JP4849374B2 - （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法 - Google Patents
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法 Download PDFInfo
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Description
本発明は（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法に関するものである。
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩は、特許文献１の実施例２の記載に基づき製造することができる公知化合物である。また特許文献２に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩はＩ形結晶とＩＩ形結晶の２種の結晶形態が存在し、特許文献１の実施例２記載の方法に従って得られた結晶はＩＩ形結晶とＩ形結晶のモル比が約３：７であることが示されている。再結晶溶媒にアセトンを使っている特許文献１の実施例２の方法では容積効率が悪く（特許文献２の実施例４にて（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩２ｇを溶解するのにアセトン７５０ｍＬを使っていることから、アセトン再結晶は非常に多くの溶媒を必要とすることは明らかである）、工業的には使用する溶媒量の少ない、効率的な製造法が望まれる。
特開昭５８−３２８４７号公報
特開２００６−１６０７６５号公報
工業的に結晶を得るための手段としては、所望の化合物を任意の溶媒と混合し、加熱と攪拌を加えて溶解せしめ、溶媒の蒸発や冷却等の操作により結晶を析出させるのが一般的である。所望の化合物を溶解する溶媒であれば結晶を得ることはできるが、工業的には、製品の歩留まりがよく、作業者の安全衛生上から扱いが容易（爆発性の低いこと、引火点が高いことなど）な溶媒の使用が求められる。
また医薬原体に使用する場合、溶媒の毒性が品質上重要となる。溶媒は原体中に必ず残存していることから結晶化に使用する溶媒は乾燥などの操作で除去が容易で、溶媒そのものの毒性が低いことが求められる。
したがって晶析による医薬原体製造法においては溶媒の選択が重要である。しかしながら画一的な溶媒のスクリーニングにより前述の要件を満たす溶媒を見出すことは困難であり、溶媒種、溶媒量、晶析温度、晶析時間、乾燥方法（減圧乾燥、送風乾燥など）の各種条件を加味し適切な結晶製造法を決定する必要がある。
また医薬原体に使用する場合、溶媒の毒性が品質上重要となる。溶媒は原体中に必ず残存していることから結晶化に使用する溶媒は乾燥などの操作で除去が容易で、溶媒そのものの毒性が低いことが求められる。
したがって晶析による医薬原体製造法においては溶媒の選択が重要である。しかしながら画一的な溶媒のスクリーニングにより前述の要件を満たす溶媒を見出すことは困難であり、溶媒種、溶媒量、晶析温度、晶析時間、乾燥方法（減圧乾燥、送風乾燥など）の各種条件を加味し適切な結晶製造法を決定する必要がある。
本発明の目的は、医薬品として有用な（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶製造法を提供することにある。
本発明者らは（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法を鋭意検討した結果、アセトニトリルに（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩を加え、加温溶解せしめて得られた溶液を冷却することによって、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶が得られることを見出し本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は以下の手段によって達成される。
（１）
アセトニトリルで再結晶することを特徴とする（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
（２）
アセトニトリルで懸濁処理することを特徴とする（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
（１）
アセトニトリルで再結晶することを特徴とする（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
（２）
アセトニトリルで懸濁処理することを特徴とする（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
本発明によれば、医薬品として有用な（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶を効率よく製造できる。
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩は下記式で表され、特許文献１に記載の方法により製造できる化合物である。（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶製造に使用する（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の不純物は、得られる結晶の物理化学的特性に影響を与えることから９９．８％以上の液体クロマトグラフィー純度であることが望ましい。
本発明にて得られる（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶は粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて９．３°の回折ピークを有するものであり、ＩＩ形結晶は粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて特徴的ピーク９．５°の回折ピークを有するものである。またＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、Ｉ形結晶に由来する特徴的ピーク９．３°、およびＩＩ形結晶に由来する特徴的ピーク９．５°双方の回折ピークを有するものである。
また、それらの比率（Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶）は粉末Ｘ線回折スペクトルにおけるＩ形結晶に由来する特徴的ピーク９．３°とＩＩ形結晶に由来する特徴的ピーク９．５°のピーク強度で表すことができる。
また、それらの比率（Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶）は粉末Ｘ線回折スペクトルにおけるＩ形結晶に由来する特徴的ピーク９．３°とＩＩ形結晶に由来する特徴的ピーク９．５°のピーク強度で表すことができる。
溶媒はアセトニトリルである。溶媒使用量は（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩に対して１〜２０倍容量である。
溶媒と（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩を混合し、攪拌しながら溶解する。溶解時の温度は４０℃〜８２℃である。溶解時間が長いと（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の分解により、クロマトグラフィー純度が低下するので、０．５〜３時間程度の短時間に溶解させることが望ましい。
