JP4852296B2 - 血管炎症候群予防・治療剤 - Google Patents

Description

本発明は、医薬として有用な血管炎症候群予防及び／又は治療剤に関する。

炎症とは、一般には、生体が、体内に侵入した病原体や毒素を局所から拡散しないようにする反応である。すなわち生体は、体内に細菌が侵入した時や、毒素が産生された時に、血管透過性を亢進、白血球（マクロファージに起因）を局所に浸出、血漿などの防御因子を局所に漏出、血液凝固を促進、血管内を閉塞、局所の酸素濃度を低下させるなどの反応により、病原体の増殖を抑制したり、全身への毒素の拡散を予防する反応を起こす。

炎症を伴う血管疾患の一つとして、血管炎症候群が知られている。しかしながら、血管炎症候群の発症機序は未だに明らかにされていない部分が多く、難病に指定されている。その分類は、病巣となる血管の太さによりなされる。大動脈から大中型動脈を病変の主座とする巨細胞動脈炎および高安動脈炎、中血管に発症する結節性多発性動脈炎および川崎病、小血管に発症するANCA関連血管炎（顕微鏡的多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫性およびアレルギー性肉芽腫性血管炎）、微小血管に発症する紫斑病やグッドバスチャー症候群などに分類される。

血管炎症候群の症状としては、次の二つの症状が中心となる。一つは発熱、全身倦怠感、体重減少などの全身症状であり、発熱の多くは抗生物質によって軽快しない。もう一つは、血管炎症候群の各疾患に特徴的な臨床症状である。大動脈、幹動脈の障害では、これら動脈の血流が途絶える阻欠症状がみられる。高安動脈炎では、上腕動脈の閉塞、狭窄によって、手首の動脈拍動が触れなくなる"脈なし"症状が起こる。総頚動脈の障害では失神発作が、また狭窄部位が左右上下に偏っている場合には左右上下の血圧差が出現する。巨細胞性動脈炎では側頭動脈（こめかみにある動脈）が障害され、腫れるため、この部位にしつこい痛みが起ったり、頭痛が起こる。側頭動脈から出た分枝の眼動脈が障害されれば、一時的に目の前が真っ暗になることもある。毛細血管、細静脈の障害では、紫斑、皮疹や関節炎、糸球体腎炎（むくみや蛋白尿、血尿を引き起こす）などが中心となる。かような症状が患者に与える苦痛は極めて大きいものであり、血管炎症候群を予防治療する薬剤の開発が待たれている。

ところで、マクロファージは特に慢性炎症において重要であり、炎症局所において異物を排除するためのスカベンジャー（掃除屋）として機能することが知られている。常在性マクロファージは、正常状態においては生体の恒常性維持に機能するが、炎症などの病的状態においては、血液中から単球が侵入した後、血管壁で滲出性マクロファージとなり、むしろ病変形成・悪化に作用することが知られている。

そして、ANCA関連関節炎の病変局所においては、マクロファージの浸潤が認められ、またVCAM-1などの炎症関連因子の発現上昇が認められている（非特許文献１）。また、血管傷害のモデルであるラットバルーン傷害モデルを用いた検討では、病変の軽減に伴ってマクロファージの浸潤も低下することが報告されている（非特許文献２）。

一方、食用としてのジグリセリドは、体重増加抑制効果（特許文献１）、血中TG濃度低下効果（特許文献２）、血中コレステロール低下効果（特許文献３）、PAI-1低下効果（特許文献４）、HDLコレステロール上昇効果（特許文献５）、レプチン抵抗性改善効果（特許文献６）などの効果を有することが知られているが、これまで、炎症軽減効果に関しては明らかにされていない。
特開平4-300826号公報 特開平4-300825号公報 特開昭63-104917号公報 特開2001-64169号公報 特開2001-64170号公報 特開2002-3376号公報 Pastaldi et al, J Am Soc Nephrol, 2000 Park et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004

本発明の目的は、血管炎症候群を予防及び／又は治療する薬剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意検討したところ、ジアシルグリセロールを投与することにより、血管炎症モデルにおける炎症関連分子であるVCAM-1遺伝子やMac-1遺伝子の発現量を抑制することを見出した。Mac-1はマクロファージの表面抗原であり、一方、VCAM-1遺伝子は、活性化された血管内皮において発現量が増大されるものであるから、ジアシルグリセロールの投与によりマクロファージ浸潤に伴う炎症を抑制し、また血管内皮における炎症を抑制することが可能である。従って、ジアシルグリセロールは、これらの症状が認められるANCA関連関節炎等の血管炎症候群を予防及び／又は治療するための医薬として有用である。

すなわち、本発明は、ジアシルグリセロールを有効成分とする血管炎症候群予防及び／又は治療剤を提供するものである。

本発明の予防及び／又は治療剤によれば、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、紫斑病、グッドバスチャー症候群、ANCA関連関節炎等の血管炎症候群の予防及び／又は治療が可能となる。

本発明で用いられるジアシルグリセロールとしては、グリセリンの１位と２位の水酸基が脂肪酸でエステル化されたもの（１，２−ジアシルグリセロール）及び１位と３位の水酸基が脂肪酸でエステル化されたもの（１，３−ジアシルグリセロール）が挙げられるが、１，３−ジアシルグリセロールが好ましい。本発明においては、これらそれぞれを単独で又は双方の混合物として用いることができる。脂肪酸残基の炭素数に特に制限はないが、8〜24、特に16〜22が好ましい。脂肪酸残基としては、飽和のもの及び不飽和のものが挙げられ、かかる残基としては、カプリル酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸由来のアシル基、或いはこれらの混合物や、これらの酸を含有する牛脂、豚脂等の動物油、パーム油、菜種油、大豆油、サフラワー油、トウモロコシ油、シソ油、トウハゼ油、アマニ油、エノ油、エゴマ油等の植物油、魚油等から誘導される脂肪酸等由来のアシル基が挙げられる。

