。］で表される化合物が記載されている。
従来のMMP阻害剤などと比べて、作用効果、持続性、安全性、経口吸収性、選択性などに優れ、関節疾患（変形性関節炎、関節リウマチなど）、骨粗鬆症、歯周病、角膜潰瘍、その他のMMP関連疾患の予防・治療薬として有用な新規化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、鋭意検討した結果、式
Figure 0004848286
［式中、Ａ環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ環は置換されていてもよい単環式同素環または置換されていてもよい単環式複素環であり、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。）であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｘは置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーであり、Ｃ環は（１）置換されていてもよい同素環または（２）式
Figure 0004848286
（Ｘ’はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＣＨ２である。）で表される環以外の置換されていてもよい複素環であり、Ｂ環およびＣ環の少なくとも一方は置換基を有する。ただし、N-{(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミドおよび6-クロロ-N-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドを除く。］で表される新規な化合物またはその塩〔以下、化合物[Ｉ]〕と略記〕の創製に初めて成功し、そして、この化合物[Ｉ]が予想外にもMMP阻害剤としての優れた性質を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
即ち、本発明は、
（１）式
Figure 0004848286
［式中、Ａ環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ環は置換されていてもよい単環式同素環または置換されていてもよい単環式複素環であり、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。）であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｘは置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーであり、Ｃ環は（１）置換されていてもよい同素環または（２）式
Figure 0004848286
（Ｘ’はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＣＨ２である。）で表される環以外の置換されていてもよい複素環であり、Ｂ環およびＣ環の少なくとも一方は置換基を有する。ただし、N-{(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミドおよび6-クロロ-N-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドを除く。］で表される化合物またはその塩、
（２）式
Figure 0004848286
で表される部分構造が
Figure 0004848286
である場合、Ｘが置換されていてもよい炭素原子数１、３または４のスペーサーである上記（１）記載の化合物またはその塩、
（３）Ａ環が
Figure 0004848286
［式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。］
である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（４）Ａ環が
Figure 0004848286
である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（５）Ｂ環が置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５または６員の単環式複素環である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（６）Ｂ環が置換されていてもよいベンゼン環である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（７）式
Figure 0004848286
で表される部分構造が
Figure 0004848286
［式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。］
である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（８）式
Figure 0004848286
で表される部分構造が
Figure 0004848286
である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（９）式
Figure 0004848286
で表される部分構造が
Figure 0004848286
である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（１０）Ｂ環の置換基が、(1) Ｃ１−６アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、(10)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基および(11)ハロゲン原子から選ばれる上記（１）記載の化合物またはその塩、
（１１）式
Figure 0004848286
で表される部分構造が
Figure 0004848286
〔式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ(1) Ｃ１−６アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基または(10)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基である。〕である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（１２）Ｘが置換されていてもよい、式 −(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１−(ＣＨ２)ｍ−［式中、Ｘ１はＯ、ＮＲ３（Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基である。）、ＳＯ２またはＣＨ２であり、ｎおよびｍはそれぞれ０ないし３の整数であり、ｎ＋ｍ＜６である。］で表される基である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（１３）Ｘが置換されていてもよいメチレン基である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（１４）Ｃ環が置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（１５）4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸、
4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
4-{[({2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸またはそれらの塩、
（１６）上記（１）記載の化合物またはその塩のプロドラッグ、
（１７）上記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬、
（１８）変形性関節症または関節リウマチの予防・治療剤である上記（１７）記載の医薬、
（１９）［１］式
Figure 0004848286
〔式中、Ｌは脱離基であり、その他の記号は上記（１）で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩を、
式
Figure 0004848286
〔式中、各記号は上記（１）で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩と反応させること、または
［２］式
Figure 0004848286
〔式中、Ｌ２は脱離基であり、その他の記号は上記（１）で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩を、式 Ｒ−Ｈ〔式中、ＲはＢ環の置換基である。〕で表される化合物またはその塩と反応させること、
を含む、上記（１）記載の化合物またはその塩の製造方法、
（２０）式
Figure 0004848286
［式中、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。）であり、Ａ’環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ’環およびＣ’環はそれぞれ置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい複素環であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、
（２１）マトリックスメタロプロテアーゼがマトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）である上記（２０）記載の阻害剤、
（２２）哺乳動物に対して式
Figure 0004848286
［式中、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である）であり、Ａ’環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ’環およびＣ’環は置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい複素環であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含むマトリックスメタロプロテアーゼの阻害方法、および
（２３）マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を製造するための式
Figure 0004848286
［式中、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である）であり、Ａ’環は置換されていてもよい含窒素複素環であり、Ｂ’環およびＣ’環は置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい複素環であり、- - - は単結合または二重結合であり、Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、などに関する。
さらに、式[Ｉ]で表される化合物およびその塩は互変異性体を生じるが、いずれの互変異性体も本発明の範囲に含まれ、式[Ｉ]で表される化合物およびその塩は、溶媒和物、水和物、無溶媒和物および無水和物のいずれであっても良い。
以下に本発明を詳細に説明する。
（１）「Ａ環（Ａ’環）」
Ａ環（Ａ’環）は、置換されていてもよい含窒素複素環であり、ＺはＮまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または（３）で後述する置換されていてもよい炭化水素基である。）である。
Ｚと- - -の組み合わせとしては、（１）ＺがＮで、- - -が二重結合の場合、（２）ＺがＮＲ１で、- - -が単結合の場合があげられるが、ＺがＮＲ１で、- - -が単結合の場合が好ましい。
Ａ環で示される「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子および窒素原子１個以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する４員ないし９員、好ましくは５員ないし９員、より好ましくは５または６員の含窒素複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリミジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、など）が挙げられ、好ましくは、炭素原子以外に窒素原子を１個または２個含有する６員の含窒素非芳香族複素環などが挙げられ、なかでもジヒドロピリミジン環が最も好ましい。
Ａ’環で示される「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子および窒素原子１個以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する４員ないし９員、好ましくは５員ないし９員、より好ましくは５または６員の含窒素複素環（例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアジン、オキサジン、モルホリン、チアゾリン、イソオキサゾリン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、オキサゾリン、イソオキサゾリジンなど）が挙げられ、好ましくは、炭素原子以外に窒素原子を１個または２個含有する６員の含窒素芳香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジンなど）および炭素原子以外に窒素原子を１個または２個含有する６員の含窒素非芳香族複素環（例えば、ジヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロピリミジンなど）などを挙げることができ、なかでもジヒドロピリミジン環が最も好ましい。
Ａ環（Ａ’環）で示される「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、例えば、
（i）ハロゲン原子、
（ii）シアノ基、
（iii）ヒドロキシ基、
（iv）ニトロ基、
（v）ホルミル基、
（vi）置換されていてもよいアミノ基（例えば、後述(vii)の置換されていてもよいアルキル基、後述(viii)の置換されていてもよいアリール基、後述(ix)の置換されていてもよいアルコキシ基、後述(xii)の置換されていてもよいカルボニル基、後述(xvi)の置換されていてもよいスルホニル基、後述(xvii)の置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、後述(xviii)の置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、ホルミル基などで置換されていてもよいアミノ基、環状アミノ基など、具体的には、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、または置換されていてもよいアルキル基でモノ−またはジ−置換されたアミノ基（具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（特に、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基）、ピリミジニルメチルアミノ基）、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含有していてもよい５ないし８員の環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ基など）、アルコキシ−カルボニルアミノ基（例えば、エトキシカルボニルアミノ基などのＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基など）、アリール−カルボニルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ基などのＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基など）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルアミノ基）、
（vii）置換されていてもよいアルキル基（例えば、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアリール基、アルコキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、複素環基、複素環−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいウレイド基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ基、アラルキルチオ基、アジド基などで置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基など）、
より具体的には
(a) メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキル基など）、
(b) ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基またはハロゲン化されたＣ３−８シクロアルキル基（例えば、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルなど）、
(c) アミノ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アミノメチル、２−アミノエチル基など）、
(d) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル基など）、
(e) カルボキシル基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル基など）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、tert−ブトキシカルボニルメチル基など）、
(g) ヒドロキシ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基など）、
(h) ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基などを有していてもよいＣ６−１４アリール基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ベンジルなど）、
(i) Ｃ１−６アルコキシ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メトキシメチル、メトキシエチルなど）、
(j) ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基などを有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ベンジルオキシメチルなど）、
(k) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチルなど）、
(l) Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メチルスルホニルアミノメチルなど）、
(m) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、エトキシカルボニルアミノエチル、tert−ブトキシカルボニルアミノエチル基など）、
(n) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニルアミノ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メトキシカルボニルカルボニルアミノメチル基など）、
(o) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アセチルオキシメチル基など）、
(p) 複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する３ないし１２員、好ましくは５または６員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基）でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、２−フリルメチル基など）、
(q)複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する３ないし１２員、好ましくは５または６員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基）−カルボニルアミノ基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基、
(r) (1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、(2)ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、(3)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えば、後述(viii)の置換されていてもよいＣ６−１４アリール基）で置換されていてもよいウレイド基でそれぞれ置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基、
(s) ニトロ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ニトロメチル、２−ニトロエチル等）、
(t) シアノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、シアノメチル、２−シアノエチル等）、
(u) Ｃ１−６アルキル−カルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アセチルメチル等）、
(v) Ｃ１−６アルキルチオで置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メチルチオ等）、
(w) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニル基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、フェニルアミノカルボニルメチル等）、
(x) カルボキシル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ベンゾイルアミノメチル等）、
(y) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、フェノキシメチル等）、
(z) ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ベンゾイルオキシメチル等）、
(aa) Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１４アラルキルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル等）、
(bb) Ｃ７−１６アラルキルチオ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ベンジルチオメチル等）、
(ee) アジド基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アジドメチル等）、など、
（viii）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、Ｃ１−６アルキル−ウレイド基などから選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基）、
（ix）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；ホルミル基；Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基；カルバモイル基；Ｃ１−６アルキルカルバモイル基；Ｃ６−１４アリール基；Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ７−１６アラルキルオキシ基；Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基；カルボキシ基またはカルボニル基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基；およびＣ６−１４アリールカルボニル基などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
（x）置換オキシ基（例えば、置換されていてもよいアラルキルオキシ基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、Ｃ１−３アルキレンジオキシおよびＣ６−１４アリールから選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、置換されていてもよいアリールオキシ基（例えば、ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；カルボキシル基；カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基；カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；ホルミル基；Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；アミノ基；モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基；および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいフェノキシ、ナフチルオキシ基などのＣ６−１４アリールオキシ基など）、アミノカルボニルオキシ基、モノ−またはジ−アルキルアミノ−カルボニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノ−カルボニルオキシ基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルオキシ基など）、ホルミルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基など）、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、複素環基−オキシ基（複素環基としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する３ないし１２員、好ましくは５または６員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基など）、
（xi）カルボキシル基、
（xii）置換されていてもよいカルボニル基（例えば、アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル基などのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基などのＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基など）、アリールオキシ−カルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル基などのＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基など）、Ｃ６−１４アリールオキシ基で置換されていてもよいアルキルカルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなどのＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、シクロアルキルカルボニル基（例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル基などのＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基など）、アリール−カルボニル基（例えば、ベンゾイルなどのＣ６−１４アリール−カルボニル基など）、アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなどのＣ７−１６アラルキル−カルボニル基など）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の芳香族複素環基−カルボニル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の芳香族複素環―カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環―カルボニル基）、
（xiii）置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基）、カルボキシル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいモノ−またはジ−アラルキル−カルバモイル基（例えば、ベンジルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基）など）、
（xiv）チオール基、
（xv）置換基を有するチオール基（例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ７−１６アラルキルチオ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環−チオ基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル−チオ基）、
（xvi）置換されていてもよいスルホニル基（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニル基など）、シクロアルキルスルホニル基（例えば、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルなどのＣ３−８シクロアルキルスルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのＣ６−１４アリールスルホニル基など）、アラルキルスルホニル基（例えば、ベンジルスルホニルなどのＣ７−１５アラルキルスルホニル基など））、
（xvii）置換されていてもよい（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基などから選ばれる置換基などで置換されていてもよい）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基（窒素原子以外に硫黄原子、酸素原子などのヘテロ原子を１ないし３個含有していてもよい５ないし８員の環状アミノ基を含む。例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなど）、
（xviii）置換されていてもよい（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基などから選ばれる置換基などで置換されていてもよい）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど）、
(xix) 置換されていてもよい（例えば、(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、(2)ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、および(3)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えば、前述(viii)の置換されていてもよいＣ６−１４アリール基で置換されていてもよい）から選ばれる置換基で置換されていてもよい）ウレイド基、
(xx) オキソ基などが用いられる。
Ａ環（Ａ’環）で示される「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい好ましい置換基としては、例えば、
（i）ハロゲン原子、
（ii）シアノ基、
（iii）ヒドロキシ基、
（iv）ニトロ基
（v）置換されていてもよいアミノ基（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基等）、
（vi）置換されていてもよいアルキル基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、
（vii）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基）、
（viii）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、カルボキシ基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基およびＣ６−１４アリールカルボニル基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
（ix）置換されていてもよいアラルキルオキシ基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、
（x）チオール基、
（xi）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（xii）Ｃ７−１６アラルキルチオ基、
（xiii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環−チオ基、
（xiv）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル−チオ基
（xv）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（xvi）カルバモイル基、
（xvii）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
（xviii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、
（xix）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基などがあげられる。
Ａ環（Ａ’環）が有していてもよいより好ましい置換基には、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基などが含まれる。
なかでも、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基などが特に好ましい。
Ａ環（Ａ’環）の置換基は、環上の任意の置換可能な位置に存在していてもよく、２個以上の置換基が存在する場合には、置換基は同一または異なっていてもよく、その個数は０〜４個程度であってもよい。置換基の個数は０〜３個程度であるのが好ましい。
Ａ環が窒素原子を有する場合、４級アンモニウム塩を形成していてもよく、例えば、ハロゲンイオン（例えば、Ｃｌ−，Ｂｒ−，Ｉ−など）、硫酸イオン、ヒドロキシイオンなどの陰イオンと塩を形成していてもよい。
（２）「Ｂ環（Ｂ’環）」
Ｂ環は、置換されていてもよい単環式同素環または置換されていてもよい単環式複素環であり、Ｂ’環は、置換されていてもよい同素環または置換されていてもよい複素環である。
Ｂ環で示される「単環式同素環（炭素原子からなる単環式の炭化水素）」としては、例えば、３ないし１０員、好ましくは５ないし９員の単環式の炭化水素、より好ましくは５または６員の単環式の炭化水素などが挙げられ得、具体的には、例えば、ベンゼン、Ｃ３−１０シクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）、Ｃ４−１０シクロアルケン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテンなど）などが用いられる。なかでも、Ｂ環としては、例えば、ベンゼン、シクロヘキサンなどの６員の単環式同素環が好ましく、特にベンゼン環が好ましい。
Ｂ’環で示される「同素環（炭素原子からなる環状炭化水素）」としては、例えば、３ないし１４員の環状炭化水素などが挙げられ得、具体的には、例えば、Ｃ６−１４アリール環、Ｃ３−１０シクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）、Ｃ４−１０シクロアルケン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテンなど）などが用いられる。
具体的には、前記した単環式同素環の他、インデン、ナフタレン、アントラセン、フルオレン、フェナントレンおよびこれらの誘導体（例えば、これらの（部分）水素化物など）などが用いられる。
Ｂ環で示される「単環式複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子などから選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する３ないし９員の単環式複素環、好ましくは５ないし９員の単環式複素環、より好ましくは５または６員の単環式複素環、特に好ましくは５または６員の単環式芳香族複素環が挙げられ得る。具体的には例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ピロリン（ジヒドロピロール）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、モルホリン、チアゾリン（ジヒドロチアゾール）、イソチアゾリジン（ジヒドロイソチアゾール）、イソオキサゾリン（ジヒドロイソオキサゾール）、チアゾリジン（テトラヒドロチアゾール）、イソチアゾリジン（テトラヒドロイソチアゾール）、イソオキサゾリジン（テトラヒドロイソキサゾール）、フラン、チオフェン、ピラン、ジオキサン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどが挙げられ得る。
好ましい単環式複素環としては、例えば、（i）炭素原子以外に窒素原子を１個または２個含有する６員の単環式含窒素複素環（例えば、ピリジン、ピラジン環など）または（ii）炭素原子以外に硫黄原子を１個含む５員の単環式含硫黄複素環（例えば、チオフェン環など）などが挙げられ得るが、特にチオフェン環が好ましい。
Ｂ’環で示される「複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子などから選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する３ないし１２員の複素環が用いられ、具体的には前記した単環式複素環の他、芳香族縮合複素環などが用いられる。
芳香族縮合複素環基としては、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、クマリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、ナフチリジン、アクリジン、チアントレン、フェノキサジン、フェノチアジン、プリン、キサンチン、キサンテン、プテリジンなどの８ないし１２員の芳香族縮合複素環（好ましくは、前記した５または６員の単環式芳香族複素環がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環）などが挙げられ得る。
Ｂ環で示される「単環式同素環」および「単環式複素環」、ならびにB’環で示される「同素環」および「複素環」が有していてもよい置換基としては、前記したＡ環（Ａ’環）が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられ得る。
Ｂ環（Ｂ’環）で示される「同素環または複素環」が有していてもよい好ましい置換基としては、例えば、
（i）ハロゲン原子、
（ii）シアノ基、
（iii）ヒドロキシ基、
（iv）ニトロ基、
（v）置換されていてもよいアミノ基（例えば、(a)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、(b)Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ基、(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、(d)Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基および(e)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基等）、
（vi）置換されていてもよいアルキル基（例えば、(a)ハロゲン原子、(b)Ｃ１−６アルコキシ基、(c)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基、(d)カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル、シアノ基、ハロゲンまたはカルボキシル−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ、(e)カルボキシル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニル、(f)カルボキシル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ、(g)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ、(h)ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ、(i)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、(j)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ、(k)Ｃ７−１６アラルキルチオ、(l)アジド基、(m)シアノ基、(n) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、(o)ヒドロキシ基などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、
（vii）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基、カルボキシル基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基）、
（viii）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)Ｃ３−７シクロアルキル基、(d)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、(e)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、(f)カルボキシ基またはカルボニル基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基および(g)Ｃ６−１４アリールカルボニル基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
（ix）置換されていてもよいアラルキルオキシ基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、
（x）置換されていてもよいアリールオキシ基（例えば、(a)ハロゲン原子、(b)シアノ基、(c)カルボキシル基、(d)カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、(e)カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、(f)アミノ基、(g)Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、(h)カルバモイル基、(i)ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを有していていもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、(j)Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および(k)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基）、
（xi）チオール基、
（xii）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（xiii）Ｃ７−１６アラルキルチオ基、
（xiv）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環−チオ基、
（xv）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル−チオ基、
（xvi）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（xvii）カルバモイル基、
（xviii）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
（xix）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、
（xx）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、など
(xxi)カルボキシル基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルバモイル基、
(xxii)オキソ基などが挙げられ得る。
Ｂ環が有していてもよいより好ましい置換基には、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニル、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシなどで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、置換されていてもよいアリールオキシ基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基）、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基およびＣ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基などが含まれる。
なかでもハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、置換されていてもよいアリールオキシ基（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基）、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基およびＣ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基などが好ましい。
特に、(1) Ｃ１−６アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、(10)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基および(11)ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基などが好ましい。
Ｂ環の置換基は、環上の任意の置換可能な位置に存在していてもよく、２個以上の置換基が存在する場合には、置換基は同一または異なっていてもよく、その個数は０〜４個程度であってもよい。置換基の個数は０〜３個程度であるのが好ましい。
Ｂ環が窒素原子を有する場合、４級アンモニウム塩を形成していてもよく、例えば、ハロゲンイオン（例えば、Ｃｌ−，Ｂｒ−，Ｉ−など）、硫酸イオン、ヒドロキシイオンなどの陰イオンと塩を形成していてもよい。
（３）Ｒ１、Ｒ２
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。
Ｒ１およびＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基などが挙げられ得、好ましくはアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基、特に好ましくはアルキル基である。
「アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のものが用いられ、好ましくは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数１〜４の直鎖状または分枝状のアルキル基が用いられる。
「アルケニル基」としては、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニルなどの炭素数２〜６のアルケニル基が用いられ、好ましくは、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニルなどの炭素数２〜４のアルケニル基が用いられる。
「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニルなどの炭素数２〜６のアルキニル基が用いられ、好ましくは、例えば、エチニル、プロピニルなどの炭素数２〜４のアルキニル基が用いられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのＣ３−８シクロアルキル基が用いられ、好ましくは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基が用いられる。
「アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどの炭素数６〜１４のアリール基が用いられ、好ましくは、例えば、フェニル、ナフチルなどの炭素数６〜１０のアリール基が用いられる。
Ｒ１およびＲ２で示される「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、具体的には、
（i）ハロゲン原子、
（ii）シアノ基、
（iii）ヒドロキシ基、
（iv）上記の置換されていてもよいアミノ基（前述のＡ環で示される「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいアミノ基」と同様）、
（v）上記の置換されていてもよいアルキル基（「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいアルキル基」と同様）、
（vi）上記の置換されていてもよいアラルキルオキシ基（「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいアラルキルオキシ基」と同様）、
（vii）上記の置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（前述のＡ環で示される「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」と同様）、
（viii）上記の置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（前述のＡ環で示される「置換されていてもよい含窒素複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」と同様）、
（ix）チオール基、
（ｘ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（xi）Ｃ７−１６アラルキルチオ基、
（xii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環−チオ基、
（xiii）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（xiv）カルバモイル基、
（xv）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
（xvi）上記のモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル−チオ基、
（xvii）ニトロ基、
（xviii）カルボキシル基、
（xix）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基および
（xx）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基などが挙げられ得る。
Ｒ１およびＲ２としては、それぞれ水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基が好ましい。
「置換されていてもよい低級アルキル基」としては、例えば、前記した「置換されていてもよいアルキル基」の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル）などが用いられる。
Ｒ１およびＲ２としては、特に水素原子が好ましい。
前記Ａ環およびＢ環が関与する式
Figure 0004848286
で表される部分構造、または前記Ａ’環およびＢ’環が関与する式
Figure 0004848286
で表される部分構造としては、上述した前記Ａ環、Ｂ環およびＺの好ましい態様を組み合わせたもの、前記Ａ’環、Ｂ’環およびＺの好ましい態様を組み合わせたものが用いられる。特に、
Figure 0004848286
Figure 0004848286
Figure 0004848286
などが好ましい。
より具体的には、式
Figure 0004848286
Figure 0004848286
Figure 0004848286
などが好ましい。とりわけ、
Figure 0004848286
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である。〕
が好ましく、特に
Figure 0004848286
が好ましい。
さらに、
Figure 0004848286
もまた好ましい態様である。
特に好ましい態様として、
Figure 0004848286
〔式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ(1) Ｃ１−６アルキル基、(2)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(6)カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基または(10)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基である。〕が挙げられ得る。
（４）「Ｘ」および「Ｙ」
Ｘは置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーであり、Ｙは結合手または置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサーである。
式[Ｉ]の
Figure 0004848286
で表される部分構造が
Figure 0004848286
である場合、Ｘは置換されていてもよい炭素原子数１、３または４のスペーサーである。
ＸまたはＹに含まれる元素としては、炭素原子の他、窒素原子、硫黄原子、酸素原子などから選ばれるヘテロ原子などがあげられ得る。結合の種類としては、単結合の他、２重結合および３重結合を含むことができる。
ＸまたはＹで示される「置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサー」の「原子数１ないし６のスペーサー」としては、具体的には、脂肪族炭化水素基で代表される―（ＣＲX1ＲX2―）ｗ−（ここでRX1、RX2は同一または異なって、それぞれ水素原子または同一または異なる置換基であり、ｗは「Ｘ」または「Ｙ」について１ないし６の整数である。）、―ＮＲX1−、―Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲX1ＣＯ−、−ＣＯＮＲX1−，―ＣＲX1ＲX2Ｓ−，―ＳＣＲX1ＲX2−、―ＯＣＲX1ＲX2−、―ＣＲX1ＲX2Ｏ−、−ＮＲX1ＮＲX2−、−ＣＲＸ１ＲＸ２ＣＲＸ３ＲＸ４−、−ＮＲX1ＳＯ２−、―ＳＯ２ＮＲX1−、−ＣＲX1ＣＯ−，−ＣＯＣＲX1−、−ＮＲX1ＣＲX2ＣＲX3ＮＲX4−、−ＣＲX1−ＣＯ−ＮＲX2−ＮＲX3−，―ＮＲX1ＣＲX2ＣＲX3ＮＲX4−、―ＮＲX1ＮＲX2ＣＳＮＲX3−，―ＮＲX1ＮＲX2ＣＯＮＲX3−、―ＲX1Ｃ＝ＣＲX2−，−Ｎ＝Ｎ−，―ＣＲX1＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲX1−、−ＮＲX1−Ｎ＝ＣＲX2−、−ＮＲX1−ＮＲX2−ＣＯ−ＣＲX3＝ＣＲX4−、−Ｎ＝ＮＣＯＣＲX1ＲX２−，−Ｎ＝ＮＣＳＣＲX1ＲX２−、−Ｎ＝ＮＣＯＣＲX1ＲX2―、−Ｎ＝ＮＣＯＮＲX1−，−Ｎ＝ＮＣＳＮＲX1−などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含んだ任意の結合様式、またそれらの任意の組み合わせ（ここでRX３およびRX４は上記RX1、RX2と同義である。）。
Ｒｘ１〜Ｒｘ４で示される「置換基」としては、前記Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどに加えて、オキソ基、チオキソ基なども含まれ得る。
ＸまたはＹで示される「置換されていてもよい原子数１ないし６のスペーサー」の「置換基」としては、例えば、前記Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどに加えて、オキソ基、チオキソ基などがあげられ得る。置換基が存在する場合、置換基は（１）ハロゲン原子、（２）i）ハロゲン原子、ii）Ｃ１−６アルコキシ基、iii）ニトロ基、iv）シアノ基、v)ヒドロキシ基、vi)アミノ基、vii)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、viii)カルボキシル基、ix)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびx)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシ基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）ヒドロキシ基、（６）アミノ基、（７）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（８）カルボキシル基、（９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基および（１０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基などから選ばれる１または２個の置換基、あるいはオキソ基またはチオキソ基であることが好ましい。
上記した中でも、ＸまたはＹとしては、例えば、前記した置換されていてもよい、式 −(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１−(ＣＨ２)ｍ−［Ｘ１はＯ、ＮＲ３（Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基である。）、ＳＯ２またはＣＨ２であり、ｎおよびｍはそれぞれ０ないし３の整数であり、ｎ＋ｍ＜６である。］で示されるスペーサーまたは置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基が好ましい。なかでも、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基（特にメチレン基）が好ましく、特に無置換のＣ１−６アルキレン基（特にメチレン基）が好ましい。
（５）「Ｃ環（Ｃ’環）」
Ｃ環は（１）置換されていてもよい同素環または（２）式
Figure 0004848286
（Ｘ’はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＣＨ２である）
で表される環以外の置換されていてもよい複素環であり、Ｃ’環は置換されていてもよい同素環または複素環である。
Ｃ環またはＣ’環で示される「同素環」としては、前記のＢ’環で示される「同素環」について例示したものと同様のものが用いられる。なかでも、ベンゼン環、シクロヘキセン環などの６員の同素環が好ましく、特にベンゼン環などが好ましい。
Ｃ環で示される「複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子などから選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する３ないし１２員の複素環（具体的には、Ｂ’環で例示した単環式複素環、芳香族縮合複素環）、好ましくは炭素原子以外に窒素原子を１ないし３個含む３員ないし９員、好ましくは５員ないし９員、より好ましくは５または６員の複素環であって、式
Figure 0004848286
（Ｘ’はＳ、Ｏ、ＳＯまたはＣＨ２である）で表される環以外のものが用いられる。具体的には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアジン、オキサジン、モルホリン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ジオキサン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、クマリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、ナフチリジン、アクリジン、チアントレン、フェノキサジン、フェノチアジン、プリン、キサンチン、キサンテン、プテリジンなどがあげられ得る。
Ｃ’環で示される「複素環」としては、前記のＢ環で示される「複素環」と同様のものが用いられる。
上記した中でも、Ｃ環またはＣ’環としては、例えば、（i）炭素原子以外に窒素原子を１または２個含有する６員の含窒素複素環（例えば、ピリジン、ピラジン環など）または（ii）炭素原子以外に硫黄原子を１個含む５員の芳香族含硫黄複素環（例えば、チオフェン環など）などがあげられ得るが、特にピリジン環が好ましい。
Ｃ環（Ｃ’環）が有していてもよい置換基としては、前記したＡ環（Ａ’環）が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。なかでも、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）シアノ基、
（iii）ホルミル基、
（vi）置換されていてもよいアミノ基（例えば、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、エトキシカルボニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよび炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基；アルキル基でモノ−またはジ−置換されたアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（特に、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基）；ホルミルアミノ基、ピリミジニルメチルアミノ基など）、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含有していてもよい５ないし８員の環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基など）など）、アリール−カルボニルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ基などのＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基など）、アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ基などのＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基など）、
（v）置換されていてもよいアルキル基（例えば、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アリール基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、複素環基、アルキルスルホニルアミノ基、ウレイド基、アルキルウレイド基および複素環−カルボニルアミノ基などで置換されていてもよいアルキル基またはシクロアルキル基など）、
より具体的には、
(a) メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基またはシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキル基など）、
(b)ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルなど）、
(c) それぞれアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アミノメチル、２−アミノエチル基など）、
(d) それぞれモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル基など）、
(e)それぞれカルボキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル基など）、
(f) それぞれＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、tert−ブトキシカルボニルメチル基など）、
(g) それぞれヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基など）、
(h)それぞれＣ６−１４アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ベンジルなど）、
(i)それぞれＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基、
(j) それぞれＣ７−１６アラルキルオキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、ベンジルオキシメチルなど）、
(k) それぞれＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチルなど）、
(l) それぞれＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、エトキシカルボニルアミノエチル、tert−ブトキシカルボニルアミノエチル基など）、
(m) それぞれＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、アセチルオキシメチル基など）、
(n) それぞれ複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する５または６員芳香族複素環基）で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、２−フリルメチル基など）、
(o)それぞれＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基、
(p)それぞれウレイド基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基、
(q)それぞれＣ１−６アルキル−ウレイド基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基、
(r)それぞれ複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリルなどの、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する３ないし１２員、好ましくは５または６員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基）−カルボニルアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基など、
（vi）置換されていてもよいアリール基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルを有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびＣ１−６アルキル−ウレイド基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基）、
（vii）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、
（viii）置換されていてもよいアルコキシ基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基およびＣ１−６アルキルを有していてもよいカルバモイル基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
（ix）それぞれ置換されていてもよい、アリールオキシ基（例えば、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基）、アラルキルオキシ基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルキレンジオキシおよびＣ６−１４アリールから選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環オキシ基、ホルミルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、モノ−またはジ−アルキルアミノ−カルボニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノ−カルボニルオキシ基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルオキシ基など）、アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基など）、
（x）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど）、
（xi）置換されていてもよい（例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基などから選ばれる置換基などで置換されていてもよい）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなど）、
（xii）置換されていてもよいチオール基（例えば、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなどの、フッ素、塩素などのハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（特にＣ１−４アルキルチオ基）など））、
（xiii）カルボキシル基、
（xiv）置換されていてもよいカルボニル基（例えば、アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル基などのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基などのＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基など）、アリールオキシ−カルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル基などのＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基など）、アルキルカルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなどのＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、シクロアルキルカルボニル基（例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル基などのＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基など）、アリール−カルボニル基（例えば、ベンゾイル基などのＣ６−１４アリール−カルボニル基など）、
（xv）置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル基などのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基など））、
（xvi）置換されていてもよいスルホニル基（例えば、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基などのＣ１−６アルキルスルホニル基など）、シクロアルキルスルホニル基（例えば、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル基などのＣ３−８シクロアルキルスルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル基などのＣ６−１４アリールスルホニル基など）、アラルキルスルホニル基（例えば、ベンジルスルホニル基などのＣ７−１５アラルキルスルホニル基など））、
(xvii)Ｃ１−６アルキル−ウレイド基（例、メチルウレイド）、
(xviii)ニトロ基
などが好ましく、
さらには、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）シアノ基、
（iii）置換されていてもよいアミノ基（例えば、Ｃ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよび炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基；モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基）、
（iv）置換されていてもよいアルキル基（例えば、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニルアミノ、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基およびＣ１−６アルキル−ウレイドから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、
（ｖ）置換されていてもよいアリール基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルを有していてもよいアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシルおよびＣ１−６アルキル−ウレイドから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基）、
（vi）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、
（vii）置換されていてもよいアルコキシ基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基およびＣ１−６アルキルを有していてもよいカルバモイル基から選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基）、
（viii）置換されていてもよいアリールオキシ基（例えば、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基）、
（ix）置換されていてもよいアラルキルオキシ基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルキレンジオキシおよびＣ６−１４アリールから選ばれる置換基などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、
（ｘ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−オキシ基、
（xi）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、
（xii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、
（xiii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(xiv)ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、
(xv)ニトロ基
などが好ましい。
Ｃ環（Ｃ’環）が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基（例えば、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニルアミノ、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基およびＣ１−６アルキル−ウレイドから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基などが好ましい。
なかでも、特に、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基などがより好ましい。
Ｃ環またはＣ’環の置換基は、環上の任意の置換可能な位置に存在していてもよく、２個以上の置換基が存在する場合には、置換基は同一または異なっていてもよく、その個数は０〜４個程度であってもよい。置換基の個数は０〜３個程度であるのが好ましい。
Ｃ環またはＣ’環が窒素原子を有する場合、４級アンモニウム塩を形成していてもよく、例えば、ハロゲンイオン（例えば、Ｃｌ−，Ｂｒ−，Ｉ−など）、硫酸イオン、ヒドロキシイオンなどの陰イオンと塩を形成していてもよい。
式[Ｉ]または［Ｉ’］で表される化合物としては、上記した各記号の好ましい態様を任意に組み合わせた化合物が好ましく用いられる。なかでも、
（１−１）式
Figure 0004848286
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、
（ii）ハロゲン原子、
（iii）シアノ基、
（iv）ヒドロキシ基、
（ｖ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、（ｂ）Ｃ６−１４アリールオキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基および（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（vi）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｃ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基および（ｄ）カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（vii）Ｃ６−１４アリール基、
（viii）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキル基、（ｄ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、（ｅ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５ないし８員の芳香族複素環基、（ｆ）カルボキシ基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基および（ｇ）Ｃ６−１４アリールカルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ix）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）カルボキシル基、（ｄ）カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、（ｅ）カルボキシル基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｆ）アミノ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（ｈ）カルバモイル基、（ｉ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、（ｊ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を有していてもよいアミノ−スルホニルアミノ基および（ｋ）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、
（x）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、
（xi）チオール基、
（ｘii）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（xiii）Ｃ７−１６アラルキルチオ基
（xiv）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環−チオ基、
（xv）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（xvi）カルバモイル基、
（xvii）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−チオカルボニルオキシ基、
（xviii）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル−チオ基、
（xix）ニトロ基または
（xx）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基であり、
Ｃ’環は、
(i)ハロゲン原子、
（ii）シアノ基、
（iii）（ａ）Ｃ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル、（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよび（ｇ）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（iv）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、（ｄ）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルアミノ、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニルアミノ基、（ｆ）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個有する５ないし８員の芳香族複素環−カルボニルアミノ、（ｇ）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｖ）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルを有していてもよいアミノ、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシおよび（ｄ）カルボキシルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（vi）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、
（vii）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、（ｄ）カルボキシル、（ｅ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、（ｆ）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基および（ｇ）Ｃ１−６アルキルを有していてもよいカルバモイルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（viii）（ａ）ハロゲン原子および（ｂ）Ｃ１−６アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
（ix）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルを有していてもよいアミノ、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシおよび（ｄ）カルボキシルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
（x）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−３アルキレンジオキシおよび（ｄ）Ｃ６−１４アリールから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、
（ｘi）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−オキシ基、
（xii）ハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、
（xiii）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、