溶液を冷却して結晶を析出させることができるが、過飽和状態から急激に結晶が析出すると結晶の成長が早すぎて、不純物が取り込まれ、不純な結晶になりやすい。純度の良い結晶を得る目的で、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩をアセトニトリルに溶解せしめた後に種晶を添加してもよく、種晶を添加する温度は好ましくは６０〜８０℃、さらに好ましくは６５〜７５℃である。
結晶が析出したスラリーを１０℃程度まで冷却し、攪拌を続けて十分に結晶を析出せしめた後、ろ過により結晶を分離する。湿結晶を送風乾燥、または減圧乾燥し溶媒を除去し、所望の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶を得ることができる。
結晶のＩＩ形結晶比率を増やす目的で懸濁処理しても良い。懸濁は（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩に対して１〜２０倍容量のアセトニトリルを使用し、５０〜７５℃程度で実施することが望ましい。懸濁液を前述の再結晶と同様に冷却、ろ過、乾燥処理して所望の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶を得ることができる。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積％を用いたものであり純度の指標とした。
装置：ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓ ｓｅｒｉｅｓ（日本分光株式会社）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度:４０℃付近の一定温度
移動層：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液＝１３００／７００／１の混合液
流速：１．０ｍＬ
検出波長：２７２ｎｍ
実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積％を用いたものであり純度の指標とした。
装置：ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓ ｓｅｒｉｅｓ（日本分光株式会社）
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実施例における粉末Ｘ線回折スペクトルはＭｕｌｔｉＦｌｅｘ型Ｘ線回折装置（株式会社リガク）を用いて以下の条件で測定した。
Ｘ線源：Ｃｕ
フィルター：使用しない
モノクロメーター：使用
管電圧：４０ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
発散スリット：１／２°
散光スリット：１／２°
受光スリット：０．１５ｍｍ
サンプリング間隔０．０２°
スキャンスピード：４°／ｍｉｎ
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実施例１
攪拌装置を備えた２０００ｍＬ容器に液体クロマトグラフィー純度９９．８％以上の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩１１０ｇ、及びアセトニトリル１６５０ｍＬを加え８１℃にて３０分攪拌し溶解させた。加温を止めて、放冷し７５℃にて種晶０．１１ｇを添加し、冷却を継続した。１０℃まで冷却し１時間攪拌した。吸引ろ過にて結晶とろ液を分離しケーキをアセトニトリル８０ｍＬで洗浄した。結晶を減圧乾燥し（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１０６ｇを得た。収率９６．４％、液体クロマトグラフィー純度９９．９％、アセトニトリルの濃度２００ｐｐｍ（ＧＣ測定値）、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３６：６４であった。
攪拌装置を備えた２０００ｍＬ容器に液体クロマトグラフィー純度９９．８％以上の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩１１０ｇ、及びアセトニトリル１６５０ｍＬを加え８１℃にて３０分攪拌し溶解させた。加温を止めて、放冷し７５℃にて種晶０．１１ｇを添加し、冷却を継続した。１０℃まで冷却し１時間攪拌した。吸引ろ過にて結晶とろ液を分離しケーキをアセトニトリル８０ｍＬで洗浄した。結晶を減圧乾燥し（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１０６ｇを得た。収率９６．４％、液体クロマトグラフィー純度９９．９％、アセトニトリルの濃度２００ｐｐｍ（ＧＣ測定値）、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３６：６４であった。
実施例２
攪拌装置を備えた１００ｍＬ容器にＩ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３９：６１の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩１０ｇ、アセトニトリル１００ｍＬを加えた。７０℃にて２０分懸濁した後、１０℃まで冷却し１時間攪拌した。吸引ろ過にて結晶とろ液を分離しケーキをアセトニトリル１０ｍＬで洗浄した。結晶を減圧乾燥し（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶９．５ｇを得た。収率９５．０％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝２０：８０であった。
攪拌装置を備えた１００ｍＬ容器にＩ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３９：６１の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩１０ｇ、アセトニトリル１００ｍＬを加えた。７０℃にて２０分懸濁した後、１０℃まで冷却し１時間攪拌した。吸引ろ過にて結晶とろ液を分離しケーキをアセトニトリル１０ｍＬで洗浄した。結晶を減圧乾燥し（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶９．５ｇを得た。収率９５．０％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝２０：８０であった。
Claims (2)
- アセトニトリルを溶媒とし、種晶を添加して再結晶することを特徴とする（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて９．３°および９．５°に回折ピークを有するＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
- アセトニトリルで懸濁処理した後、冷却して結晶化することを特徴とする（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて９．３°および９．５°に回折ピークを有するＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
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