これらのジアシルグリセロールは一種又は二種以上を用いることができる。なお、かかるジアシルグリセロールを混合物として用いる場合、不飽和脂肪酸残基の量は、全脂肪酸残基の55％以上であることが好ましく、更には70％以上、特に90％以上が好ましい。更に不飽和脂肪酸がオレイン酸15〜85％、リノール酸15〜85％で構成されることが最も好ましい。なお、構成脂肪酸含量は、構成アシル基を脂肪酸に換算して算出する。また、１，３−ジアシルグリセロールの純度は、１０〜１００％であることが好ましく、更には２０〜９５％、特に３０〜７０％であることが好ましい。

本発明で使用するジアシルグリセロールは、特開平４−３００８２５号公報等に記載の方法、例えば、牛脂、豚脂等の動物油、パーム油、菜種油、大豆油、サフラワー油、トウモロコシ油、シソ油、トウハゼ油、アマニ油、エノ油、米糠油、コーン油、パーム油、オリーブ油、シゴマ油、エグマ油、亜麻仁油等の植物油、魚油等のトリグリセリド油とグリセリンとのエステル交換反応、または油脂由来の脂肪酸とグリセリンとのエステル化反応等任意の方法により得ることができる。反応方法は、アルカリ触媒等を用いた化学反応法、リパーゼ等の油脂加水分解酵素を用いた生化学反応法等が挙げられるが、外観上の観点から、生化学反応法が好ましい。尚、ジアシルグリセロールの製造においては、副生成物としてモノ体及びトリ体が含まれるが、これらの副生成物は、本発明の効果を損なわない範囲においてジ体と共に用いられてもよい。

そして、ジアシルグリセロールは、後記実施例に示すように、VCAM-1遺伝子やMac-1遺伝子の発現量を抑制することから、マクロファージ浸潤に伴う炎症や、血管内皮における炎症を抑制することができると考えられる。従って、ジアシルグリセロールは、かかる炎症を伴う血管障害である血管炎症候群の予防及び／又は治療剤として用いることができる。ここで、血管炎症候群とは、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、紫斑病、グッドバスチャー症候群、ANCA関連関節炎等をいう。

本発明の血管炎症候群予防及び／又は治療剤は、主として医薬品としてヒト及び動物に投与できる。医薬品の形態は、例えば、錠剤、顆粒剤等の経口用固形製剤や、内服液剤、シロップ剤等の経口用液体製剤とすることができる。

経口用固形製剤を調製する場合には、本発明のジアシルグリセロールに賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。また、経口用液体製剤を調製する場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯味剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。

上記各製剤中に配合されるべきジアシルグリセロールの配合量は、通常０．１〜１００重量％、好ましくは１〜８０量％、更に好ましくは２〜８０重量％とするのが好ましい。

本発明の血管炎症候群予防及び／又は治療剤の投与量（有効摂取量）は、ジアシルグリセロールとして、通常大人１人当たり１日に０．１ｇ以上とするのが好ましく、特に０．１〜２５ｇ、更に２〜２０ｇの範囲で、１日に１〜数回に分けて投与することが好ましい。

実施例１ 血管炎症抑制効果
体重約２ kgのNZW系雄性ウサギを用い、血管炎症モデル（Aguilera CM, ２００２）を作成した。すなわち、病変惹起食を8週間給餌して血管炎症モデルとし、ジアシルグリセロール（DAG）投与群(n=１０)およびトリアシルグリセロール（TAG）投与群(n=１０)に群分けした。試験脂肪(ジアシルグリセロールあるいは同脂肪酸組成のトリアシルグリセロール)は、シリンジを用いて、５週間連日５gを経口投与した。投与期間終了後、血管組織よりRNAを抽出し、炎症関連分子として、vascular cell adhesion molecule (VCAM)-１、macrophage antigen (Mac)-１各遺伝子の発現量を測定した。発現量の測定は、定量的RT-PCR法により行った。また、各遺伝子の発現量は３６B４発現量を用いて補正し、未処置（健常）群の値を１００%として算出した。
各群の炎症関連分子のmRNA発現強度を図１および図２に示す。ジアシルグリセロール投与群ではトリアシルグリセロール投与群に比較して、Mac-１およびVCAM-１発現量が低値を示した。Mac-１はマクロファージの表面抗原であることから、マクロファージ浸潤に伴う炎症が、ジアシルグリセロール投与群において軽度であったと考えられる。VCAM-１は、活性化された血管内皮においてその発現が増加することから、本分子の発現上昇は血管系炎症の第１段階と考えられている。したがってジアシルグリセロールは、病変局所における炎症を軽減する効果を有すると考えられる。

ジアシルグリセロール投与が、血管炎症モデルの血管組織におけるMac-1遺伝子発現量に与える影響を、トリアシルグリセロールとの比較において示した図である。 ジアシルグリセロール投与が、血管炎症モデルの血管組織におけるVCAM-1遺伝子発現量に与える影響を、トリアシルグリセロールとの比較において示した図である。

Claims (3)

1. ジアシルグリセロールを有効成分とする血管炎症候群予防及び／又は治療剤。
2. 血管炎症候群が、ANCA関連血管炎である請求項１記載の予防及び／又は治療剤。
3. ジアシルグリセロールの脂肪酸残基が、炭素数１６〜２２の脂肪酸の残基である請求項１又は２記載の予防及び／又は治療剤。