（xiv）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基および
(xv)Ｃ１−６アルキルウレイド基
から選ばれる置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール環または窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の複素環基であり、
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素原子である場合、Ｃ’環は、前記の置換基を有する、芳香環または窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する複素環である、
で表される化合物、または
（１−２）式
Figure 0004848286
式中、Ｒ8、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、
（ii）カルボキシルを有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ、カルボキシル基を有していてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルまたはカルボキシルを有していてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(iii)カルボキシルを有していてもよいＣ６−１４アリール基、
(iv)カルボキシルを有していてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基または
(v)Ｃ７−１６アラルキルカルボニルで置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｃ’’環は、
（ｉ）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環またはハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、（ｃ）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルチオを有していてもよいＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール環または、
(ii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基である、
で表される化合物、
さらには、
（２）実施例１〜４１５の化合物などが好ましく用いられる。
（６）互変異性
さらに、式[Ｉ]で表される化合物およびその塩は互変異性体を生じるが、いずれの互変異性体も本発明の範囲に含まれ、式[Ｉ]で表される化合物およびその塩は、溶媒和物、水和物、無溶媒和物および無水和物のいずれであっても良い。
（７）上記の組み合わせにより生じる種々の構造を有する化合物から、N-{(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミドおよび6-クロロ-N-((1S,2R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-{[(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドは除かれる。
本発明は、さらに式［Ｉ］で表される化合物またはその塩の製造方法を提供する。
式［Ｉ］で表される化合物またはその塩およびその原料化合物は、自体公知の方法によって、例えば、以下のスキームに示される方法などによって製造できる。以下、「室温」は通常０ないし３０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物[Ｉ]の塩と同様のものなどがあげられ得る。
各工程で得られた化合物は、反応混合物のままか粗製物として次の反応に用いることができる。これら化合物は、常法に従って反応混合物から単離することもでき、また、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以下にその反応スキームを示す。式中の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることもできる。
［スキーム１］
Figure 0004848286
式中、Ｌは脱離基であり、その他の各記号は上記で定義した通りである。
（工程１）
化合物［ＩＩ］を化合物［ＩＩＩ］でアミド化して化合物［Ｉ］を得る。
ここで、式［ＩＩ］で表される化合物中のＬで表される脱離基としては、例えば、アルコキシ基（メトキシ、エトキシなどのＣ１−６アルコキシ基）、置換されていてもよいアラルキルオキシ基（ベンジル基、p-ニトロベンジルオキシ基などのニトロ基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基）、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基）、アシルオキシ基（アセトキシ、ベンゾイルオキシなどの、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基またはＣ６−１４アリールカルボニルオキシ基）、ヘテロ環あるいはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基などがあげられ得る。本反応においては、式［ＩＩ］で表される化合物またはそれらの塩１モルに対して式［ＩＩＩ］で表される化合物またはその塩が１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モル用いられる。
本反応では、反応溶媒として、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが、単独あるいはこれらの２種以上の混合溶媒として用いられる。
また本反応では、塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの脂肪族アミン、ピリジンなどの芳香族アミンなど）などを用いることができる。用いられる塩基の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし１０モル、好ましくは０．２ないし５モルである。反応は通常−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃の温度範囲で行われ、反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約１ないし９６時間、好ましくは１ないし４８時間である。
式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩は、自体公知の方法またはそれに準じた方法により容易に製造できる。例えば、４−オキソ−３、４−ジヒドロ-キナゾリン−２−カルボン酸エチルは、ジャーナルオブオーガニックケミストリー（J. Org. Chem.）２７巻、４６７２−４６７４頁、１９６２年に記載された公知化合物である。
Ａ環がピリミジン環である場合には、以下のスキーム記載の方法に準じて化合物を得ることができる。
［スキーム２］
Figure 0004848286
式中、Q１およびQ２は、それぞれアルコキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基であり、Q３は酸素原子または窒素原子であり、その他の各記号は上記で定義した通りである。
Q1またはQ2で示されるアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシなどのＣ１−６アルコキシ基などが用いられる。
（工程２）
Q１がNH2である場合、化合物［ＩＶ］と化合物［Ｖ］とから、自体公知の方法に準じて目的化合物を製造することができる。ここで、式［V］で表される化合物またはその塩を、式［ＩV］で表される化合物またはそれらの塩１モルに対して１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モル用いることができ、溶媒としては、上記工程１で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
［スキーム３］
Figure 0004848286
式中、各記号は上記で定義した通りである。
（工程３）
Q１がアルコキシである化合物は、化合物［ＩＶ］と化合物［Ｖa］とから、自体公知の方法に準じて製造することができる。ここで、式［Va］で表される化合物またはその塩を、式［ＩV］で表される化合物またはそれらの塩１モルに対して１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モル用いることができる。溶媒としては、上記工程１で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
また本反応では、酸を添加することによって反応を有利に進めることができる。このような酸としては、例えば、無機酸（塩酸、臭素酸、硫酸など）、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸などの脂肪族カルボン酸など）などがあげられ得る。用いられる酸の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式［ＩＶ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし５０モル、好ましくは０．５ないし１０モルである。反応は通常−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃の温度範囲で行われ、反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約１ないし９６時間、好ましくは１ないし４８時間である。
［スキーム４］
Figure 0004848286
式中、各記号は上記で定義した通りである。
（工程４および工程５）
化合物［ＩＶ］のアミノ基をアシル化し、得られた化合物［ＶI］を酸あるいは塩基存在下に環化させることによって、目的化合物を製造することができる。化合物［IＶ］から化合物［VI］へのアシル化反応の溶媒としては、上記工程で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
また本反応では、塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、上記工程１で例示した塩基と同様のものを用いることができる。用いられる塩基の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式［ＩＶ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし１０モル、好ましくは０．２ないし５モルである。反応は通常−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃の温度範囲で行われ、反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約１ないし９６時間、好ましくは１ないし４８時間である。
化合物［ＶI］から化合物［IIa］への環化反応の溶媒としては、上記工程１で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
また本反応では、酸を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような酸としては、上記工程３で例示した酸と同様のものが用いられ得る。用いられる酸の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式［ＶＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし５０モル、好ましくは０．５ないし１０モルである。反応は通常−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃の温度範囲で行われる。反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約１ないし９６時間、好ましくは１ないし４８時間である。
［スキーム５］
Figure 0004848286
式中、各記号は上記で定義した通りである。
（工程６および工程７）
L１がOHである場合、化合物［IV］を環化してオキサジン環化合物［VII］を得、化合物［VII］をアンモニアまたはアンモニウム塩で処理して化合物［IIa］を得る。化合物［IＶ］から化合物［VII］へのオキサジン環化反応の溶媒としては、上記工程１で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
また本反応では、塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、上記工程１で例示した塩基と同様のものを用いることができる。用いられる塩基の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式［ＩＶ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし１０モル、好ましくは０．２ないし５モルである。反応は通常−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃の温度範囲で行うことができる。反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約１ないし９６時間、好ましくは１ないし４８時間である。
化合物［ＶII］から縮合ピリミジン化合物［IIa］を得る反応のための溶媒としては、上記工程１で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
また本反応では、塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、上記工程１で例示した塩基と同様のものを用いることができる。
化合物［Ｉ］の製造において、Ｂ環が脱離基Ｌ２を有する場合、該化合物は求核置換反応により製造することもできる。
［スキーム６］
Figure 0004848286
式中、L2は脱離基であり、Rは、B環が有していてもよい置換基であり、他の記号は上記で定義した通りである。
（工程８）
脱離基Ｌ２としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素など）、アルコキシ基（メトキシ、エトキシなどのＣ１−６アルコキシ基）、アシル基（アセチル、ベンゾイルなどの、Ｃ１−６アルカノイル基またはＣ６−１４アリールカルボニル基）などが挙げられ得る。求核剤としては、アミン、アルコキシドや炭素求核剤を挙げることができる。
本反応において、式［VＩＩＩ］で表される化合物またはその塩は、式［Ｉb］で表される化合物またはそれらの塩１モルに対して１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルの量で用いられ得る。反応溶媒としては、上記工程で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
また本反応では、塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、上記工程１で例示した塩基と同様のものが用いられ得る。用いられる塩基の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式［ＶＩＩＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし１０モル、好ましくは０．２ないし５モルである。反応は通常−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃の温度範囲で行われる。反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約１ないし９６時間、好ましくは１ないし４８時間である。
Ａ環がピリジンである場合、以下のスキーム記載の方法に準じて化合物を得ることができる。
［スキーム７］
Figure 0004848286
式中、R12、R13、R14は、同一または異なって、それぞれC1-3アルキルであり、その他の記号は上記で定義した通りである。
（工程９）
縮合ピリジン環化合物［ＩＩa］は、化合物［ＩＸ］と化合物［Ｘ］とから製造することができる。
本反応においては、式［Ｘ］で表される化合物またはその塩は、式［ＩＸ］で表される化合物またはそれらの塩１モルに対して１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルの量で用いられ得る。反応溶媒としては、上記工程１で例示した溶媒と同様のものを用いることができる。
また本反応では、塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、上記工程１で例示した塩基と同様のものを用いることができる。用いられる塩基の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常式［ＩＸ］で表される化合物またはその塩１モルに対し０．１ないし１０モル、好ましくは０．２ないし５モルである。反応は通常−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃の温度範囲で行われる。反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約１ないし９６時間、好ましくは１ないし４８時間である。
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基またはヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられる保護基で保護されていてもよい。この場合、必要に応じて、反応後に、保護基を除去して目的化合物を得ることができる。このような保護基は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法またはその類似の方法によって導入あるいは除去することができる。
上記の反応に、さらに所望により、公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、環化反応、炭素鎖延長反応および置換基交換反応の１つまたはそれ以上を組み合わせてもよく、それによって、化合物［Ｉ］を製造することもできる。
化合物［Ｉ］は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
化合物［Ｉ］が遊離化合物として得られる場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られる場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
化合物［Ｉ］の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられ得る。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられ得る。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロへキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられ得る。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられ得る。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ得る。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ得る。このうち、薬学的に許容しうる塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、および酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ得る。
本発明の化合物［Ｉ］はプロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等との反応の結果として化合物［Ｉ］に変換される化合物を意味する。すなわち、該化合物は、酵素的に酸化、還元、加水分解等によって、あるいは、胃酸等による加水分解によって、化合物［Ｉ］に変換される。
化合物［Ｉ］のプロドラッグとしては、化合物［Ｉ］のアミノ基をアシル化、アルキル化またはりん酸化に供することによって得られる化合物（例、化合物［Ｉ］のアミノ基を、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化に供することによって得られる化合物など）；化合物［Ｉ］の水酸基を、アシル化、アルキル化、りん酸化およびほう酸化に供することによって得られる化合物（例、化合物［Ｉ］の水酸基を、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化に供することによって得られる化合物など）；化合物［Ｉ］のカルボキシル基を、エステル化またはアミド化に供することによって得られる化合物（例、化合物［Ｉ］のカルボキシル基を、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチル−エステル化、ジメチルアミノメチル−エステル化、ピバロイルオキシメチル−エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル−エステル化、フタリジル−エステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−エステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチル−エステル化およびメチルアミド化に供することによって得られる化合物など）。
これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物［Ｉ］から製造することができる。
また、化合物［Ｉ］のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」、第７巻（分子設計）、１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物［Ｉ］に変換される化合物であってもよい。
本発明の化合物［Ｉ］またはその塩あるいはそのプロドラッグ（以下化合物[Ｉ]と略記する）は、優れたＭＭＰ阻害作用、特にＭＭＰ−１３阻害作用を有する。
また、本発明の化合物［Ｉ］は、毒性が低く、安全である。
従って、優れたＭＭＰ阻害作用、特にＭＭＰ−１３阻害作用を有する本発明の化合物［Ｉ］は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する総てのＭＭＰ関連疾患、例えば、関節疾患（例えば、変形関節症、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）など）、骨粗鬆症、癌（例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病などの腫瘍など）、歯周病、角膜潰瘍、慢性潰瘍、病的骨吸収（ページェット病など）、腎炎、血管新生、動脈瘤、動脈硬化、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、自己免疫疾患（クローン病、シェーグレン病など）、癌の浸潤・転移などの安全な予防・治療薬、または避妊薬として、特に変形性関節症または関節リウマチの予防、治療薬として有用である。
本発明の化合物［Ｉ］を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などのいずれの固形製剤、および、シロップ剤、乳剤、注射剤などのいずれの液剤であってもよい。
本発明の医薬製剤は、製造すべき製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの任意の慣用の方法によって製造することができる。このような医薬製剤の製造に関して、例えば、日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放製剤に成形してもよい。該徐放製剤は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準じて調製することができる。
本発明の医薬製剤において、化合物［Ｉ］の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全重量に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％である。
本発明の化合物［Ｉ］を前記の医薬製剤として用いる場合、単独で用いてもよく、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビヤゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、および必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合して使用してもよい。該化合物は、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤に処方することができ、経口的または非経口的に投与することができる。さらに、化合物［Ｉ］は、局所投与用の製剤の形態で、すなわち関節疾患の患部に直接投与することができる。後者の場合は、注射剤が好ましい。化合物［Ｉ］はまた、局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器およびオンサイト（関節の近傍）経路用の剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）として投与することもできる。
例えば、化合物［Ｉ］を分散剤（例、Tween ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と混合して水性懸濁剤とすることにより、実用的な注射用製剤を得ることができる。さらに、このようにして得られた製剤は、ゴマ油、コーン油などの植物起源の油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散することによって、油中の懸濁剤として実際に使用できる注射剤とされる。
とりわけ、このような製剤が、局所投与のために関節疾患の患者の関節腔内へ直接投与される場合には、製剤は、分散媒としての注射用ヒアルロン酸製剤（例えば、科研製薬製：アルツ注）に化合物［Ｉ］を分散することにより調製することができる。分散媒中に用いられるヒアルロン酸は、その非毒性塩を用いてもよく、その例としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩があげられ、とりわけナトリウム塩が好ましく用いられる。ヒアルロン酸またはその非毒性塩の分子量は、約２０万ないし約５００万（粘度法により測定）、好ましくは約５０万ないし約３００万、さらに好ましくは約７０万ないし２５０万である。
本分散剤におけるヒアルロン酸またはヒアルロン酸ナトリウムの最終濃度は、各種操作および投与の容易さなどの観点から、粘度として１％（Ｗ／Ｖ）未満が適当であり、好ましくは約０.０２ないし１％未満、さらに好ましくは約０.１ないし１％（Ｗ／Ｖ）である。
上記分散媒には、自体公知の方法により、ｐＨ調節剤、局所麻酔剤、抗生物質、溶解補助剤、等張化剤、吸着防止剤、グリコサミノグリカン、多糖類などを含有させてもよい。その好ましい例としては、マンニトール、ソルビトール、食塩、グリシン、酢酸アンモニウム、あるいは実質的に薬理活性を示さずに体液内に投与しうる水溶性蛋白などが挙げられる。該グリコサミノグリカンとしては、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸などが挙げられる。該多糖類としては、アルギニン酸のような酸性多糖類が挙げられる。
上記水溶性蛋白としては、水、生理食塩水または緩衝液に溶解するものであればよく、例えば、ヒト血清アルブミン、ヒト血清グロブリン、コラーゲン、ゼラチンなどがあげられる。上記ｐＨ調節剤としては、たとえば、グリシン、酢酸アンモニウム、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなどがあげられる。上記局所麻酔剤としては、例えば、クロロブタノール、塩酸キシロカインなどがあげられる。上記抗生物質としては、たとえば、ゲンタマイシンなどがあげられる。上記溶解補助剤としては、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール４００などがあげられる。上記等張化剤としては、たとえば、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムなどがあげられる。上記吸着防止剤としては、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどがあげられる。
さらに、分散媒が水溶性蛋白を含有する場合、一回投与の製剤中の該水溶性蛋白の含有量は、好ましくは０.０５ないし５０ｍｇ、より好ましくは０.５ないし２０ｍｇ、さらにより好ましくは０.７５ないし１０ｍｇである。該製剤は、リン酸またはその塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）を含有していてもよい。
注射剤にリン酸またはその塩が含まれる場合、その注射剤中のリン酸ナトリウムあるいはリン酸カリウムの濃度は、約０.１ｍＭないし５００ｍＭであり、好ましくは約１ｍＭないし１００ｍＭである。
製剤の殺菌は、製造工程全体を無菌下で操作すること、ガンマ線で滅菌すること、防腐剤を添加すること等によって行ってもよいが、特に限定されない。
本発明の予防・治療剤は、他の薬剤と共に用いることができる。例えば、化合物［Ｉ］が関節疾患治療剤として用いられる場合、（ｉ）シクロオキシゲナーゼ抑制剤（Ｃｏｘ−ＩまたはＣｏｘ−II抑制剤）、（ii）疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬、（iii）生物製剤、（iv）鎮痛剤および消炎剤、（ｖ）骨疾患治療薬、（vi）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬および／またはＴＮＦ−α産生阻害薬、または（vii）ｃ−ＪＵＮ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬と組み合わせて用いることができる。また、化合物［Ｉ］が抗癌剤として用いられる場合は、（viii）他の抗癌剤と組み合わせて用いることができる。
（ｉ）シクロオキシゲナーゼ抑制剤（Ｃｏｘ−ＩまたはＣｏｘ−II抑制剤）としては、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等のサリチル酸誘導体、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等が挙げられる。
（ii）疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬としては、例えば、メソトレキセイト、レフルノミド、プログラフ、スルファサラジン、Ｄ−ペニシラミン、経口金剤、Ｔ細胞分化調節薬等が挙げられる。
（iii）生物製剤としては、例えば、モノクロナール抗体（例、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１２抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＣＡＭ−Ｉ抗体、抗ＣＤ４抗体等）、可溶性レセプター（例、可溶性ＴＮＦ−αレセプター等）、タンパク性リガンド（ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト等）が挙げられる。
（iv）鎮痛剤および消炎剤としては、例えば、中枢性鎮痛剤（例、モルフィン、コデイン、ペンタゾシン等）、ステロイド剤（例、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、消炎酵素剤（例、ブロメルシン、リゾチーム、プロクターゼ等）が挙げられる。
（ｖ）骨疾患（例えば、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等）治療薬としては、例えば、カルシウム製剤（例、炭酸カルシウム等）、カルシトニン製剤、ビタミンＤ製剤（例、アルファカルシドール等）、性ホルモン類（例、エストロゲン、エストラジオール等）、プロスタグランジンＡ１、ビスホスホン酸類、イプリフラボン類、フッ素化合物（例、フッ化ナトリウム等）、ビタミンＫ２、骨形成タンパク（ＢＭＰ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−β）、インスリン様成長因子−１および２（ＩＧＦ−１および−２）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）等が挙げられる。
（vi）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬および／またはＴＮＦ−α産生阻害薬としては、例えば、ＷＯ９８／５７９６６、ＷＯ９８／５６３７７、ＷＯ９８／２５６１９、ＷＯ９８／０７４２５、ＷＯ９８／０６７１５、ＵＳ５７３９１４３、ＷＯ９７／３５８５５、ＷＯ９７／３３８８３、ＷＯ９７／３２５８３、ＷＯ９７／２５０４８、ＷＯ９７／２５０４６、ＷＯ９６／１０１４３、ＷＯ９６／２１６５４、ＷＯ９５／０７９２２、ＷＯ００／０９５２５、ＷＯ９９／１７７７６、ＷＯ９９／０１１３１、ＷＯ９８／２８２９２、ＷＯ９７／２５０４７、ＷＯ９７／２５０４５、ＵＳ５６５８９０３、ＷＯ９６／２１４５２、ＷＯ９９／１８９４２、ＵＳ５７５６４９９、ＵＳ５８６４０３６、ＵＳ６０４６２０８、ＵＳ５７１６９５５、ＵＳ５８１１５４９、ＵＳ５６７０５２７、ＵＳ５９６９１８４、ＷＯ００／３１０７２、ＷＯ００／３１０６３、ＷＯ００／２０４０２、ＷＯ００／１８７３８、ＷＯ００／１７１７５、ＷＯ００／１２４９７、ＷＯ００／１２０７４、ＷＯ００／０７９９１、ＷＯ００／０７９８０、ＷＯ００／０２５６１、ＵＳ６０９６７１１、ＷＯ９９／６４４００、ＷＯ９９／６１４４０、ＷＯ９９／５９９５９、ＷＯ９９／５８５２３、ＷＯ９９／５８５０２、ＷＯ９９／５７１０１、ＷＯ９９／３２１１１、ＷＯ９９／３２１１０、ＷＯ９９／２６６５７、ＷＯ９９／２０６２４、ＷＯ９９／１８９４２、ＷＯ９９／１５１６４、ＷＯ９９／００３５７、ＷＯ９８／５２９４０、ＷＯ９８／５２９３７、ＷＯ９８／５２５５８、ＷＯ９８／０６７１５、ＷＯ９７／２２２５６、ＷＯ９６／２１４５２、ＷＯ００／４３３６６、ＷＯ００／４２００３、ＷＯ００／４２００２、ＷＯ００／４１６９８、ＷＯ００／４１５０５、ＷＯ００／４０２４３、ＷＯ００／３４３０３、ＷＯ００／２５７９１、ＷＯ００／１７２０４、ＷＯ００／１０５６３、ＵＳ６０８０５４６、ＷＯ９９／６１４２６、ＷＯ９９／３２４６３、ＷＯ９９／３２１２１、ＷＯ９９／１７７７６、ＷＯ９８／２８２９２、ＷＯ９８／２７０９８、ＷＯ９８／２５６１９、ＷＯ９８／２０８６８、ＷＯ９７／３５８５５、ＷＯ９７／３２５８３、ＷＯ９７／２５０４８、ＷＯ９７／２５０４７、ＷＯ９７／２５０４６、ＷＯ９７／２５０４５、ＵＳ５６５８９０３、ＷＯ９６／４０１４３、ＷＯ９６／２１６５４、ＷＯ００／５５１５３、ＷＯ００／５５１２０、ＷＯ００／２６２０９、ＵＳ６０４６２０８、ＵＳ５７５６４９９、ＵＳ５８６４０３６、特開２０００−８６６５７、ＷＯ９９／５９９６０、ＷＯ９９／２１８５９、ＷＯ９９／０３８３７、ＷＯ９９／０１４４９、ＷＯ９９／０１１３６、ＷＯ９９／０１１３０、ＵＳ５９０５０８９、ＷＯ９８／５７９６６、ＷＯ９８／５２９４１、ＷＯ９８／４７８９９、ＷＯ９８／０７４２５、ＷＯ９７／３３８８３、ＷＯ００／４２２１３、ＷＯ９９／５８１２８、ＷＯ００／０４０２５、ＷＯ００／４０２３５、ＷＯ００／３１１０６、ＷＯ９７／４６２２８、ＷＯ００／５９９０４、ＷＯ００／４２００３、ＷＯ００／４２００２、ＷＯ００／４１６９８、ＷＯ００／１０５６３、ＷＯ００／６４８９４、ＷＯ９９／６１４２６、ＷＯ９９／３２４６３、ＵＳ６００２００８、ＷＯ９８／４３９６０、ＷＯ９８／２７０９８、ＷＯ９７／３５８５６、ＷＯ９７／３５８５５、ＷＯ９６／２２９８５および特開昭６１−１４５１６７号の公報に記載の化合物等が挙げられる。
（vii）ＪＮＫ阻害薬としては、例えば、ＷＯ００／３５９０６、ＷＯ００／３５９０９、ＷＯ００／３５９２１、ＷＯ００／６４８７２、ＷＯ００／７５１１８およびＷＯ０２／６２７９２の公報に記載の化合物等が挙げられる。
（viii）抗癌剤としては、例えば、６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等が挙げられる。
併用に際しては、化合物［Ｉ］および併用薬物の投与間隔は特に限定されない。化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準じて決定すればよく、投与対象、投与ルート、疾患のタイプ、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物［Ｉ］と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを同時に製剤化して得られ得る単一の製剤の投与、（２）化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られ得る２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られ得る２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られ得る２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物［Ｉ］またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られ得る２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物［Ｉ］またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の併用剤における化合物［Ｉ］と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患のタイプ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物［Ｉ］の含有量は、製剤の形態によって相違してもよいが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし約５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし約２０重量％である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違してもよいが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし約５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし約２０重量％である。
本発明の併用剤中に存在する担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違してもよいが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。
化合物［Ｉ］および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合、同様の含有量を使用してよい。
投与量は、化合物［Ｉ］または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令によって異なってもよいが、例えば、変形性関節症の成人患者に経口的に投与する場合、体重１ｋｇあたりの化合物［Ｉ］の１日の投与量は、約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇであり、これは１〜３回に分割して投与することができる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合、投与量は、化合物［Ｉ］の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）および投与目的により異なってもよいが、例えば、非経口投与の場合には、製剤からの放出量は、1週間あたり、好ましくは約０．１から約１００ｍｇの化合物［Ｉ］である。
併用薬物について、その投与量は、副作用が問題とならない範囲で任意のレベルに設定することができる。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、および感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なってもよく、特に限定されない。しかし、薬物の量は、たとえば、哺乳動物への経口投与において、体重１ｋｇあたり通常約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、化合物［Ｉ］と併用薬物とを同時期に投与してもよく；併用薬物を先に投与した後、化合物［Ｉ］を投与してもよく；あるいは、化合物［Ｉ］を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は、投与する有効成分、剤形、投与方法により異なってもよい。例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に化合物［Ｉ］を投与することができる。化合物［Ｉ］を先に投与する場合、化合物［Ｉ］を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与することができる。本発明の医薬組成物は、低毒性であり、従って安全に使用することができる。特に、以下に示す実施例化合物は、経口投与された際に優れた吸収性を示し、従って、経口用製剤として有利に使用できる。
本発明の化合物[Ｉ]またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れたＭＭＰ阻害作用、特にＭＭＰ−１３阻害作用を有するため、総てのＭＭＰ関連疾患、例えば、関節疾患（例えば、変形性関節症、関節リウマチなど）、骨粗鬆症、癌、歯周病、角膜潰瘍、慢性潰瘍、病的骨吸収（ページェット病など）、腎炎、血管新生、動脈瘤、動脈硬化、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、自己免疫疾患（クローン病、シェーグレン病など）、癌の浸潤・転移などの安全な予防・治療薬、または避妊薬として有用である。
以下に、実施例および参考例を参照して本発明をより詳細に説明する。本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
各実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。TLCは、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60F254を用いて行った。検出は、UV検出器あるいはリンモリブデン酸またはニンヒドリン試薬による呈色反応によって行った。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル60(70-230メッシュのサイズ)を用いた。分取TLCプレートとしては、メルク社製の60F254プレートを用いた。本明細書中で言及する室温は、通常約10℃から35℃の温度を意味する。
NMR(核磁気共鳴)スペクトルは、バリアンGemini-200型スペクトロメーター(1H-NMR: 200 MHzまたは300 MHz)、あるいはブルカーDPX300型(1H-NMR: 300 MHz)を用いて測定した。内部基準としてテトラメチルシランを用い、全δ値をppmで示す。本明細書で使用した略号は以下の通りである。
DMF: N，N−ジメチルホルムアミド、THF: テトラヒドロフラン、EtOH: エタノール、DMA: N，N−ジメチルアセトアミド、CDCl3: 重クロロホルム、DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド、Hz: ヘルツ、J: カップリング定数、m: マルチプレット、q: クワルテット、t: トリプレット、d: ダブレット、s: シングレット、br: ブロード、dd: ダブルダブレット、dq: ダブルクワルテット。
実施例1
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7等に記載の方法で得られる4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.42 g, 6.53 mmol)のTHF(25 mL)溶液に3-メトキシベンジルアミン(1.19 g, 8.71 mmol)およびトリエチルアミン(1.1 mL, 7.89 mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に10%炭酸カリウム水および酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をエタノール-ジエチルエーテルより再結晶し、標題化合物(1.09 g, 54%)を得た。
融点：186-189℃
以下の実施例15を除く実施例2から実施例53は、実施例1と同様の方法で合成した。
実施例2
N-({6-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-3-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに1-{6-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-3-イル}メタンアミン (WO 2003091242 A1等に記載の方法で合成)を用い、当該化合物を合成した。
融点：208-209℃
実施例3
4-オキソ-N-{[4-(フェニルオキシ)フェニル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フェノキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：178-179℃
実施例4
4-オキソ-N-{[3-(フェニルオキシ)フェニル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-フェノキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：189-190℃
実施例5
N-(ビフェニル-4-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フェニルベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：210-211℃
実施例6
N-(ビフェニル-3-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-フェニルベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：175-176℃
実施例7
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フルオロベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：211-214℃
実施例8
N-(ビフェニル-2-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-フェニルベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：182-183℃
実施例9
4-オキソ-N-({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：198-200℃
実施例10
4-オキソ-N-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：224-225℃
実施例11
N-[(3-メチルフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-メチルベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：184-185℃
実施例12
N-{[2-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-メトキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：234-235℃
実施例13
N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]アミン（Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：186-189℃
実施例14
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：169-172℃
実施例15
N-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩
実施例53で得た{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル(1.50g, 3.67 mmol)を4N塩化水素／酢酸エチル中で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物を白色粉末（1.25 g, 99%）として得た。
融点：287-290℃
実施例16
N-[(2-{[3-メチル-3-(メチルオキシ)ブチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例47で得た[(2-{[3-メチル-3-(メチルオキシ)ブチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：166-167℃
実施例17
N-({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例35で得た({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：167-168℃
実施例18
N-[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例45で得た[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：154-155℃
実施例19
N-[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]アミノ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例79で得た4-(アミノメチル)-N-[3-(メチルオキシ)プロピル]ピリジン-2-アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：189-191℃
実施例20
4-オキソ-N-{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例75で得た{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：215-216℃
実施例21
N-[(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例33で得た[(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：196-197℃
実施例22
N-[(2-{[3-(エチルオキシ)プロピル]アミノ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例81で得た4-(アミノメチル)-N-[3-(エチルオキシ)プロピル]ピリジン-2-アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：149-150℃
実施例23
N-{[2-({3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}アミノ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例83で得た4-(アミノメチル)-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：162-163℃
実施例24
4-オキソ-N-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例77で得た{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：255-257℃
実施例25
N-({2-[(フラン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例37で得た({2-[(フラン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：162-163℃
実施例26
4-オキソ-N-({2-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例49で得た({2-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：179-180℃
実施例27
N-({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例71で得た({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：204-205℃
実施例28
N-[(2-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例73で得た[(2-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：190-191℃
実施例29
4-オキソ-N-({3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例85で得た1-{3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：161℃
実施例30
N-[(3-モルホリン-4-イルフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例94で得た1-(3-モルホリン-4-イルフェニル)メタンアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：253-254℃
実施例31
N-[(3-シアノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-(アミノメチル)ベンゾニトリル（FR 1582452等に記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：232℃
実施例32
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例31で得た({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：196-197℃
実施例33
4-オキソ-N-({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例39で得た({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：176-178℃
実施例34
N-{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例57で得た{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：192-195℃
実施例35
4-オキソ-N-{[3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)フェニル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例93で得た6-[3-(アミノメチル)フェニル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オンを用い、当該化合物を合成した。
融点：299-300℃
実施例36
N-{[2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例55で得た{[2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：148-149℃
実施例37
N-({2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例59で得た({2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：176-177℃
実施例38
N-[(2-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例51で得た[(2-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：179-180℃
実施例39
N-[(2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例53で得た[(2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：212-213℃
実施例40
4-オキソ-N-({2-[(ピリジン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例67で得た({2-[(ピリジン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：166-171℃
実施例41
4-オキソ-N-({2-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例65で得た({2-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：186-188℃
実施例42
4-オキソ-N-({2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例63で得た({2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：230-231℃
実施例43
N-[(2-{[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例41で得た[(2-{[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：176-179℃
実施例44
N-[(2-{[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例43で得た[(2-{[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：198-202℃
実施例45
N-({2-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例61で得た({2-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：209-211℃
実施例46
N-{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例69で得た{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：153-157℃
実施例47
N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン（WO03/029224 A1記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：190-194℃
実施例48
N-(4-モルホリン-4-イルブチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-(4-アミノブチル)モルホリン（Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(24), 3915-3925に記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：114-117℃
実施例49
N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりにN-(3-アミノプロピル)モルホリンを用い、当該化合物を合成した。
融点：163-164℃
実施例50
N-{2-[3-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-(3-メトキシフェニル)エチルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：143-148℃
実施例51
N-{[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例87で得た1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩を用い、当該化合物を合成した。
融点：181℃
実施例52
5-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸メチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例91で得た5-{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸メチル塩酸塩を用い、当該化合物を合成した。
融点：133-134℃
実施例53
{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりにN-[3-(アミノメチル)ベンジル]カルバミン酸tert-ブチルを用い、当該化合物を合成した。
融点：180-183℃
以下の実施例54から66は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例7で得た6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例54
6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：177-179℃
実施例55
6-フルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-メトキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：192-194℃
実施例56
6-フルオロ-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-メトキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：187-189℃
実施例57
6-フルオロ-N-({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例35で得た({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：179-184℃
実施例58
6-フルオロ-N-[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例45で得た[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：134-135℃
実施例59
6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：181-183℃
実施例60
6-フルオロ-4-オキソ-N-{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例75で得た{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：173-175℃
実施例61
6-フルオロ-N-({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例71で得た({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：216-217℃
実施例62
6-フルオロ-4-オキソ-N-({3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例85で得た1-{3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：169-170℃
実施例63
6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例31で得た({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：180-184℃
実施例64
6-フルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]アミン（Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：171-173℃
実施例65
N-{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例69で得た{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：199-201℃
実施例66
N-{[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例87で得た1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩を用い、当該化合物を合成した。
融点：175-176℃
以下の実施例67から82は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例8で得た6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリンカルボン酸エチルから合成した。
実施例67
6-(メチルオキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：174-176℃
実施例68
6-(メチルオキシ)-N-{[2-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-メトキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：223-226℃
実施例69
6-(メチルオキシ)-N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-メトキシベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：221-223℃
実施例70
N-({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例35で得た({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：226-228℃
実施例71
6-(メチルオキシ)-N-[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例45で得た[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：161-163℃
実施例72
6-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：200-202℃
実施例73
6-(メチルオキシ) -4-オキソ-N-{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例75で得た{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：214-215℃
実施例74
N-({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例71で得た({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：206-207℃
実施例75
6-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例85で得た1-{3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メタンアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：181℃
実施例76
6-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例31で得た({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：218-220℃
実施例77
6-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例39で得た({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：201-202℃
実施例78
N-{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例69で得た{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：211-213℃
実施例79
N-{[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}-6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例87で得た1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩を用い、当該化合物を合成した。
融点：184-185℃
実施例80
3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-(アミノメチル)安息香酸メチル塩酸塩(Pharmazie (1967), 22(9), 465-70等に記載の方法で合成)を用いて、当該化合物を合成した。
融点：224-226℃
実施例81
4-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-(アミノメチル)安息香酸メチル塩酸塩を用いて、当該化合物を合成した。
融点：232-234℃
実施例82
5-({3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)ペンタン酸メチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例91で得た5-{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸メチル塩酸塩を用い、当該化合物を合成した。
融点：141-142℃
以下の実施例83から実施例85は、実施例1と同様の方法で、参考例98で得た6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリンカルボン酸エチルから合成した。
実施例83
6-クロロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：203-206℃
実施例84
6-クロロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：190-194℃
実施例85
6-クロロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン（WO03/029224 A1記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：206-208℃
実施例86
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法で、参考例95で得た6-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを用い、当該化合物を合成した。
融点：174-180℃
以下の実施例87から実施例89は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例9で得た6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例87
6-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：175-177℃
実施例88
6-メチル-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：190-192℃
実施例89
N-({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例35で得た({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：171-173℃
以下の実施例90および実施例91は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例10で得た4-オキソ-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例90
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：184-186℃
実施例91
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：186-187℃
以下の実施例92および実施例93は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例11で得た4-オキソ-6-[(トリフルオロメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例92
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-6-[(トリフルオロメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：195-197℃
実施例93
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-[(トリフルオロメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：156-159℃
以下の実施例94および実施例95は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例12で得た5-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例94
5-(メチルオキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：188-190℃
実施例95
5-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：189-192℃
以下の実施例96および実施例97は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例13で得た7-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例96
7-(メチルオキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：228-230℃
実施例97
7-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：208-210℃
以下の実施例98および実施例99は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例14で得た8-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例98
8-(メチルオキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：238-239℃
実施例99
8-(メチルオキシ)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：194-196℃
以下の実施例100および実施例101は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例96で得た6-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例100
6-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：223-225℃
実施例101
6-アミノ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：250-252℃
以下の実施例102および実施例103は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例15で得た4-オキソ-6-[(フェニルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例102
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-[(フェニルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：179-182℃
実施例103
4-オキソ-6-[(フェニルメチル)オキシ]-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：204-206℃
以下の実施例104および実施例105は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例16で得た6-ヨード-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例104
6-ヨード-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：219-220℃
実施例105
6-ヨード-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：204-207℃
実施例106および実施例107は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例19で得た4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例106
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：150-151℃
実施例107
4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)オキシ]-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：172-174℃
実施例108および実施例109は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例17で得た5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例108
5-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：150-152℃
実施例109
5-メチル-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：164-165℃
実施例110から実施例112は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例18で得た5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例110
5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：159-161℃
実施例111
5-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：187-189℃
実施例112
5-フルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]アミン（Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：189-191℃
実施例113から実施例115は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例22で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例113
5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：189-191℃
実施例114
5,6-ジフルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：198-199℃
実施例115
5,6-ジフルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]アミン（Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：214-216℃
実施例116および実施例117は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例20で得た6-(モルホリン-4-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例116
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-(モルホリン-4-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
融点：126-129℃
実施例117
6-(モルホリン-4-イルメチル)-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：186-189℃
実施118
6-[(メチルオキシ)メチル]-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、参考例21で得た6-[(メチルオキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸メチルから、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、標題化合物を白色粉末として得た。
融点：132-134℃
実施例119および実施例120は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例23で得た6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例119
6-シアノ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例31で得た({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：218-222℃
実施例120
6-シアノ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン（WO03/029224 A1記載の方法で合成）を用い、当該化合物を合成した。
融点：242-244℃
実施例121
2-{[6,7-ビス(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]カルボニル}キナゾリン-4(3H)-オン
Journal of Medicinal Chemistry (1979), 22(1), 44-8等に記載の方法で得られる4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸(150 mg, 0.788 mmol)のTHF(4 mL)懸濁液に塩化オキザリル(103 μL, 1.18 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。得た残渣を再びTHF(4 mL)に懸濁し、6,7-ビス(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(136 mg, 0.946 mmol)およびトリエチルアミン(241 μL, 1.73 mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、1N塩酸で３回そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得た残渣を分取TLCで精製し、標題化合物(8.2 mg, 2.8%)を無色固体として得た。
融点：104-105℃
