JP4859321B2 - 新規の［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物 - Google Patents

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、新規の[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン類縁体、前記ピリミジン類縁体の薬剤としての使用、前記ピリミジン類縁体を含有する組成物、および前記ピリミジン類縁体の製造法を提供する。
【０００２】
発明の背景
血小板の粘着と凝集は、動脈血栓症の初期において起こる事象である。内皮下表面に対する血小板粘着のプロセスは、損傷血管壁の修復において重要な役割を果たすけれども、これによって生じる血小板凝集が、重要な血管床の急性血栓閉塞症を引き起こすことがあり、この結果、心筋梗塞や不安定狭心症等の高死亡率の事象が起こる。これらの病気を予防もしくは緩和するのに適用される介入(interventions)(たとえば、血栓溶解や血小板媒介による閉塞もしくは再閉塞)が適切になされたとしても、血管形成がうまくいかなくなることがある。
【０００３】
多数の収束経路により血小板凝集が起こる。初期の刺激がどうあろうと、共通して起こる最終的事象は、フィブリノゲンが膜結合部位〔糖蛋白質IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)〕に結びつくことによる血小板の架橋である。GPIIb/IIIaに対する抗体または拮抗薬の抗血小板効力(anti-platelet efficacy)が高いということは、この最終的な共通事象に対して抗体または拮抗薬が妨害作用を及ぼすということで説明される。しかしながら、こうした効力はさらに、この種類の薬剤を使用した場合に観察される出血という問題の説明にもなる。トロンビンは、他の経路とはほとんど関係なく血小板凝集を起こすことがあるが、他のメカニズムによる血小板の活性化があらかじめなければ、実質的な量のトロンビンが存在することはないようである。ヒルジン等のトロンビン阻害剤は極めて有効な抗トロンビン剤ではあるが、これらも過剰な出血を起こすことがある。なぜなら、トロンビン阻害剤は、抗血小板物質としても抗凝血剤としても機能するからである〔The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, pp.1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1194) Circulation 90, pp.1631-1637; Neuhaus K.L. et al.(1994) Circulation 90, pp.1638-1642〕。
【０００４】
アデノシン5'-二リン酸(ADP)が血栓症の重要なメディエイタとして作用する、ということが見出されている。ADP誘起による血小板凝集は、血小板膜上に位置しているP_2T受容体サブタイプによって媒介される。P_2T受容体(P2Y_ADPまたはP2T_ACとしても知られている)は、主として血小板凝集/活性化を媒介するのに関与し、G蛋白質結合型受容体である。この受容体の薬理学的特性が、たとえば“Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063”および“Fagura et al., Br. J. Pharmacology (1998), 124, 157-164”に記載されている。最近、この受容体に対する拮抗薬が他の抗トロンビン剤を凌ぐ大きな改良をもたらす、ということが明らかになった(“J. Med. Chem.(1999) 42, 213”を参照)。抗トロンビン剤としてのP_2T(P2Y_ADPまたはP2T_AC)拮抗薬を見出すことが求められている。
【０００５】
発明の記述
第1の態様においては、本発明は式(I)
【０００６】
【化９】

【０００７】
(式中、R¹はOR⁵またはCH₂R⁶であり; R²はC_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであり; R³は、R⁷で置換されていてもよいC_3-6シクロアルキルであり; R⁴はC_1-6アルキルであり; R⁵は、HまたはOHで置換されていてもよいC_1-6アルキルであり; R⁶はOH、N₃、またはNHR⁸であり; R⁷は、C_1-6アルキル、ハロゲン、およびOR¹⁰から選択される1つ以上の基で置換されていてもよいフェニルであり; R⁸は、H、C_1-6アルキル、またはCOR⁹であり; R⁹はC_1-6アルキルであり; そしてR¹⁰はC_1-6アルキルである)で示される化合物、前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物を提供する。
【０００８】
式(I)の化合物は下記のような立体化学
【０００９】
【化１０】

【００１０】
を有するのが好ましい。
上記式においてR³が
【００１１】
【化１１】

【００１２】
である場合、その立体化学は
【００１３】
【化１２】

【００１４】
であるのが好ましい。
R¹は、OH、O(CH₂)₂OH、CH₂OH、CH₂N₃、CH₂NH₂、またはCH₂NHAcであるのが適切である。
【００１５】
R²はn-Prであるのが適切である。
R³は、C_1-6アルキル、ハロゲン、およびOR¹⁰から選択される1つ以上の基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいシクロプロピルであるのが適切である。
【００１６】
R⁴はメチルであるのが適切である。
本発明の特に好ましい化合物としては、
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-[7-[N-メチル-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタン-1,2-ジオール、
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-メチル-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタン-1,2,3-トリオール、
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-ヒドロキシメチル)-5-[7-[N-メチル-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタン-1,2-ジオール、
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]-N-メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタン-1,2,3-トリオール、
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-N-[2-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-N-メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタン-1,2,3-トリオール、
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-アジドメチル-5-[7-[N-メチル-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタン-1,2-ジオール、
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-アミノメチル-5-[7-[N-メチル-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタン-1,2-ジオール、
[1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-N-[[2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[N-メチル-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンチル]メチル]アセトアミド、
前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物などがある。
【００１７】
本発明によれば、下記に記載の手順を含む式(I)の化合物の製造法が提供される。
a. R¹がO(CH₂)₂OHである場合の式(I)の化合物に対しては、式(II)
【００１８】
【化１３】