実施例122
2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]キナゾリン-4(3H)-オン
実施例121と同様の方法で、6,7-ビス(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに4-フェニルピペリジンを用い標題化合物を得た。
融点：151-152℃
実施例123
2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]キナゾリン-4(3H)-オン
実施例121と同様の方法で、6,7-ビス(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに1-フェニルピペラジンを用い標題化合物を得た。
融点：217-218℃
実施例124
2-{[4-(フェニルオキシ)ピペリジン-1-イル]カルボニル}キナゾリン-4(3H)-オン
実施例121と同様の方法で、6,7-ビス(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに4-フェノキシ-ピペリジンを用い標題化合物を得た。
融点：154-155℃
実施例125
N-({3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 0.340 mmol)のTHF(2 mL)溶液に塩化メタンスルホニル(31.6 μL)およびトリエチルアミン(56.8 μL, 0.408 mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。得た残渣を酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、減圧下で溶媒を留去し、得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶化して、標題化合物(112 mg, 88%)を白色粉末として得た。
融点：240-248℃
実施例126
N-[(3-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよびメチルイソシアナートから標題化合物を得た。
融点：331-332℃
実施例127
N-{[3-(アセチルアミノ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよび塩化アセチルから標題化合物を得た。
融点：260-265℃
実施例128
オキソ{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}酢酸メチル
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよびクロロ(オキソ)酢酸メチルから標題化合物を得た。
融点：228-229℃
実施例129
3-オキソ-3-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}プロパン酸メチル
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよび3-クロロ-3-オキソプロパン酸メチルから標題化合物を得た。
融点：211-212℃
実施例130
[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルバミン酸メチル
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよびクロロギ酸メチルから標題化合物を得た。
融点：262-263℃
実施例131
N-[(3-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩および塩化メタンスルホニルから標題化合物を得た。
融点：194℃
実施例132
N-{[3-({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩およびメチルイソシアナートから標題化合物を得た。
融点：228-229℃
実施例133
N-({3-[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩および塩化アセチルから標題化合物を得た。
融点：242-257℃
実施例134
オキソ({[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}アミノ)酢酸メチル
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩およびクロロ(オキソ)酢酸メチルから標題化合物を得た。
融点：193-194℃
実施例135
4-オキソ-N-({3-[(テトラヒドロフラン-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよび塩化テトラヒドロフラン-3-カルボニル(Chemische Berichte (1988), 121(3), 485-92等に記載の方法で合成)から標題化合物を得た。
融点：225℃
実施例136
N-({3-[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例227で得たN-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよび塩化フラン-3-カルボニル(US 3551571に記載の方法で合成)から標題化合物を得た。
融点：249℃
実施例137
4-オキソ-N-[(3-{[(テトラヒドロフラン-3-イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩および塩化テトラヒドロフラン-3-カルボニル(Chemische Berichte (1988), 121(3), 485-92等に記載の方法で合成)から標題化合物を得た。
融点：189-190℃
実施例138
N-[(3-{[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例125と同様にして、実施例15で得たN-{[3-(アミノメチル)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド塩酸塩および塩化フラン-3-カルボニル(US 3551571に記載の方法で合成)から標題化合物を得た。
融点：227-228℃
実施例139
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-(プロパノイルアミノ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例100で得た6-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(120 mg, 370 mmol)およびトリエチルアミン(60 μL)のTHF(15 mL)溶液に塩化プロピオニル(0.04 mL)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル-ジエチルエーテルより再結晶し、標題化合物(83 mg, 59%)を得た。
融点：222-223℃
以下の実施例140から実施例143は、実施例139と同様の方法で合成した。
実施例140
6-(アセチルアミノ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに塩化アセチルを用い、当該化合物を合成した。
融点：209-210℃
実施例141
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに塩化メチルスルホニルを用い、当該化合物を合成した。
融点：245-248℃
実施例142
6-[(メチルスルホニル)アミノ]-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
6-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドの代わりに実施例101で得た6-アミノ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドを用い、塩化プロピオニルの代わりに塩化メチルスルホニルを用い、当該化合物を合成した。
融点：198-201℃
実施例143
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-{[(フェニルオキシ)アセチル]アミノ}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに塩化フェノキシアセチルを用い、当該化合物を合成した。
融点：207-209℃
実施例144
6-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例102で得たN-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-[(フェニルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(2.00 g, 4.81 mmol)のTHF(50 mL)-メタノール(20 mL)懸濁液に、水素雰囲気(1気圧)下で10%パラジウム炭素(500 mg)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。不溶物をろ去した後、反応混合物を濃縮して、標題化合物を淡黄色粉末(1.60 g, 100%)として得た。粗結晶の一部(150 mg)をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末(129 mg)として得た。
融点：268-271 ℃
実施例145
6-(エチルオキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例144で得た6-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(120 mg, 368 μmol)のTHF(3 mL)-DMF(1 mL)溶液に炭酸セシウム(120 mg, 368 μmol)およびヨウ化エチル(29 μL, 368 μmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。再び炭酸セシウム(120 mg, 368 μmol)およびヨウ化エチル(58 μL, 736 μmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、この層を濃縮し、得られた濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末(27 mg, 21%)として得た。
融点：163-165 ℃
実施例146
6-シアノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例104で得た6-ヨード-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(1.00 g, 2.30 mmol)およびシアン化亜鉛(148 mg, 1.26 mmol)のDMF(10 mL)懸濁液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）(132 mg, 115 μmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で3時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに懸濁させ、不溶物をろ取して、標題化合物を白色粉末(537 mg, 70%)として得た。粗結晶の一部(200 mg)をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末(193 mg)として得た。
融点：206-208 ℃
実施例147
6-シアノ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例105で得た6-ヨード-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(500 mg, 988 μmol)およびシアン化亜鉛(63.8 mg, 543 μmol)のDMF(5 mL)懸濁液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）(57.1 mg, 49.4 μmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で3時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル-THFに溶解させ、この溶液を水および飽和食塩水で洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を淡黄色粉末(141 mg, 35%)として得た。
融点：230-233 ℃
実施例148
4-オキソ-N2-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2,6-ジカルボキサミド
実施例147で得た6-シアノ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(240 mg, 593 μmol)を濃硫酸(2 mL)に溶解させ、混合物を室温で1時間攪拌し、そして50℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性とした。酢酸エチル-THF混合溶媒を用いて抽出した後、混合物を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を淡黄色粉末(154 mg, 61%)として得た。
融点：237-239 ℃
実施例149
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
参考例20の工程1で得た6-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(300 mg, 964 μmol)および3-メトキシベンジルアミン(529 mg, 3.86 mmol)のDMF(6 mL)溶液を90℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルおよび1 N塩酸を加えた。析出した不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を飽和重曹水に懸濁させ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を淡黄色粉末(125 mg, 28%)として得た。
融点：134-136 ℃
実施例150
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例104で得た6-ヨード-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(300 mg, 689 μmol)、フェニルボロン酸(126 mg, 1.03 mmol)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(515 μL, 1.03 mmol)のトルエン(3 mL)-エタノール(1 mL)懸濁液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）(16 mg, 14 μmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、6時間加熱還流した。再びフェニルボロン酸(41 mg, 340 μmol)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(515 μL, 1.03 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(16 mg, 14 μmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、12時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末(170 mg, 64%)として得た。
融点：202-204 ℃
実施例151
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）(13 mg, 14 μmol)および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(16 mg, 28 μmol)のトルエン(6 mL)溶液を窒素雰囲気下、室温で5分間攪拌した。この混合物に実施例104で得た6-ヨード-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(300 mg, 689 μmol)、2-メルカプトチアゾール(81 mg, 689 μmol)およびカリウムtert-ブチラート(240 mg, 2.14 mmol)を加え、混合物を100℃で4時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(50〜83%酢酸エチル／ヘキサン)、エタノールから再結晶して、標題化合物を黄色粉末(63.5 mg, 21%)として得た。
融点：170-172 ℃
実施例152
ジメチルチオカルバミン酸 O-{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル}
実施例144で得た6-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(500 mg, 1.54 mmol)および塩化N,N-ジメチルチオカルバモイル(380 mg, 3.08 mmol)のDMF(5 mL)溶液に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(345 mg, 3.08 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、水(30 mL)に注いだ。析出した不溶物をろ取し、固体を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を白色粉末(608 mg, 96%)として得た。
融点：207-209 ℃
実施例153
ジメチルチオカルバミン酸 S-{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル}
実施例152で得たジメチルチオカルバミン酸 O-{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル}(540 mg, 1.31 mmol)およびN,N-ジエチルアニリン(5 mL)の混合物を210℃で7時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を3 N塩酸(30 mL)に注いだ。析出した不溶物をろ取し、固体を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡灰色粉末(440 mg, 82%)として得た。
融点：171-173 ℃
実施例154
6-メルカプト-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例153で得たジメチルチオカルバミン酸 S-{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル}(380 mg, 921 μmol)のメタノール(10 mL)懸濁液に水酸化カリウム(259 mg, 4.61 mmol)を加え、混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残渣を水に溶解させた。混合物を1 N塩酸で酸性(pH2-3)とした後、酢酸エチル-THF混合溶媒を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物を淡黄色粉末(300 mg, 95%)として得た。
融点：170-172 ℃
実施例155
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-(メチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例154で得た6-メルカプト-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(270 mg, 791 μmol)およびヨウ化メチル(49 μL, 791 μmol)のTHF(5 mL)溶液にトリエチルアミン(110 μL, 791 μmol)を加え、混合物を室温で1時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物を淡黄色粉末(240 mg, 85%)として得た。
融点：168-170 ℃
実施例156
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-(メチルスルホニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例155で得たN-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-6-(メチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(60 mg, 170 μmol)のクロロホルム(2 mL)溶液に氷冷下、m-クロロ過安息香酸(84 mg, 340 μmol)を加え、混合物を室温で2時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物を淡黄色粉末(62 mg, 95%)として得た。
融点：186-188 ℃
実施例157
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-[(2-オキソ-2-フェニルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例144で得た6-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(300 mg, 922 μmol)および臭化フェナシル(201 mg, 1.01 mmol)のアセトン(2 mL)懸濁液に炭酸カリウム(191 mg, 1.38 mmol)を加え、混合物を60℃で2時間加熱攪拌した。再び臭化フェナシル(50 mg, 250 μmol)を加え、混合物を60℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を白色粉末(144 mg, 35%)として得た。
融点：168-169 ℃
実施例158
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例146で得た6-シアノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 299 μmol)のDMF(3 mL)溶液にアジ化ナトリウム(97.0 mg, 1.50 mmol)および塩化アンモニウム(80.0 mg, 1.50 mmol)を加え、混合物を80℃で24時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に水を加えた。析出した不溶物をろ取した。固体を水および酢酸エチルで洗浄した後、エタノールに懸濁させて加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ取して、標題化合物を白色粉末(105 mg, 93%)として得た。
融点：258-260 ℃
実施例159
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(フェニルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコール(99 mg, 920 μmol)のDMA(6 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油中分散物、122 mg, 3.06 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に実施例110で得た5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(200 mg, 611 μmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1 N塩酸を加えてpH3-4に調整した。混合物を酢酸エチル-THF混合溶媒を用いて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を淡黄色粉末(207 mg, 81%)として得た。
融点：188-190 ℃
以下の実施例160から実施例174は、実施例159と同様の方法で合成した。
実施例160
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(3-フェニルプロピル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに3−フェニルプロパノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：165-167 ℃
実施例161
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)チオ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-フェネチルエタンチオールを用い、当該化合物を合成した。
融点：178-180 ℃
実施例162
4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
ベンジルアルコールの代わりに4-（ヒドロキシメチル）安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：268-270 ℃
実施例163
5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに4-フルオロベンジルアルコールを用い、当該化合物を合成した。
融点：216-218 ℃
実施例164
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに4-メトキシベンジルアルコールを用い、当該化合物を合成した。
融点：197-199 ℃
実施例165
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに3-ピリジンメタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：191-193 ℃
実施例166
3-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
ベンジルアルコールの代わりに3-（ヒドロキシメチル）安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：246-248 ℃
実施例167
2-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
ベンジルアルコールの代わりに2-（ヒドロキシメチル）安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：193-195 ℃
実施例168
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-[(2-メチル-2-フェニルプロピル)オキシ]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-メチル-2-フェニルプロパン-1-オールを用い、当該化合物を合成した。
融点：145-147 ℃
実施例169
5-[(2-シクロヘキシルエチル)オキシ]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-シクロヘキシルエタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：130-132 ℃
実施例170
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりにN-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジンを用い、当該化合物を合成した。
融点：225-227 ℃
実施例171
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-[(2-モルホリン-4-イルエチル)オキシ]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりにN-(2-ヒドロキシエチル)モルホリンを用い、当該化合物を合成した。
融点：130-132 ℃
実施例172
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-(ベンジルオキシ)エタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：136-138 ℃
実施例173
({4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]フェニル}オキシ)酢酸
ベンジルアルコールの代わりに4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ酢酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：133-135 ℃
実施例174
{4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸
ベンジルアルコールの代わりに4-(ヒドロキシメチル)フェニル酢酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：215-217 ℃
実施例175
4-オキソ-5-[(フェニルメチル)オキシ]-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例159と同様の方法を用いて、実施例111で得た5-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから、当該化合物を合成した。
融点：190-192 ℃
以下の実施例176から実施例181は、実施例159と同様の方法を用いて、実施例113で得た5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから合成した。
実施例176
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに4-フルオロベンジルアルコールを用い、当該化合物を合成した。
融点：195-197 ℃
実施例177
4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
ベンジルアルコールの代わりに4-（ヒドロキシメチル）安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：248-250 ℃
実施例178
6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-フェニルエタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：134-135 ℃
実施例179
4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸
実施例113で得た5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(500 mg, 1.45 mmol)と4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸(241 mg, 1.45 mmol)のDMA(5 mL)溶液を60%水素化ナトリウム(165 mg, 4.34 mmol)のDMA(2.5 mL)懸濁液に室温で滴下し、混合物を室温で30分間攪拌し、次いで80℃で1.5時間加熱攪拌した。反応混合物を氷冷した後、水(5 mL)、酢酸エチル(10 mL)、1N 塩酸(6 mL)およびヘキサン(10 mL)を順次滴下した。析出した固体をろ取して、水およびメタノールで洗浄した。得られた固体をメタノールに懸濁させ、混合物を70℃で30分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(501 mg, 70%)として得た。
融点：227-229 ℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ: 3.18 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.73 (3H, s), 4.32 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.81-6.84 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 6.3, 4.8 Hz), 7.79 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.87 (2H, d, J= 8.1 Hz), 9.50 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.20 (1H, bs), 12.87 (1H, bs).
実施例180
6-フルオロ-5-{[2-(4-フルオロフェニル)エチル]オキシ}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-(4-フルオロフェニル)エタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：146-148 ℃
実施例181
5-{[2-(4-アミノフェニル)エチル]オキシ}-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに2-(4-アミノフェニル)エタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：129-131 ℃
以下の実施例182および実施例183は、実施例159と同様の方法を用いて、実施例114で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから合成した。
実施例182
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
ベンジルアルコールの代わりに4−フルオロベンジルアルコールを用い、当該化合物を合成した。
融点：183-185 ℃
実施例183
4-{[(6-フルオロ-4-オキソ-2-{[({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸
ベンジルアルコールの代わりに4-（ヒドロキシメチル）安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：263-265 ℃
実施例184
4-[({6-フルオロ-2-[({[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
実施例159と同様にして、4-（ヒドロキシメチル）安息香酸および実施例115で得た5,6-ジフルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから、当該化合物を合成した。
融点：231-233 ℃
実施例185
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)アミノ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例110で得た5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 309 μmol)と2-フェニルエチルアミン(187 mg, 1.55 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)溶液を80℃で2日間加熱攪拌した。再び2-フェニルエチルアミン(93 mg, 770 μmol)を加え、混合物を80℃で1日間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えた。混合物を0.1 N塩酸および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を黄色粉末(68 mg, 51%)として得た。
融点：164-166 ℃
実施例186
6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例185と同様の方法を用いて、実施例113で得た5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドおよび3-メトキシベンジルアミンから、当該化合物を合成した。
融点：141-143 ℃
実施例187
5-{[(4-シアノフェニル)メチル]オキシ}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例110で得た5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(1.40 g, 4.28 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(20 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油中分散物、856 mg, 21.4 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に4-ヨードベンジルアルコール(1.50 g, 6.42 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1 N塩酸を加えてpH3-4に調整し、酢酸エチル-THFの混合溶媒を加えて希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮して、淡黄色粉末(1.70 g)を得た。上記の淡黄色粉末(1.14 g)およびシアン化亜鉛(72 mg, 610 μmol)のDMF懸濁液(10 mL)にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）(64 mg, 55 μmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル-THFに溶解させ、混合物を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(25〜50%酢酸エチル／ヘキサン)。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物を白色粉末(46 mg, 0.4%)として得た。
融点：218-220 ℃
実施例188
4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
実施例162で得た4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸(100 mg, 218 μmol)とEtOH(100 μL)のTHF(4 mL)懸濁液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(63 mg, 326 μmol)と4-ジメチルアミノピリジン(2.5 mg, 21 μmol)とを加え、混合物を40℃で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、0.1 N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を白色粉末(95 mg, 89%)として得た。
融点：205-207 ℃
実施例189
5-({[4-(アミノカルボニル)フェニル]メチル}オキシ)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例162で得た4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸(100 mg, 218 μmol)のTHF(4 mL)懸濁液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(63 mg, 326 μmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールアンモニウム塩(50 mg, 326 μmol)とを加え、混合物を40℃で15時間攪拌した。再び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(63 mg, 326 μmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールアンモニウム塩(50 mg, 326 μmol)およびDMF(2 mL)を加え、混合物を40℃で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-THFの混合溶媒で希釈した後、水、0.1 N塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を白色粉末(80 mg, 80%)として得た。
融点：267-269 ℃
実施例190
5-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)エタノール(87 mg, 556 μmol)のDMA(5 mL)溶液に水素化ナトリウム(油中60%、92 mg, 2.32 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。実施例110で得た5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(150 mg, 463 μmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1 N塩酸を加えてpH3-4に調整し、酢酸エチルを加えて希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を淡黄色粉末(110 mg, 73%)として得た。
融点：187-189 ℃
実施例191
6-フルオロ-5-ヒドロキシ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例113で得た5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 290 μmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油中分散物、46 mg, 1.16 mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。2-フェニルエタノール(53 mg, 430 μmol)を加え、混合物を室温で3時間加熱攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加えてpH3-4に調整し、酢酸エチルを加えて希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製した。得られた粗結晶をエタノールから結晶化させ、標題化合物を淡黄色粉末(25 mg, 25%)として得た。
融点：201-203 ℃
実施例192
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-({[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル}オキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例187で得た5-{[(4-シアノフェニル)メチル]オキシ}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(130 mg, 295 μmol)のDMF(5 mL)溶液にアジ化ナトリウム(96 mg, 1.48 mmol)および塩化アンモニウム(79 mg, 1.48 mmol)を加え、混合物を100℃で15時間加熱攪拌した。再びアジ化ナトリウム(96 mg, 1.48 mmol)および塩化アンモニウム(79 mg, 1.48 mmol)を加え、混合物を100℃で15時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に1N塩酸および水を加え、混合物を酢酸エチル-THFの混合溶媒を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を淡黄色粉末(100 mg, 70%)として得た。
融点：227-229 ℃
実施例193
5-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例172で得たN-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(670 mg, 1.46 mmol)のTHF(14 mL)-メタノール(6 mL)溶液に10%パラジウム炭素(300 mg)を加え、混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で18時間攪拌した。不溶物をろ去した後、反応混合物を濃縮し、メタノール(20 mL)に溶解した。再び10%パラジウム炭素(300 mg)を加え、水素雰囲気(3気圧)下、混合物を室温で4時間攪拌した。不溶物をろ去して反応混合物を濃縮した後、濃縮残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物を白色粉末(327 mg, 61%)として得た。
融点：173-174 ℃
実施例194
5-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例193と同様の方法で、標題化合物を淡黄色アモルファス(62 mg, 11%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.57-3.66 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.90-3.97 (1H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.86-4.89 (1H, m), 5.19-5.24 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.43 (1H, d, J= 8.1 Hz), 6.64-6.77 (3H, m), 7.12-7.18 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.45 (1H, t, J = 5.4 Hz).
実施例195
1-[2-({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]ピペリジン-4-カルボン酸
実施例193で得た5-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(240 mg, 650 μmol)のTHF(6 mL)懸濁液にトリエチルアミン(181 μL, 1.30 mmol)およびp-トルエンスルホニルクロリド(186 mg, 975 μmol)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。再びトリエチルアミン(362 μL, 2.60 mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(372 mg, 1.95 mmol)およびDMF(2 mL)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(50〜83%酢酸エチル／ヘキサン)、4-メチルベンゼンスルホン酸2-[(1-(ジメチルアミノ)-2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-3,9-ジオキソ-1,2,3,9-テトラヒドロイミダゾ[5,1-b]キナゾリン-8-イル)オキシ]エチルを白色粉末(164 mg, 44%)として得た。上記化合物(125 mg, 216 μmol)およびイソニペコチン酸エチル(40 mg, 259 μmol)のアセトニトリル懸濁液(10 mL)にN-エチルジイソプロピルアミン(75 μL、430 μmol)を加え、混合物を50℃で12時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸(4 mL)に溶解した。6 N塩酸(0.8 mL)を加え、混合物を80℃で12時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水を加え、混合物を1 N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH5に調整した。析出した不溶物をろ取し、固体を水で洗浄して、標題化合物を白色粉末(77 mg、２工程で74%)として得た。
融点：127-130 ℃
実施例196
[({4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]フェニル}アミノ)スルホニル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
実施例181で得た5-{[2-(4-アミノフェニル)エチル]オキシ}-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 216 μmol)および{[1,1-ジメチルエチル]オキシ}カルボニル}{[4-(ジメチルイミニオ)ピリジン-1(4H)-イル]スルホニル}アザニド(Org. Lett., 2001, 3(14), 2241等に記載の方法で合成)(78 mg, 259 μmol)のTHF懸濁液(6 mL)を50℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を0.1 N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮して、標題化合物を淡黄色アモルファス(140 mg, 100%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33-1.36 (9H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.73 (3H, s), 4.21-4.26 (2H, m), 4.44 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.90 (2H, bs), 6.81-6.83 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.09 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.21-7.29 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 7.79 (1H, t, J = 9.6 Hz), 9.49-9.53 (1H, m), 10.15 (1H, bs), 11.15 (1H, bs), 12.15 (1H, bs).
実施例197
5-[(2-{4-[(アミノスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例196で得た[({4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]フェニル}アミノ)スルホニル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル(138 mg, 216 μmol)の酢酸エチル(2 mL)-THF(1 mL)溶液に4 N塩化水素−酢酸エチル(2 mL)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、エタノールから結晶化して、標題化合物を白色粉末(58 mg, 50%)として得た。
融点：204-206 ℃
実施例198
6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-({2-[4-(5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル]エチル}オキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例181で得た5-{[2-(4-アミノフェニル)エチル]オキシ}-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(100 mg, 216 μmol)、カルバジン酸メチル(21 mg, 240 μmol)およびオルト蟻酸トリメチル(25 mg, 240 μmol)のメタノール(3 mL)懸濁液にp-トルエンスルホン酸一水和物(1.6 mg, 8.6 μmol)を加え、混合物を50℃で4時間加熱攪拌した。再びカルバジン酸メチル(7 mg, 80 μmol)およびオルト蟻酸トリメチル(8 mg, 80 μmol)を加え、混合物を50℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ナトリウムメチラート(44 mg, 810 μmol)のメタノール(1 mL)溶液を加え、混合物を50℃で5時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1 N塩酸を加えてpH3-4に調整した。混合物を酢酸エチル-THF混合溶媒を用いて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化させ、標題化合物を淡黄色粉末(99 mg, 86%)として得た。
融点：196-198 ℃
実施例199
5-({2-[4-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]エチル}オキシ)-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
イソシアナト酢酸エチル(46 mg, 350 μmol)のTHF(3 mL)溶液に実施例181で得た5-{[2-(4-アミノフェニル)エチル]オキシ}-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(150 mg, 324 μmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。再びイソシアナト酢酸エチル(15 mg, 110 μmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、エタノール(4 mL)、THF(3 mL)および6N塩酸(4 mL)を加え、混合物を8時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、析出した固体をろ取し、固体をエタノールで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(155 mg, 88%)として得た。
融点：181-183 ℃
実施例200
{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸
実施例228で得た{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸メチルから、実施例203と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：223-224℃
実施例201
5-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸
実施例52で得た5-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸メチルから、実施例203と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：182-183℃
実施例202
N-[(3-{[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]オキシ}フェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例200で得た{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸および40%メチルアミン水溶液から、実施例121と同様にして標題化合物を得た。
融点：201℃
実施例203
4-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
実施例81で得た4-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチル(250 mg, 0.681 mmol)、4N水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、THF(5 mL)、MeOH(5 mL)および水(5 mL)の混合物を80℃で30分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、混合物を酢酸エチル−THFの混液で抽出した。混合物を1N塩酸−飽和食塩水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(232 mg, 97%)を白色粉末として得た。
融点：287-288℃
実施例204
3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸
実施例80で得た3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸メチルから、実施例203と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：290℃
実施例205
5-({3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)ペンタン酸
実施例82で得た5-({3-[({[6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)ペンタン酸メチルから、実施例203と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：218℃
実施例206
(-)-6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例59で得た6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(250 mg)を分取HPLCを用いて精製し、より短い保持時間を示す溶出液を濃縮後、ヘキサンを加えて乾固し、標題化合物を白色粉末(110mg)として得た。
HPLC分取条件
カラム: CHIRALPAK AS 50 mmID×500 mmL(CC001)
移動相: n-ヘキサン／エタノール = 1／1
流量: 70 mL／min
温度: 26℃
検出: UV 220 nm
1ショット 40 mg
［α］D 20＝ -12.9°（c = 0.498, CHCl3）
実施例207
(+)-6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例206と同様の方法を用いて、実施例59で得た6-フルオロ-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(250 mg)を用いて、より長い保持時間を示す溶出液から標題化合物を白色粉末(109mg)として得た。
［α］D 20＝ +11.1°（c = 0.481, CHCl3）
実施例208
1-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1983), 31(7), 2234-43等に記載の方法で得られる1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルから、当該化合物を合成した。
融点：209-212℃
以下の実施例209および実施例210は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例26で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例209
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点：179-182℃
実施例210
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：163-166℃
実施例211
N-{[4-ブロモ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例209で得たN-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(281 mg, 892 μmol)のクロロホルム(6 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(159 mg, 892 μmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。再びN-ブロモスクシンイミド(159 mg, 892 μmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製し、得られた粗結晶をエタノールから結晶化して、標題化合物を黄色粉末(49 mg, 14％)として得た。
融点：196-198 ℃
実施例212
5-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
US 4054656に記載の方法で得られる5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、実施例1と同様の方法を用いて、当該化合物を合成した。
融点：148-151℃
実施例213
5-メチル-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、US 4054656に記載の方法で得られる5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：171℃
実施例214
6-メチル-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、BE 859818 19780417等に記載の方法で得られる6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：202-203℃
実施例215
5,6-ジメチル-4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、US 4054656 19771018等に記載の方法で得られる5,6-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：183℃
実施例216
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
工程1
US 4054656に記載の方法で得られる5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1.00 g, 4.20 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(784 mg, 4.41 mmol)、2,2’-アゾ-ビス-イソブチロニトリル(68.9 mg, 0.420 mmol)および四塩化炭素(30 mL)の混合物を3時間加熱環流した。減圧下溶媒を留去した。得た残渣を酢酸エチルで抽出し、混合物を水（３回）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶して、5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(662 mg, 50%)を淡黄色粉末として得た。
融点： 176℃
工程2
ベンジルアルコール(157 μL)のTHF(10 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(116 mg, 3.03 mmol)を徐々に加え、混合物を室温で10分撹拌した。工程１で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(400 mg, 1.26 mmol)を一気に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。混合物を1N塩酸および1N塩酸−飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取し、乾燥後、THF(5 mL)に懸濁した。塩化オキザリル(550 μL, 6.31 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で2時間30分撹拌した。減圧下溶媒を留去した。得た残渣をEtOH-THF(1:1)溶液に溶解し、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(20〜40%酢酸エチル／ヘキサン)、4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(68.7 mg, 16%)を無色粉末として得た。
融点：155-156℃
工程3
工程2で得た4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：145℃
実施例217
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(2.88g, 17.3 mmol)のTHF(35 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(664 mg, 17.3 mmol)を0℃で徐々に加え、混合物を同温で30分撹拌した。実施例216の工程１で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1.69 g, 5.33 mmol)を一気に加え、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、混合物を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取し、乾燥後、690mg (1.84 mmol)をTHF(7 mL)に懸濁した。塩化オキザリル(804 μL, 9.22 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。得た残渣をEtOH-THF(1:1, 5 mL)溶液に溶解し、混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2回）、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得た残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取し、乾燥後、EtOH(12 mL)中、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(707 μL, 5.53 mmol)と80℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、0.1N塩酸（2回）、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取し、乾燥後、THF−MeOH−水(1:1:1, 45 mL)に溶解した。4N水酸化ナトリウム水溶液（1150 μL, 4.61 mmol）を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、1N塩酸を加えて酸性とした。混合物を酢酸エチル-THFの混液で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(348 mg, 39%)を白色粉末として得た。
融点：229-230℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.73 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.0 Hz), 4.74 (2 H, s), 4.89 (2 H, s), 6.82 (1 H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 6.86 - 6.97 (2 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.93 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.66 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.51 (1 H, s), 12.87 (1 H, s).
実施例218
4-({[(4-オキソ-2-{[({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
実施例220で得た4-({[(4-オキソ-2-{[({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸(100 mg, 0.182 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(46.9 mg, 0.273 mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.2 mg, 0.018 mmol)、EtOH(100 μL, 1.72 mmol)およびTHF(4 mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、混合物を酢酸エチル−THFの混液で抽出し、0.1N塩酸（2回）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(78 mg, 74%)を白色粉末として得た。
融点：225℃
実施例219
4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、実施例216の工程2で得た4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用いて標題化合物を合成した。
融点：141-142℃
実施例220
4-({[(4-オキソ-2-{[({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
実施例217と同様の方法で、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：209℃
実施例221および実施例222は、実施例1と同様の方法を用いて、参考例27で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから合成した。
実施例221
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
融点：201-202℃
実施例222
4-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：181-183℃
実施例223
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、参考例24で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、当該化合物を合成した。
融点：181-183℃
実施例224
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法を用いて、参考例25で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルから、当該化合物を合成した。
融点：231-233℃
実施例225
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド
参考例99で得た1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(105 mg)、3−メトキシベンジルアミン(98 mg)、1-ヒドロキシ-1-H-ベンゾトリアゾール一水和物(95 mg)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(130 mg)のDMF(5mL)溶液を室温で1日間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(39 mg)を得た。
融点：206-210℃
実施例226
1-オキソ-N-({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド
実施例225と同様の方法で、3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例29で得た({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：208−210℃
実施例227
N-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法で、3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-アミノベンジルアミンを用い標題化合物を得た。
融点：229-238℃
実施例228
{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}酢酸メチル
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例89で得た{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}酢酸メチル塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：154℃
以下に実施例1-228で合成した化合物の構造式を記載する。
Figure 0004848286
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実施例229
6-シアノ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
3-メトキシベンジルアミンの代わりに[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]アミン（Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成）を用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：246-247℃
実施例230
6-シアノ-N-{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例69で得た{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：230-231℃
実施例231
6-シアノ-4-オキソ-N-({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例39で得た({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミンを用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：244-246℃
実施例232
6-シアノ-4-オキソ-N-{[2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例106で得た{[2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：145-146℃
実施例233
4-オキソ-N-{[2-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例31と同様の方法で、参考例107で合成した2-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから{[2-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを黄色油状物として得た。実施例1と同様の方法で、3-メトキシベンジルアミンの代わりに{[2-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミンを用い標題化合物を得た。
融点：171-172℃
実施例234
6-シアノ-N-{[5-(メチルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例29と同様の方法で、参考例104で合成した5-(メチルオキシ)ピリジン-3-カルボニトリルから{[5-(メチルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル}アミンを緑色油状物として得た。実施例1と同様の方法で、3-メトキシベンジルアミンの代わりに{[5-(メチルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル}アミンを用い標題化合物を得た。
融点：267-268℃
実施例235
6-シアノ-N-{[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例87で得た1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：216-218℃
実施例236
6-シアノ-N-({3-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
3-メトキシベンジルアミンの代わりに({3-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミンを用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：261-263℃
実施例237
N-({3-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
3-メトキシベンジルアミンの代わりに({3-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミンを用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：202-203℃
実施例238
4-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル
Figure 0004848286
3-メトキシベンジルアミンの代わりに参考例109で得た4-{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：132-134℃
実施例239
4-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸
Figure 0004848286
実施例238で得た4-{[3-({[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル(525 mg, 1.28 mmol)、4N水酸化ナトリウム水溶液(1.6 mL)、THF(10 mL)、MeOH(10 mL)および水(10 mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで放冷後、溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣に水及び1N塩酸(6.41 mL)を加え、生じた沈殿を濾取し、水洗し、乾燥した。得た粗結晶をエタノールから再結晶し、標題化合物(339 mg, 69%)を白色粉末として得た。
融点：259-260℃
実施例240
N-(3-メトキシベンジル)-7-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例113で得た7-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（102 mg、0.313 mmol）および3-メトキシベンジルアミン（90 mg、 0.656 mmol）のエタノール（5 ml）溶液を終夜加熱環流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をエタノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（103 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.30-2.42 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz) 3.81 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.83-6.96 (3H, m), 7.13-7.22 (2H, m), 7.22-7.33 (4H, m), 7.84 (1H, s), 7.90 (1H, s), 10.02 (1H, s).
融点：122-124℃
実施例241
N-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-7-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例113で得た7-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（101 mg、0.309 mmol）、4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン塩酸塩（WO03/029224 A1記載の方法で合成；156 mg、 0.814 mmol）およびトリエチルアミン（0.13 ml、 0.933 mmol）のエタノール（5 ml）溶液を終夜加熱環流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、１０％クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をエタノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（103 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.30-2.41 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.89 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.58 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.84-6.92 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 10.9, 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.83-7.94 (2H, m), 10.01 (1H, s).
融点： 137-140℃
実施例242
4-オキソ-N-(ピペリジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(2.19 g、10.0 mmol)および1-ピペリジン-3-イルメタンアミン(1.74 g、 15.2 mmol)のDMF（10 ml）溶液を100℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物に酢酸エチルを加え、析出物をろ取した。ろ取した固体をEt2Oで洗浄し、標題化合物（2.612 g）を得た。
融点： 216-220℃（分解）
実施例243
N-(3-メトキシベンジル)-7-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例115で得た7-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル(165 mg, 0.506 mmol)および3-メトキシベンジルアミン(137 mg、1.00 mmol)のエタノール（5 ml）溶液を7時間加熱環流した。放冷後、析出した粗結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（177 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.12-2.19 (2H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.61 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.80-6.84 (1H, m), 6.88-6.91 (2H, m), 7.15-7.21 (3H, m), 7.22-7.26 (3H, m), 8.12 (1H, s), 9.57 (1H, t, J=6.3 Hz), 12.26 (1H, s).