【００１９】
〔式中、R²、R³、およびR⁴は式(I)において定義した通りであり、PとP'は保護基(たとえばCMe₂)である〕の化合物と2-(2-ブロモエトキシ)-2H-テトラヒドロピランとを、ジメチルスルホキシドと相間移動触媒〔たとえばハロゲン化テトラアルキルアンモニウム(好ましくは臭化テトラブチルアンモニウム)〕と水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、水不混和性有機溶媒(好ましくはトルエン)の存在下にて、約50℃〜約120℃の温度で反応させ、そして所望によりその後に、保護基が存在する場合は保護基を取り除く。
【００２０】
保護基は、公知の反応条件を使用して結合・除去することができる。保護基の使用については、「"Protective Groups in Organic Chemistry", JWF McOmie編集, Plenum Press (1973)」および「"Protective Groups in Organic Synthesis", 第２版, TW Greene & PGM Wutz, Wiley-Interscience (1991)」に詳細に記載されている。
【００２１】
テトラヒドロピラニル基は、水中または水性アセトニトリル中にて約20℃〜約50℃の温度で酸(たとえばトリフルオロ酢酸)を使用することによって除去することができる。
【００２２】
式(II)の化合物は、式(III)
【００２３】
【化１４】

【００２４】
(式中、P、P'、およびR²は前記にて定義した通りである)の化合物とR³R⁴NHとを、不活性のエーテル溶媒(好ましくはジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン)またはクロロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン)中にて、塩基(好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下にて約20℃〜約50℃の温度で反応させることによって製造することができる。
【００２５】
R³R⁴NHが
【００２６】
【化１５】

【００２７】
でありR⁷はフェニルである場合、本化合物は、(1R-トランス)-2-フェニルシクロプロパンアミン,[R-(R*,R*)]-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート〔"L.A.Mitscher et al, J. Med. Chem., 1986, 29, 2044"に記載の手順に従って製造〕を使用して、"C.Kaiser et al, J. Org. Chem., 1962, 27, 768-773"に記載のように製造することができる。
【００２８】
R³R⁴NHが
【００２９】
【化１６】

【００３０】
である場合、このような化合物は、
【００３１】
【化１７】

【００３２】
の化合物(国際特許出願WO9905143に記載のように製造)を、テトラヒドロフラン中にて約20℃〜約50℃の温度で無水酢酸と炭酸カリウムを使用してアシル化することによって製造することができる。本反応の生成物は、水素化ナトリウムとヨウ化メチルを使用してテトラヒドロフラン中にて約20℃〜約50℃の温度でメチル化し、次いで塩酸水を使用して約20℃〜約100℃の温度で脱アシル化することができる。
【００３３】
式(III)の化合物は、式(IV)
【００３４】
【化１８】

【００３５】
(式中、P、P'、およびR²は前記にて定義した通りである)の化合物をアルキルニトリル(好ましくはイソアミルニトリル)で、不活性の双極性（dipolar）非プロトン性溶媒中（好ましくはアセトニトリル中）にて約50℃〜約100℃の温度でジアゾ化することによって製造することができる。
【００３６】
式(IV)の化合物は、式(V)
【００３７】
【化１９】

【００３８】
(式中、P、P'、およびR²は前記にて定義した通りである)の化合物を、酸(好ましくは酢酸)の存在下にて約20℃〜約50℃の温度で金属(好ましくは鉄粉末)を使用して還元することによって製造することができる。
【００３９】
式(V)の化合物は、式(VI)
【００４０】
【化２０】

【００４１】
(式中、PとP'は前記にて定義した通りである)の化合物と式(VII)
【００４２】
【化２１】

【００４３】
(式中、R²は前記にて定義した通りである)の化合物とを、不活性のエーテル溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン)中にて塩基(好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で約20℃〜約50℃の温度で反応させることによって製造することができる。
【００４４】
R²がn-Prである場合、式(VII)の化合物は国際特許出願WO9703084に記載のように製造することができる。
式(VI)の化合物は、式(VIII)
【００４５】
【化２２】

【００４６】
の化合物とケタールもしくはアセタール(好ましくは2,2-ジメトキシプロパン)とを、アセトン溶媒中にて酸(好ましくはp-トルエンスルホン酸)の存在下で約20℃〜約50℃の温度で反応させ、次いで水性条件下(好ましくは水中)にて約100℃〜約120℃の温度で保護イミノジエステルの加水分解と脱炭酸反応を行うことによって製造することができる。
【００４７】
式(VIII)の化合物は、酸化剤(好ましくはN-メチルモルホリン-N-オキシド)の存在下で水性条件下(好ましくは水性テトラヒドロフラン中)にて約20℃〜約50℃の温度で、四酸化オスミウムを使用して式(IX)
【００４８】
【化２３】

【００４９】
の化合物をジヒドロキシル化することによって製造することができる。
式(IX)の化合物は、式(X)
【００５０】
【化２４】

【００５１】
の化合物と保護アミン〔好ましくはイミド二炭酸ビス-(1,1-ジメチルエチル)エステル〕とを、不活性のエーテル溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン)中にて、塩基(好ましくは水素化ナトリウム)と有機金属触媒〔好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)〕の存在下で約20℃〜約100℃の温度で反応させることによって製造することができる。
【００５２】
b. R¹がOHである場合の式(I)の化合物に対しては、式(XI)
【００５３】
【化２５】