Anal. Calcd for C23H23N5O3: C, 66.17; H, 5.55; N, 16.78. Found: C, 66.02; H, 5.53; N, 16.86.
融点：138-140℃
実施例244
N-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-7-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例115で得た7-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル(203 mg、0.622 mmol)、4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン塩酸塩（WO03/029224 A1記載の方法で合成；237 mg、 1.24 mmol）およびトリエチルアミン（0.17 ml、 1.22 mmol）のエタノール（10 ml）溶液を24時間加熱環流した。放冷後、水を加えた。析出した粗結晶をろ取し、水、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（199 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.07-2.20 (2H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.59 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.86 (1H, s), 7.12-7.19 (5H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.57 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.24 (1H, s).Anal. Calcd for C23H22N5O3F: C, 63.44; H, 5.09; N, 16.08. Found: C, 63.12; H, 5.07; N, 16.13.
融点：155-157℃
実施例245
4-[(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例116で得た5-{[4-(エトキシカルボニル)フェノキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.203g, 0.504 mmol)および3-メトキシベンジルアミン(0.151g, 1.10 mmol)のエタノール（5 ml）溶液を6時間加熱環流した。放冷後、析出した粗結晶をろ取し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（169 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.74 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.48 (2H, s), 6.80-6.87 (1H, m), 6.88-6.94 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.68 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.56 (1H, s).
融点：230-232℃
実施例246
4-[(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]安息香酸
Figure 0004848286
実施例245で得た4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]安息香酸エチル(152 mg, 0.308 mmol)のTHF（8 ml）およびメタノール（4 ml）溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を6時間加熱環流した。放冷後、10％クエン酸水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（143 mg）を得た。
融点：297-299℃
実施例247
4-[(2-{[(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例116で得た5-{[4-(エトキシカルボニル)フェノキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.301 g、0.75 mmol)、4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン塩酸塩(0.289 g、1.5 mmol)およびトリエチルアミン(0.32 ml、2.3 mmol)のエタノール（15 ml）溶液を6時間加熱環流した。放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をろ取し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（232 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.83 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.48 (2H, s), 6.85-6.93 (1H, m), 7.09-7.21 (4H, m), 7.74 (1H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.68 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.58 (1H, s).
融点：247-250℃
実施例248
4-[(2-{[(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]安息香酸
Figure 0004848286
実施例247で得た4-[({2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]安息香酸エチル(160 mg、0.313 mmol)のTHF（30 ml）およびメタノール（10 ml）溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（0.5 ml）を加え、混合物を7時間加熱環流した。放冷後、1N塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をTHF-ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（64 mg）を得た。
融点：276-281℃
実施例249
4-[2-(5-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)エトキシ]安息香酸メチル
Figure 0004848286
参考例118で得た1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.081 g、0.21 mmol）および3-メトキシベンジルアミン(0.073g、0.53 mmol)のエタノール（10 ml）溶液を24時間加熱環流した。放冷後、10％クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（107 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.51 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.08 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.86 (4H, d, J = 10.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.94 (4H, d, J = 10.7 Hz), 10.20 (1H, s).
融点：174-177℃
実施例250
4-[2-(5-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)エトキシ]安息香酸
Figure 0004848286
実施例249で得た4-[(2-{5-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル}エチル)オキシ]安息香酸メチル(89 mg、0.186 mmol)のTHF（6 ml）およびメタノール（3 ml）溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（0.5 ml）を加え、混合物を終夜加熱環流した。放冷後、10％クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をTHF-ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（86 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.73 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.53 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.99 (2H, t, J = 5.2 Hz), 6.79 - 6.86 (1H, m), 6.87 - 6.97 (4H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.16 (1H, s), 9.57 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.34 (1H, s), 12.62 (1H, s).
Anal. Calcd for C23H21N5O6・0.5H2O: C, 58.47; H, 4.69; N, 14.82. Found: C, 58.79; H, 4.49; N, 14.62.
融点：230-231℃
実施例251
(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}酢酸エチル
Figure 0004848286
参考例119で得た5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル（0.805 g、2.59 mmol）および3-メトキシベンジルアミン(0.717 g、5.19 mmol)のエタノール（30 ml）溶液を6時間加熱環流した。放冷後、ジエチルエーテルを加え、析出した粗結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（0.849 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.73 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.79-6.85 (1H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, s), 9.64 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.38 (1H, s).
Anal. Calcd for C19H19N3O5S: C, 56.85; H, 4.77; N, 10.47. Found: C, 56.84; H, 4.71; N, 10.44.
融点：169-171℃
実施例252
4-[2-(5-{[(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)エトキシ]安息香酸メチル
Figure 0004848286
参考例118で得た1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.205 g、0.531 mmol）、4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン塩酸塩(WO03/029224 A1記載の方法で合成；0.208 g、1.09 mmol)およびトリエチルアミン(0.16 ml、1.17 mmol)のエタノール（15 ml）溶液を14時間加熱環流した。放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をろ取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（217 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.54 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.99 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.84-6.92 (1H, m, J = 8.2, 4.5, 1.9 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.09-7.22 (2H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (1H, s), 9.58 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.38 (1H, s)
Anal. Calcd for C24H22N5O6F・0.25H2O: C, 57.66; H, 4.54; N, 14.01. Found: C, 57.62; H, 4.51; N, 14.16.
実施例253
4-[2-(5-{[(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)エトキシ]安息香酸
Figure 0004848286
実施例252で得た4-[2-(5-{[(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)エトキシ]安息香酸メチル(183 mg、0.369 mmol)のTHF（12 ml）およびメタノール（6 ml）溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（1.0 ml）を加え、混合物を終夜加熱環流した。放冷後、10％クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をTHF-メタノールより再結晶し、標題化合物（129 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.82 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.53 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.99 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.84-6.91 (1H, m, 1 H), 6.94 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.09-7.20 (2H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.16 (1H, s), 9.59 (1H, t, J = 6.2 Hz), 12.27-12.70 (2H, m).
融点：228-230 ℃
実施例254
5-(2-ヒドロキシエチル)-N-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例251で得た{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}酢酸エチル（0.597 g、1.5 mmol）のTHF（15 ml）溶液に0℃で水素化アルミニウムリチウム（0.055 g、1.4 mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、注意深く水を加えた。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン（1/1）混合溶液で洗浄し、標題化合物（0.289 g）を非晶状固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.08 (2H, t, J= 6.5 Hz), 3.65 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.19 (1H, s), 6.78-6.86 (1H, m), 6.86-6.95 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.23 (1H, t, J = 8.1 Hz), 9.35 (1H, s).
実施例255
5-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸 3-メトキシベンジル
Figure 0004848286
実施例254で得た5-(2-ヒドロキシエチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド（319 mg、0.89 mmol）およびトリエチルアミン（0.37 ml、2.7 mmol）のN,N-ジメチルアセタミド（8 ml）溶液に0℃で塩化メタンスルホニル（0.21 ml、2.7 mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（0.218 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.97 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.82 (3H, s), 4.56 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.85-6.96 (3H, m), 7.21 (1H, s), 7.30 (1H, td, J= 7.4, 1.6 Hz), 7.93 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.23 (1H, s).
実施例256
{4-[(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]フェニル}酢酸エチル
Figure 0004848286
60％油状水素化ナトリウム（0.28 g、7.0 mmol）のTHF（10 ml）懸濁液に実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル（1.507 g、4.8 mmol）およびp-ヒドロキシフェニル酢酸エチル（0.94 g、5.2 mmol）のTHF（30 ml）溶液を0℃で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、10％クエン酸水溶液に加え、混合物をTHF/酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル-ヘキサン（1/1）混合溶液で洗浄し、5-[({4-[2-(エチルオキシ)-2-オキソエチル]フェニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル（479 mg）を得た。
5-[({4-[2-(エチルオキシ)-2-オキソエチル]フェニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル（479 mg）および3-メトキシベンジルアミン（0.34 g、2.48 mmol）のTHF（10 ml）−エタノール（10 ml）混合溶液を3時間加熱環流した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルとTHFとの混合溶液に溶解した。混合物を10％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶をTHFに溶解し、活性炭を加えたのち、活性炭をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた粗結晶をTHF-ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（0.407 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (3H, t, J= 7.2 Hz), 3.58 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.38 (2H, s), 6.77-6.85 (1H, m), 6.89-6.99 (4H, m), 7.17-7.27 (3H, m), 7.69 (1H, s), 9.67 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.52 (1H, s).
Anal. Calcd for C26H25N3O6S・H2O: C, 59.42; H, 5.18; N, 8.00. Found: C, 59.40; H, 4.75; N, 8.40.
融点：175-178 ℃
実施例257
{4-[(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メトキシ]フェニル}酢酸
Figure 0004848286
実施例256で得た{4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]フェニル}酢酸エチル（0.35 g、0.69 mmol）のTHF（5 ml）−メタノール（5 ml）混合溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（1.8 ml）を加え、混合物を8時間加熱環流した。放冷後、1N塩酸を加え、混合物をTHF-酢酸エチル混合溶液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶をTHF-ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（0.191 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.49 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 6.40 Hz), 5.39 (2H, s), 6.82 (1H, ddd, J = 8.19, 2.35, 0.94 Hz), 6.89-6.98 (4H, m), 7.16-7.27 (3H, m), 7.68 (1H, s), 9.67 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.23 (1H, s), 12.52 (1H, s).
Anal. Calcd for C24H21N3O6S: C, 60.12; H, 4.41; N, 8.76. Found: C, 59.71; H, 4.56; N, 8.54.
融点：228-230 ℃
実施例258
4-[2-(2-{[(3-メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エトキシ]安息香酸
Figure 0004848286
参考例121で得た4-{[2-(6-(ジメチルアミノ)-7-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4,8-ジオキソ-4,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)エチル]オキシ}安息香酸エチル（0.100 g、0.18 mmol）の酢酸（3 ml）溶液に6N塩酸（1 ml）を加え、混合物を80℃で24時間加熱撹拌した。放冷後、析出した固体をろ取し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄したのち、エタノールに懸濁し、混合物を80℃で1時間加熱撹拌した。放冷後、析出した固体をろ取し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（57 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.40 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.73 (3H, s, 3 H), 4.33 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.42 (2H, d, J= 6.4 Hz), 6.79-6.84 (1H, m, 1 H), 6.87-6.93 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.63 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.52 (2H, s).
融点：237-241 ℃
実施例259
5,6-ジフルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例22で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.00 g, 3.93 mmol)、WO03/029224 A1記載の方法で合成した1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(1.13 g, 5.90 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.03 mL, 5.90 mmol)のエタノール(15 mL)懸濁液を80℃で6時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取した。固体をエタノールで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(960 mg, 67%)として得た。
融点：197-199℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.82 (3H, s), 4.44 (2H, d J = 6.3 Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.92-8.01 (1H, m), 9.57 (1H, t, J= 6.3 Hz), 12.45 (1H, bs).
実施例260
5,6-ジフルオロ-N-{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例22で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(500 mg, 1.97 mmol)と参考例57で得た{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン(577 mg, 2.36 mmol)のエタノール(10 mL)−DMA(4 mL)懸濁液を80℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をエタノールから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末(669 mg, 75%)として得た。
融点：166-168℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.74 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.24 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.89-6.95 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60-7.64 (1H, m), 7.92-8.01 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.63 (1H, t, J = 6.0 Hz), 12.46 (1H, bs).
実施例261
5,6-ジフルオロ-4-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例22で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.00 g, 3.93 mmol)と1-ピリジン-4-イルメタンアミン(638 mg, 5.90 mmol)のエタノール(20 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取した。固体をエタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(1.11 g, 89%)として得た。
融点：229-232℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 4.49 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.64-7.59 (1H, m), 8.01-7.91 (1H, m), 8.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 9.66 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.44 (1H, bs).
以下の実施例262から実施例265は、実施例159と同様の方法を用いて、実施例113で得た5,6-ジフルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから合成した。
実施例262
{4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸
Figure 0004848286
ベンジルアルコールの代わりに[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]酢酸を用いて、当該化合物を合成した。
融点：218-220℃
実施例263
5-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
ベンジルアルコールの代わりにビフェニル-4-イルメタノールを用いて、当該化合物を合成した。
融点：187-189℃
実施例264
5-[(1-ベンゾチエン-2-イルメチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
ベンジルアルコールの代わりに1-ベンゾチエン-2-イルメタノールを用いて、当該化合物を合成した。
融点：191-193℃
実施例265
6-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-{[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]オキシ}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
ベンジルアルコールの代わりに1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンを用いて、当該化合物を合成した。
融点：189-191℃
以下の実施例266から実施例269は、実施例159と同様の方法を用いて、実施例259で得た5,6-ジフルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから合成した。
実施例266
4-[({6-フルオロ-2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸
Figure 0004848286
ベンジルアルコールの代わりに4-(ヒドロキシメチル)安息香酸を用いて、当該化合物を合成した。
融点：268-270℃
実施例267
4-[2-({6-フルオロ-2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸
Figure 0004848286
ベンジルアルコールの代わりに4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸を用い、当該化合物を合成した。
融点：242-244℃
実施例268
5-[({4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}メチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
ベンジルアルコールの代わりに参考例122で得た{4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}メタノールを用いて、当該化合物を合成した。
融点：177-179℃
実施例269
5-[(2-{4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}エチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
ベンジルアルコールの代わりに参考例123で得た2-{4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}エタノールを用い、当該化合物を合成した。
融点：170-172℃
実施例270
6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-({2-[4-(3-ヒドロキシ-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]エチル}オキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例269で得た5-[(2-{4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}エチル)オキシ]-6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(95 mg, 160 μmol)と臭化水素の25%酢酸(3 mL)溶液の混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をエタノール(2 ml)に懸濁させ、混合物を15分間加熱還流した。混合物を再び室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(67 mg, 74%)として得た。
融点：240-242℃
実施例271
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例159と同様の方法を用いて、実施例115で得た5,6-ジフルオロ-N-{[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドと(4-フルオロフェニル)メタノールとから、当該化合物を合成した。
融点：190-192℃
実施例272
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-4-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例159と同様の方法を用いて、実施例261で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドと(4-フルオロフェニル)メタノールとから、当該化合物を合成した。
融点：218-220℃
実施例273
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-N-{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例159と同様の方法を用いて、実施例260で得た5,6-ジフルオロ-N-{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドと(4-フルオロフェニル)メタノールとから、当該化合物を合成した。
融点：165-167℃
実施例274
6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-4-オキソ-N-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例273で得た6-フルオロ-5-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-N-{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(105 mg, 188 μmol)を0.5%トリフルオロ酢酸含有ジクロロメタン（6 mL）に溶解させ、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルから結晶化させた。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(73 mg, 89%)として得た。
融点：248-250℃
実施例275
5,6-ジフルオロ-4-オキソ-N-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例274と同様の方法を用いて、実施例260で得た5,6-ジフルオロ-N-{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドから、当該化合物を合成した。
融点：285-287℃
実施例276
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例1と同様の方法を用いて、参考例124で得た4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルと3-メトキシベンジルアミンを用いて、当該化合物を合成した。
融点：160-161℃
実施例277
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例1と同様の方法を用いて、参考例126で得た5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルと3-メトキシベンジルアミンを用いて、当該化合物を合成した。
融点：127-128℃
実施例278
5-{[アセチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例125で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（300 mg, 0.964 mmol）のTHF(6 mL)-DMF(2mL)懸濁液に0℃でピリジン(0.078 mL, 0.964 mmol)および1-フェニルメタンアミン(0.116 mL, 1.06 mmol)を加え、混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで室温で30時間攪拌した。反応混合物を再び0℃に冷却した後、ピリジン(0.156 mL, 1.93 mmol)および塩化アセチル(0.150 mL, 2.12 mmol)を加えて、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣にジエチルエーテル‐エタノールを加えた。析出した固体をろ取して5-{[アセチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを白色粉末(190 mg)として得た。実施例1と同様の方法を用いて、上述した5-{[アセチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルと3-メトキシベンジルアミンを用いて標題化合物を合成した。
融点：210-212℃
実施例279
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例151で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 487 μmol)と3-メトキシベンジルアミン(100 mg, 731 μmol)のエタノール(6 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールとジエチルエーテルで洗浄して標題化合物を白色粉末(222 mg, 91%)として得た。
融点：183-185℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.74 (3H, s), 4.32 (2H, q, J= 6.9 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.81 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.82-6.85 (1H, m), 6.91-6.93 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81-7.91 (2H, m), 7.98 (2H, d, J= 7.8 Hz), 9.53 (1H, t, J = 6.6 Hz), 12.17 (1H, bs).
実施例280
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
Figure 0004848286
実施例279で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(160 mg, 319 μmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.200 mL, 798 μmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とし、THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で30分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(130 mg, 86%)として得た。
融点：230-232℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.73 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.79 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.84-6.80 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80-7.90 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.51 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.16 (1H, bs), 12.90 (1H, bs).
実施例281
4-[2-({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸
Figure 0004848286
実施例110で得た5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(1.00 g, 3.06 mmol)と4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸(0.508 g, 3.06 mmol)のDMA(20 mL)溶液を60%水素化ナトリウム(0.466 g, 12.2 mmol)のDMA(10 mL)懸濁液に室温で滴下した。反応混合物を30分間室温で攪拌した後、混合物を90℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、水（60 mL）を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した(60 mL×3)。水層に1N 塩酸(約18 mL)を加えて酸性とした後、酢酸エチルを用いて目的生成物を抽出した (60 mL×2)。有機層を合わせて、0.1N 塩酸(60 mL×2)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をメタノールから結晶化して標題化合物を白色粉末(170 mg, 12%)として得た。
融点：228-230℃
実施例282
4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸ナトリウム
Figure 0004848286
実施例177で得た4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸(200 mg, 419 μmol)をTHF(32 mL)とエタノール(8 mL)の混合溶媒に70℃に加熱して溶解させ、この溶液に炭酸水素ナトリウム(35.0 mg, 419 μmol)の水溶液(2 mL)を70℃で滴下した。反応混合物を70℃で15分間加熱した後、室温で2時間攪拌した。THFとエタノールを減圧留去した後、濃縮残渣をエタノール中に懸濁させ、混合物を80℃で30分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(195 mg, 93%)として得た。
融点：289-292℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 3.74 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.14 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.90-6.93 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.47-7.52 (3H, m),7.68 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.41 (1H, t, J = 6.3 Hz).
実施例283
4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸カリウム
Figure 0004848286
実施例177で得た4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸(100 mg, 209 μmol)をTHF(16 mL)とエタノール(4 mL)の混合溶媒に70℃に加熱して溶解させ、この溶液に炭酸水素カリウム(21.0 mg, 209 μmol)の水溶液(2 mL)を70℃で滴下した。反応混合物を70℃で15分間加熱した後、混合物を室温で2時間攪拌した。THFとエタノールを減圧留去した後、濃縮残渣をエタノール中に懸濁させた。混合物を80℃で30分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(90 mg, 84%)として得た。
融点：237-240℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 3.74 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.13 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.90-6.93 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.44-7.50 (3H, m), 7.66 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.36 (1H, t, J = 6.3 Hz).
実施例284
4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イド-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸二ナトリウム
Figure 0004848286
実施例177で得た4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸(100 mg, 209 μmol)をTHF(16 mL)とエタノール(4 mL)の混合溶媒に70℃に加熱して溶解させた。この溶液に炭酸水素ナトリウム(35.0 mg, 419 μmol)の水溶液(2 mL)を70℃で滴下し、反応混合物を70℃で15分間加熱した後、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(77 mg, 71%)として得た。
融点：330℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 3.74 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.10 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.24 (1H, t, J= 8.1 Hz), 7.39-7.45 (4H, m), 7.83 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.17 (1H, t, J= 6.3 Hz).
実施例285
4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イド-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸二カリウム
Figure 0004848286
実施例177で得た4-[({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]安息香酸(100 mg, 209 μmol)をTHF(16 mL)とエタノール(4 mL)の混合溶媒に70℃に加熱して溶解させ、この溶液に炭酸水素カリウム(41.9 mg, 418 μmol)の水溶液(2 mL)を70℃で滴下した。反応混合物を70℃で15分間加熱した後、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(104 mg, 90%)として得た。
融点：290℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 3.74 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.09 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.21-7.31 (2H, m), 7.36-7.42 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.02 (1H, t, J = 6.3 Hz).
実施例286
4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸ナトリウム
Figure 0004848286
実施例179で得た4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸(300 mg, 610 μmol)をTHF(10 mL)とメタノール(2.5 mL)の混合溶媒に80℃に加熱して溶解させ、この溶液に炭酸水素ナトリウム(51.2 mg, 610 μmol)の水溶液(2.5 mL)を80℃で滴下した。反応混合物を80℃で10分間加熱した後、THFとメタノールを減圧留去した。濃縮残渣をメタノール(10 mL)中に懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(250 mg, 80%)として得た。
融点：319-321℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73 (3H, s), 4.27 (2H, t, J= 6.9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.79-6.91 (3H, m), 7.20-7.29 (3H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 7.5 Hz), 9.39 (1H, t, J = 6.0 Hz).
実施例287
4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イド-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸二ナトリウム
Figure 0004848286
実施例179で得た4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸(300 mg, 610 μmol)をTHF(9 mL)とメタノール(3 mL)の混合溶媒に80℃に加熱して溶解させ、この溶液に炭酸水素ナトリウム(103 mg, 0.122 mmol)の水溶液(3 mL)を80℃で滴下した。反応混合物を80℃で10分間加熱した後、THFとメタノールを減圧留去した。濃縮残渣をエタノール(10 mL)中に懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(285 mg, 87%)として得た。
融点：331-333℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.72 (3H, s), 4.22 (2H, t, J= 7.5 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.22 (1H, t, J = 6.3 Hz).
実施例288
ビス(4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸)カルシウム
Figure 0004848286
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(200 mg, 417 μmol)と1N 水酸化ナトリウム水溶液(4.17 mL,417 μmol)のメタノール(16 mL)−水(4 mL)溶液に80℃で塩化カルシウム(23.1 mg, 209 μmol)の水溶液(4 mL)を滴下した。反応混合物を80℃で30分間加熱した後、室温まで放冷した。析出した結晶をろ取して水洗し、再びメタノールに懸濁させた。混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(190 mg, 91%)として得た。
融点：350℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ: 3.72 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.71 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.79-6.90 (3H, m), 7.22 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.44-7.50 (3H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.51 (1H, m).
実施例289
4-[({[2-({[(3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(3-メチルフェニル)メタンアミン(0.175 g, 1.44 mmol)のエタノール(8 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(398 mg, 84%)として得た。
融点：198-200℃
実施例290
4-[({[2-({[(3-エチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.300 g, 0.720 mmol)と参考例127で得た1-(3-エチルフェニル)メタンアミン(0.195 g, 1.44 mmol)のDMA(6 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をエタノールに懸濁させた。析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(276 mg, 76%)として得た。
融点：196-198℃
実施例291
4-[({[2-({[(3-クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(3-クロロフェニル)メタンアミン(0.204 g, 1.44 mmol)のエタノール(8 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(426 mg, 87%)として得た。
融点：236-238℃
実施例292
4-{[({2-[({[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.300 g, 0.720 mmol)、参考例129で得た1-[3-(メチルチオ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(0.232 g, 1.22 mmol)およびトリエチルアミン(0.175 g, 1.73 mmol)のエタノール(15 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(311 mg, 82%)として得た。
融点：207-209℃
実施例293
4-{[({4-オキソ-2-[({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(0.252 g, 1.44 mmol)のエタノール(8 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(433 mg, 83%)として得た。
融点：235-237℃
実施例294
4-({[(4-オキソ-2-{[({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メタンアミン(0.276 g, 1.44 mmol)のエタノール(8 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(440 mg, 82%)として得た。
融点：232-234℃
実施例295
4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.300 g, 0.720 mmol)と1-ピリジン-4-イルメタンアミン(0.156 g, 1.44 mmol)のDMA(6 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をエタノールに懸濁させた。析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(252 mg, 73%)として得た。
融点：256-258℃
実施例296
4-[({[2-({[(3-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(3-フルオロフェニル)メタンアミン(0.204 g, 1.63 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(421 mg, 88%)として得た。
融点：240-241℃
実施例297
4-[({[2-({[(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.204 g, 1.63 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(422 mg, 89%)として得た。
融点：252-254℃
実施例298
4-{[({2-[({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-[4-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.224 g, 1.63 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(429 mg, 88%)として得た。
融点：206-208℃
実施例299
4-({[(4-オキソ-2-{[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と2-フェニルエタンアミン(0.198 g, 1.63 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(423 mg, 90%)として得た。
融点：194-196℃
実施例300
4-[({[2-({[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(3,4-ジフルオロフェニル)メタンアミン(0.234 g, 1.63 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(463 mg, 94%)として得た。
融点：254-256℃
実施例301
4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.261 g, 1.63 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(478 mg, 94%)として得た。
融点：249-251℃
実施例302
4-[({[2-({[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)、1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メタンアミン塩酸塩(0.393 g, 1.63 mmol)およびトリエチルアミン(0.233 g, 2.31 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(500 mg, 91%)として得た。
融点：241-243℃
実施例303
4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メタンアミン(0.227 g, 1.63 mmol)のエタノール(15 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(463 mg, 94%)として得た。
融点：232-234℃
実施例304
4-({[(2-{[({3-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と参考例131で得た1-{3-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メタンアミン(0.247 g, 1.63 mmol)のエタノール(15 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(450 mg, 90%)として得た。
融点：189-191℃
実施例305
4-{[({2-[({[3-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.280 g, 0.672 mmol)と参考例134で得た1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン(0.212 g, 1.14 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(463 mg, 94%)として得た。
融点：245-247℃
実施例306
4-{[({2-[({[3-(メチルスルフィニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
Figure 0004848286
実施例292で得た4-{[({2-[({[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.300 g, 0.573 mmol)のクロロホルム(30 mL)溶液に室温で3-クロロ過安息香酸(0.132 g, 0.573 mmol)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣をエタノール(15 mL)に懸濁させ、混合物を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してメタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(295 mg, 95%)として得た。
融点：184-186℃
実施例307
4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-ピリジン-3-イルメタンアミン(0.177 g, 1.63 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(429 mg, 93%)として得た。
融点：229-231℃
実施例308
4-({[(2-{[({3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1.00 g, 2.40 mmol)と参考例136で得た1-{3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メタンアミン(0.683 g, 4.08 mmol)のエタノール(40 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(1.19 g, 92%)として得た。
融点：185-186℃
実施例309
4-({[(2-{[({3-[(メチルスルフィニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
Figure 0004848286
実施例308で得た4-({[(2-{[({3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.400 g, 0.744 mmol) のクロロホルム(20 mL)溶液に0℃で3-クロロ過安息香酸(0.186 g, 0.744 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣をエタノール(15 mL)に懸濁させた。混合物を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してメタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(380 mg, 92%)として得た。
融点：195-196℃
実施例310
4-({[(2-{[({3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
Figure 0004848286
実施例308で得た4-({[(2-{[({3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.280 g, 0.744 mmol) のクロロホルム(15 mL)溶液に室温で3-クロロ過安息香酸(0.260 g, 1.04 mmol)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣をエタノール(15 mL)に懸濁させた。混合物を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してメタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(279 mg, 94%)として得た。
融点：227-229℃
実施例311
4-({[(2-{[({3-[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.200 g, 0.480 mmol)、参考例141で得たN-[3-(アミノメチル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド塩酸塩(0.219 g, 0.816 mmol)およびトリエチルアミン(0.121 g, 1.20 mmol)のエタノール(16 mL)懸濁液を80℃で24時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(216 mg, 75%)として得た。
融点：208-209℃
実施例312
4-[({[4-オキソ-2-({[(3-プロピルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.200 g, 0.480 mmol)と参考例137で得た1-(3-プロピルフェニル)メタンアミン(0.122 g, 0.816 mmol)のエタノール(12 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(215 mg, 86%)として得た。
融点：181-182℃
実施例313
4-[({[2-({[(3-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.350 g, 0.840 mmol)と参考例138で得た1-(3-エチル-4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.219 g, 1.43 mmol)のエタノール(15 mL)懸濁液を80℃で48時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(370 mg, 84%)として得た。
融点：204-206℃
実施例314
4-[({[2-({[(3-ブロモフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)、1-(3-ブロモフェニル)メタンアミン塩酸塩(0.363 g, 1.63 mmol)およびトリエチルアミン(0.243 g, 2.40 mmol)のエタノール(16 mL)懸濁液を80℃で24時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(490 mg, 92%)として得た。
融点：226-227℃
実施例315
4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.350 g, 0.840 mmol)と1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(0.315 g, 1.63 mmol)のエタノール(16 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(397 mg, 73%)として得た。
融点：227-229℃
実施例316
4-[({[2-({[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-(3,4-ジクロロフェニル)メタンアミン(0.287 g, 1.63 mmol)のエタノール(16 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(475 mg, 91%)として得た。
融点：253-254℃
実施例317
4-{[({2-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)と1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(0.342 g, 1.63 mmol)のエタノール(16 mL)懸濁液を80℃で24時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(500 mg, 90%)として得た。
融点：238-239℃
実施例318
4-{[({2-[({[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.400 g, 0.961 mmol)、1-[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メタンアミン（Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372に記載の方法で合成）(0.226 g, 1.63 mmol)およびトリエチルアミン(0.243 g, 2.40 mmol)のエタノール(16 mL)懸濁液を80℃で48時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(348 mg, 71%)として得た。
融点：215-216℃
実施例319
5-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例142で得た5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.150 g, 0.630 mmol)と3-メトキシベンジルアミン(0.130 g, 0.945 mmol)のエタノール(3 mL)懸濁液を80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(50%酢酸エチル／ヘキサン)。得られた粗結晶をジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物を淡黄色粉末(158 mg, 76%)として得た。
融点：168-170℃
実施例320
5,6-ジメチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例148で得た5,6-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.100 g, 0.423 mmol)と3-メトキシベンジルアミン(0.0870 g, 0.635 mmol)のエタノール(4 mL)懸濁液を80℃で12時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取してエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(122 mg, 88%)として得た。
融点：178-180℃
実施例321
6-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例143で得た6-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.100 g, 0.452 mmol)、3-メトキシベンジルアミン(0.0930 g, 0.678 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0876 g, 0.678 mmol)のDMA(2 mL)溶液を80℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物を白色粉末(121 mg, 86%)として得た。
融点：255-256℃
実施例322
3-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例1と同様の方法を用いて、3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル（Heterocycles (1996), 42(2), 691に記載の方法で合成）と3-メトキシベンジルアミンから表題化合物を合成した。
融点：236-237℃
実施例323
6,7-ジメチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例1と同様の方法を用いて、参考例144で得た6,7-ジメチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチルと3-メトキシベンジルアミンから表題化合物を合成した。
融点：205-207℃
実施例324
1,3-ジメチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例1と同様の方法を用いて、参考例149で得た1,3-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルと3-メトキシベンジルアミンから表題化合物を合成した。
融点：186-188℃
実施例325
2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-5-カルボン酸メチル
Figure 0004848286
実施例1と同様の方法を用いて、参考例150で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-2,5-ジカルボン酸 5-メチル 2-エチルと3-メトキシベンジルアミンから表題化合物を合成した。
融点：173-174℃
実施例326
6-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-7-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
工程1
実施例321で得た6-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(0.100 g, 0.320 mmol)のDMA（2 mL）溶液にトリエチルアミン(0.648 g, 6.40 mmol)と塩化メタンスルホニル(0.496 g, 6.40 mmol)を加え、混合物を室温で27時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をエタノールから結晶化して、メタンスルホン酸 6-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-7-(メチルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルを淡黄色粉末(100 mg, 73%)として得た。
工程2
メタンスルホン酸 6-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-7-(メチルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル(0.099 g, 0.211 mmol)のTHF(2 mL)‐メタノール(2 mL)溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液(0.247 mL, 0.247 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物に1N 塩酸(0.247 mL, 0.247 mmol)を加え、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をエタノールから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末(28 mg, 33%)として得た。
融点：211-213℃
実施例327
4-[({[2-({[(3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
Figure 0004848286
実施例289で得た4-[({[2-({[(3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.288 g, 0.586 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.366 mL, 1.47 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去した。濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(252 mg, 93%)として得た。
融点：237-239℃
実施例328
4-[({[2-({[(3-エチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
Figure 0004848286
実施例290で得た4-[({[2-({[(3-エチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.200 g, 0.396 mmol)のTHF(2 mL)−メタノール(2 mL)−水(2 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.248 mL, 0.990 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(177 mg, 94%)として得た。
融点：240-242℃
実施例329
4-[({[2-({[(3-クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
Figure 0004848286
実施例291で得た4-[({[2-({[(3-クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.316 g, 0.617 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.386 mL, 1.54 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(280 mg, 94%)として得た。
融点：236-238℃
実施例330
4-{[({2-[({[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
Figure 0004848286
実施例292で得た4-{[({2-[({[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.200 g, 0.382 mmol)のTHF(2 mL)−メタノール(2 mL)−水(2 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.239 mL, 0.955 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(175 mg, 92%)として得た。
融点：252-254℃
実施例331
4-{[({4-オキソ-2-[({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
Figure 0004848286
実施例293で得た4-{[({4-オキソ-2-[({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.323 g, 0.592 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.370 mL, 1.48 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(285 mg, 93%)として得た。
融点：261-263℃
実施例332
4-({[(4-オキソ-2-{[({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
Figure 0004848286
実施例294で得た4-({[(4-オキソ-2-{[({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.330 g, 0.588 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.368 mL, 1.47 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(286 mg, 91%)として得た。
融点：248-250℃
実施例333
4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸塩酸塩
Figure 0004848286
実施例295で得た4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.200 g, 0.418 mmol)のTHF(2 mL)−メタノール(2 mL)−水(2 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.261 mL, 1.05 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(170 mg, 90%)として得た。
融点：288-291℃
実施例334
4-[({[2-({[(3-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
Figure 0004848286
実施例296で得た4-[({[2-({[(3-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.340 g, 0.686 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.429 mL, 1.72 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(293 mg, 90%)として得た。
融点：256-280℃
実施例335
4-[({[2-({[(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
Figure 0004848286
実施例297で得た4-[({[2-({[(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.340 g, 0.686 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.429 mL, 1.72 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(298 mg, 93%)として得た。
融点：267-269℃
実施例336
4-{[({2-[({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
Figure 0004848286
実施例298で得た4-{[({2-[({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.340 g, 0.670 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.419 mL, 1.68 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(285 mg, 89%)として得た。
融点：271-273℃
実施例337
4-({[(4-オキソ-2-{[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
Figure 0004848286
実施例299で得た4-({[(4-オキソ-2-{[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.340 g, 0.692 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.433 mL, 1.73 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約3 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(306 mg, 95%)として得た。
融点：227-229℃
実施例338
4-[({[2-({[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
Figure 0004848286
実施例300で得た4-[({[2-({[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.380 g, 0.740 mmol)のTHF(2 mL)−メタノール(2 mL)−水(2 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.463 mL, 1.85 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(331 mg, 92%)として得た。
融点：249-251℃
実施例339
4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
Figure 0004848286
実施例301で得た4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.390 g, 0.736 mmol)のTHF(2 mL)−メタノール(2 mL)−水(2 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.460 mL, 1.84 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びエタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(330 mg, 89%)として得た。
融点：228-230℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 4.42 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.74 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.34-7.40 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.71 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.44 (1H, bs), 12.92 (1H, bs).
実施例340
4-[({[2-({[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
Figure 0004848286
実施例302で得た4-[({[2-({[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.430 g, 0.749 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.468 mL, 1.87 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(380 mg, 93%)として得た。
融点：231-233℃
実施例341
4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
Figure 0004848286
実施例303で得た4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.410 g, 0.805 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.503 mL, 2.01 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(340 mg, 88%)として得た。
融点：246-248℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.20 (3H, s), 4.38 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.74 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.06 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.14-7.24 (2H, m), 7.50 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.62 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.65 (1H, t, J= 6.3 Hz), 12.42 (1H, bs), 12.90 (1H, bs).
実施例342
4-({[(2-{[({3-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
Figure 0004848286
実施例304で得た4-({[(2-{[({3-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.380 g, 0.729 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.456 mL, 1.82 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(342 mg, 95%)として得た。
融点：242-244℃
実施例343
4-{[({2-[({[3-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
Figure 0004848286
実施例305で得た4-{[({2-[({[3-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.278 g, 0.500 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.313 mL, 1.25 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(240 mg, 91%)として得た。
融点：265-267℃
実施例344
4-{[({2-[({[3-(メチルスルフィニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
Figure 0004848286
実施例306で得た4-{[({2-[({[3-(メチルスルフィニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.250 g, 0.463 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.290 mL, 1.16 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(228 mg, 96%)として得た。
融点：227-228℃
実施例345
4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
Figure 0004848286
実施例307で得た4-({[(4-オキソ-2-{[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.349 g, 0.729 mmol)のTHF(3 mL)−メタノール(3 mL)−水(3 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.456 mL, 1.82 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて弱酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(286 mg, 87%)として得た。
融点：309-311℃
実施例346
4-({[(2-{[({3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
Figure 0004848286
実施例308で得た4-({[(2-{[({3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.300 g, 0.558 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.349 mL, 1.39 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(271 mg, 95%)として得た。
融点：222-223℃
実施例347
4-({[(2-{[({3-[(メチルスルフィニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
Figure 0004848286
実施例309で得た4-({[(2-{[({3-[(メチルスルフィニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.330 g, 0.596 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.373 mL, 1.49 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(283 mg, 90%)として得た。
融点：198-200℃
実施例348
4-({[(2-{[({3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
Figure 0004848286
実施例310で得た4-({[(2-{[({3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.230 g, 0.404 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.252 mL, 1.01 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(205 mg, 94%)として得た。
融点：246-248℃
実施例349
4-{[({2-[({[3-(メチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
Figure 0004848286
実施例311で得た4-({[(2-{[({3-[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(0.170 g, 0.282 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.247 mL, 0.987 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて弱酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(125 mg, 93%)として得た。
融点：223-224℃
実施例350
4-[({[4-オキソ-2-({[(3-プロピルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
Figure 0004848286
実施例312で得た4-[({[4-オキソ-2-({[(3-プロピルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.170 g, 0.327 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.204 mL, 0.818 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(142 mg, 88%)として得た。
融点：235-237℃
実施例351
4-[({[2-({[(3-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
Figure 0004848286
実施例313で得た4-[({[2-({[(3-エチル-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.295 g, 0.563 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.352 mL, 1.41 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(260 mg, 93%)として得た。
融点：229-231℃
実施例352
4-[({[2-({[(3-ブロモフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
Figure 0004848286
実施例314で得た4-[({[2-({[(3-ブロモフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.400 g, 0.719 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.449 mL, 1.80 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2.5 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(350 mg, 92%)として得た。
融点：231-233℃
実施例353
4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
Figure 0004848286
実施例315で得た4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.310 g, 0.550 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.344 mL, 1.38 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(270 mg, 92%)として得た。
融点：258-259℃
実施例354
4-[({[2-({[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸
Figure 0004848286
実施例316で得た4-[({[2-({[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸エチル(0.390 g, 0.714 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.446 mL, 1.78 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(320 mg, 87%)として得た。
融点：252-253℃
実施例355
4-{[({2-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
Figure 0004848286
実施例317で得た4-{[({2-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.400 g, 0.690 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.431 mL, 1.72 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約2.5 mL)を加えて酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(350 mg, 92%)として得た。
融点：269-270℃
実施例356
4-{[({2-[({[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
Figure 0004848286
実施例318で得た4-{[({2-[({[2-(メチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(0.210 g, 0.413 mmol)のTHF(4 mL)−メタノール(4 mL)−水(4 mL)懸濁液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.258 mL, 1.03 mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、1N 塩酸(約1 mL)を加えて弱酸性とした。THFとメタノールを減圧留去し、濃縮残渣中の固体をろ取した。得られた固体を水洗した。得られた固体を再びメタノールに懸濁させ、混合物を80℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(175 mg, 88%)として得た。
融点：240-242℃
実施例357
5,6-ジフルオロ-N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例22で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.50 g, 5.90 mmol)と1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メタンアミン(1.23 g, 8.85 mmol)のエタノール(30 mL)懸濁液を90℃で3時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ去した。ろ液を濃縮し、濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製した。得られた粗結晶をエタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(170 mg, 8%)として得た。
融点：185-186℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.21 (3H, d, J = 1.9 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.04 - 7.13 (1H, m), 7.15 - 7.29 (2H, m), 7.56 - 7.67 (1H, m), 7.88 - 8.04 (1H, m), 9.54 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.45 (1H, s).
実施例358
6-クロロ-5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例154で得た6-クロロ-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.50 g, 5.54 mmol)と3-メトキシベンジルアミン(1.14 g, 8.31 mmol)のエタノール(30 mL)懸濁液を90℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ去した。ろ液を濃縮し、濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製した。得られた粗結晶をエタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(175 mg, 9%)として得た。
融点：207-209℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.74 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.79 - 6.86 (1H, m), 6.88 - 6.94 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.9, 7.5 Hz), 9.55 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.52 (1 H, s).
実施例359
4-(2-{[6-フルオロ-2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル]オキシ}エチル)安息香酸
Figure 0004848286
実施例357で得た5,6-ジフルオロ-N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(500 mg, 1.44 mmol)と4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸(263 mg, 1.58 mmol)のDMA(10 mL)溶液を60%水素化ナトリウム(202 mg, 5.04 mmol)のDMA(6 mL)懸濁液に室温で滴下し、混合物を室温で30分間攪拌し、次いで70℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を氷冷した後、水(4 mL)、酢酸エチル(8 mL)、1N 塩酸(7 mL)およびヘキサン(8 mL)を順次滴下した。析出した固体をろ取して、エタノールおよび水で洗浄した。得られた固体を0.2N 水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した(50 mL×2)。水層に2N 塩酸を加えて酸性とした。析出した固体をろ取して水洗した。得られた固体をメタノールに懸濁させ、混合物を70℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(182 mg, 26%)として得た。
融点：267-268℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.21 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.17 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.04-7.13 (1H, m), 7.15 - 7.28 (2H, m, J = 21.0, 5.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.9, 4.6 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 10.4, 9.0 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.51 (1H, t, J = 6.3 Hz), 11.86-12.94 (2H, m).
実施例360
4-[2-({6-クロロ-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸
Figure 0004848286
実施例159と同様の方法を用いて、実施例358で得た6-クロロ-5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミドと4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸から、当該化合物を合成した。
実施例358で得た6-クロロ-5-フルオロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド(500 mg, 1.38 mmol)と4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸(253 mg, 1.52 mmol)のDMA(10 mL)溶液を60%水素化ナトリウム(193 mg, 4.84 mmol)のDMA(6 mL)懸濁液に室温で滴下し、混合物を室温で30分間攪拌し、次いで70℃で1.5時間加熱攪拌した。反応混合物を氷冷した後、水(4 mL)、酢酸エチル(8 mL)、1N 塩酸(7 mL)およびヘキサン(8 mL)を順次滴下した。析出した固体をろ取して、エタノールおよび水で洗浄した。得られた固体を0.2N 水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した(50 mL×2)。水層に2N 塩酸を加えて酸性とし、析出した固体をろ取して水洗した。得られた固体をメタノールに懸濁させ、混合物を70℃で20分間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を白色粉末(222 mg, 32%)として得た。
融点：226-227℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.24 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.74 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.80-6.86 (1H, m), 6.88 - 6.94 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.53 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.51 (2H, s).
実施例361
6-フルオロ-N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-5-{[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例22で得た5,6-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.50 g, 5.90 mmol)と1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メタンアミン(1.23 g, 8.85 mmol)のエタノール(30 mL)懸濁液を90℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、析出した固体をろ去し、ろ液を濃縮した。濃縮残渣を分取HPLCを用いて精製し、得られた粗結晶をエタノールで洗浄して標題化合物を黄色粉末(33 mg, 1%)として得た。
融点：182-183℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.17 - 2.24 (6H, m, J = 2.1, 2.1 Hz), 4.39 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.53 - 4.61 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 Hz), 7.03 - 7.12 (2H, m), 7.13-7.30 (4H, m), 7.47 (1H, dd, J = 14.3, 8.7 Hz), 9.14 (1H, s), 9.43 (1H, t, J = 5.8 Hz), 12.19 (1H, s).
実施例362
6-クロロ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例361と同様の方法を用いて、参考例154で得た6-クロロ-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルと3-メトキシベンジルアミンから、当該化合物を合成した。
融点：126-128℃
実施例363
5-({[(4-シアノフェニル)メチル]オキシ}メチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例155で得た5-({[(4-シアノフェニル)メチル]オキシ}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(150 mg, 0.406 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.156 mL, 1.22 mmol)およびエタノール(3 mL)の混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(147 mg, 79%)として得た。
融点： 205℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.76 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=1.1 Hz), 6.79 - 6.93 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.55 - 7.66 (3 H, m), 7.77 - 7.90 (2 H, m), 9.65 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.44 (1 H, s).
実施例364
5-({[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}メチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例156で得た5-({[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(80 mg, 0.221 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.0848 mL, 0.662 mmol)およびエタノール(2 mL)の混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(81 mg, 81%)として得た。
融点： 166℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.0 Hz), 4.64 (2 H, s), 4.85 (2 H, d, J=0.8 Hz), 6.74 - 6.94 (3 H, m), 7.11 - 7.30 (3 H, m), 7.38 - 7.49 (2 H, m), 7.59 (1 H, s), 9.64 (1 H, s), 12.42 (1 H, s).
実施例365
4-{[({2-[({[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(350 mg, 0.840 mmol)とエタノール(15 mL)の混合物に参考例87で得た1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(315 mg, 1.68 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.585 mL, 3.36 mmol)を加え、混合物を85℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得た残渣に酢酸エチルとTHFを加えた後、有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(383 mg, 87%)として得た。
融点： 194℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 - 1.39 (6 H, m), 3.99 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.75 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 6.75 - 6.93 (3 H, m), 7.22 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.54 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.89 - 8.02 (2 H, m), 9.63 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.18 (1 H, s).
実施例366
4-{[({2-[({[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
Figure 0004848286
実施例365で得た4-{[({2-[({[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(220 mg, 0.422 mol)と4N水酸化ナトリウム水溶液(0.527 mL)の混合物を水(3 mL)、メタノール(3 mL)およびTHF(3 mL)の混合溶媒中80℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルとTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(192 mg, 92%)として得た。
融点： 240℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, t, J=7.0 Hz), 3.99 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.41 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.74 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 6.74 - 6.93 (3 H, m), 7.22 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.94 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.64 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.44 (1 H, s), 12.90 (1 H, s).
実施例367
4-({[(4-オキソ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(350 mg, 0.840 mmol)とエタノール(15 mL)の混合物にベンジルアミン(0.184 mL, 1.68 mmol)を加え、混合物を85℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルとTHFを加えた。有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(368 mg, 92%)として得た。
融点： 229℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.45 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.75 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 7.19 - 7.37 (5 H, m), 7.53 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.95 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.67 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.43 (1 H, s).
実施例368
4-({[(4-オキソ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸
Figure 0004848286
実施例367で得た4-({[(4-オキソ-2-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル]オキシ}メチル)安息香酸エチル(220 mg, 0.461 mmol)と4N水酸化ナトリウム水溶液(0.576 mL, 2.30 mmol)の混合物を水(3 mL)、メタノール(3 mL)およびTHF(3 mL)の混合溶媒中80℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルとTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(187 mg, 90%)として得た。
融点： 268-269℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.45 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.74 (2 H, s), 4.89 (2 H, s), 7.19 - 7.38 (5 H, m), 7.51 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.93 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.68 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.44 (1 H, s), 12.88 (1 H, s).
実施例369
4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例158で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(350 mg, 0.840 mmol)とDMA(10 mL)の混合物に1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(242 mg, 1.26 mmol)（WO03/029224 A1記載の方法で合成）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.293 mL, 1.68 mmol)を加え、混合物を90℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルとTHFを加えた。有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を乳白色粉末(283 mg, 64%)として得た。
融点： 215-216℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.82 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.75 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=1.1 Hz), 6.78 - 6.95 (1 H, m), 7.06 - 7.22 (2 H, m), 7.53 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.88 - 8.01 (2 H, m), 9.66 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.43 (1 H, s).
実施例370
4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸
Figure 0004848286
実施例369で得た4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル(210 mg, 0.400 mmol)と4N水酸化ナトリウム水溶液(0.500 mL)の混合物を水(3 mL)、メタノール(3 mL)およびTHF(3 mL)の混合溶媒中80℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルとTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(194 mg, 98%)として得た。
融点： 225-226℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.74 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 6.83 - 6.95 (1 H, m), 7.08 - 7.21 (2 H, m), 7.51 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.93 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.66 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.45 (1 H, s), 12.91 (1 H, s).
実施例371
4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イド-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸二ナトリウム
Figure 0004848286
実施例370で得た4-{[({2-[({[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(500 mg, 1.01 mmol)のTHF(80 mL)とメタノール(40 mL)の混合溶液に炭酸水素ナトリウム(169 mg, 2.01 mmol)の水溶液(10 mL)を90℃で加えた。混合物を90℃で30分間攪拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。得た残渣にエタノールを加えた。エタノール懸濁液を90℃で1時間攪拌し、室温まで放冷した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄後乾燥し、標題化合物を白色粉末(406 mg, 75%)として得た。
融点： >300℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3 H, s), 4.38 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.63 (2 H, s), 4.88 (2 H, s), 6.81 - 6.91 (1 H, m), 6.98 (1 H, s), 7.07 - 7.18 (2 H, m), 7.28 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.04 (1 H, t, J=6.4 Hz).
実施例372
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸 [2-({[(3-クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル
Figure 0004848286
参考例159で得た5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルボニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.515 mmol)と1-(3-クロロフェニル)メタンアミン(219 mg, 1.55 mmol)の混合物をエタノール(5 mL)中85℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(74 mg, 30%)として得た。
融点： 247-248℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.58 (2 H, d, J=5.5 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.7 Hz), 5.61 (2 H, s), 7.25 - 7.52 (6 H, m), 7.80 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.74 (1 H, t, J=5.9 Hz), 12.55 (1 H, s).
実施例373
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸 (4-オキソ-2-{[({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル
Figure 0004848286
参考例159で得た5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルボニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.515 mmol)と1-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メタンアミン(295 mg, 1.55 mmol)の混合物をエタノール(5 mL)中85℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(140 mg, 51%)として得た。
融点： 162-163℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 (2 H, d, J=6.6 Hz), 4.58 (2 H, d, J=5.7 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.7 Hz), 5.61 (2 H, s), 7.17 - 7.54 (6 H, m), 7.80 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.77 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.57 (1 H, s).
実施例374
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸 {2-[({[3-(エチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル
Figure 0004848286
参考例159で得た5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルボニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.515 mmol)と1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(290 mg, 1.55 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.357 mL, 2.06 mmol)との混合物をエタノール(5 mL)中85℃で8時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得た残渣に酢酸エチル（500 mL）を加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(177 mg, 70%)として得た。
融点： 188℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.00 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.58 (2 H, d, J=5.7 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.7 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.73 - 6.94 (3 H, m), 7.22 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.47 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.66 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.54 (1 H, s).
実施例375
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸 {2-[({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル
Figure 0004848286
参考例159で得た5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルボニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.515 mmol)と1-[4-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(212 mg, 1.55 mmol)の混合物をエタノール(5 mL)中85℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(133 mg, 54%)として得た。
融点： 208℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.38 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.59 (2 H, d, J=5.3 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.8 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.89 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.47 (2 H, d, J=7.5 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.62 (1 H, t, J=5.8 Hz), 12.52 (1 H, s).
実施例376
4-(ヒドロキシメチル)安息香酸 {2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル
Figure 0004848286
参考例159で得た5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルボニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(100 mg, 0.257 mmol)と1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.0494 mL, 0.386 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.224 mL, 1.29 mmol)との混合物をエタノール(5 mL)中80℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(87.4 mg, 71%)として得た。
融点： 185-186℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.43 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.59 (2 H, d, J=5.1 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.6 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.76 - 6.94 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.47 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.67 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.54 (1 H, s).
実施例377
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸エチル
Figure 0004848286
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(110 mg, 0.229 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(65.9 mg, 0.344 mol)、4-ジメチルアミノピリジン(2.70 mg, 0.0220 mol)およびTHF(5 mL)の混合物にエタノール(0.134 mL, 2.29 mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(85.5 mg, 74%)として得た。
融点： 173℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.75 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 6.79 - 6.85 (1 H, m), 6.87 - 6.93 (2 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.54 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.88 - 8.03 (2 H, m), 9.65 (1 H, t, J=6.5 Hz), 12.42 (1 H, s).
実施例378
5-{[({4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(110 mg, 0.229 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(65.9 mg, 0.344 mol)、4-ジメチルアミノピリジン(283 mg, 2.31 mol)およびTHF(5 mL)の混合物にメチルアミン塩酸塩(155 mg, 2.29 mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(75.9 mg, 67%)として得た。
融点： 190-191℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3 H, d, J=4.5 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.71 (2 H, s), 4.87 (2 H, d, J=0.8 Hz), 6.82 (1 H, dd, J=8.9, 1.8 Hz), 6.86 - 6.97 (2 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.46 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.82 (2 H, d, J=8.1 Hz), 8.42 (1 H, d, J=4.5 Hz), 9.65 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.42 (1 H, s).
実施例379
5-[({[4-(アミノカルボニル)フェニル]メチル}オキシ)メチル]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(200 mg, 0.417 mmol)とTHF(2 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.0500 mL, 0.573 mmol)とDMF(1滴)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮残渣のTHF（3 mL）懸濁液に28%アンモニア水(2 mL)を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルとTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチル-THFから結晶化し、標題化合物を白色粉末(173 mg, 87%)として得た。
融点： 224℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.71 (2 H, s), 4.87 (2 H, d, J=1.1 Hz), 6.76 - 6.95 (3 H, m), 7.18 - 7.28 (1 H, m), 7.34 (1 H, s), 7.47 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.86 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.95 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.43 (1 H, s).
実施例380
5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)メチル]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(1200 mg, 2.50 mmol)とTHF(12 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.419 mL, 4.80 mmol)とDMF(1滴)を加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮残渣と水素化ホウ素ナトリウム(189 mg, 5.01 mmol)の混合物をDMA(15 mL)中室温で5分間攪拌した。反応混合物を、気体の発生が止むまで攪拌し、減圧下濃縮した。得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水、1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(753 mg, 65%)として得た。
融点： 156-157℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.49 (2 H, d, J=5.7 Hz), 4.64 (2 H, s), 4.83 (2 H, d, J=1.1 Hz), 5.16 (1 H, t, J=5.7 Hz), 6.75 - 6.95 (3 H, m), 7.19 - 7.28 (1 H, m), 7.28 - 7.39 (4 H, m), 7.58 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.5 Hz), 12.39 (1 H, s).
実施例381
5-{[({4-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例380で得た5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)メチル]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(100 mg, 0.215 mmol)とTHF(2 mL)の混合物に塩化メタンスルホニル(0.0266 mL, 0.344 mmol)とトリエチルアミン(0.0929 mL, 0.667 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣とナトリウムメチラート(58.1 mg, 1.08 mmol)の混合物にメタノール(2 mL)とTHF(2 mL)を加え、混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(68.5 mg, 66%)として得た。
融点： 156-157℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.34 - 4.48 (4 H, m), 4.65 (2 H, s), 4.85 (2 H, d, J=0.9 Hz), 6.77 - 6.95 (3 H, m), 7.18 - 7.40 (5 H, m), 7.59 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.0 Hz), 12.42 (1 H, s).
実施例382
酢酸 (4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}フェニル)メチル
Figure 0004848286
実施例380で得た5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)メチル]-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(100 mg, 0.215 mmol)とTHF(2 mL)の混合物に塩化アセチル(0.0245 mL, 0.344 mmol)とピリジン(0.174 mL, 2.15 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(91 mg, 83%)として得た。
融点： 170℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.66 (2 H, s), 4.85 (2 H, d, J=1.3 Hz), 5.07 (2 H, s), 6.76 - 6.95 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.31 - 7.44 (4 H, m), 7.59 (1 H, t, J=1.2 Hz), 9.64 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.42 (1 H, s).
実施例383
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸ナトリウム
Figure 0004848286
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(150 mg, 0.313 mmol)のTHF(24 mL)とエタノール(6 mL)の混合溶液に炭酸水素ナトリウム(26.3 mg, 0.313 mmol)の水溶液(3 mL)を90℃で加え、混合物を30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にエタノール(18 mL)を加え、エタノール懸濁液を90℃で30分間攪拌した。室温まで放冷した後、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄後乾燥し、標題化合物を白色粉末(114 mg, 73%)として得た。
融点： 276-278℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.69 (2 H, s), 4.89 (2 H, s), 6.73 - 6.94 (3 H, m), 7.15 - 7.30 (2 H, m), 7.40 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.27 (1 H, s).
実施例384
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イド-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸二ナトリウム
Figure 0004848286
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(150 mg, 0.313 mmol)のTHF(24 mL)とエタノール(6 mL)の混合溶液に炭酸水素ナトリウム(52.6 mg, 0.626 mmol)の水溶液(3 mL)を加え、混合物を30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にエタノール(18 mL)を加え、エタノール懸濁液を90℃で30分間攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄後乾燥し、標題化合物を白色粉末(149 mg, 91%)として得た。
融点： >300℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.63 (2 H, s), 4.88 (2 H, d, J=1.3 Hz), 6.74 - 6.94 (3 H, m), 6.98 (1 H, t, J=1.3 Hz), 7.14 - 7.33 (3 H, m), 7.84 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.03 (1 H, t, J=6.4 Hz).
実施例385
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸カリウム
Figure 0004848286
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(150 mg, 0.313 mmol)のTHF(24 mL)とエタノール(6 mL)の混合溶液に炭酸水素カリウム(31.3 mg, 0.313 mmol)の水溶液(3 mL)を90℃で加え、混合物を30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にエタノール(18 mL)を加え、エタノール懸濁液を90℃で30分間攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄後乾燥し、標題化合物を白色粉末(140 mg, 87%)として得た。
融点： 281-282℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.69 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=1.1 Hz), 6.73 - 6.95 (3 H, m), 7.19 - 7.27 (2 H, m), 7.40 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.1 Hz), 9.24 (1 H, t, J=6.1 Hz).
実施例386
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イド-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸二カリウム
Figure 0004848286
実施例217で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸(150 mg, 0.313 mmol)のTHF(24 mL)とエタノール(6 mL)の混合溶液に炭酸水素カリウム(62.6 mg, 0.626 mmol)の水溶液(3 mL)を90℃で加え、混合物を30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にエタノール(18 mL)を加え、エタノール懸濁液を90℃で30分間攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄後乾燥し、標題化合物を白色粉末(161 mg, 93%)として得た。
融点： >300℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.39 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.61 (2 H, s), 4.88 (2 H, d, J=1.3 Hz), 6.74 - 6.92 (3 H, m), 6.94 (1 H, t, J=1.3 Hz), 7.17 - 7.29 (3 H, m), 7.80 (2 H, d, J=8.1 Hz), 8.94 (1 H, t, J=6.4 Hz).
実施例387
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例160で得た5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(150 mg, 0.420 mmol)と1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.0967 mL, 0.756 mmol)の混合物をエタノール(3 mL)中90℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層をリン酸バッファー（pH = 6.86）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(110 mg, 58%)として得た。
融点： 127℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3 H, s), 3.60 (2 H, s), 3.73 (3 H, s), 3.94 (2 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.86 (1 H, m), 6.87 - 6.93 (2 H, m), 7.17 - 7.44 (6 H, m), 7.59 (1 H, s), 9.63 (1 H, s), 12.34 (1 H, s).
実施例388
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)チオ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例161で得た4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)チオ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(150 mg, 0.416 mmol)と1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.133 mL, 1.04 mmol)の混合物をエタノール(3 mL)中90℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒系から結晶化し、標題化合物を白色粉末(126 mg, 67%)として得た。
融点： 126℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (2 H, s), 3.74 (3 H, s), 3.99 (2 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.79 - 6.93 (3 H, m), 7.19 - 7.32 (6 H, m), 7.51 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.1 Hz), 12.42 (1 H, s).
実施例389
6-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(BE 859818 19780417等の方法に従って合成)(180 mg, 0.756 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.145 mL, 1.13 mmol)およびエタノール(3 mL)の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(210 mg, 84%)として得た。
融点： 187℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3 H, d, J=1.1 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.94 (3 H, m), 7.13 - 7.30 (2 H, m), 9.63 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.39 (1 H, s).
実施例390
5,6-ジメチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
5,6-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(US 4054656 19771018等の方法に従って合成)(200 mg, 0.793 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.203 mL, 1.59 mmol)およびエタノール(3 mL)の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(228 mg, 84%)として得た。
融点： 194℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3 H, s), 2.42 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.93 (3 H, m), 7.18 - 7.29 (1 H, m), 9.60 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.17 (1 H, s).
実施例391
5-(シアノメチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例162で得た5-(シアノメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(270 mg, 1.03 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.197 mL, 1.54 mmol)およびエタノール(5 mL)の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を茶色粉末(275 mg, 76%)として得た。
融点： 217℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.27 (2 H, d, J=0.9 Hz), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.94 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.69 (1 H, t, J=0.9 Hz), 9.66 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.60 (1 H, s).
実施例392
{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}酢酸
Figure 0004848286
実施例391で得た5-(シアノメチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(200 mg, 0.564 mmol)、2N水酸化ナトリウム水溶液(4 mL, 8 mmol)およびエタノール(2 mL)の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を茶色粉末(131 mg, 62%)として得た。
融点： 228-229℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 3.91 (2 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 6.77 - 6.93 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.49 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.25 (1 H, s), 12.38 (1 H, s).
実施例393
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例392で得た{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}酢酸(200 mg, 0.536 mmol)およびTHF(3 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.140 mL, 1.61 mmol)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得た残渣にTHF(3.0 mL)、アニリン(0.146 mL, 1.61 mmol)およびピリジン(0.217 mL, 2.68 mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和重曹水、1N塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得た残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(154 mg, 64%)として得た。
融点： 194-195℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 3.94 - 4.12 (2 H, m), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.94 (3 H, m), 7.02 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.19 - 7.34 (3 H, m), 7.49 - 7.63 (3 H, m), 9.64 (1 H, t, J=6.4 Hz), 10.14 (1 H, s), 12.42 (1 H, s).
実施例394
4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アセチル)アミノ]安息香酸エチル
Figure 0004848286
実施例392で得た{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}酢酸(350 mg, 0.937 mmol)およびTHF(3 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.245 mL, 2.81 mmol)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にTHF(3 mL)、4-アミノ安息香酸エチル(464 mg, 2.81 mmol)およびピリジン(0.379 mL, 4.69 mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を重曹水、1N塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末(370 mg, 76%)として得た。
融点： 222-223℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.07 (2 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 6.77 - 6.95 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.71 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.90 (2 H, d, J=8.7 Hz), 9.64 (1 H, s), 10.52 (1 H, s), 12.42 (1 H, s).
実施例395
4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アセチル)アミノ]安息香酸
Figure 0004848286
実施例394で得た4-[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アセチル)アミノ]安息香酸エチル(188 mg, 86%)、12N 水酸化ナトリウム水溶液(0.0920 mL, 1.11 mmol)、THF(1 mL)、メタノール(1 mL)および水(1 mL)の混合物を80℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末(188 mg, 86%)として得た。
融点： 279℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.07 (2 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.73 - 6.96 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.69 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.9 Hz), 9.61 (1 H, s), 10.54 (1 H, s), 12.51 (2 H, s).
実施例396
5,6-ジブロモ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例163で得た5,6-ジブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.524 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.101 mL, 0.785 mmol)およびエタノール(5 mL)の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末(188 mg, 76%)として得た。
融点： 189℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.80 - 6.92 (3 H, m), 7.23 (1 H, t, J=8.1 Hz), 9.72 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.75 (1 H, s).
実施例397
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-[(フェニルアセチル)アミノ]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例167で得た4-オキソ-5-[(フェニルアセチル)アミノ]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(100 mg, 0.280 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.0895 mL, 0.700 mmol)およびエタノール(3 mL)の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡茶色粉末(117 mg, 93%)として得た。
融点： 201℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 3.80 (2 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.2 Hz), 6.77 - 6.94 (3 H, m), 7.18 - 7.42 (6 H, m), 7.86 (1 H, s), 9.67 (1 H, t, J=6.4 Hz), 9.93 (1 H, s), 12.78 (1 H, s).
実施例398
6-ブロモ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例164で得た6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(120 mg, 0.396 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.152 mL, 1.19 mmol)およびエタノール(3 mL)の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡茶色粉末(142 mg, 91%)として得た。
融点： 179℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.2 Hz), 6.72 - 6.98 (3 H, m), 7.23 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.66 (1 H, s), 9.71 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.66 (1 H, s).
実施例399
5-(3-ブロモフェニル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例168で得た5-(3-ブロモフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(800 mg, 2.11 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.472 mL, 3.70 mmol)およびエタノール(10 ml)の混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣をジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(900 mg, 90.7%)として得た。
融点： 127℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.44 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.81 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.89 - 6.94 (2 H, m), 7.25 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.37 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.56 (2 H, ddd, J=7.9, 3.2, 1.8 Hz), 7.75 (1 H, t, J=1.7 Hz), 7.79 (1 H, s), 9.68 (1 H, t, J=6.6 Hz), 12.46 (1 H, s).
実施例400
3'-{2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}ビフェニル-4-カルボン酸
Figure 0004848286
実施例399で得た5-(3-ブロモフェニル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド (200 mg, 0.425 mmol)、4-エトキシカルボニルフェニルボロン酸(198 mg, 1.02 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (20.0 mg, 0.017 mmol)、2N 炭酸ナトリウム(0.532 mL, 1.06 mmol)およびトルエン(10 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下145℃で10分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、有機層を飽和重曹水、水、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣に、12N水酸化ナトリウム水溶液(0.0883 mL, 1.06 mmol)、THF(3 mL)、メタノール(3 mL)および水(3 mL) を加え、混合物を80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(163 mg, 75%)として得た。
融点： 259-260℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.44 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.79 - 6.96 (3 H, m), 7.25 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.48 - 7.65 (2 H, m), 7.69 - 7.78 (1 H, m), 7.80 - 7.89 (3 H, m), 7.93 (1 H, d), 8.03 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.69 (1 H, s), 12.51 (1 H, s), 12.82 (1 H, s).
実施例401
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-フェニル-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例399で得た5-(3-ブロモフェニル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド (200 mg, 0.425 mmol)、10%パラジウム炭素(50%含水) (300 mg)、THF(3 mL)およびエタノール(3 mL)の混合物を、水素雰囲気(1気圧)下、室温で12時間撹拌した。不溶物を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得た残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(136 mg, 82%)として得た。
融点： 177-178℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.44 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.95 (3 H, m), 7.19 - 7.30 (1 H, m), 7.32 - 7.46 (3 H, m), 7.49 - 7.58 (2 H, m), 7.68 (1 H, s), 9.68 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.35 (1 H, s).
実施例402
5-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例169で得た5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,6-ジカルボン酸ジエチル(800 mg, 2.58 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.990 mL, 7.73 mmol)、エタノール(40 mL)およびTHF(40 mL)の混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルおよびTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(1010 mg, 98%)として得た。
融点： 223-224℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.85 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.78 - 6.94 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 9.67 (1 H, t, J=6.0 Hz).
実施例403
5-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸
Figure 0004848286
実施例402で得た5-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル(800 mg, 1.99 mmol)、12N 水酸化ナトリウム水溶液(0.415 mL, 4.98 mmol)、THF(7 mL)、メタノール(7 mL)および水(7 mL)の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルおよびTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(718 mg, 96%)として得た。
融点： >300 ℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.75 - 6.96 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 9.72 (1 H, t, J=6.4 Hz), 12.53 (1 H, s), 13.45 (1 H, s).
実施例404
5-メチル-N2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,6-ジカルボキサミド
Figure 0004848286
実施例403で得た5-メチル-2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(150 mg, 0.402 mmol)およびTHF(3 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.105 ml, 1.21 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にTHF(3 mL)および28%アンモニア水(2.20 mmol, 36.2 mmol)を加え、混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルおよびTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(121 mg, 81%)として得た。
融点： 258℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (3 H, s), 3.73 (3 H, s), 4.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.77 - 6.94 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.70 (2 H, s), 9.62 (1 H, s), 12.45 (1 H, s).
実施例405
N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-5-{[(フェニルカルボニル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例172で得た4-オキソ-5-{[(フェニルカルボニル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(100 mg, 0.280 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.107 mL, 0.840 mmol)およびエタノール(3 mL)の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(103 mg, 82%)として得た。
融点： 195-196℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.80 (2 H, d, J=5.1 Hz), 6.74 - 6.98 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.38 - 7.62 (4 H, m), 7.82 - 7.98 (2 H, m), 9.02 (1 H, s), 9.64 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.52 (1 H, s).
実施例406
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル
Figure 0004848286
参考例173で得た5-{[({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(350 mg, 0.843mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.324 mL, 2.53 mmol)およびエタノール(5 mL)の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(379 mg, 89%)として得た。
融点： 237℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 3.89 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.80 (2 H, d, J=5.7 Hz), 6.80 - 6.93 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.41 - 7.46 (1 H, m), 8.00 - 8.08 (4 H, m), 9.26 (1 H, s), 9.59 (1 H, s), 12.52 (1 H, s).
実施例407
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸
Figure 0004848286
実施例406で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル(275 mg, 0.543 mmol)、12N 水酸化ナトリウム水溶液(0.113 mL, 1.36 mmol)、THF(2 mL)、メタノール(2 mL)および水(2 mL)の混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルおよびTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(263 mg, 98%)として得た。
融点： 285-286℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.81 (2 H, d, J=5.3 Hz), 6.80 - 6.93 (3 H, m), 7.21 - 7.27 (1 H, m), 7.46 (1 H, s), 7.98 - 8.06 (4 H, m), 9.15 (1 H, t, J=5.8 Hz), 9.66 (1 H, t, J=6.3 Hz), 12.53 (1 H, s), 13.07 (1 H, s).
実施例408
5-(アジドメチル)-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
参考例170で得た5-(アジドメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(120 mg, 0.430 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.0825 mL, 0.645 mmol)およびエタノール(5 mL)の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(147 mg, 92%)として得た。
融点： 191℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.76 (2 H, s), 6.74 - 6.95 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.74 (1 H, s), 9.65 (1 H, t, J=6.5 Hz), 12.56 (1 H, s).
実施例409
N2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-N5-(フェニルメチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,5-ジカルボキサミド
Figure 0004848286
参考例177で得た4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.560 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.215 mL, 1.68 mmol)およびエタノール(5 mL)の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(214 mg, 85%)として得た。
融点： 217℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.43 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.56 (2 H, d, J=5.5 Hz), 6.80 - 6.85 (1 H, m), 6.89 - 6.93 (2 H, m), 7.21 - 7.29 (2 H, m), 7.30 - 7.38 (4 H, m), 8.52 (1 H, s), 9.74 (1 H, s), 11.29 (1 H, s), 13.16 (1 H, s).
実施例410
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例178で得た5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(300 mg, 0.699 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(0.268 mL, 2.10 mmol)およびエタノール（10 mL）の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(331 mg, 91%)として得た。
融点： 229-230℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.73 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.44 (2 H, d, J=6.2 Hz), 4.64 (2 H, d, J=5.3 Hz), 6.78 - 6.96 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.49 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.88 - 7.97 (2 H, m), 8.51 (1 H, s), 9.73 (1 H, t, J=6.0 Hz), 11.39 (1 H, s), 13.20 (1 H, s).
実施例411
4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
Figure 0004848286
実施例410で得た4-{[({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸エチル(330 mg, 0.634 mmol)、12N 水酸化ナトリウム水溶液(0.132 mL, 1.59 mmol)、THF(2 mL)、メタノール(2 mL)および水(2 mL)の混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルおよびTHFを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(294 mg, 94%)として得た。
融点： 254-255℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 4.44 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.64 (2 H, d, J=5.5 Hz), 6.74 - 6.97 (3 H, m), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.47 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.52 (1 H, s), 9.76 (1 H, t, J=6.4 Hz), 11.32 (1 H, t, J=5.6 Hz), 13.19 (1 H, s).
実施例412
2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0004848286
参考例176で得た2-[(エチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸(5.00 g, 18.6 mmol)、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]メタンアミン(7.16 mL, 56.0 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(29.0 mL, 168 mmol)およびエタノール（50 mL）の混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を茶色粉末(4.5 g, 67%)として得た。
融点：236-237℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3 H, s), 4.45 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.76 - 6.96 (3 H, m), 7.25 (1 H, t, J=8.1 Hz), 8.65 (1 H, s), 9.82 (1 H, t, J=6.3 Hz), 13.85 (1 H, s), 15.44 (1 H, s).