【００５４】
(式中、Pは保護基であり、R²とR³前記にて定義した通りである)の化合物と塩基(好ましくは水素化ナトリウム)およびアルキル化剤(好ましくはヨウ化メチル)とを、不活性の双極性非プロトン性溶媒(好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド)中にて約20℃〜約50℃の温度で反応させ、そして所望によりその後に、保護基が存在する場合は保護基を取り除く。
【００５５】
保護基としてはトリアルキルシリル基があり、好ましいのはt-ブチルジメチルシリル基である。この基は、水性条件下(好ましくは水性テトラヒドロフラン)にて約20℃〜約50℃の温度でフッ化テトラアルキルアンモニウム(好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウム)と反応させることによって除去することができる。
【００５６】
式(XI)の化合物は、式(XII)
【００５７】
【化２６】

【００５８】
(式中、R²とR³は前記にて定義した通りである)の化合物とハロゲン化トリアルキルシリル(好ましくは塩化t-ブチルジメチルシリル)とを、不活性の双極性非プロトン性溶媒(好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド)中にてイミダゾールの存在下で約20℃〜約50℃の温度で反応させることによって製造することができる。
【００５９】
式(XII)の化合物は、式(XIII)
【００６０】
【化２７】

【００６１】
(式中、R²は式(I)において定義した通りである)の化合物とアミンR³NH²とを、不活性のエーテル溶媒(好ましくはジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン)中にて塩基(好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で約20℃〜約50℃の温度で反応させることによって製造することができる。
【００６２】
R³NH₂が、(1R-トランス)-2-フェニルシクロプロパンアミンまたは(1R-トランス)-2-フェニルシクロプロパンアミン/[R-(R*,R*)]-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)である場合は、“L.A.Mitscher et al, J. Med. Chem., 1986, 29, 2044”に記載のように製造することができる。
【００６３】
式(XIII)の化合物は、式(XIV)
【００６４】
【化２８】

【００６５】
(式中、R²は前記にて定義した通りである)の化合物を、金属(好ましくは鉄粉末)と酸(好ましくは酢酸)の存在下にて約20℃〜約50℃の温度で還元し、次いで不活性の双極性非プロトン性溶媒(好ましくはアセトニトリル)中にて約50℃〜約100℃の温度で、アルキルニトリル(好ましくはイソアミルニトリル)を使用してアミノピリミジンをジアゾ化することによって製造することができる。
【００６６】
式(XIV)の化合物は、式(VII)の化合物と式(XV)
【００６７】
【化２９】

【００６８】
の化合物とを、不活性のエーテル溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン)中にて塩基(好ましくはトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で約20℃〜約100℃の温度で反応させることによって製造することができる。
【００６９】
式(XV)の化合物は、工程aに記載の方法を使用して、式(VIII)の化合物の加水分解と脱炭酸反応を行うことによって製造することができる。
c. R¹がCH₂OHである場合の式(I)の化合物に対しては、式(XVI)
【００７０】
【化３０】

【００７１】
(式中、R²は式(I)において定義した通りであり、PとP'は保護基である)の化合物とR³R⁴NHおよび塩基(好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン)とを、クロロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン)中にて約20℃〜約50℃の温度で反応させ、そして所望によりその後に、保護基が存在する場合は保護基を取り除く。
【００７２】
R³R⁴NHの製造については前記した通りである。
PとP'がCMe₂である場合、保護基は、アルコール性溶媒(好ましくはメタノール)中にて約20℃〜約50℃の温度で、水性条件での酸を使用して(好ましくは、塩酸水溶液またはトリフルオロ酢酸水溶液を使用して)除去することができる。
【００７３】
PとP'がCMe₂である場合の式(XVI)の化合物の製造が国際特許出願WO9703084に記載されている。
d. R¹がCH₂N₃である場合の式(I)の化合物に対しては、式(XVII)
【００７４】
【化３１】

【００７５】
(式中、R²、R³、およびR⁴は式(I)において定義した通りであり、PとP'は保護基である)の化合物とアルカリ金属アジド(好ましくはナトリウムアジド)とを、不活性なクロロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン)中にて約20℃〜約50℃の温度で反応させ、そして所望によりその後に、保護基が存在する場合は保護基を取り除く。
【００７６】
式(XVII)の化合物は、式(XVIII)
【００７７】
【化３２】

【００７８】
(式中、R²、R³、およびR⁴は式(I)において定義した通りであり、PとP'は保護基である)の化合物とヨウ化剤(好ましくはヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム)とを、不活性のクロロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン)中にて約20℃〜約50℃の温度で反応させることによって製造することができる。
【００７９】
化合物(XVIII)は、工程a〜cに記載の方法を使用して製造することができる。
e. R¹がCH₂NH₂である場合の式(I)の化合物に対しては、R¹がCH₂N₃である場合の式(I)の化合物(工程dに記載のように合成)を、不活性のアルコール性溶媒(好ましくはエタノール)中にて遷移金属触媒(好ましくは炭素担持10%パラジウム)の存在下で約20℃〜約50℃の温度で、水素を使用して還元し、そして所望によりその後に、保護基が存在する場合は保護基を取り除く。
【００８０】
f. R¹がCH₂NHCOR⁹(式中、R⁹は前記にて定義した通りである)である場合の式(I)の化合物に対しては、R¹がCH₂NH₂である場合の式(I)の化合物(工程eに記載のように合成)を、不活性のクロロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン)中にて塩基(好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で約20℃〜約50℃の温度で、アシル化剤〔好ましくは酸無水物である(R⁹CO)₂O〕によりアシル化し、次いでアルコール性溶媒(好ましくはメタノール)中約20℃〜約50℃の温度にてアルカリ金属アルコキシド(好ましくはナトリウムメトキシド)で処理し、そして所望によりその後に、保護基が存在する場合は保護基を取り除く。
【００８１】
式(II)、(XVII)、および(XVIII)の化合物は本発明のさらなる態様を形成する。
式(I)の化合物の塩は、遊離塩基、遊離塩基のある塩、または遊離塩基の誘導体と、1当量以上の適切な酸〔たとえば、ハイドロハリック酸(特にHCl)、硫酸、シュウ酸、またはリン酸〕とを反応させることによって形成することができる。この反応は、塩が不溶である溶媒もしくは媒体中で行ってもよいし、あるいは塩が溶解する溶媒(たとえば、水、エタノール、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル)で、減圧または凍結乾燥によって除去できる溶媒中で行ってもよい。この反応はさらに、複分解プロセスであってもよいし、あるいはイオン交換樹脂を使用して行ってもよい。無毒性で生理学的に許容しうる塩が好ましいが、他の塩も、たとえば生成物を単離または精製する上で有用である。
【００８２】
本発明の化合物はP_2T(P2Y_ADPまたはP2T_AC)受容体拮抗薬として作用する。従って本発明の化合物は、組合わせ療法を含めた療法において有用であり、特に、血小板活性化、血小板凝集、および血小板脱顆粒の阻害剤として; 血小板分離の促進剤として; 抗トロンビン剤として; あるいは不安定狭心症の処置と予防において、血管形成術(PTCA)を含めた冠動脈再血管新生処置において、心筋梗塞、ペリスロンボリシス(perithrombolysis)、アテローム性動脈硬化症の初期動脈血栓合併症(たとえば血栓性脳卒中や塞栓性脳卒中)、一過性の虚血性発作、末梢血管疾患、血栓溶解を伴うあるいは伴わない心筋梗塞、アテローム硬化性疾患での介入(たとえば、血管形成術、動脈内膜切除、ステント留置、冠動脈や他の血管の移植手術)による動脈合併症、外科的もしくは機械的損傷〔たとえば、事故又は外科的外傷後の組織回収(tissue salvage)、皮膚と筋肉の組織弁を含んだ再建外科〕の血栓性合併症、広汎性の血栓性/血小板消費成分が関与する病気(たとえば、播種性の血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、敗血症の血栓性合併症、大人の呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘起の血小板減少症、および子癇前症/子癇)、静脈血栓症(たとえば深部静脈血栓症や静脈閉塞性疾患)、および血液病(たとえば、血小板血症や鎌状赤血球病を含めた骨髄増殖性疾患)の処置と予防に対して; あるいはインビボにて機械的に引き起こされる血小板活性化〔たとえば、心肺バイパスや体外膜型酸素供給(ミクロ血栓塞栓症の予防)〕、インビトロにて機械的に引き起こされる血小板活性化〔血液製剤(たとえば血小板濃縮物)の保存における使用〕、シャント閉塞(たとえば、腎臓透析やプラスマフェレーシスにおける閉塞)、血管損傷/炎症に対する二次的な血栓症(たとえば、血管炎や動脈炎)、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶反応、偏頭痛やレイノー現象のような病気、血小板が血管壁における下側の炎症性疾患プロセスの一因となる病気(たとえば粥状斑の形成/進行)、狭窄/再狭窄、および血小板と血小板から誘導される因子が免疫学的な疾患プロセスにおいて関係している他の炎症性病気(たとえば喘息)の予防に対して使用するのが適切である。さらに、CNS障害の処置および腫瘍の増殖防止に対しても使用することができる。
【００８３】
本発明によれば、本発明の化合物を、上記障害の処置または予防に使用するための薬剤の製造における活性成分として使用することが提供される。本発明の化合物は特に、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性の虚血性発作、末梢血管疾患、ならびに安定狭心症と不安定狭心症(特に不安定狭心症)を処置するのに有用である。本発明はさらに、このような障害に罹患しているか又は罹患しやすい人に、治療学的に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、上記障害を処置または予防する方法を提供する。
【００８４】
本発明の化合物は、局所的に投与することもでき(たとえば、溶液、懸濁液、HFAエーロゾル、および乾燥粉末製剤の形態で肺および/または気道に)、あるいは全身的に投与することもでき(たとえば、錠剤、丸剤、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒の形態で経口投与によって、あるいは無菌で非経口の溶液もしくは懸濁液の形態で非経口投与によって、あるいは皮下投与によって、あるいは座剤の形態で直腸投与によって)、あるいは経皮的に投与することもできる。
【００８５】
本発明の化合物は、それ自体で投与することもできるし、あるいは本発明の化合物を医薬用として許容しうる希釈剤、アジュバント、もしくはキャリヤーと組合わせて含んだ医薬用組成物として投与することもできる。特に好ましいのは、有害な反応(たとえばアレルギー反応)を引き起こす可能性のある物質を含有していない組成物である。