実施例413
5-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 0004848286
実施例412で得た2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸(4.45 g, 12.4 mmol)およびトルエン(45 mL)の混合物にトリエチルアミン(10.0 mL, 74.3 mmol)およびアジドリン酸ジフェニル(6.90 mL, 32.2 mmol)を加え、混合物を100℃で２分間撹拌した。t-ブタノール(12.0 mL, 124 mmol)を加え、混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣と塩化水素の4N酢酸エチル溶液(45.0 mL)との混合物を12時間撹拌後、減圧下濃縮した。得た残渣に12N水酸化ナトリウム水溶液(4.10 mL, 49.5 mmol)、THF(15 mL)、メタノール(15 mL)および水(15 mL)を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸で中和後、減圧下濃縮した。得た残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、標題化合物を茶色泡状物(1.18 g, 26%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.66 - 3.78 (3 H, m), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.72 - 7.33 (5 H, m), 9.57 (1 H, t, J=6.3 Hz), 11.59 (1 H, s).
実施例414
4-[2-({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸エチル
Figure 0004848286
J. Med. Chem. (2001), 44(5), 814 - 821等に記載の方法で得た{4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}酢酸(215 mg, 1.033 mmol)およびTHF(3 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.183 mL, 2.10 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にTHF(3 mL)、実施例413で得た5-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(276 mg, 0.837 mmol)およびピリジン(0.418 mL, 5.17 mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣に、1N水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)、エタノール(1 mL)およびTHF(1 mL)を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を茶色粉末(29.6 mg, 5.5%)として得た。
融点：218-219℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.73 (3 H, s), 3.93 (2 H, s), 4.31 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.41 (2 H, d, J=6.2 Hz), 6.77 - 6.95 (3 H, m), 7.23 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.52 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1 H, s), 7.95 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.67 (1 H, t, J=6.1 Hz), 9.95 (1 H, s), 12.79 (1 H, s).
実施例415
4-[2-({2-[({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸
Figure 0004848286
J. Med. Chem. (2001), 44 (5), 814 - 821等に記載の方法で得た{4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}酢酸(215 mg, 1.033 mmol)およびTHF(3 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.183 mL, 2.10 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣にTHF(3 mL)、実施例413で得た5-アミノ-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボキサミド(276 mg, 0.837 mmol)およびピリジン(0.418 mL, 5.17 mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣に、1N水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)、エタノール(1 mL)およびTHF(1 mL)を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、得た水層に1N塩酸を加えて酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を茶色粉末(83.9 mg, 17%)として得た。
融点： 218-219℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3 H, s), 3.92 (2 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.4 Hz), 6.73 - 6.96 (3 H, m), 7.23 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.49 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1 H, s), 7.93 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.67 (1 H, t, J=6.5 Hz), 9.94 (1 H, s), 12.79 (1 H, s), 12.91 (1 H, s).
参考例
以下の参考例１から参考例４は、実施例１と同様の方法で合成した。
参考例1
4-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに2-(アミノメチル)ピリジンを用い、当該化合物を合成した。
融点：187-188℃
参考例2
4-オキソ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに3-(アミノメチル)ピリジンを用い、当該化合物を合成した。
融点：228-229℃
参考例3
4-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりに4-(アミノメチル)ピリジンを用い、当該化合物を合成した。
融点：266-267℃
参考例4
4-オキソ-N-(フェニルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
3-メトキシベンジルアミンの代わりにベンジルアミンを用い、当該化合物を合成した。
融点：193-195℃
参考例5
N-メチル-4-オキソ-N-(フェニルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例121と同様の方法で、6,7-ビス(メチルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりにN-メチルベンジルアミンを用い標題化合物を得た。
融点：153-154℃
参考例6
3-メチル-N-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボキサミド
実施例1と同様の方法で、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルの代わりに参考例97で得た3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを用い、当該化合物を合成した。
融点：87-88℃
参考例7
6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-アミノ-5-フルオロベンズアミド(2.00 g, 13.0 mmol)およびトリエチルアミン(1.45 g, 14.3 mmol)のTHF(40 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(1.95 g, 14.3 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-4-フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(2.88 g, 87%)として得た。
工程2
((2-(アミノカルボニル)-4-フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.50 g, 5.90 mmol)のEtOH(30 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 2.40 g, 7.08 mmol)を滴下し、混合物を2時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加えてpH3-4に調整し、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(1.05 g, 75%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.77-7.97 (3H, m).
参考例8
6-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(18.0 g, 91.3 mmol)およびDMF(0.1 mL)のTHF(150 mL)溶液に氷冷下、塩化オキサリル(12.7 g, 100 mmol)を滴下し、混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を室温で3時間攪拌し、この溶液を氷冷下、アンモニア水(7％水溶液, 200 mL)に滴下した。反応溶液を減圧濃縮してTHFを留去した。析出した不溶物をろ取し、ろ過ケーキを水で洗浄して、5-メトキシ-2-ニトロベンズアミドを淡黄色粉末(10.0 g, 56％)として得た。
工程2
5-メトキシ-2-ニトロベンズアミド(9.70 g, 49.4 mmol)のMeOH溶液(250 mL)に10％Pd-C(2.00 g)を加え、混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で6時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮して、2-アミノ-5-メトキシベンズアミドを淡黄色粉末(8.20 g, 99％)として得た。
工程3
2-アミノ-5-メトキシベンズアミド(1.50 g, 9.03 mmol)およびトリエチルアミン(1.00 g, 9.93 mmol)のTHF(40 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(1.36 g, 9.93 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄して、((2-(アミノカルボニル)-4-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを淡黄色粉末(2.42 g, 100%)として得た。
工程4
((2-(アミノカルボニル)-4-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.50 g, 5.63 mmol)のEtOH(30 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 2.30 g, 6.76 mmol)を滴下し、混合物を2時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加えてpH3-4に調整し、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を白色粉末(1.04 g, 74%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 4.38 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 3.0, 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz).
参考例9
6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
5-メチル-2-ニトロ安息香酸(17.0 g, 93.8 mmol)およびDMF(0.1 mL)のTHF(150 mL)溶液に氷冷下、塩化オキサリル(13.1 g, 103 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。この溶液を氷冷下、アンモニア水(8％水溶液, 210 mL)に滴下した。反応溶液を減圧濃縮してTHFを留去した。析出した不溶物をろ取し、ろ過ケーキを水で洗浄して、5-メチル-2-ニトロベンズアミドを淡黄色粉末(15.3 g, 90％)として得た。
工程2
5-メチル-2-ニトロベンズアミド(15.0 g, 83.3 mmol)のMeOH(300 mL)溶液に10％Pd-C(2.50 g)を加え、混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で12時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮して、2-アミノ-5-メチルベンズアミドを白色粉末(12.4 g, 99％)として得た。
工程3
2-アミノ-5-メチルベンズアミド(5.80 g, 38.6 mmol)およびトリエチルアミン(4.69 g, 46.3 mmol)のTHF(200 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(5.80 g, 42.5 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-4-メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(9.83 g, 100%)として得た。
工程4
((2-(アミノカルボニル)-4-メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(4.90 g, 19.6 mmol)のEtOH(100 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 7.33 g, 21.5 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、0.25 N塩酸(200 mL)に注ぎ、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を淡橙色粉末(2.90 g, 64%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (3H, s), 4.39 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.69-7.79 (2H, m), 7.98 (1H, s).
参考例10
4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(5.00 g, 24.3 mmol)および濃塩酸(6.1 mL)の水(50 mL)溶液に氷冷下、亜硝酸ナトリウム(1.84 g, 26.7 mmol)の水溶液(15 mL)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。不溶物をろ去し、得られたろ液に氷冷下、シアン化銅(2.91 g, 29.2 mmol)およびシアン化ナトリウム(600 mg, 12.2 mmol)の水溶液(20 mL)を滴下した。トルエン(9 mL)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈した。混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノール(100 mL)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物(2.43 g, 48.6 mmol)を加えた。混合物を45℃に加温しながら、ラネーNi(1.2 g)を数回に分けて加え、混合物を60℃で1時間攪拌後、2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ去し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させ、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(33〜50%酢酸エチル／ヘキサン)、2-アミノ-5-トリフルオロメチルベンズアミドを茶色粉末(792 mg、２工程で16％)として得た。
工程2
2-アミノ-5-トリフルオロメチルベンズアミド(760 mg, 3.72 mmol)およびトリエチルアミン(452 mg, 4.46 mmol)のTHF(20 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(560 mg, 4.10 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを茶色粉末(1.13 g, 99%)として得た。
工程3
((2-(アミノカルボニル)-4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.10 g, 3.62 mmol)のEtOH(15 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 1.23 g, 3.62 mmol)を滴下し、混合物を氷冷下で30分攪拌後、室温で30分攪拌した。反応混合物に1 N塩酸(5 mL)および水(15 mL)を加え、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を茶色粉末(545 mg, 53%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.42-8.38 (1H, m).
参考例11
4-オキソ-6-[(トリフルオロメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
5-(トリフルオロメトキシ)イサチン(2.00 g, 8.65 mmol)を1 N水酸化ナトリウム水溶液(150 mL)に溶解させ、この溶液に過酸化水素水(30-35％, 2.45 mL)を室温で滴下した。反応混合物を室温で20分攪拌した後、1 N塩酸を加えてpH3-4に調整した。析出した不溶物をろ取し、水で洗浄して5-(トリフルオロメトキシ)アントラニル酸を茶色粉末(1.88 g, 98%)として得た。
工程2
5-(トリフルオロメトキシ)アントラニル酸(1.88 g, 8.50 mmol)のTHF(40 mL)溶液に炭酸ビス(トリクロロメチル)(840 mg, 2.83 mmol)を加え、混合物を60℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、2 Nアンモニア水(50 mL)を加え、混合物を50℃で2時間加熱攪拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67%酢酸エチル／ヘキサン)、2-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドを黄色粉末(809 mg, 43％)として得た。
工程3
2-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(780 mg, 3.54 mmol)およびトリエチルアミン(430 mg, 4.25 mmol)のTHF(20 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(532 mg, 3.90 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを黄色粉末(1.13 g, 99%)として得た。
工程4
((2-(アミノカルボニル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.10 g, 3.44 mmol)のEtOH(15 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 1.17 g, 3.44 mmol)を滴下し、混合物を氷冷下で30分攪拌後、室温で30分間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸(5 mL)および水(15 mL)を加えた。析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(728 mg, 70%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.85-7.91 (1H, m), 7.96-8.02 (2H, m).
参考例12
5-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2,6-ジニトロベンゾニトリル(6.00 g, 31.1 mmol)のMeOH(120 mL)溶液に室温でナトリウムメチラート(1.68 g, 31.1 mmol)のMeOH溶液(30 mL)を滴下し、混合物を3時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、混合物を水および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を減圧濃縮して2-メトキシ-6-ニトロベンゾニトリルを茶色粉末(5.50 g, 99％)として得た。
工程2
2-メトキシ-6-ニトロベンゾニトリル(2.60 g, 14.6 mmol)のエタノール(60 mL)懸濁液に、ヒドラジン一水和物(1.53 g, 30.7 mmol)を加えた。混合物を45℃に加温しながら、ラネーNi(600 mg)を数回に分けて加え、混合物を60℃で2時間攪拌した。再びラネーNi(300 mg)を加え、混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ去し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、混合物を1 N塩酸で抽出した。水層に1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、2-アミノ-6-メトキシベンズアミドを茶色粉末(980 mg, 40％)として得た。
工程3
2-アミノ-6-メトキシベンズアミド(960 mg, 5.78 mmol)およびトリエチルアミン(701 mg, 6.93 mmol)のTHF(20 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(868 mg, 6.36 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-3-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを黄色粉末(1.56 g, 100%)として得た。
工程4
((2-(アミノカルボニル)-3-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.50 g, 5.63 mmol)のトルエン(60 mL)懸濁液にp-トルエンスルホン酸一水和物(535 mg, 2.81 mmol)を加え、混合物を15時間加熱還流した。再びp-トルエンスルホン酸一水和物(535 mg, 2.81 mmol)を加え、混合物を24時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(304 mg, 22%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.89 (3H, s), 4.36 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 8.2 Hz).
参考例13
7-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2,4-ジニトロベンゾニトリル(5.00 g, 25.9 mmol)のMeOH(100 mL)溶液に0℃でナトリウムメチラート(1.40 g, 25.9 mmol)のMeOH溶液(20 mL)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した後、2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣にMeOH-水(1:1)を加えて懸濁させ、不溶物をろ取した。固体をMeOH-水(1：1)で洗浄して、4-メトキシ-2-ニトロベンゾニトリルおよび２-メトキシ-４-ニトロベンゾニトリルの混合物(2.70 g)を淡黄色粉末として得た。得られた淡黄色粉末をエタノール(80 mL)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物(1.59 g, 31.8 mmol)を加えた。混合物を45℃に加温しながら、ラネーNi(600 mg)を数回に分けて加え、混合物を60℃で1時間攪拌した。再びラネーNi(600 mg)を加え、混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ去し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、1 N塩酸(×3)で抽出した。水層に1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67〜75%酢酸エチル／ヘキサン)、2-アミノ-4-メトキシベンズアミドを淡黄色粉末(1.45 g、２工程で34％)として得た。
工程2
2-アミノ-4-メトキシベンズアミド(1.40 g, 8.42 mmol)およびトリエチルアミン(1.02 g, 10.1 mmol)のTHF(30 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(1.27 g, 9.27 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、((2-(アミノカルボニル)-5-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを黄色粉末(2.30 g, 100%)として得た。
工程3
((2-(アミノカルボニル)-5-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(2.15 g, 8.08 mmol)のトルエン懸濁液(100 mL)にp-トルエンスルホン酸一水和物(1.54 g, 8.08 mmol)を加え、混合物を15時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル-THFで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に水を加えて懸濁させ、不溶物をろ取して、標題化合物を茶色粉末(549 mg, 27%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.38 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz).
参考例14
8-(メチルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
3-メトキシアントラニル酸(4.90 g, 29.3 mmol)のTHF(40 mL)溶液に炭酸ビス(トリクロロメチル)(2.90 g, 9.77 mmol)を加え、混合物を60℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、1 Nアンモニア水(150 mL)を加え、混合物を60℃で2時間加熱攪拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、2-アミノ-3-メトキシベンズアミドを淡黄色粉末(3.65 g, 75％)として得た。
工程2
2-アミノ-3-メトキシベンズアミド(3.50 g, 21.1 mmol)およびトリエチルアミン(2.56 g, 25.3 mmol)のTHF(100 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(3.16 g、23.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した不溶物をろ取した。固体を水で洗浄して、((2-(アミノカルボニル)-6-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(4.54 g, 81%)として得た。
工程3
((2-(アミノカルボニル)-6-メトキシフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(1.00 g, 3.76 mmol)のEtOH懸濁液(20 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 1.41 g, 4.13 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸(5 mL)および水(20 mL)を加え、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(357 mg, 38%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4.39 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.4, 7.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 1.4, 7.8 Hz).
参考例15
4-オキソ-6-[(フェニルメチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
5-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸(10.0 g, 54.6 mmol)のDMF(200 mL)溶液に臭化ベンジル(20.5 g, 120 mmol)および炭酸カリウム(18.9 g, 137 mmol)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣に水を加えた。析出した不溶物をろ取し、固体を水で洗浄して、5-ベンジルオキシ-2-ニトロ安息香酸ベンジルを黄色粉末(19.4 g, 98％)として得た。
工程2
5-ベンジルオキシ-2-ニトロ安息香酸ベンジル(19.0 g, 52.2 mmol)のMeOH(100 mL)溶液に水酸化カリウム(8.79 g, 157 mmol)の水溶液(50 mL)を加え、混合物を1時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応混合物に4 N塩酸を加えて酸性とし、減圧濃縮してMeOHを留去した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機層に1 N水酸化ナトリウム水溶液(80 mL)を加えた。析出した不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。固体をメタノールに溶解させ、1 N塩酸(60 mL)を加えた。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、5-ベンジルオキシ-2-ニトロ安息香酸を淡黄色粉末(12.0 g, 84％)として得た。
工程3
5-ベンジルオキシ-2-ニトロ安息香酸(11.9 g, 43.6 mmol)およびDMF(0.12 mL)のTHF(120 mL)溶液に氷冷下、塩化オキサリル(6.08 g, 47.9 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。この溶液を氷冷下、アンモニア水(3％水溶液, 270 mL)に滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄して、5-ベンジルオキシ-2-ニトロベンズアミドを淡黄色粉末(11.0 g, 93％)として得た。
工程4
5-ベンジルオキシ-2-ニトロベンズアミド(10.5 g, 38.8 mmol)のEtOH(100 mL)-水(100 mL)懸濁液に塩化アンモニウム(10.0 g)および鉄分(10.0 g)を加え、混合物を1.5時間加熱還流した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルと1 N水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、2-アミノ-5-(ベンジルオキシ)ベンズアミドを黄色粉末(9.42 g, 100％)として得た。
工程5
2-アミノ-5-(ベンジルオキシ)ベンズアミド(9.20 g, 38.0 mmol)およびトリエチルアミン(4.61 g, 45.6 mmol)のTHF(200 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(5.71 g, 41.8 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄して、((2-(アミノカルボニル)-4-(ベンジルオキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを黄色粉末(13.0 g, 100%)として得た。
工程6
((2-(アミノカルボニル)-4-(ベンジルオキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(12.5 g, 36.5 mmol)のEtOH懸濁液(180 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 13.7 g, 40.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。この反応混合物を氷冷下、0.3 N塩酸(350 mL)に滴下し、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(10.3 g, 87%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.28 (2H, s), 7.34-7.59 (6H, m), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.80 (1H, d, J= 8.8 Hz).
参考例16
6-ヨード-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
5-ヨードアントラニル酸(25.0 g, 95.0 mmol)のTHF(400 mL)溶液に炭酸ビス(トリクロロメチル)(9.40 g, 31.7 mmol)を加え、混合物を60℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、2 Nアンモニア水(235 mL)を加え、混合物を60℃で2時間加熱攪拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、不溶物をろ取して2-アミノ-5-ヨードベンズアミドを白色粉末(15.9 g, 64％)として得た。
工程2
2-アミノ-5-ヨードベンズアミド(15.8 g, 60.3 mmol)およびトリエチルアミン(7.32 g, 72.4 mmol)のTHF(300 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(9.05 g, 66.3 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した不溶物をろ取した。固体を水で洗浄して、((2-(アミノカルボニル)-4-ヨードフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(20.9 g, 96%)として得た。
工程3
((2-(アミノカルボニル)-4-ヨードフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(20.9 g, 57.7 mmol)のEtOH懸濁液(300 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 21.6 g, 63.5 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、0.3 N塩酸(600 mL)に注ぎ、析出した不溶物をろ取した。ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、標題化合物を淡桃色粉末(17.0 g, 86%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.0 Hz).
参考例17
5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
6-メチルアントラニル酸(10.2 g, 67.5 mmol)のTHF(100 mL)溶液に炭酸ビス(トリクロロメチル)(6.67 g, 22.5 mmol)を加え、混合物を50℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、6 Nアンモニア水(100 mL)を加え、混合物を60℃で3時間加熱攪拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、不溶物をろ取して2-アミノ-6-メチルベンズアミドを淡黄色粉末(1.35 g, 13％)として得た。
工程2
2-アミノ-6-メチルベンズアミド(1.28 g, 8.52 mmol)およびトリエチルアミン(1.03 g, 10.2 mmol)のTHF(30 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(1.28 g、9.38 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテル-EtOHに懸濁させ、不溶物をろ取して((2-(アミノカルボニル)-3-メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(1.85 g, 87%)として得た。
工程3
((2-(アミノカルボニル)-3-メチルフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(760 mg, 3.04 mmol)のEtOH懸濁液(15 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 1.14 g, 3.34 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸(5 mL)を加え、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテル-EtOHに懸濁させ、不溶物をろ取して、標題化合物を白色粉末(450 mg, 64%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.79 (3H, s), 4.37 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 12.35 (1H, bs).
参考例18
5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-アミノ-6-フルオロベンズアミド(3.80 g, 24.7 mmol)およびトリエチルアミン(2.99 g, 29.6 mmol)のTHF(50 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(3.70 g, 27.1 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をEtOHに懸濁させ、不溶物をろ取して((2-(アミノカルボニル)-3-フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(4.95 g, 79%)として得た。
工程2
((2-(アミノカルボニル)-3-フルオロフェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(2.45 g, 9.64 mmol)のEtOH(50 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 3.61 g, 10.6 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸(20 mL)を加え、不溶物をろ取した。固体を水およびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を淡黄色粉末(1.29 g, 57%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.34-7.41 (1H, m), 7.62 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.81-7.89 (1H, m), 12.64 (1H, bs).
参考例19
4-オキソ-5-[(2-フェニルエチル)オキシ]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-フェニルエタノール(2.00 g, 10.4 mmol)のDMF(20 mL)-THF(5 mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(60%油中分散物、460 mg、11.4 mmol)を加え、混合物を室温で30分攪拌した。この反応混合物に2,6-ジニトロベンゾニトリル(2.00 g, 10.4 mmol)のTHF(5 mL)溶液を加え、混合物を90℃で3時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をEtOHに懸濁させ、不溶物をろ取した。固体をEtOHで洗浄して、2-ニトロ-6-((2-フェニルエチル)オキシ)ベンゾニトリルを茶色粉末(894 mg, 32％)として得た。
工程2
2-ニトロ-6-((2-フェニルエチル)オキシ)ベンゾニトリル(850 mg, 3.17 mmol)のエタノール懸濁液(20 mL)に、ヒドラジン一水和物(333 mg, 6.65 mmol)を加えた。混合物を45℃に加温しながらラネーNi(300 mg)を数回に分けて加え、混合物を60℃で1時間攪拌後、1時間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ去して減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、混合物を1 N塩酸(×3)で抽出した。水層に4 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、不溶物をろ取して、2-アミノ-6-((2-フェニルエチル)オキシ)ベンズアミドを茶色粉末(358 mg, 44％)として得た。
工程3
2-アミノ-6-((2-フェニルエチル)オキシ)ベンズアミド(330 mg, 1.29 mmol)およびトリエチルアミン(170 mg, 1.68 mmol)のTHF(8 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(212 mg, 1.55 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、不溶物をろ取して、((2-(アミノカルボニル)-3-((2-フェニルエチル)オキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(459 mg, 100%)として得た。
工程4
((2-(アミノカルボニル)-3-((2-フェニルエチル)オキシ)フェニル)アミノ)(オキソ)酢酸エチル(450 mg, 1.26 mmol)のEtOH懸濁液(9 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 516 mg, 1.52 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。再びナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 516 mg, 1.52 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に0.5 N塩酸(10 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(200 mg, 47%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.23-4.32 (2H, m), 4.37 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.94-8.04 (8H, m), 12.20 (1H, bs).
参考例20
6-(モルホリン-4-イルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
参考例9で得た6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(500 mg, 2.15 mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(402 mg, 2.26 mmol)のクロロホルム懸濁液(25 mL)に2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)(18 mg, 110 μmol)を加え、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ取した。固体を酢酸エチルで洗浄して、6-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリンカルボン酸エチルを白色粉末(547 mg, 100%)として得た。
工程2
6-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(500 mg, 1.61 mmol)、モルホリン(168 μL, 1.93 mmol)およびトリエチルアミン(367 μL, 2.41 mmol)のTHF懸濁液(10 mL)を40℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、1 N塩酸で抽出した。水層を飽和重曹水で塩基性とした後、混合物を酢酸エチル-THF混合溶媒を用いて抽出した(×2)。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を淡黄色粉末(240 mg, 47%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40-2.60 (4H, m), 3.60-3.80 (6H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.13 (1H, bs).
参考例21
6-[(メチルオキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸メチル
参考例20の工程1で得た6-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(320 mg, 1.03 mmol)のMeOH懸濁液(3 mL)に氷冷下、ナトリウムメチラート(111 mg, 2.06 mmol)のMeOH溶液(3 mL)を加え、混合物を1時間攪拌した。再びナトリウムメチラート(166 mg, 3.07 mmol)のMeOH溶液(3 mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物に1 N塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した(×2)。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を白色粉末(160 mg, 63%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 3.35 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.80-7.83 (2H, m), 8.11-8.12 (1H, m).
参考例22
5,6-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
文献(Tetrahedron, 1992, 48, 7373)記載の方法に従って合成した(3,4-ジフルオロフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(5.00 g, 21.8 mmol)のTHF(50 mL)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液, 30 mL, 48.0 mmol)を滴下し、混合物を-78℃で3時間攪拌した。反応混合物にクロロ炭酸エチル(2.60 g, 24.0 mmol)のTHF溶液(15 mL)を加え、混合物を-78℃で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加え、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物を減圧濃縮して、黄色油状物(7.14 g)を得た。得られた油状物を酢酸エチル(10 mL)に溶解し、4 N塩酸-酢酸エチル溶液(40 mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル(20 mL)を加え、不溶物をろ取した。固体をエタノールおよびエーテルで洗浄し、5,6-ジフルオロアントラニル酸エチル塩酸塩を白色粉末(2.91 g、２工程で70%)として得た。
工程2
5,6-ジフルオロアントラニル酸エチル塩酸塩(2.50 g, 10.5 mmol)を1 N塩酸-酢酸溶液(50 mL)に懸濁させ、シアノ蟻酸エチル(1.14 g, 11.6 mmol)を加え、混合物を80℃で3時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にエタノールを加えて懸濁させ、不溶物をろ取して、標題化合物を白色粉末(2.18 g, 82%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 2.1, 7.5, 9.0 Hz), 7.92-8.02 (1H, m), 12.78 (1H, bs).
参考例23
6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
参考例16で合成した6-ヨード-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(2.00 g, 5.81 mmol)、シアン化亜鉛(375 mg, 3.19 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(336 mg, 0.29 mmol)のDMF懸濁液(10 mL)をアルゴン雰囲気下80℃で5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル及び水で洗浄し、減圧下五酸化二リンで乾燥し、標題化合物を淡黄色粉末(965mg, 68%)として得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ： 1.35 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.39 (2H, q, J= 6.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz).
参考例24
4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-アミノニコチン酸(2.50 g, 18.1 mmol)のピリジン懸濁液(30 mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(4.94 g, 36.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をさらに50℃で1時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加えて懸濁させ、不溶物をろ取して、4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]-1,3-オキサジン-2-カルボン酸エチルを淡黄色粉末(2.21 g, 56%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 9.11 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
工程2
4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]-1,3-オキサジン-2-カルボン酸エチル(2.20 g, 9.99 mmol)、酢酸アンモニウム(770 mg, 9.99 mmol)および酢酸(240 mg, 4.00 mmol)のEtOH懸濁液(30 mL)を1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ取した。固体をEtOHで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(1.11 g, 51%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8, 4.4 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 9.04 (1H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz).
参考例25
4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
工程1
10%水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)に氷冷下、臭素(1.93 mL, 38.6 mmol)を加え、つづいて1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン(5.20 g, 35.1 mmol)を加えた。反応混合物に10%水酸化ナトリウム水溶液(60 mL)を加えた後、混合物を90℃で40分間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、50%硫酸を加えて反応混合物をpH3 に調整した。析出した不溶物をろ取し、固体を水で洗浄して3-アミノイソニコチン酸を淡黄色粉末(5.00 g, 100%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 7.46 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.21 (1H, s).
工程2
3-アミノイソニコチン酸(4.84 g, 35.1 mmol, 100%)のピリジン懸濁液(60 mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(9.58 g, 70.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣に水を加えて懸濁させた。不溶物をろ取して、3-{[(エチルオキシ)(オキソ)アセチル]アミノ}ピリジン-4-カルボン酸を淡黄色粉末(3.74 g, 45%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.71 (1H, s), 12.10 (1H, s).
工程3
3-{[(エチルオキシ)(オキソ)アセチル]アミノ}ピリジン-4-カルボン酸(100 mg, 420 μmol)およびDMF(30 μL)のTHF(3 mL)溶液に氷冷下、塩化オキサリル(40 μL, 460 μmol)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、2 Mアンモニア-エタノール溶液(693 μL, 1.39 mmol)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧濃縮して、{[4-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル]アミノ}(オキソ)酢酸エチルを白色粉末(76 g, 76%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.17 (1H, bs), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.60 (1H, bs), 9.68 (1H, s).
工程4
{[4-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(76 mg, 320 μmol)のEtOH懸濁液(4 mL)に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 120 mg, 350 μmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸(0.5 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、標題化合物を白色アモルファス(22 mg, 31%)として得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
参考例26
4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
工程1
2,5-ジヒドロキシ-1,4-ジチアン(11.8 g, 155 mmol)、シアノアセトアミド(17.0 g, 202 mmol)およびトリエチルアミン(20 mL)のEtOH溶液(100 mL)を70℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶液量が約半分になるまで減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加え、析出した不溶物をろ取した。固体を水で洗浄して2-アミノ-3-チオフェンカルボン酸アミドを茶色粉末(15.3 g, 69%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 6.22 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.21 (2H, bs).
工程2
2-アミノ-3-チオフェンカルボン酸アミド(5.00 g, 35.2 mmol)およびトリエチルアミン(5.39 mL, 38.7 mmol)のTHF(200 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(4.81 g, 35.2 mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をEtOHに懸濁させ、不溶物をろ取して(3-(アミノカルボニル)-2-チオフェンアミノ)(オキソ)酢酸エチルを淡黄色粉末(8.32 g, 97%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.67 (1H, bs), 8.03 (1H, bs).
工程3
(3-(アミノカルボニル)-2-チオフェンアミノ)(オキソ)酢酸エチル(2.00 g, 8.26 mmol)のキシレン懸濁液(50 mL)にp-トルエンスルホン酸一水和物(314 mg, 1.65 mmol)を加え、混合物を3時間加熱還流した。再びp-トルエンスルホン酸一水和物(200 mg, 1.05 mmol)を加え、混合物を8時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を淡黄色粉末(531 mg, 29%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.6 Hz).
参考例27
4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
工程1
3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸(3.84 g, 26.5 mmol)のピリジン懸濁液(100 mL)に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(7.69 g, 56.3 mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加えて懸濁させ、不溶物をろ取して、4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]-1,3-オキサジン-2-カルボン酸エチルを茶色粉末(4.86 g, 81%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.6 Hz).
工程2
4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]-1,3-オキサジン-2-カルボン酸エチル(2.50 g, 11.1 mmol)および酢酸アンモニウム(941 mg, 12.2 mmol)のEtOH懸濁液(30 mL)を1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67〜80%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を茶色粉末(478 mg, 19%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.6 Hz).
参考例28
2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
水素化ナトリウム(100 mg, 2.50 mmol)のTHF懸濁液(1.0 mL)にテトラヒドロフラン-3-イルメタノール(138 μL, 1.43 mmol)を室温で加え、混合物を50℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、2-クロロピリジン-4-カルボニトリル(200 mg, 1.44 mmol)のTHF溶液(1.0 mL)を室温でゆっくり加えた。混合物を室温で30分間、50℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、THFを減圧留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(10%〜20%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を無色油状物(202 mg, 68%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.64-1.83 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.64-2.86 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz), 3.74-3.84 (1H, m), 3.85-3.96 (2H, m), 4.19-4.42 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 5.3, 1.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.1 Hz).
参考例29
({2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例28で合成した2-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル(200 mg, 0.98 mmol)とラネーNi(3.0 g)の5Nアンモニアメタノール溶液中の溶液を室温、4.8気圧で9時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮した。得られた緑色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(0%〜25%メタノール/酢酸エチル)、標題化合物を淡黄色油状物(89 mg, 44%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.58 (2H, s), 1.69-1.82 (1H, m), 2.01-2.18 (1H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 3.61-3.99 (6H, m), 4.15-4.37 (2H, m), 6.71 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.5 Hz).
参考例30
2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールから標題化合物を白色粉末(184.2 mg, 63%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (2H, m), 1.73 (2H, m, J = 13.0, 1.9 Hz), 2.06 (1H, m), 3.44 (2H, dt, J = 11.8, 2.0 Hz), 4.02 (2H, m), 4.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.98 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 5.1, 0.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例31
({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例30で合成した2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル(10.6 g, 0.049 mol)のTHF溶液(100 mL)を水素化リチウムアルミニウム(1.85 g, 0.049 mol)のTHF懸濁液(100 mL)に0℃でゆっくりと加え、混合物を１５分攪拌した。反応混合物に水及び１N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。不溶物を濾去し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(0%〜25%メタノール/酢酸エチル)、標題化合物を淡黄色油状物(11.0 g, 94%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2.04 (1H, m), 3.44 (2H, dt, J = 11.8, 2.1 Hz), 3.85 (2H, s), 4.01 (2H, dd, J = 11.5, 2.5 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.71 (1H, s), 6.82 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例32
2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノールから標題化合物を無色油状物(3.47 g, 79%)として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ： 1.43 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.46(2H, d, J = 5.8 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.05-7.06 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 1.6, 5.2 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 1.6, 5.2 Hz).
参考例33
[(2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例31と同様の方法で、参考例32で合成した2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.12 g, 60%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.43 (3H, s), 1.69 (2H, s), 3.86 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.78 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例34
2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で。2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとフラン-3-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(3.93 g, 91%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.29 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.01 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.42 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.54 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例35
({2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例29と同様の方法で、参考例34で合成した2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.84 g, 60%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.43 (2H, s), 3.84 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.73 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例36
2-[(フラン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとフラン-2-イルメタノールから標題化合物を黄色油状物(2.54 g, 59%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.37 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J = 3.2, 1.9 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.01 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 5.2, 1.2Hz), 7.43-7.47 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例37
({2-[(フラン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例36で合成した2-[(フラン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.91 g, 75%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.54 (2H, s), 3.84 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.37 (1H, dd, J = 3.1, 1.8 Hz), 6.44 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.74 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 0.9 Hz), 7.41-7.46 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例38
2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと3-チエニルメタノールから標題化合物を無色油状物(3.87 g, 83%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.41 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.34 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz).
参考例39
({2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例38で合成した2-[(3-チエニルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(3.54 g, 90%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.85 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 4.9, 1.3 Hz), 7.33 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.5 Hz).
参考例40
2-{[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メタノールから標題化合物を白色粉末(575 mg, 25%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 2.43 (3H, d, J= 0.75 Hz), 5.45 (2H, s), 6.07 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 1.13 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 5.27, 1.32 Hz), 8.28-8.37 (1H, m).
参考例41
[(2-{[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例31と同様の方法で、参考例40で合成した2-{[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(398 mg, 72%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 2.32-2.51 (5H, m), 3.87 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.07 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 0.75 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 5.27, 1.51 Hz), 8.11 (1H, d, J = 5.27 Hz).
参考例42
2-{[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メタノールから標題化合物を白色粉末(1.18 g, 48%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 2.32 (3H, s), 2.46 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 5.09, 1.32 Hz), 8.30 (1H, d, J = 5.27 Hz).
参考例43
[(2-{[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例31と同様の方法で、参考例42で合成した2-{[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(880 mg, 77%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 2.09 (2H, d, J= 8.85 Hz), 2.32 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.85 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.27, 1.32 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.27 Hz).
参考例44
2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと3-(メチルオキシ)プロパン-1-オールから標題化合物を黄色油状物(2.46 g, 59%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.95-2.14 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.42 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.07 (1H, m), 10.07 (1H, m).
参考例45
[(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例29と同様の方法で、参考例44で合成した2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(649 mg, 64%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.61 (2H, s), 1.91-2.15 (2H, m), 1.94-2.15 (2H, m), 3.21-3.45 (3H, m), 3.55 (2H, d, J= 6.2 Hz), 3.83 (2H, s), 6.60-6.88 (2H, m), 7.95-8.16 (1H, m, J = 3.6 Hz).
参考例46
2-{[3-メチル-3-(メチルオキシ)ブチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと3-メチル-3-(メチルオキシ)ブタン-1-オールから標題化合物を黄色油状物(2.91 g, 61%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.24 (6H, s), 2.00 (2H, m), 3.23 (3H, s), 4.43 (2H, m), 6.96 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例47
[(2-{[3-メチル-3-(メチルオキシ)ブチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例29と同様の方法で、参考例46で合成した2-{[3-メチル-3-(メチルオキシ)ブチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.05 g, 80%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.24 (6H, s), 1.67 (2H, s), 1.99 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.23 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.38 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.68 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例48
2-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとフェニルメタノールから標題化合物を黄色油状物(2.98 g, 65%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.41 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 7.29-7.51 (5H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz).