【００８６】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧HFAエーロゾルは、経口吸入または鼻腔吸入によって投与することができる。吸入のためには、本発明の化合物が微粉末状であるのが望ましい。本発明の化合物はさらに、乾燥粉末吸入器によって投与することもできる。この吸入器は、1回用量吸入器でも複数回用量吸入器でもよく、吸気始動による乾燥粉末吸入器であってもよい。
【００８７】
とりうる1つの方法は、本発明の微粉状化合物をキャリヤー物質(たとえば、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール、または他のポリオール)と混合することである。適切なキャリヤーとしては、糖類とスターチがある。これとは別に、本発明の微粉状化合物を他の物質で被覆してもよい。さらに、粉末混合物を硬質ゼラチンカプセル中に計量分配してもよい(それぞれが、所望の用量の活性化合物を含有する)。
【００８８】
とりうる他の方法は、微粉末を球体(吸入過程時に壊れる)に加工することである。この球状化粉末を複数回用量吸入器〔たとえばタービュヘイラー(Turbuhaler)(登録商標)として知られているもので、適量分配ユニットが所望の用量を計量し、これを人が吸入する〕の薬物リザーバー中に充填することができる。このシステムを使用して、活性化合物(キャリヤー物質を含む場合も、そうでない場合も)が人に供給される。
【００８９】
本発明の化合物を含んだ医薬用組成物は、経口投与用として錠剤、丸剤、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒のいずれであってもよく; あるいは非経口投与用として無菌で非経口の皮下用溶液もしくは懸濁液であってもよく; あるいは直腸投与用として座剤であってもよい。
【００９０】
経口投与できるように、本発明の活性化合物を、アジュバントもしくはキャリヤー〔たとえば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ(たとえば、ポテトスターチ、コーンスターチ、またはアミロペクチン)、セルロース誘導体〕、結合剤(たとえば、ゼラチンやポリビニルピロリドン)、および滑剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、またはパラフィンなど)と混合し、次いで圧縮して錠剤にすることができる。被覆錠剤が必要とされる場合は、コア(前述のように作製)を濃縮した糖溶液(たとえば、アラビアゴム、ゼラチン、タルカムパウダー、および二酸化チタンなど)で被覆することができる。これとは別に、容易に揮発しうる有機溶媒または水性溶媒中に溶解した適切なポリマーで錠剤を被覆することもできる。
【００９１】
ソフトゼラチンカプセルを製造するために、本発明の化合物を、たとえば植物油やポリエチレングリコールと混合することができる。ハードゼラチンカプセルは、錠剤用の上記賦形剤(たとえば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、セルロース誘導体、またはゼラチン)のいずれかを使用して本発明の化合物の顆粒を含んでよい。さらに、薬物の液状配合物または半固体配合物をハードゼラチンカプセル中に充填することができる。
【００９２】
経口投与用の液状製剤は、シロップまたは懸濁液の形態(たとえば、本発明の化合物を含有する溶液であって、残部が糖ならびにエタノール、水、グリセロール、およびプロピレングリコールの混合物である)であってよい。このような液状製剤は、必要に応じて、着色剤、風味剤、サッカリン、増粘剤としてのカルボキシメトルセルロース、または当業者に公知の他の賦形剤を含有してよい。
【００９３】
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明がこれらの実施例によって限定されることはない。
【００９４】
これらの実施例においては、NMRスペクトルはバリアン・ユニティー・イノーバ(Varian Unity Inova)300または400スペクトロメーターにより測定し、MSスペクトルは下記のように測定した。EIスペクトルはVG70-250Sまたはフィンニガン・マット・インコス-XL(Finnigan Mat Incos-XL)スペクトロメーターにより測定し、FABスペクトルはVG70-250EQスペクトロメーターにより測定し、ESIスペクトルとAPCIスペクトルはフィンニガン・マットSSQ7000またはマイクロマス・プラットフォーム(Micromass Platform)スペクトロメーターにより測定した。分取HPLC分離は通常、BDSC-18逆相シリカを充填したノバパック(Novapak)(登録商標)カラム、ボンダパック(Bondapak)(登録商標)カラム、またはハイパーシル(Hypersil)(登録商標)カラムを使用して行った。フラッシュクロマトグラフィー〔実施例においては(SiO₂)として示されている〕は、フィッシャー・マトリックス・シリカ(Fisher Matrix silica)35〜70μmを使用して行った。プロトンNMRスペクトルにおいて回転異性体の存在を示している実施例に対しては、主要な回転異性体の化学シフトだけが記載されている。
【００９５】
実施例 1
[1S-[1 α ,2 α ,3 β ,5 β (1S*,2R*)]]-3-(2- ヒドロキシエトキシ )-5-[7-[N- メチル -(2- フェニルシクロプロピル ) アミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ -4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2- ジオール
a) (1R- シス )- ビス (1,1- ジメチルエチル )-4- ヒドロキシ -2- シクロペンテニルイミドジカーボネート
エーテルで洗浄した水素化ナトリウム(オイル中60%分散液3.94g)をテトラヒドロフラン(500ml)中に混合して得た懸濁液にイミド二炭酸ビス-(1,1-ジメチルエチル)エステル(25.0g)を加えた。本混合物を50℃で2時間撹拌した。(1S-シス)-4-アセトキシ-2-シクロペンテン-1-オール(10.0g)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.0g)を室温にて反応混合物に加えた。反応混合物を24時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、減圧にて濃縮し、残留物をクロマトグラフィー〔SiO₂, 溶離液として酢酸エチル:ヘキサン(1/5)〕によって精製して、サブタイトル化合物を固体(20.0g)として得た。
【００９６】
【化３３】