参考例49
({2-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例48で合成した2-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.40 g, 80%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.55 (2H, s), 3.85 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 0.9 Hz), 7.29 - 7.51 (5H, m), 8.11 (1H, d, J= 5.3 Hz).
参考例50
2-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと(3-フルオロフェニル)メタノールから標題化合物を白色粉末(3.66 g, 74%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.40 (2H, s), 6.96-7.23 (5H, m), 7.30-7.39 (1H, m), 8.31 (1H, dd, J = 5.2, 0.9 Hz).
参考例51
[(2-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例29と同様の方法で、参考例50で合成した2-{[(3-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.70 g, 83%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.86 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 5.3, 0.9 Hz), 6.99 (1H, td, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.13-7.24 (2H, m), 7.28-7.38 (1H, m), 8.10 (1H, d, J= 5.3 Hz).
参考例52
2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと(4-フルオロフェニル)メタノールから標題化合物を白色粉末(3.14 g, 64%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.37 (2H, s), 7.00-7.12 (m, 4 H), 7.36-7.48 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 5.1 Hz).
参考例53
[(2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例29と同様の方法で、参考例52で合成した2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.54 g, 83%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.47 (2H, s), 3.85 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 1.1 Hz), 7.00-7.11 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例54
2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと[3-(メチルオキシ)フェニル]メタノールから標題化合物を無色油状物(2.71 g, 52%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.82 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.94-7.13 (4H, m), 7.22-7.37 (1H, m), 8.32 (1H, d, J= 5.3 Hz).
参考例55
{[2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
参考例31と同様の方法で、参考例54で合成した2-({[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.00 g, 76%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.46 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.82-6.92 (2H, m), 6.98-7.09 (2H, m), 7.23-7.35 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例56
2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと[4-(メチルオキシ)フェニル]メタノールから標題化合物を白色粉末(3.43 g, 66%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.82 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.91 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 7.38 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例57
{[2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
参考例31と同様の方法で、参考例56で合成した2-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.37 g, 68%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.81 (3H, s), 3.84 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.91 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例58
2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(3.09 g, 56%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.30 (2H, s), 5.97 (2H, s), 6.77-6.83 (1H, m), 6.88-6.96 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J= 5.2, 1.222 Hz), 8.31 (1H, d, J= 5.3 Hz).
参考例59
({2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例58で合成した2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.23 g, 73%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.55 (2H, s), 3.85 (2H, d), 5.28 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.78-6.82 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 5.3, 0.9 Hz), 6.89-6.99 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例60
2-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとビフェニル-4-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(230 mg, 47%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.45 (2H, s), 7.05-7.07 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 7.31-7.65 (m, 9 H), 8.33 (1H, dd, J = 5.3, 0.8 Hz).
参考例61
({2-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例60で合成した2-[(ビフェニル-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を淡黄色粉末(6.87 g, 45%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.52 (2H, s), 3.85 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 0.8 Hz), 7.29-7.65 (9H, m), 8.12 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例62
2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとピリジン-4-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(3.01 g, 66%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.44 (2H, s), 7.13 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.30 (1H, m), 8.62 (2H, m).
参考例63
({2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例29と同様の方法で、参考例62で合成した2-[(ピリジン-4-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.12 g, 69%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.61 (2H, s), 3.88 (2H, s), 5.42-5.46 (2H, m), 6.68-7.04 (2H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 8.07 (1H, d, J= 5.27 Hz), 8.52-8.63 (2H, m).
参考例64
2-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとピリジン-3-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(2.52 g, 55%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.44 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.6, 4.6 Hz), 7.73-7.82 (1H, m), 8.27-8.37 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J= 4.9, 1.7 Hz), 8.71 (1H, d, J= 1.9 Hz).
参考例65
({2-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例29と同様の方法で、参考例64で合成した2-[(ピリジン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.92 g, 75%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.62 (2H, s), 3.86 (2H, s), 5.31-5.50 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.20-7.34 (1H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 5.3 Hz) 8.56 (1H, dd, J= 4.8, 1.6 Hz), 8.71 (1H, d, J= 1.5 Hz).
参考例66
2-[(ピリジン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとピリジン-2-イルメタノールから標題化合物を白色粉末(2.15 g, 47%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.54 (2H, s), 7.06-7.15 (2H, m), 7.18-7.32 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63-7.78 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 4.7 Hz).
参考例67
({2-[(ピリジン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例31と同様の方法で、参考例66で合成した2-[(ピリジン-2-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(803 mg, 37%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.87 (2H, s), 5.53 (2H, m), 6.85 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.0, 5.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, m), 8.09 (1H, m) 8.61 (1H, m).
参考例68
2-(エチルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとエタノールから標題化合物を白色粉末(9.8 g, 92%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 0.6, 1.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.2, 5.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.4 Hz).
参考例69
{[2-(エチルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
参考例31と同様の方法で、参考例68で合成した2-(エチルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(6.18 g, 63%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.75 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.35(2H, q, J = 7.2 Hz), 6.69 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 0.9, 5.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.4 Hz).
参考例70
2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリル
水素化ナトリウム(300 mg, 7.50 mmol)のDMF(5.0 mL)懸濁液に4-フルオロフェノール(810 mg, 7.23 mmol)を室温で加え、混合物を10分間攪拌した。2-クロロピリジン-4-カルボニトリル(1.0 g, 7.22 mmol)のDMF溶液(5.0 mL)を室温でゆっくり加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(2%〜20%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を無色油状物(1.3 g, 81%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.10 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.17 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 5.1 Hz).
参考例71
({2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-イル}メチル)アミン
参考例29と同様の方法で、参考例70で合成した2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.53 g, 60%)として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ： 1.44 (2H, s), 3.90 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.07 (m, 4 H), 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz).
参考例72
2-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例70と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと3,4-ビス(メチルオキシ)フェノールから標題化合物を白色粉末(2.14 g, 40%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.70 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.13 (1H, s),7.19 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.1 Hz).
参考例73
[(2-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]オキシ}ピリジン-4-イル)メチル]アミン
参考例31と同様の方法で、参考例72で合成した2-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]オキシ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.46 g, 67%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.69 (2H, m), 6.87 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.3Hz).
参考例74
2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとテトラヒドロフラン-3-オールから標題化合物を黄色油状物(2.22 g, 54%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 2.07-2.20 (1H, m), 2.20-2.36 (1H, m), 3.86-4.08 (m, 4 H), 5.51-5.63 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 5.3, 0.9 Hz).
参考例75
{[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
参考例29と同様の方法で、参考例74で合成した2-[(フラン-3-イルメチル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.84 g, 60%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.50 (2H, s), 2.07-2.32 (2H, m), 3.83-4.08 (6H, m), 5.53-5.61 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.06 (2H, d, J = 5.3 Hz).
参考例76
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルとテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールから標題化合物を白色粉末(3.20 g, 73%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.8 (2H, m), 2.1 (2H, m), 3.6 (2H, ddd, J = 11.9, 9.0, 3.0 Hz), 4.0 (2H, ddd, J = 11.9, 4.7, 4.5 Hz), 5.3 (1H, tt, J = 8.5, 4.2 Hz), 7.0 (1H, s), 7.1 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 8.3 (1H, dd, J = 5.1, 0.6 Hz).
参考例77
{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
参考例31と同様の方法で、参考例76で合成した2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(2.59 g, 79%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.47 (2H, s), 1.71 (2H, m), 1.99 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.91 (2H, m), 5.18 (1H, m), 6.64 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.99 (1H, d, J= 5.1 Hz).
参考例78
2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]アミノ}ピリジン-4-カルボニトリル
[3-(メチルオキシ)プロピル]アミン(1.61 mL, 14.44 mmol)及び2-クロロピリジン-4-カルボニトリル(1.0 g, 7.22 mmol)のTHF溶液(20 mL)を終夜還流攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(20%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を黄色粉末(429 mg, 43%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.90 (2H, tt, J= 6.2, 6.0 Hz), 3.36 (3H, s), 3.41 (2H, dt, J = 6.4 Hz), 3.52 (2H, t, J= 5.7 Hz), 5.24 (1H, m), 6.57 (1H, s), 6.71 (1H, dd, J = 5.1, 1.13 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例79
4-(アミノメチル)-N-[3-(メチルオキシ)プロピル]ピリジン-2-アミン
参考例29と同様の方法で、参考例78で合成した2-[(4-フルオロフェニル)オキシ]ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(161 mg, 79%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.62 (2H, s), 1.89 (2H, tt, J = 6.4, 6.2 Hz), 3.33-3.44 (m, 5 H), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.78 (2H, s), 4.83 (1H, s), 6.37 (1H, s), 6.50 (1H, dd, J= 5.2, 1.2 Hz), 8.01 (1H, d, J= 5.3 Hz).
参考例80
2-{[3-(エチルオキシ)プロピル]アミノ}ピリジン-4-カルボニトリル
参考例78と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと[3-(エチルオキシ)プロピル]アミンから標題化合物を黄色油状物(1.82 g, 41%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.23 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.82-1.97 (2H, m), 3.35 - 3.61 (6H, m), 5.31 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz).
参考例81
4-(アミノメチル)-N-[3-(エチルオキシ)プロピル]ピリジン-2-アミン
参考例29と同様の方法で、参考例80で合成した2-{[3-(エチルオキシ)プロピル]アミノ}ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.14 g, 75%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.22 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.59 (2H, s), 1.89 (2H, tt, J= 6.3 Hz), 3.33-3.60 (m, 6 H), 3.77 (2H, s), 4.83 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例82
2-({3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}アミノ)ピリジン-4-カルボニトリル
参考例78と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}アミンから標題化合物を黄色油状物(1.97 g, 41%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.18 (6H, d, J= 6.0 Hz), 1.81-1.94 (2H, m), 3.41 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.50-3.64 (3H, m), 5.39 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.69 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz).
参考例83
4-(アミノメチル)-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-アミン
参考例29と同様の方法で、参考例82で合成した2-({3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}アミノ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.23 g, 77%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.17 (6H, d, J= 6.0 Hz), 1.60 (2H, s), 1.87 (2H, tt, J= 6.4, 6.2 Hz), 3.39 (2H, q, J= 6.4 Hz), 3.49 - 3.64 (3H, m), 3.77 (2H, s), 4.88 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.47-6.53 (1H, m), 8.01 (1H, d, J= 5.3 Hz).
参考例84
3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ベンゾニトリル
60%水素化ナトリウム(1.94 g, 48.6 mmol)のDMF(200 mL)懸濁液に3-ヒドロキシベンゾニトリル(2.75 g, 23.1 mmol)を徐々に加えた。混合物を室温で45分撹拌した。メタンスルホン酸 テトラヒドロフラン-3-イルメチル(JP 08259562 A2 19961008等に記載の方法で合成) (5.00 g, 27.7 mmol)を加え、混合物を室温で1時間、90℃で12時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物を減圧下濃縮した。得た残渣を酢酸エチルで抽出し、水（二回）、1N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(14〜17%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を無色油状物(3.54 g, 75%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.74 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.77 (1H, m), 3.85 (6H, m) , 7.09 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.36 (1H, m).
参考例85
1-{3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]フェニル}メタンアミン
参考例84で得た3-[(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)オキシ]ベンゾニトリル(1.54 g, 7.58 mmol)、ラネーニッケル(1.54 g)、28%アンモニア水、EtOH(15 mL)およびTHF(15 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、標題化合物を淡緑色油状物(1.57 g, 定量的)として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.50-2.23 (4H, m), 2.55-2.85 (1H, m), 3.38-4.17 (8H, m), 6.27-7.58 (4H, m).
参考例86
3-(エチルオキシ)ベンゾニトリル
3-ヒドロキシベンゾニトリルから、参考例84と同様の方法で標題化合物を無色油状物(5.76 g, 93%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J= 7.1 Hz), 4.05 (2H, q, J= 7.0 Hz), 7.11 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, m).
参考例87
1-[3-(エチルオキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩
参考例86で得た3-(エチルオキシ)ベンゾニトリルから、参考例85と同様の方法で、標題化合物を白色粉末(6.00 g, 85%)として得た。
融点：137℃
参考例88
[(3-シアノフェニル)オキシ]酢酸メチル
3-ヒドロキシベンゾニトリルとブロモ酢酸メチルから、参考例84と同様の方法で標題化合物を白色粉末(1.42 g, 88%)として得た。
融点：66℃
参考例89
{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}酢酸メチル塩酸塩
参考例88で得た[(3-シアノフェニル)オキシ]酢酸メチル(1.00 g, 5.23 mmol)、10%パラジウム炭素(50%含水)、蟻酸(10 mL)およびMeOH(10 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得た残渣に塩化水素の4N酢酸エチル溶液(1.50 mL, 6.00 mmol)を加えた。混合物を撹拌し、減圧下溶媒を濃縮した。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物を白色粉末(854 mg, 70%)として得た。
融点：121℃
参考例90
5-[(3-シアノフェニル)オキシ]ペンタン酸メチル
3-ヒドロキシベンゾニトリルと5-ブロモペンタン酸メチルから、参考例84と同様の方法で標題化合物を白色粉末(4.29 g, 86%)として得た。
融点：36-37℃
参考例91
5-{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}ペンタン酸メチル塩酸塩
参考例90で得た5-[(3-シアノフェニル)オキシ]ペンタン酸メチルから、参考例89と同様の方法で標題化合物を白色粉末(788 mg, 79%)として得た。
融点：88℃
参考例92
3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)ベンゾニトリル
6-ブロモ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン（Indian Journal of Chemistry (1969), 7(7), 658-61等に記載の方法で合成）(3.00 g, 13.2 mmol)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(1.93 g, 13.2 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.10 g, 1.32 mmol)、トリエチルアミン(9.20 mL, 65.8 mmol)およびDME(300 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90℃で10日間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(20〜50%酢酸エチル／ヘキサン)。得た粗結晶を酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色粉末(1.58 g, 48%)として得た。
融点：242℃
参考例93
6-[3-(アミノメチル)フェニル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
参考例92で得た3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)ベンゾニトリルから、参考例85と同様の方法で標題化合物を白色粉末(34.2 mg, 84%)として得た。
融点：235-236℃
参考例94
1-(3-モルホリン-4-イルフェニル)メタンアミン
3-モルホリン-4-イルベンゾニトリル(WO 9808848 A1 19980305等に記載の方法で合成)から、参考例85と同様の方法で標題化合物を淡緑色油状物(1.00 g, 98%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.09 (4H, m), 3.22 (4H, s), 3.73 (4H, m), 7.07 (4H, m).
参考例95
6-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
2-アミノ-5-ニトロベンゾニトリル（25.39 g）および硫酸（70 ml）の混合物を130℃で40分間撹拌した。反応混合物を氷水にゆっくりと加え、析出物をろ取し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、2-アミノ-5-ニトロベンズアミド（24.63 g）を得た。
工程2
2-アミノ-5-ニトロベンズアミド(18.10 g)およびトリエチルアミン(15 ml)のTHF(100 mL)溶液に氷冷下、クロログリオキシル酸エチル(14.36 g)のTHF（20 ml）溶液を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、{[2-(アミノカルボニル)-4-ニトロフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル（8.1 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.4 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.3 (s, 3 H) 4.4 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.6 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H) 8.8 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
工程3
{[2-(アミノカルボニル)-4-ニトロフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(2.81 g)のEtOH(30 mL)懸濁液に氷冷下、ナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 3.47 g)を滴下し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液を加え、析出物を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(1.886 g)を得た。
融点：227-228℃
参考例96
6-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリン-2-カルボン酸エチル
工程1
参考例95の工程2で得た{[2-(アミノカルボニル)-4-ニトロフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(2.292 g)のTHF（100 ml）-エタノール（50 ml）混合溶液に10％パラジウム炭素（405 mg）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で8時間接触還元反応に供した。触媒をろ別後、ろ液を濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、{[4-アミノ-2-(アミノカルボニル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル（1.96 g）を得た。
工程2
工程1で得た{[4-アミノ-2-(アミノカルボニル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル（1.96 g）のTHF（60 ml）-エタノール（30 ml）混合溶液にナトリウムエチラート(20％エタノール溶液, 2.82 g)を滴下し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(738 mg)を得た。
融点：233-235℃
参考例97
3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
4-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（1.091 g）、ヨウ化メチル（0.47 ml）、炭酸カリウム（1.031 g）およびDMF（30 ml）の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶し、標題化合物（432 mg）を得た。
融点：48−50℃
参考例98
6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
2−アミノ−5−クロロベンズアミド（2.387 g）およびシュウ酸ジエチルを175 ℃で6時間撹拌した。混合物を放冷し、得られた粗結晶を熱EtOHで洗浄し、標題化合物（2.051 g）を得た。
融点：249−251℃
参考例99
1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸メチル（914 mg、Tetrahedron Lett., 1999, 40, 7935に記載の方法で合成）のTHF（10 ml）-メタノール（10 ml）混合溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液（10 ml）を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて酸性とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（803 mg）を得た。
1HNMR (CDCl3) δ： 7.40 (1H, s), 7.59-7.69 (1H, m), 7.79 (1H, dt, J = 1.4 Hz, 7.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.90 (1H, br s).
参考例100
2-キナゾリンカルボン酸エチル
4-クロロ-キナゾリン-2-カルボン酸エチル（1.128 g）およびトリエチルアミン（0.80 ml）のエタノール（8 ml）溶液に10％パラジウム炭素（125 mg）を加え、混合物を室温・常圧にて3日間接触還元に供した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重曹水および食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶し、標題化合物（618 mg）を得た。
融点：71−74℃
参考例101
N-(3-メトキシベンジル)-2-キナゾリンカルボキサミド
参考例100で得た2-キナゾリンカルボン酸エチル（136 mg）、m-メトキシベンジルアミン（190 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（0.24 ml）のトルエン（1 ml）溶液を7時間加熱環流した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重曹水および食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン=1/2〜酢酸エチル）で精製し、標題化合物（163 mg、83%）を得た。
融点：91−93℃
参考例102
4-メトキシ-2-キナゾリンカルボン酸メチル
4-クロロ-キナゾリン-2-カルボン酸エチル（985 mg）のメタノール（10 ml）溶液に28％ナトリムメチラートメタノール溶液（4.05 g）を加えた。反応混合物を4時間加熱環流した。放冷後、10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（169 mg、19%）を得た。
融点：129−130℃
参考例103
4-メトキシ-N-(3-メトキシベンジル)-2-キナゾリンカルボキサミド
参考例102で得た4-メトキシ-2-キナゾリンカルボン酸メチル（60 mg）、m-メトキシベンジルアミン（172 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（0.05 ml）のトルエン（2 ml）溶液を16時間加熱環流した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重曹水および食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン=1/2〜酢酸エチル）で精製し、標題化合物（60 mg、67%）を得た。
融点：129−130℃
参考例104
5-(メチルオキシ)ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0004848286
3,5-ジブロモピリジン(3.0 g, 12.6 mmol)とナトリウムメトキシド(3.4 g, 62.9 mmol)のDMF(20 mL)懸濁液を室温で15時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣に酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(2%〜20%酢酸エチル/ヘキサン)、3-ブロモ-5-(メチルオキシ)ピリジンを白色粉末(1.25 g, 53%)として得た。得た3-ブロモ-5-(メチルオキシ)ピリジン(500 mg, 2.659 mmol)、シアン化亜鉛(187 mg, 1.59 mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(154 mg, 0.133 mmol)のDMF懸濁液を、マイクロウェーブ反応装置中、80℃で10分間、続いて120℃で10分間反応させた。混合物を室温まで放冷後、溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(2%〜30%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を無色油状物(300 mg, 84%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 7.40 (1H, dd, J = 2.8, 1.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 3.0 Hz).
参考例105
2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
Figure 0004848286
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと3-[(フェニルメチル)オキシ]プロパン-1-オールから標題化合物を白色粉末(6.27 g, 65%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.04-2.14 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.52 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 7.27-7.34 (5H, m), 8.28 (1H, d, J = 5.1 Hz).
参考例106
{[2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ピリジン-4-イル]メチル}アミン
Figure 0004848286
参考例31と同様の方法で、参考例105で合成した2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリルから標題化合物を黄色油状物(1.89 g, 62%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (2H, s), 2.04-2.14 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.84 (2H, s), 4.41 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.52 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.23-7.36 (5H, m), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例107
2-({2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}オキシ)ピリジン-4-カルボニトリル
Figure 0004848286
参考例28と同様の方法で、2-クロロピリジン-4-カルボニトリルと2-[(フェニルメチル)オキシ]エタノールから標題化合物を黄色油状物(11.8 g, 64%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.79-3.86 (2H, m), 4.50-4.56 (2H, m), 4.61 (2H, s), 7.01-7.09 (2H, m), 7.27-7.40 (5H, m), 8.27 (1H, d, J = 5.3 Hz).
参考例108
4-[(3-シアノフェニル)オキシ]ブタン酸エチル
Figure 0004848286
3-ヒドロキシベンゾニトリルと4-ヒドロキシブタン酸エチルから、参考例84と同様の方法で標題化合物を白色粉末(10.3 g, 99%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.13 (2H, tt, J = 6.7 Hz), 2.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.32-7.40 (1H, m).
参考例109
4-{[3-(アミノメチル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル塩酸塩
Figure 0004848286
参考例108で得た4-[(3-シアノフェニル)オキシ]ブタン酸エチルから、参考例89と同様の方法で標題化合物を白色粉末(7.79 g, 78%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (2H, tt, J = 6.8 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.95-4.03 (4H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.26 (3H, s).
参考例110
4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
Figure 0004848286
参考例111
4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
Figure 0004848286
（工程1）
塩化チオニル（9.2 mL）を4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（19.77 g, 125.9 mmol）のメタノール（200 mL）溶液に0℃で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル（17.77 g, 82％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.06 (3H, s), 8.50 (1H, s).
（工程2）
4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(3.587 g、21.0 mmol)、(3-ブロモプロピル)ベンゼン(4.178 g、2 1.0 mmol)および炭酸カリウム(2.940 g、21.3 mmol)をアセトン（100 ml）に加えた。反応混合物を3時間加熱環流した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン）で分離し、4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル（1.83 g）および4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル（3.76 g）を得た。
4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
油状物
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.16-2.28 (2H, m), 2.65 (2H, t, J= 7.5 Hz), 3.96 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.14-7.34 (5H, m), 8.04 (1H, s).
4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
融点：80-82 ℃
参考例112
4-アミノ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
Figure 0004848286
参考例111で得た4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(638 mg、2.21 mmol)のメタノール（10 ml）および酢酸エチル（5 ml）混合溶液に10％パラジウム炭素（0.20 g）を加え、水素雰囲気（1気圧）下、室温で終夜接触還元を行った。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（564 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.11-2.27 (2H, m), 2.62 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.92 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.95 (1H, s), 7.23-7.35 (5H, m).
参考例113
7-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例112で得た4-アミノ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(421 mg、1.62 mmol)およびシアノギ酸エチル(177 mg、1.79 mmol)を１N塩化水素-酢酸（10 ml）に加え、混合物を90℃で4.5時間加熱撹拌した。放冷後、水を加え、析出した粗結晶をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（289 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.30-2.41 (2H, m, J = 7.2, 7.2, 7.2, 7.2 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.15 (5H, s), 7.99 (1H, s), 9.77 (1H, s).
Anal. Calcd for C17H18N4O3: C, 62.57; H, 5.56; N, 17.17. Found: C, 62.36; H, 5.59; N, 17.17.
融点：195-197 ℃
参考例114
4-アミノ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
Figure 0004848286
参考例110で得た4-ニトロ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(1.117 g、3.86 mmol)のメタノール（20 ml）−酢酸エチル（10 ml）混合溶液に10％パラジウム炭素（0.428 g）を加え、水素雰囲気（1気圧）下、室温で8時間接触還元を行った。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（1.280 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.05-2.15 (2H, m), 2.62 (2H, t), 3.86 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.44 (2H, t), 7.15-7.20 (2H, m), 7.23-7.30 (3H, m).
参考例115
7-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例114で得た4-アミノ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(1280 mg、4.94 mmol)およびシアノギ酸エチル(549 mg、5.54 mmol)を１N塩化水素-酢酸（30 ml）に加え、混合物を90℃で５時間加熱撹拌した。放冷後、水を加え、析出した粗結晶をろ取し、水、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（1.031 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09-2.19 (2H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 4.34 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.59 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.12-7.19 (3H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 8.18 (1H, s), 12.66 (1H, s).
Anal. Calcd for C17H18N4O3: C, 62.57; H, 5.56; N, 17.17. Found: C, 62.44; H, 5.57; N, 17.2.
融点：180-182 ℃
参考例116
5-{[4-(エトキシカルボニル)フェノキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
６０％油状水素化ナトリウム（0.276 g、11.5 mmol）のTHF（10 ml）懸濁液に、実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル（1.500 g、4.73 mmol）およびp-ヒドロキシ安息香酸エチル（0.865 g、5.21 mmol）のTHF（30 ml）溶液を0℃で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、10％クエン酸水溶液に加え、混合物をTHF/酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル-ヘキサン（1/1）混合溶液で洗浄し、標題化合物（820 mg）を得た。
融点：205-208 ℃
参考例117
4-アミノ-1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル
Figure 0004848286
（工程1）
参考例110の工程1で得た4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(5.37 g、31.4 mmol)、4-[(2-ブロモエチル)オキシ]ベンゾエート(8.15 g、31.5 mmol)および炭酸カリウム(4.37 g、31.6 mmol)をアセトン（150 ml）に加えた。反応混合物を4時間加熱環流した。放冷後、水と酢酸エチル/THFとの混合溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチルおよび1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルの混合物（7.42 g）を得た。
（工程2）
1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチルおよび1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルの混合物（7.42 g、）のTHF（200 ml）-メタノール（100 ml）混合溶液に10％パラジウム炭素（1.17 g）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜接触還元を行った。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。析出した4-アミノ-1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル（3.62 g）をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（2.18 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.33-4.40 (2H, m), 4.44-4.51 (2H, m), 6.85-6.91 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.95-8.01 (2H, m).
参考例118
1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例117で得た4-アミノ-1-[2-({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)エチル]-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル（2.180 g、6.83 mmol）およびシアノギ酸エチル(811 mg、8.18 mmol)を１N塩化水素-酢酸（40 ml）に加え、混合物を90℃で4時間加熱撹拌した。放冷後、ジエチルエーテルを加え、析出した粗結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（1.793 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.49-4.59 (4H, m), 5.09 (2H, t, J= 5.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H, s), 9.99 (1H, s).
融点：194-196 ℃
参考例119
5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
2-アミノ-4-[2-(エチルオキシ)-2-オキソエチル]チオフェン-3-カルボン酸エチル（Monatshefet Chemie 132, 279(2001)記載の方法で合成、2.197 g、8.538 mmol）およびシアノギ酸エチル(1.017 g、10.0 mmol)を１N塩化水素-酢酸（50 ml）に加え、混合物を90℃で5時間加熱撹拌した。放冷後、ジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、エタノール（100 ml）に溶解した。この溶液に0℃で塩化チオニル（0.3 ml、4.1 mmol）を滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（1.026 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.98 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.58 (1H, s), 12.79 (1H, s).
Anal. Calcd for C13H14N2O5S・0.5H2O: C, 48.90; H, 4.73; N, 8.77. Found: C, 49.2; H, 4.64; N, 9.25.
融点：182-184 ℃
参考例120
メタンスルホン酸 2-[6-(ジメチルアミノ)-7-(3-メトキシベンジル)-4,8-ジオキソ-4,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]エチル
Figure 0004848286
塩化オキサリル（0.11 ml、1.2 mmol）のTHF（10 ml）溶液に0℃でDMF（0.1 ml、1.3 mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した後、実施例255で得た5-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸 [3-(メチルオキシ)フェニル]メチル（0.213 g、0.49 mmol）のTHF（10 ml）溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（0.164 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.47 (6H, s), 2.94 (3H, s), 3.34-3.59 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.04-4.18 (1H, m), 4.45-4.60 (2H, m), 5.26 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.98 (1H, s), 6.84-6.94 (3H, m), 7.21-7.32 (2H, m).
参考例121
4-{2-[6-(ジメチルアミノ)-7-(3-メトキシベンジル)-4,8-ジオキソ-4,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル]エトキシ}安息香酸エチル
Figure 0004848286
参考例120で得たメタンスルホン酸 2-(6-(ジメチルアミノ)-7-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4,8-ジオキソ-4,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)エチル（0.155 g、0.31 mmol）、p-ヒドロキシ安息香酸エチル（0.059 g、0.35 mmol）および炭酸カリウム（0.052 g、0.38 mmol）をDMF（10 ml）に加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌した後、放冷した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（0.103 g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J= 7.1 Hz), 2.48 (6H, s), 3.41-3.59 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.14 (1H, d, J= 14.1 Hz), 4.24-4.38 (4H, m), 5.26 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.98 (1H, s), 6.85-6.94 (5H, m), 7.22 (1H, s), 7.25-7.31 (1H, m), 7.93-7.99 (2H, m).
参考例122
{4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}メタノール
Figure 0004848286
3-(エチルオキシ)-4-ヨード-5-メチルイソオキサゾール（0.900 g, 3.56 mmol, Tetrahedron, 2001, 57, 2195に記載の方法で合成）のDMA(10 mL)溶液にビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (0.125 g, 0.178 mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で15分間攪拌した。水(10 mL)、炭酸水素ナトリウム(0.897 g, 10.7 mmol)および[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(0.810 g, 5.34 mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、ジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を1N 水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(33%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を茶色粉末(798 mg, 96%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 2.45 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz),7.43 (4H, bs).
参考例123
2-{4-[3-(エチルオキシ)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル}エタノール
Figure 0004848286
（工程1）
2-(4-ブロモフェニル)エタノール（3.00 g, 14.9 mmol）のTHF(60 mL)溶液に-78℃で1.6M ブチルリチウム／ヘキサン溶液(23.3 mL, 37.3 mmol)を加え、混合物を-78℃で1時間、次いで室温で30分間攪拌した。反応混合物を再び-78℃に冷却し、トリイソプロピルホウ酸(7.02 g, 37.3 mmol)を加えた。混合物を室温まで徐々に加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液(150 mL)を加えた後、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(67〜100%酢酸エチル／ヘキサン〜9%メタノール／酢酸エチル)、[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ボロン酸を無色アモルファス(925 mg, 37%)として得た。
（工程2）
3-(エチルオキシ)-4-ヨード-5-メチルイソオキサゾール（0.864 g, 3.41 mmol, Tetrahedron, 2001, 57, 2195に記載の方法で合成）のDMA(15 mL)溶液にビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (0.120 g, 0.171 mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で15分間攪拌した。水(10 mL)、炭酸水素ナトリウム(0.859 g, 10.2 mmol)および上記の[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ボロン酸(0.850 g, 5.12 mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で15時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、ジエチルエーテルと水との間で分配し、有機層を1N 水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(33%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を茶色粉末(770 mg, 91%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40-1.47 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.85-3.95 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.25-7.31 (2H, m),7.36-7.41 (2H, m).
参考例124
4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
（工程1）
参考例17で得た5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（1.50 g, 6.46 mmol）のDMF(30 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(284 mg, 7.10 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を再び0℃に冷却し、{2-[(クロロメチル)オキシ]エチル}(トリメチル)シラン(1.25 mL, 7.10 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(17〜50%酢酸エチル／ヘキサン)、5-メチル-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを淡黄色油状物(1.80 g, 77%)として得た。
（工程2）
5-メチル-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（1.70 g, 4.69 mmol）とN-ブロモスクシンイミド(918 mg, 5.16 mmol)のクロロホルム(30 mL)懸濁液に2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)(38 mg, 234 μmol)を加え、混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(17%酢酸エチル／ヘキサン)、5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを淡黄色油状物(819 mg, 40%)として得た。
（工程3）
ベンジルアルコール（108 mg, 0.996 mmol）のTHF(2 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(36.0 mg, 0.906 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。この懸濁液に5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（200 mg, 0.453 mmol）のTHF(3 mL)溶液を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去して、4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを黄色油状物(220 mg)として得た。得られた黄色油状物（200 mg）のジクロロメタン(8 mL)溶液に0℃でトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(33%〜100%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を茶色粉末(42 mg, 27%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.76 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.30-7.46 (5H, m),7.78-7.86 (2H, m), 7.97-8.01 (1H, m), 9.92 (1H, bs).
参考例125
5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例17で得た5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（3.00 g, 12.9 mmol）とN-ブロモスクシンイミド(2.53 g, 14.2 mmol)のクロロホルム(60 mL)懸濁液に2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)(106 mg, 645 μmol)を加え、混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣に酢酸エチルを加えて析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物を白色粉末(3.17 g, 79%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.39 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.38 (2H, s), 7.67-7.69 (1H, m),7.77-7.87 (2H, m), 12.66 (1H, bs).
参考例126
5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例125で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（300 mg, 0.964 mmol）のTHF(6 mL)-DMF(2mL)懸濁液に0℃でピリジン(0.078 mL, 0.964 mmol)およびN-メチル-1-フェニルメタンアミン(117 mg, 0.964 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物に1N 塩酸(2 mL)と水を加え、混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層に1N 水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加え、目的生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取して標題化合物を白色粉末(200 mg, 59%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 1.67 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (3H, s), 3.99 (2H, bs), 4.58 (2H, s), 4.69 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.56-7.71 (5H, m), 8.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.13-8.22 (2H, m), 12.69 (1H, bs).
参考例127
1-(3-エチルフェニル)メタンアミン
Figure 0004848286
（工程1）
1-ブロモ-3-エチルベンゼン(2.00 g, 10.8 mmol)、シアン化亜鉛(698 mg, 5.94 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(624 mg, 0.540 mmol)のDMF(20 mL)懸濁液をアルゴン雰囲気下80℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣にエタノールを加えた。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して3-エチルベンゾニトリルを茶色油状物(1.07 g, 76%)として得た。
（工程2）
参考例127の工程1で得た3-エチルベンゾニトリルから、参考例85と同様の方法を用いて、標題化合物を淡緑色油状物として得た(400 mg, 39%)。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.20-3.35 (4H, m), 6.99-7.66 (4H, m).
参考例128
{[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0004848286
[3-(メチルチオ)フェニル]酢酸(6.81 g, 37.4 mmol)のトルエン(120 mL)溶液にトリエチルアミン(3.97 g, 39.2 mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(10.8 g, 39.2 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した後、90℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に2-メチル-2-プロパノール(71.5 mL, 747 mmol)を加え、混合物を90℃で3日間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(14%〜17%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を淡黄色油状物(5.00 g, 53%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.46 (9H, s), 2.48 (3H, s), 4.28 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.02-7.28 (4H, m).
参考例129
1-[3-(メチルチオ)フェニル]メタンアミン塩酸塩
Figure 0004848286
参考例128で得た{[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル(4.90 g, 19.3 mmol)の酢酸エチル(25 mL)溶液に4N塩化水素-酢酸エチル溶液(19.3 mL, 77.4 mmol)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。ジエチルエーテル(50 mL)を加えた後、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物を白色粉末(3.33 g, 91%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.50 (3H, s), 3.99 (2H, s), 7.27-7.23 (2H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 7.44 (1H, s), 8.45 (3H, bs).
参考例130
3-[(メチルオキシ)メチル]ベンゾニトリル
Figure 0004848286
ナトリウムメチラート(3.03 g, 56.1 mmol)のメタノール(20 mL)懸濁液に0℃で3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(10.0 g, 51.0 mmol)のTHF(100mL)溶液を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。DMF(30 mL)およびナトリウムメチラート(1.21 g, 22.4 mmol)を加え、混合物を再び室温で8時間攪拌した。THFとメタノールを減圧留去した後、濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水(3回)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物を淡黄色油状物(7.04 g, 94%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ: 3.42 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.41-7.49 (1H, m), 7.54-7.64 (3H, m).
参考例131
1-{3-[(メチルオキシ)メチル]フェニル}メタンアミン
Figure 0004848286
水素化リチウムアルミニウム(2.90 g, 61.2 mmol)のジエチルエーテル(70 mL)懸濁液に、参考例130で得た3-[(メチルオキシ)メチル]ベンゾニトリル(6.00 g, 40.8 mmol)のジエチルエーテル(50 mL)溶液を室温で滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した後、1時間加熱還流した。再び水素化リチウムアルミニウム(1.00 g, 21.1 mmol)を加え、混合物を1時間加熱還流した。0℃まで冷却した後、水(60 mL)および4N 水酸化ナトリウム水溶液(80 mL)を滴下した。不溶物をセライトを用いてろ去し、ろ液を酢酸エチルを用いて3回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物を黄色油状物(4.43 g, 72%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ: 3.40 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.46 (2H, s), 7.19-7.36 (4H, m).