【００９７】
b) [1R-(1 α ,2 β ,3 β ,4 α )]-2,3,4- トリヒドロキシシクロペンテニルイミド二炭酸ビス -(1,1- ジメチルエチル ) エステル
工程a)の生成物(20.0g)をテトラヒドロフラン(500ml)と水(50ml)中に溶解して得た溶液にN-メチルモルホリン-N-オキシド(11.08g)を加えた。引き続き四酸化オスミウム(11.75ml, t-ブタノール中2.5%溶液)を加え、本混合物を室温で一晩撹拌し、次いでヒドロ亜硫酸ナトリウム(6.0g)で処理した。この懸濁液をセライトを通して濾過し、固体残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧にて濃縮し、残留物をクロマトグラフィー〔SiO₂, 溶離液として酢酸エチル:ヘキサン(1:1)〕によって精製してサブタイトル化合物(17.37g)を得た。
【００９８】
【化３４】

【００９９】
c) [3aR-(3a α ,4 α ,6 α ,6a α )]-6- アミノ -2,2- ジメチル - テトラヒドロ -4H- シクロペンタ -1,3- ジオキソール -4- オール
2,2-ジメトキシプロパン(22.1ml)を含有するアセトン(250ml)中に工程b)の生成物(15.0g)を溶解して得た溶液にp-トルエンスルホン酸(0.86g)を加えた。本混合物を周囲温度で30分撹拌した。本混合物を酢酸エチル(700ml)とブライン(300ml)とに分配し、有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、減圧にて濃縮した。残留ガム状物に水(250ml)を加え、本混合物を24時間加熱還流した。温度の低下した反応混合物を減圧にて濃縮し、トルエンとの共沸蒸留にて乾燥して、サブタイトル化合物(7.5g)を得た。
【０１００】
MS(APCI) 174(M+H⁺, 100%)
d) [3aR-(3a α ,4 α ,6 α ,6a α )]-6-[[6- クロロ -5- ニトロ -2-( プロピルチオ )- ピリミジン -4- イル ] アミノ ]-2,2- ジメチル - テトラヒドロ -4H- シクロペンタ -1,3- ジオキソール -4- オール
4,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン(国際特許出願WO9703084に記載のように製造)(25.57g)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.3ml)をテトラヒドロフラン(1000ml)中に溶解して得た溶液に工程c)の生成物(7.5g)のテトラヒドロフラン(500ml)溶液を1時間で加え、さらに1時間撹拌した。減圧にて反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(1000ml)を加え、本混合物を水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を蒸発除去し、残留物をクロマトグラフィー(SiO₂, 溶離液としてイソヘキサン-酢酸エチル)によって精製してサブタイトル化合物(14.22g)を得た。
【０１０１】
MS(APCI) 405/7(M+H⁺), 405 (100%)
e) [3aR-(3a α ,4 α ,6 α ,6a α )]-6-[[5- アミノ -6- クロロ -2- プロピルチオピリミジン -4- イル ] アミノ ]-2,2- ジメチル - テトラヒドロ -4H- シクロペンタ -1,3- ジオキソール -4- オール
工程d)の生成物(13.45g)を酢酸(500ml)中に溶解して得た溶液に、撹拌しながら鉄粉(15.0g)を加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、減圧にて1/2の体積に濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、本混合物を水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、減圧にて濃縮してサブタイトル化合物(10.26g)を得た。
【０１０２】
MS(APCI) 375/7(M+H⁺), 375(100%)
f) [3aR-(3a α ,4 α ,6 α ,6a α )]-6-[7- クロロ -5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ]-2,2- ジメチル - テトラヒドロ -4H- シクロペンタ -1,3- ジオキソール -4- オール
工程e)の生成物(10.26g)をアセトニトリル(500ml)中に溶解して得た溶液にイソアミルニトリル(5.5ml)を加え、本溶液を70℃で1時間加熱した。温度の低下した反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物をクロマトグラフィー〔SiO₂, 溶離液として酢酸エチル:イソヘキサン(2:1)〕によつて精製してサブタイトル化合物(8.93g)を得た。
【０１０３】
MS(APCI) 386/8(M+H⁺), 386(100%)
g) [3aR-(3a α ,4 α ,6 α (1R*,2S*),6a α )]- テトラヒドロ -2,2- ジメチル -6-[7-[N- メチル -(2- フェニルシクロプロピル ) アミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ]-4H- シクロペンタ -1,3- ジオキソール -4- オール
工程f)の生成物(1.0g)、(1R-トランス)-N-メチル-2-フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩〔(1R-トランス)-2-フェニルシクロプロパンアミンを使用して“C.Kaiser et al., J. Org. Chem., 1962, 27, 768-773”に記載のように製造〕、[R-(R*,R*)]-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)〔“L.A.Mitscher et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2044”に記載のように製造〕(0.522g)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.35ml)をエーテル(20ml)中に混合して得た混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、1Mの塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、およびブラインで順次洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして減圧にて濃縮してサブタイトル化合物(1.23g)を得た。
【０１０４】
MS(APCI) 497(M+H⁺, 100%)
h) [3aS-(3a α ,4 α (1S*,2R*),6 α ,6a α )]-N- メチル -N-(2- フェニルシクロプロピル )-3-[[[[( テトラヒドロ -2H- ピラン -2- イル ) オキシ ] エチル ] オキシ ]-2,2- ジメチル -4H- シクロペンタ -1,3- ジオキソール -4- イル ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- アミン
工程g)の生成物(1.23g)をトルエン(10ml)中に溶解して得た溶液にNaOH水溶液(5N, 10ml)を加えた。次いで臭化テトラブチルアンモニウム(0.12g)を加え、本混合物を30分撹拌した。ジメチルスルホキシド(704μl)と2-(2-ブロモエトキシ)-2H-テトラヒドロピラン(3.93ml)を加え、反応混合物を16時間加熱還流した。さらに2-(2-ブロモエトキシ)-2H-テトラヒドロピラン(3.93ml)と臭化テトラブチルアンモニウム(0.12g)を加え、反応混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を水とブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧にて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー〔SiO₂, 溶離液として酢酸エチル:ヘキサン(1:4)〕によって精製してサブタイトル化合物(1.2g)を得た。
【０１０５】
MS(APCI) 625(M+H⁺, 100%)
i) [1S-[1 α ,2 α ,3 β ,5 β (1S*,2R*)]]-3-(2- ヒドロキシエトキシ )-5-[7-[N- メチル -(2- フェニルシクロプロピル ) アミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2- ジオール
工程h)の生成物(0.50g)をトリフルオロ酢酸(9ml)と水(1ml)中に溶解して得た溶液を室温で1時間撹拌し、減圧にて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(HPLC, ノバパックC18カラム, 0.1%酢酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル, 55:45)によって精製してタイトル化合物(0.113g)を得た。
【０１０６】
MS(APCI) 501(M+H⁺, 100%)
【０１０７】
【化３５】

【０１０８】
実施例 2
[1S-[1 α ,2 β ,3 β ,4 α (1S*,2R*)]]-4-[7-[N- メチル -(2- フェニルシクロプロピル ) アミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2,3- トリオール
a) [1S-(1 α ,2 β ,3 β ,4 α )]-[4-[6- クロロ -5- ニトロ -2-( プロピルチオ ) ピリミジン -4- イル ] アミノ ] シクロペンタン -1,2,3- トリオール
実施例1の工程b)の生成物(0.6g)をメタノール(10ml)中に溶解して得た溶液に2M塩酸(5ml)を加えた。本混合物を24時間撹拌し、減圧にて濃縮し、トルエンとの共沸蒸留によって乾燥した。残留アミン塩酸塩とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.78ml)をテトラヒドロフラン(10ml)中に混合して得た懸濁液に、4,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-(プロピルチオ)-ピリミジン(国際特許出願WO9703084に記載のように製造)(0.82g)をテトラヒドロフラン(5ml)中に溶解して得た溶液を加えた。本混合物を24時間加熱還流し、冷却し、減圧にて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー〔SiO₂, 溶離液としてイソヘキサン-酢酸エチル(3:7)〕によって精製してサブタイトル化合物(0.469g)を得た。
【０１０９】
MS(APCI) 365/7(M+H⁺), 365(100%)
b) [1S-(1 α ,2 β ,3 β ,4 α )]-[4-[5- アミノ -6- クロロ -2-( プロピルチオ ) ピリミジン -4- イル ] アミノ ] シクロペンタン -1,2,3- トリオール
工程a)の生成物を使用して実施例1の工程e)に記載の方法に従ってサブタイトル化合物を製造し、これを次の工程に直接使用した。
【０１１０】
c) [1S-(1 α ,2 β ,3 β ,4 α )]-4-[7- クロロ -5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2,3- トリオール
工程b)の生成物を使用して実施例1の工程f)に記載の方法に従ってサブタイトル化合物を製造した。
【０１１１】
MS(APCI) 346/8(M+H⁺), 346(100%)
d) [1S-(1 α ,2 β ,3 β ,4 α (1S*,2R*)]]-4-[7-[(2- フェニルシクロプロピル ) アミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2,3- トリオール
工程c)の生成物と(1R-トランス)-2-フェニルシクロプロパンアミン,[R-(R*,R*)]-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)(“L.A.Mitscher et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2044”に記載のように製造)を使用して、実施例1の工程g)に記載の方法に従ってサブタイトル化合物を製造した。
【０１１２】
MS(APCI) 443(M+H⁺, 100%)
e) [1R-[1 α (1R*,2S*),2 β ,3 β ,4 α ]]-N-(2- フェニルシクロプロピル )-5-( プロピルチオ )-3-[2,3,4- トリス [[(1,1- ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] シクロペンチル ]-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- アミン
工程d)の生成物(1.79g)、塩化tert-ブチルジメチルシリル(1.22g)、およびイミダゾール(1.10g)をN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)中に混合して得た混合物を周囲温度で24時間撹拌した。さらなる塩化tert-ブチルジメチルシリル(1.0g)を加え、本混合物をさらに6時間撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物をクロマトグラフィー〔SiO₂, 溶離液として酢酸エチル:ヘキサン(1:20)〕によって精製してサブタイトル化合物(2.43g)を得た。
【０１１３】
【化３６】

【０１１４】
f) [1R-[1 α (1R*,2S*),2 β ,3 β ,4 α ]]-N- メチル -N-(2- フェニルシクロプロピル )-5-( プロピルチオ )-3-[2,3,4- トリス [[(1,1- ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] シクロペンチル ]-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- アミン
工程e)の生成物(0.576g)をテトラヒドロフラン(10ml)中に溶解して得た溶液に水素化ナトリウム(オイル中60%分散液35mg)を加えた。本溶液を周囲温度で30分撹拌し、ヨウ化メチル(68μl)を加えた。5時間後にさらにヨウ化メチル(68μl)を加え、撹拌を36時間続けた。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物をクロマトグラフィー〔SiO₂, 溶離液として酢酸エチル:ヘキサン(1:20)〕によって精製してサブタイトル化合物(0.537g)を得た。
【０１１５】
【化３７】