参考例132
{[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}カルバミン酸フェニルメチル
Figure 0004848286
[3-(メチルチオ)フェニル]酢酸(1.00 g, 5.49 mmol)のトルエン(20 mL)溶液にトリエチルアミン(0.583 g, 5.76 mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(1.76 g, 5.76 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した後、90℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物にベンジルアルコール(0.653 g, 6.04 mmol)を加え、混合物を90℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(25%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を淡黄色油状物(1.33 g, 80%)として得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6)
δ: 2.46 (3H, s), 4.34-4.40 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.16-7.39 (9H, m).
参考例133
{[3-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}カルバミン酸フェニルメチル
Figure 0004848286
参考例132で得た{[3-(メチルチオ)フェニル]メチル}カルバミン酸フェニルメチル(0.710 g, 2.47 mmol)のクロロホルム(10 mL)溶液に室温で3-クロロ過安息香酸(1.24 g, 4.94 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(50%酢酸エチル／ヘキサン)、標題化合物を淡黄色油状物(0.540 g, 68%)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 3.03 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.14 (2H, s), 5.30 (1H, m), 7.30-7.38 (5H, ,m), 7.52-7.57 (2H, m), 7.82-7.86 (2H, m).
参考例134
1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン
Figure 0004848286
参考例133で得た{[3-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}カルバミン酸フェニルメチル(0.490 g, 1.53 mmol)のMeOH(10 mL)溶液に10％Pd-C(200 mg)を加え、混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で1.5時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮して、標題化合物を無色油状物(251 mg, 88%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 3.06 (3H, s), 4.00 (2H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.93 (1H, s).
参考例135
3-[(メチルチオ)メチル]ベンゾニトリル
Figure 0004848286
ナトリウムメタンチオラート(3.75 g, 53.6 mmol)のDMF(50 mL)懸濁液に0℃で3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(10.0 g, 51.0 mmol)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水(3回)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物を淡黄色油状物(8.16 g, 98%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.00 (3H, s), 3.68 (2H, s), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54-56 (2H, m), 7.61 (1H, s).
参考例136
1-{3-[(メチルチオ)メチル]フェニル}メタンアミン
Figure 0004848286
参考例135で得た3-[(メチルチオ)メチル]ベンゾニトリルから、参考例131と同様の方法を用いて、標題化合物を黄色油状物(3.35 g, 82%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 2.01 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.87 (2H, s), 7.17-7.33 (4H, m).
参考例137
1-(3-プロピルフェニル)メタンアミン
Figure 0004848286
（工程1）
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1.25 g, 6.38 mmol)、テトラエチルスズ(3.00 g, 12.8 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(148 mg, 0.128 mmol)のHMPA(6 mL)懸濁液を60℃で15時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(20%酢酸エチル／ヘキサン)、3-プロピルベンゾニトリルを淡黄色油状物(1.25 g, 粗製物)として得た。
（工程2）
3-プロピルベンゾニトリルから、参考例131と同様の方法を用いて、標題化合物を黄色油状物(0.560 g、２工程で59%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.68 (2H, m), 2.58 (2H, t, J= 7.5 Hz), 3.84 (2H, s), 7.04-7.12 (3H, m), 7.21-7.26 (1H, m).
参考例138
1-(3-エチル-4-フルオロフェニル)メタンアミン
Figure 0004848286
（工程1）
3-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(0.851 g, 4.26 mmol)、テトラエチルスズ(2.00 g, 8.51 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(98.4 mg, 0.0851 mmol)のHMPA(4 mL)懸濁液を60℃で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(20%酢酸エチル／ヘキサン)、3-エチル-4-フルオロベンゾニトリルを淡黄色油状物(1.25 g, 粗製物)として得た。
（工程2）
3-エチル-4-フルオロベンゾニトリルから、参考例131と同様の方法を用いて、標題化合物を黄色油状物(0.354 g、２工程で54%)として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ: 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.82 (2H, s), 6.91-6.99 (1H, m), 7.07-7.16 (2H, m).
参考例139
N-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
Figure 0004848286
3-アミノベンゾニトリル(10.0 g, 84.6 mmol)およびトリエチルアミン(23.6 mL, 169 mmol)のTHF(150 mL)溶液に0℃でトリフルオロ酢酸無水物(18.7 g, 88.9 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を0.1N 塩酸、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣にヘキサンを加えた。析出した固体をろ取して標題化合物を褐色粉末(16.8 g, 93%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 6.43 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.72 (1H, dt, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.96 (1H, ddd, J = 1.5, 2.1, 8.1 Hz), 8.10 (1H, t, J = 1.5 Hz), 11.58 (1H, bs).
参考例140
N-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド
Figure 0004848286
参考例139で得たN-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(5.00 g, 23.3 mmol)およびヨードメタン(4.97 g, 35.0 mmol)のDMF(50 mL)溶液に室温で炭酸カリウム(6.45 g, 46.7 mmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと1N 塩酸との間で分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣にヘキサン‐ジイソプロピルエーテルを加えた。析出した固体をろ取して標題化合物を淡褐色粉末(4.70 g, 88%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.30 (3H, s), 7.72 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.86 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.10 (1H, s).
参考例141
N-[3-(アミノメチル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド塩酸塩
Figure 0004848286
参考例140で得たN-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド(2.00 g, 8.77 mmol)および酢酸(0.502 mL, 8.77 mmol)のTHF(20 mL)−MeOH(20 mL)溶液に10％Pd-C(2.00 g)を加え、混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮し、再び酢酸エチルに溶解した。4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(3.5 mL)およびジエチルエーテルを滴下し、析出した固体をろ取して標題化合物を白色粉末(800 mg, 34%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 3.29 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 5.4 Hz), 7.44-7.60 (4H, m), 8.46 (3H, bs).
参考例142
5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
4-アミノ-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸メチル塩酸塩(Synth. Commun., 2002, 32(16), 2565に記載の方法で合成)から、参考例22の工程2と同様の方法を用いて、標題化合物を青色粉末(1.48 g, 68%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.88 (3H, s), 4.34 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.79 (1H, s), 11.72 (1H, bs).
参考例143
6-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
2-アミノ-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(J. Heterocycilc. Chem., 1986, 23, 1555に記載の方法で合成)から、参考例22の工程2と同様の方法を用いて、標題化合物を白色粉末(650 mg, 50%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.31 (3H, s), 4.33 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.26 (1H, s), 11.97 (1H, bs), 12.12 (1H, bs).
参考例144
6,7-ジメチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
2-アミノ-1,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(J. Heterocycilc. Chem., 1986, 23, 1555に記載の方法で合成)から、参考例22の工程2と同様の方法を用いて、標題化合物を白色粉末(180 mg, 26%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.34 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.36 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.37 (1H, s), 12.06 (1H, bs).
参考例145
2-アミノ-4,5-ジメチルフラン-3-カルボキサミド
Figure 0004848286
Bull. Chem. Soc. Jpn., 1970, 43, 3290. に記載の方法で合成した2-アミノ-4,5-ジメチルフラン-3-カルボニトリル(4.50 g, 33.1 mmol)を濃硫酸(20 mL)に加え、反応混合物を60℃で30分間加熱攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却した後、粉砕した氷(40 g)を注意深く加え、つづいて28%アンモニア水(45 mL)を滴下して混合物をpH9に調整した。析出した固体をろ取し、水およびエタノールで洗浄後、減圧下で乾燥して標題化合物を褐色粉末(3.71 g, 73%)として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)
δ: 1.98 (3H, s), 2.03 (3H, s), 6.30 (2H, bs), 6.51 (2H, bs).
参考例146
5,6-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸
Figure 0004848286
参考例145で得た2-アミノ-4,5-ジメチルフラン-3-カルボキサミド(1.50 g, 10.7 mmol)およびシュウ酸ジエチル(6.26 g, 42.8 mmol)のエタノール(70 mL)懸濁液に0℃でナトリウムエチラート(18.2 g, 53.5 mmol)を加え、混合物を5時間加熱還流した。再びナトリウムエチラート(9.10 g, 26.7 mmol)を加え、混合物を15時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、0℃に冷却した1N 塩酸中に注ぎ込んだ。エタノールを減圧留去した後、析出した固体をろ取し、水洗および乾燥して標題化合物を茶色粉末(1.67 g, 75%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 2.07 (3H, s), 2.15 (3H, s), 11.21 (1H, bs), 12.67 (1H, bs).
参考例147
{[3-(アミノカルボニル)-4,5-ジメチルフラン-2-イル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル
Figure 0004848286
参考例146で得た5,6-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸(500 mg, 2.40 mmol)およびDMF(0.1 mL)のTHF(10 mL)懸濁液に0℃で塩化オキサリル(457 mg, 3.60 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣にエタノール(5 mL)およびTHF（5 mL）を加えた。さらにピリジン(0.291 mL, 3.60 mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間攪拌し、つづいて50℃で15時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣にジエチルエーテル‐エタノールを加えた。析出した固体をろ取して標題化合物を黄色粉末(297 mg, 49%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.02 (3H, s), 2.16 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.85-7.38 (2H, m), 11.17 (1H, bs).
参考例148
5,6-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例147で得た{[3-(アミノカルボニル)-4,5-ジメチルフラン-2-イル]アミノ}(オキソ)酢酸エチル(280 mg, 1.10 mmol)のトルエン(20 mL)懸濁液にp-トルエンスルホン酸一水和物(105 mg, 0.550 mmol)を加え、混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をエタノールから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末(150 mg, 58%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 12.81 (1H, bs).
参考例149
1,3-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
J. Org. Chem., 1956, 21, 1240に記載の方法で合成した5-アミノ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(3.00 g, 19.5 mmol)およびシュウ酸ジエチル(11.4 g, 77.8 mmol)のエタノール(500 mL)溶液に0℃でナトリウムエチラート(33.1 g, 97.3 mmol)を加え、混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、0℃に冷却した1N 塩酸(約100 mL)中に注ぎ込んだ。エタノールを減圧留去した後、析出した固体をろ取し、水およびエタノールで洗浄して標題化合物を淡黄色粉末(2.52 g, 55%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.44 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 12.40 (1H, bs).
参考例150
4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-2,5-ジカルボン酸 2-エチル 5-メチル
Figure 0004848286
4-アミノチオフェン-2,3-ジカルボン酸ジメチル塩酸塩(Synth. Commun., 2002, 32(16), 2565に記載の方法で合成)から、参考例22の工程2と同様の方法を用いて、標題化合物を白色粉末(707 mg, 54%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, s), 4.37 (2H, q, J= 7.2 Hz), 8.41 (1H, s).
参考例151
5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
（工程1）
参考例124の工程2で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（1.00 g, 2.26 mmol）と4-(ヒドロキシメチル)安息香酸エチル（408 mg, 2.26 mmol）のTHF(20 mL)溶液に0℃で60%水素化ナトリウム(99.4 mg, 2.49 mmol)のTHF(10 mL)懸濁液を加え、混合物を0℃で1時間攪拌し、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(11%酢酸エチル／ヘキサン)、5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを無色油状物(310 mg, 25%)として得た。
（工程2）
5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3-({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル（310 mg, 0.573 mmol）のジクロロメタン(8 mL)溶液に0℃でトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をジエチルエーテルから結晶化して標題化合物を白色粉末(211 mg, 90%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.30-1.38 (6H, m), 4.28-4.42 (4H, m), 4.81 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.57 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.72-7.74 (1H, m), 7.86-7.89 (2H, m), 7.98 (2H, d, J= 8.1 Hz), 12.55 (1H, bs).
参考例152
(4-クロロ-3-フルオロフェニル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル
Figure 0004848286
4-クロロ-3-フルオロアニリン(9.90 g, 68.0 mmol)と二炭酸ビス(1,1-ジメチルエチル) (16.3 g, 74.8 mmol)のTHF(100 mL)溶液を60℃で15時間加熱攪拌した。再び二炭酸ビス(1,1-ジメチルエチル) (4.75 g, 21.8 mmol)を加え、混合物を60℃でさらに3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ヘキサンから結晶化して標題化合物を白色粉末(11.8 g, 71%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.48 (9H, s), 7.24 (1H, ddd, J=8.9, 2.4, 0.9 Hz), 7.45 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J=12.2, 2.3 Hz), 9.73 (1H, s).
参考例153
6-アミノ-3-クロロ-2-フルオロ安息香酸エチル塩酸塩
Figure 0004848286
（工程1）
参考例152で得た(4-クロロ-3-フルオロフェニル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチル(10.0 g, 40.7 mmol)のTHF(150 mL)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液, 56 mL, 89.5 mmol)を滴下し、混合物を-78℃で4時間攪拌した。反応混合物にクロロ炭酸エチル(4.64 g, 42.7 mmol)を加え、混合物を-78℃で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(150 mL)を加え、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、3-クロロ-6-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-2-フルオロ安息香酸エチルを淡黄色粉末(12.8 g)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J=9.0, 1.5 Hz), 7.64 - 7.72 (1H, m), 9.58 (1H, s).
（工程2）
3-クロロ-6-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-2-フルオロ安息香酸エチル(12.8 g)を酢酸エチル(20 mL)に溶解し、4 N塩化水素-酢酸エチル溶液(70 mL)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル(70 mL)を加え、析出した固体をろ取した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末(8.40 g、２工程で81%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.48 (3H, s), 6.63 (1H, dd, J=9.1, 1.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J=9.0, 8.1 Hz).
参考例154
6-クロロ-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例153で得た6-アミノ-3-クロロ-2-フルオロ安息香酸エチル塩酸塩(5.00 g, 19.7 mmol)を1 N塩化水素-酢酸溶液(100 mL)に懸濁させ、シアノ蟻酸エチル(2.92 g, 29.5 mmol)を加え、混合物を80℃で4時間加熱攪拌した。混合物を室温まで放冷した後、ジエチルエーテル(50 mL)を加え、析出した固体をろ取した。固体をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を白色粉末(4.81 g, 90%)として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ: 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.9, 1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J=8.9, 7.5 Hz), 12.86 (1H, s).
参考例155
5-({[(4-シアノフェニル)メチル]オキシ}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(176 mg, 1.32 mmol)のTHF溶液(10 mL)に水素化ナトリウム(60%油中分散物、102 mg, 2.65 mmol)を少しづつ加え、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物に実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(400 mg, 1.26 mmol)を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。得た固体、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(363 mg, 1.89 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(15.4 mg, 0.126 mmol)およびTHF(5 mL)の混合物にエタノール(0.735 mL, 12.6 mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(244 mg, 52%)として得た。
融点： 236-237℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.76 (2 H, s), 4.90 (2 H, d, J=1.1 Hz), 7.59 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.71 (1 H, t, J=1.1 Hz), 7.77 - 7.89 (2 H, m), 12.87 (1 H, s).
参考例156
5-({[(4-フルオロフェニル)メチル]オキシ}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
(4-フルオロフェニル)メタノール(0.181 mL, 1.66 mmol)のTHF(10 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油中分散物、127 mg, 3.31 mmol)を少しづつ加え、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物に実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(500 mg, 1.58 mmol)を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。得た固体、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(453 mg, 2.36 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(19.3 mg, 0.158 mmol)およびTHF(5 mL)の混合物にエタノール(0.919 mL, 15.8 mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(105 mg, 8%)として得た。
融点： 195-196℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.64 (2 H, s), 4.85 (2 H, d, J=1.3 Hz), 7.18 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.44 (2 H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 7.66 (1 H, t, J=1.2 Hz), 12.85 (1 H, s).
参考例157
5-({[(4-カルボキシフェニル)メチル]オキシ}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸
Figure 0004848286
水素化ナトリウム(60%油中分散物、1.39 g, 36.4 mmol)とTHF(43 mL)の混合物に、実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(5.49 g, 17.3 mmol)およびJ. Am. Chem. Soc. (2004), 126(23), 7186 - 7187等に記載の方法で得た4-(ヒドロキシメチル)安息香酸エチル(3.27 g, 18.2 mmol)のTHF(72 mL)溶液を０℃で滴下した。反応混合物を１時間撹拌後、2N塩酸（210 mL）、酢酸エチル（70 mL）およびドライアイスの混合物に滴下した。滴下後、混合物を酢酸エチル（700 mL）に加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。得た固体のTHF溶液(58 mL)に塩化オキザリル(1.51 mL, 17.3 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で20分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮残渣にTHF(30 mL)、 エタノール(30 mL)およびピリジン(3.50 mL, 43.3 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテルおよび1N塩酸を加え、析出した固体を濾取し、1N塩酸で3回、水で4回およびジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥して淡黄色粉末（5.17 g）を得た。得た固体（3.52 g）と4 N水酸化ナトリウム水溶液(10.6 mL, 42.3 mmol)の水(45 mL)、メタノール(45 mL)およびTHF(45 mL)の懸濁液を90℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣を1N塩酸（10.6 mL）で酸性とし、THF（1000 mL）で抽出した。有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。メタノール-THF混合溶媒から結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末(2.88 g, 46%)として得た。
融点： 248℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.74 (2 H, s), 4.89 (2 H, d, J=0.9 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.94 (2 H, d, J=8.1 Hz), 12.61 (1 H, s), 12.94 (1 H, s).
参考例158
5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例157で得た5-({[(4-カルボキシフェニル)メチル]オキシ}メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸(2.88 g, 7.99 mmol)とTHF(30 mL)の混合物に塩化オキザリル(4.60 mL, 52.7 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮残渣にTHF(15 mL)およびエタノール(15 mL)を加えた。混合物にピリジン(5.69 mL, 70.3 mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチルおよび1N塩酸を加えた。析出した固体を濾取し、1N塩酸で2回、水で4回およびジエチルエーテルで1回洗浄した。得た粗結晶をTHF-酢酸エチルから再結晶し、標題化合物を白色粉末(1.87 g, 56%)として得た。
融点： 181℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (6 H, q, J=7.1 Hz), 4.25 - 4.44 (4 H, m), 4.76 (2 H, s), 4.90 (2 H, s), 7.54 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.89 - 8.01 (2 H, m), 12.87 (1 H, s).
参考例159
5-[({[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルボニル}オキシ)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1000 mg, 3.15 mmol)と4-(ヒドロキシメチル)安息香酸(504 mg, 3.31 mmol)とDMA(20 mL)との混合物を、水素化ナトリウム(60%油中分散物、363 mg, 9.46 mmol)とDMA(10 mL)との混合物に0℃で滴下した。反応混合物を１時間45分撹拌後、2N塩酸（100 mL）およびドライアイスの混合物に滴下した。滴下後、混合物を酢酸エチルに加え、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得た濃縮残渣を酢酸エチル-ジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末(347 mg, 28%)として得た。
融点： 196℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.59 (2 H, d, J=5.7 Hz), 5.38 (1 H, t, J=5.7 Hz), 5.62 (2 H, s), 7.47 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1 H, s), 7.99 (2 H, d, J=8.3 Hz), 12.95 (1 H, s).
参考例160
5-{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(600 mg, 1.89 mmol)とTHF(12 mL)の混合物にN-メチル-1-フェニルメタンアミン(0.269 mL, 2.08 mmol)とトリエチルアミン(0.527 mL, 3.78 mmol)を室温で加え、混合物を1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(1−8%メタノール／酢酸エチル)。得た粗結晶を酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒から結晶化し、標題化合物を白色粉末(351 mg, 52%)として得た。
融点： 129℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.32 (3 H, s), 4.15 (4 H, s), 4.32 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.28 - 7.51 (5 H, m), 7.64 (1 H, s).
参考例161
4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)チオ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(600 mg, 1.89 mmol)とDMA(12 mL)の混合物にフェニルメタンチオール(0.244 mL, 2.08 mmol)とトリエチルアミン(0.527 mL, 3.78 mmol)を室温で加え、混合物を1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。混合物を1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(5−50%酢酸エチル／ヘキサン)。得た粗結晶を酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒から再結晶し、標題化合物を白色粉末(207 mg, 30%)として得た。
融点： 170-171℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.73 (2 H, s), 3.99 (2 H, s), 4.37 (2 H, q, J=7.1 Hz), 7.15 - 7.34 (5 H, m), 7.57 (1 H, s), 12.82 (1 H, s).
参考例162
5-(シアノメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(2000 mg, 6.31 mmol)とDMF(10 mL)の混合物にシアン化ナトリウム(649 mg, 13.2 mmol) を室温で加え、混合物を12時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡茶色粉末(300 mg, 18%)として得た。
融点： 183℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.27 (2 H, d, J=1.1 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.75 (1 H, s), 13.00 (1 H, s).
参考例163
5,6-ジブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例26で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1000 mg, 4.46 mmol)と酢酸(20 mL)の混合物に臭素(6.90 mL, 134 mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。さらに臭素(6.90 mL, 134 mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。臭素の色が消えるまで1N炭酸水素ナトリウムを加え、析出した固体を濾取し、水で3回およびジエチルエーテルで1回洗浄し、乾燥後、標題化合物を灰色粉末(1.20 g, 70%)として得た。
融点： 269-270℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.0 Hz), 13.17 (1 H, s).
参考例164
6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例26で得た4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1000 mg, 4.46 mmol)、臭素(1.37 mL, 26.8 mmol)および酢酸(20 mL)の混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡灰色粉末(1.25 g, 93%)として得た。
融点： 252-253℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.36 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.67 (1 H, s), 13.06 (1 H, s).
参考例165
6-ブロモ-5-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例164で得た6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(800 mg, 2.64 mmol)と濃硫酸(13 mL)の混合物に硝酸ナトリウム(269 mg, 3.17 mmol)を0℃で加えた。30分間攪拌した後、反応混合物を氷水（200 mL）とジエチルエーテル（100 mL）の混合溶液に加え、水層を除いた。上層の不溶物を濾取し、水で4回およびジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥後、標題化合物を淡黄色結晶(734 mg, 80%)として得た。
融点： 284℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.2 Hz), 13.54 (1 H, s).
参考例166
5-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル臭化水素酸塩
Figure 0004848286
参考例165で得た6-ブロモ-5-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(600 mg, 1.72 mmol)と10%パラジウム炭素(50%含水)(240 mg)とエタノール(15 mL)とTHF(15 mL)との混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で12時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得た濃縮残渣をエタノールから結晶化した。得た粗結晶をメタノールに溶解し、不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮した。得た濃縮残渣をエタノールから結晶化し、標題化合物を茶色粉末(198 mg, 36%)として得た。
融点： 201℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.36 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.67 (1 H, s), 12.88 (1 H, s).
参考例167
4-オキソ-5-[(フェニルアセチル)アミノ]-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例166で得た5-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル臭化水素酸塩(160 mg, 0.500 mmol)とTHF(2 mL)の混合物に塩化フェニルアセチル(0.0727 mL, 0.550 mmol)およびトリエチルアミン(0.146 mL, 1.05 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得た残渣に酢酸エチルを加え、有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡紫色粉末(138 mg, 77%)として得た。
融点： 237℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.81 (2 H, s), 4.36 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.22 - 7.41 (5 H, m), 7.92 (1 H, s), 9.89 (1 H, s), 13.13 (1 H, s).
参考例168
5-(3-ブロモフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
2-アミノ-4-(3-ブロモフェニル)チオフェン-3-カルボン酸(1.00 g, 3.20 mmol)、シアノギ酸エチル(0.348 ml, 3.52 mmol)、および塩化水素の1N酢酸溶液(10.0 ml)の混合物を90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末(1.05 g, 86.4%)として得た。
融点： 190℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.38 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.53 - 7.60 (2 H, m), 7.75 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.86 (1 H, s), 12.88 (1 H, s).
参考例169
5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,6-ジカルボン酸ジエチル
Figure 0004848286
5-アミノ-3-メチルチオフェン-2,4-ジカルボン酸ジエチル(5.00 g, 19.4 mmol)とシアノギ酸エチル(2.11 ml, 21.4 mmol)と塩化水素の1N酢酸溶液(50.0 ml)との混合物を90℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、濃縮残渣をジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(4.98 g, 82.6%)として得た。
融点： 237-238℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (6 H, q, J=7.2 Hz), 2.85 (3 H, s), 4.29 - 4.41 (4 H, m), 13.06 (1 H, s).
参考例170
5-(アジドメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
実施例216の工程1で得た5-(ブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(2000 mg, 6.31 mmol)とDMF(20 mL)の混合物にアジ化ナトリウム(861 mg, 13.2 mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で5回および飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(1330 mg, 76%)として得た。
融点： 192℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.76 (2 H, s), 7.81 (1 H, s), 12.97 (1 H, s).
参考例171
5-(アミノメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル塩酸塩
Figure 0004848286
参考例170で得た5-(アジドメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(100 mg, 0.358 mmol)と塩化水素の2Nエタノール溶液(0.268 ml, 1.07 mmol)と10%パラジウム炭素(50%含水) (25.0 mg)とエタノール(1 mL)とTHF(1 mL)との混合物を水素雰囲気(1気圧)下、1時間室温で攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得た濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(104 mg, 94%)として得た。
融点： 262-263℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.05 - 4.64 (4 H, m), 7.87 (1 H, s), 8.34 (3 H, s), 13.23 (1 H, s).
参考例172
4-オキソ-5-{[(フェニルカルボニル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例171で得た5-(アミノメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル塩酸塩(250 mg, 0.863 mmol)とTHF(3.0 ml)の混合物に塩化ベンゾイル(0.110 ml, 0.949 mmol)とトリエチルアミン(0.253 ml, 1.81 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(223 mg, 72%)として得た。
融点： 204℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.80 (2 H, d, J=4.9 Hz), 7.43 - 7.60 (4 H, m), 7.86 - 7.94 (2 H, m), 9.03 (1 H, t, J=5.7 Hz), 12.93 (1 H, s).
参考例173
5-{[({4-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
4-[(メチルオキシ)カルボニル]安息香酸(373 mg, 2.07 mmol)とTHF(5.0 ml)の混合物に塩化オキザリル(0.450 ml, 5.18 mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣にTHF（5.0 mL）を加えた。この混合物に参考例171で得た5-(アミノメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル塩酸塩(500 mg, 1.73 mmol)とトリエチルアミン(0.960 ml, 6.90 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(558 mg, 82%)として得た。
融点： 236℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.82 (2 H, d, J=5.5 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.77 - 8.22 (4 H, m), 9.23 (1 H, s), 12.93 (1 H, s).
参考例174
5-(ジブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
US4054656記載の方法等で得られる5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(3000 mg, 12.6 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(5.15 g, 29.0 mmol)、および2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)(207 mg, 1.26 mmol)の混合物を、四塩化炭素(60 mL)中80℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。濃縮残渣をジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(4.62 g, 93%)として得た。
融点： 214-215℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.38 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=0.6 Hz), 8.26 (1 H, s), 13.15 (1 H, s).
参考例175
5-ホルミル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例174で得た5-(ジブロモメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(4.00 g, 10.1 mmol)と1N塩酸(51.0 mL, 50.5 mmol)の混合物を、THF(40 mL)とMeOH(40 mL)の混合溶媒中60℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末(2.26 g, 89%)として得た。
融点： 213-214℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 8.61 (1 H, s), 10.51 (1 H, s), 13.29 (1 H, s).
参考例176
2-[(エチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸
Figure 0004848286
参考例175で得た5-ホルミル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1.70 g, 6.74 mmol)、アセトニトリル(20 mL)および水(20 mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(2.43 g, 27.0 mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣を1N塩酸で酸性とした。酢酸エチルとTHFを加えた後、有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(1.33 g, 73%)として得た。
融点： 258℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.41 (2 H, q, J=7.0 Hz), 8.68 (1 H, s).
参考例177
4-オキソ-5-{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例176で得た2-[(エチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸(400 mg, 1.49 mmol)とTHF(10 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.390 mL, 4.47 mmol)とDMF(0.0500 mL, 0.646 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮残渣のTHF（10 mL）懸濁液にベンジルアミン(0.326 mL, 2.98 mmol)とトリエチルアミン(0.415 mL, 2.98 mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(373 mg, 70%)として得た。
融点： 215-216℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.39 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.56 (2 H, d, J=5.5 Hz), 7.13 - 7.53 (5 H, m), 8.56 (1 H, s), 11.24 (1 H, s), 13.52 (1 H, s).
参考例178
5-{[({4-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
Figure 0004848286
参考例176で得た2-[(エチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸(600 mg, 2.24 mmol)とTHF(6 mL)の混合物に塩化オキザリル(0.590 mL, 6.72 mmol)とDMF(0.0500 mL, 0.650 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮残渣のTHF（6 mL）懸濁液に4-(アミノメチル)安息香酸エチル塩酸塩(966 mg, 4.48 mmol)とトリエチルアミン(1.20 mL, 8.96 mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得た残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物を白色粉末(771 mg, 80%)として得た。
融点： 227-228℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, t, J=6.2 Hz), 1.36 (3 H, t, J=6.2 Hz), 4.31 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.65 (2 H, d, J=5.5 Hz), 7.50 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.93 (2 H, d, J=8.5 Hz), 8.57 (1 H, s), 11.27 (1 H, s), 13.53 (1 H, s).
製剤例１
（1）実施例１の化合物 ５０mg
（2）ラクトース ３４mg
（3）コーンスターチ １０．６mg
（4）コーンスターチ（のり状） ５mg
（5）ステアリン酸マグネシウム ０．４mg
（6）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０mg
常法に従い上記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
製剤例２
（1）実施例２の化合物 １０．０mg
（2）乳糖 ６０．０mg
（3）コーンスターチ ３５．０mg
（4）ゼラチン ３．０mg
（5）ステアリン酸マグネシウム ２．０mg
実施例２の化合物（１０．０mg）、乳糖（６０．０mg）およびコーンスターチ（３５．０mg）の混合物を、１０％ゼラチン水溶液（０．０３ml、ゼラチンとして３．０mg）を用いて顆粒化し、１mmメッシュの篩に通し、４０℃で乾燥し、再び篩に通す。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム（２．０mg）と混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水性懸濁液で糖衣コーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
製剤例３
（1）実施例３の化合物 １０．０mg
（2）乳糖 ７０．０mg
（3）コーンスターチ ５０．０mg
（4）可溶性デンプン ７．０mg
（5）ステアリン酸マグネシウム ３．０mg
実施例３の化合物（１０．０mg）とステアリン酸マグネシウム（３．０mg）を可溶性デンプンの水溶液（０．０７ml）（可溶性デンプンとして７．０mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖（７０．０mg）およびコーンスターチ（５０．０mg）と混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
試験例１ ＭＭＰ-１３阻害活性
［方法］
10μgのMMP-13前駆体(GenzymeTechne社)に1 mlのアッセイ緩衝液(50 mM Tris-HCl (pH7.5), 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij-35)を加えた後、最終濃度1 mMになるように（4-アミノフェニル）第二水銀酸(Sigma社)を添加した。37℃で2時間インキュベートすることによりMMP-13前駆体を活性化した。
96ウェルブラックプレート(Corning社)中にて、アッセイ緩衝液で希釈した6.3 ng/mlのMMP-13溶液（49μl）にジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈した被験化合物（1μl）を添加後、アッセイ緩衝液中620 nMのCy3-PLGLK(Cy5Q)AR-NH2（50μl、Amersham Biosciences社合成）を添加して酵素反応を開始した。37℃で40分インキュベートした後、500 mM EDTA溶液（6μl）を添加して反応を停止した。測定について、Farcyte(Amersham Biosciences社)を用いて、励起波長535nmおよび測定波長595nmで測定した。酵素阻害活性は、阻害率(％阻害)として次式により算出した。
％阻害 = 100-(X-C) / (T-C) x 100
T: 被験化合物の代わりにDMSOを添加したウェルの値
C: 被験化合物の代わりにDMSOを添加しかつ基質溶液の添加前にEDTA溶液を添加したウェルの値
X: 被験化合物を添加したウェルの値
［結果］
以下に化合物（1 μM）のMMP-13活性阻害率を記載する。
Figure 0004848286
本発明の化合物[Ｉ]、その塩およびそのプロドラッグは、優れたＭＭＰ阻害作用、特にＭＭＰ−１３阻害作用を有するため、総てのＭＭＰ関連疾患、例えば、関節疾患（例えば、変形性関節症、関節リウマチなど）、骨粗鬆症、癌、歯周病、角膜潰瘍、慢性潰瘍、病的骨吸収（ページェット病など）、腎炎、血管新生、動脈瘤、動脈硬化、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、自己免疫疾患（クローン病、シェーグレン病など）、癌の浸潤・転移などの安全な予防・治療薬、または避妊薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００４−１３５５９６を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含される。

Claims (9)

  1. 式
    Figure 0004848286
    ［式中、
    式
    Figure 0004848286
     で表される部分構造が
    Figure 0004848286
    であり、
    Ｂ環は
    (1) Ｃ １−６ アルキル基、
    (2) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ ７−１６ アラルキルオキシで置換されたＣ １−６ アルキル基、
    (3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ ６−１４ アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ １−６ アルキル基、
    (4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ ６−１４ アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ １−６ アルキル基、
    (5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ ６−１４ アリールオキシで置換されたＣ １−６ アルキル基、
    (6) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ ６−１４ アリールオキシ基、
    (7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ ７−１６ アラルキルオキシ基、
    (8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ ６−１４ アリール基、
    (9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ ７−１６ アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、および
    (10) Ｃ ７−１６ アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基
    から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ２は水素原子であり、
    Ｘはメチレン基であり、
    Ｃ環は
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ii）シアノ基、
    （iii）Ｃ １−６ アルコキシを有していてもよいＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルキル−カルボニル、Ｃ １−６ アルキルスルホニル、Ｃ １−６ アルコキシ−カルボニル、Ｃ １−６ アルコキシ−カルボニル−カルボニル、Ｃ １−６ アルコキシ−カルボニル−Ｃ １−６ アルキル−カルボニルおよび炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基；モノ−またはジ−Ｃ １−６ アルキルアミノ基、
    （iv）ハロゲン原子、アミノ、Ｃ １−６ アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ １−６ アルキルスルホニルアミノ、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニルアミノ、Ｃ １−６ アルコキシ−カルボニル−カルボニルアミノ、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基およびＣ １−６ アルキル−ウレイドから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基、
    （v）ハロゲン原子、Ｃ １−６ アルコキシ−カルボニルを有していてもよいアミノ、Ｃ １−６ アルコキシ、カルボキシルおよびＣ １−６ アルキル−ウレイドから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ ６−１４ アリール基、
    （vi）Ｃ １−６ アルコキシで置換されていてもよいＣ ７−１６ アラルキル基、
    （vii）ハロゲン原子、Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ １−６ アルコキシ−カルボニル、
    カルボキシル、Ｃ １−６ アルキルで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基およびＣ １−６ アルキルを有していてもよいカルバモイル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ １−６ アルコキシ基、
    （viii）ハロゲン原子およびＣ １−６ アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ ６−１４ アリールオキシ基、
    （ix）ハロゲン原子、Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ １−３ アルキレンジオキシおよびＣ ６−１４ アリールから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ ７−１６ アラルキルオキシ基、
    （x）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−オキシ基、
    （xi）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ ６−１４ アリールオキシで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の芳香族複素環基、
    （xii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、
    （xiii）Ｃ １−６ アルコキシ−カルボニル基、
    （xiv）ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、および
    （xv）ニトロ基
    から選ばれる置換基で置換されていてもよい（１）ベンゼン環または（２）ピリジン環であり、Ｂ環およびＣ環の少なくとも一方は置換基を有する。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 式
    Figure 0004848286
    で表される部分構造が
    Figure 0004848286
    〔式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ(1) Ｃ１−６アルキル基、(2) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(3) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル基、(4) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルキル基、(5) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシで置換されたＣ１−６アルキル基、(6) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、(7) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、(8) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(9) カルボキシル基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよいカルバモイル基または(10) Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノ基である。〕である請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 4-[2-({6-フルオロ-2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル}オキシ)エチル]安息香酸、
    4-[({[2-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
    4-[({[2-({[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}オキシ)メチル]安息香酸、
    4-{[({2-[({[3-(メトキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)オキシ]メチル}安息香酸またはそれらの塩。
  4. 請求項１記載の化合物もしくはその塩を含有する医薬。
  5. 変形性関節症または関節リウマチの予防・治療剤である請求項４記載の医薬。
  6. ［１］式
    Figure 0004848286
    〔式中、Ｌは脱離基であり、その他の記号は請求項１で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩を、
    式
    Figure 0004848286
    〔式中、各記号は請求項１で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩と反応させること、または
    ［２］式
    Figure 0004848286
    〔式中、Ｌ２は脱離基であり、その他の記号は請求項１で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩を、式 Ｒ−Ｈ〔式中、ＲはＢ環の置換基である。〕で表される化合物またはその塩と反応させること、
    を含む、請求項１記載の化合物またはその塩の製造方法。
  7. 請求項１記載の化合物もしくはその塩を含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
  8. マトリックスメタロプロテアーゼがマトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）である請求項７記載の阻害剤。
  9. マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を製造するための請求項１記載の化合物もしくはその塩の使用。
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