【０１１６】
g) [1S-[1 α ,2 β ,3 β ,4 α (1S*,2R*)]]-4-[7-[N- メチル -(2- フェニルシクロプロピル ) アミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2,3- トリオール
工程f)の生成物(0.53g)をテトラヒドロフラン(10ml)中に溶解して得た溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン/水(95/5)中1M; 2.3ml)を加えた。本溶液を周囲温度で20時間撹拌し、減圧にて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(HPLC, ノバパックC18カラム, 0.1%酢酸アンモニウム:アセトニトリル)によって精製してタイトル化合物(0.23g)を得た。
【０１１７】
MS(APCI) 457(M+H⁺, 100%)
【０１１８】
【化３８】

【０１１９】
実施例 3
[1S-[1 α ,2 α ,3 β ,5 β (1S*,2R*)]]-3-( ヒドロキシメチル )-5-[7-[N- メチル -2- フェニルシクロプロピル ) アミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4, 5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2- ジオール
a) [3aR-[3a α ,4 α ,6 α (1R*,2S*),6a α ]- テトラヒドロ -2,2- ジメチル -6-[7-[N- メチル -(2- フェニルシクロプロピル ) アミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ]-4H- シクロペンタ -1,3- ジオキソール -4- メタノール
[3aR-(3aα,4α,6α,6aα]-6-[7-クロロ-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-メタノール(国際特許出願WO9703084に記載のように製造)(1.15g)と(1R-トランス)-N-メチル-2-フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩〔(1R-トランス)-2-フェニルシクロプロパンアミン,[R-(R*,R*)]-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)(“L.A.Mitscher et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2044”に記載のように製造)を使用して“C.Kaiser et al., J. Org. Chem., 1962, 27, 768-773”に記載のように製造〕(0.53g)をジクロロメタン(20ml)中に溶解して得た溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2ml)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー〔SiO₂, 溶離液として酢酸エチル:イソヘキサン(1:1)〕によって精製してサブタイトル化合物(1.3g)を得た。
【０１２０】
MS(APCI) 511(M+H⁺, 100%)
b) [1S-[1 α ,2 α ,3 β ,5 β (1S*,2R*)]]-3-( ヒドロキシメチル )-5-[7-[N- メチル -(2- フェニルシクロプロピル ) アミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2- ジオール
工程a)の生成物(0.25g)をメタノール(8ml)と2N HCl(2ml)中に溶解して得た溶液を室温で3時間撹拌した後、減圧にて濃縮した。残留物をアセトニトリル(5ml)と共にすりつぶして得られた白色固体を濾過によって捕集した。メタノール(5ml)とともにすりつぶしてタイトル化合物(0.19g)を得た。
【０１２１】
MS(APCI) 471(M+H⁺, 100%)
【０１２２】
【化３９】

【０１２３】
実施例 4
[1S-[1 α ,2 β ,3 β ,4 α (1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[2-(3,4- ジフルオロフェニル ) シクロプロピル ]-N- メチルアミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2,3- トリオール
a) (1R- トランス )-N-[2-(3,4- ジフルオロフェニル ) シクロプロピル ] アセトアミド
(1R-トランス)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン,[R-(R*,R*)]-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)(国際特許出願WO9905143に記載のように製造)(700mg)と炭酸カリウム(1.0g)をテトラヒドロフラン(20ml)中に混合して得た懸濁液に無水酢酸(0.31ml)を加え、20時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、本混合物をエーテルで抽出し、有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を蒸発除去してサブタイトル化合物(470mg)を得た。
【０１２４】
MS(APCI) 270(M+MeCO2^-, 100%)
b) (1R- トランス )-N-[2-(3,4- ジフルオロフェニル ) シクロプロピル ]-N- メチルアセトアミド
工程a)の生成物(470mg)とヨウ化メチル(0.4ml)をテトラヒドロフラン(15ml)中に溶解して得た溶液に水素化ナトリウム(オイル中60%分散液109mg)を加え、18時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、本混合物をエーテルで抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を蒸発除去し、クロマトグラフィー〔SiO₂, 溶離液としてジクロロメタン:メタノール(49:1)〕によって精製してサブタイトル化合物(470mg)を得た。
【０１２５】
MS(APCI) 226(M+H⁺, 100%)
c) (1R- トランス )-2-(3,4- ジフルオロフェニル )-N- メチルシクロプロパンアミン , 塩酸塩
工程b)の生成物(443mg)を4MのHCl(10ml)中に溶解して得た溶液を8時間還流した。減圧にて溶媒を除去してサブタイトル化合物(357mg)を得た。
【０１２６】
【化４０】

【０１２７】
d) [3aR-[3a α ,4 α ,6 α (1R*,2S*),6a α ]- テトラヒドロ -2,2- ジメチル -6-[7-[N-[2-(3,4- ジフルオロフェニル ) シクロプロピル ]-N- メチルアミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ]-4H- シクロペンタ -1,3- ジオキソール -4- オール
実施例1の工程f)の生成物(612mg)と上記工程c)の生成物(357mg)とから、実施例3の工程a)に記載の方法に従ってサブタイトル化合物(800mg)を製造した。
【０１２８】
MS(APCI) 533(M+H⁺, 100%)
e) [1S-[1 α ,2 β ,3 β ,4 α (1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[2-(3,4- ジフルオロフェニル ) シクロプロピル ]-N- メチルアミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2,3- トリオール
トリフルオロ酢酸(8ml)とメタノール(5ml)と水(3ml)との混合物中に工程a)の生成物(798mg)を溶解して得た溶液を室温にて1時間撹拌し、2Mの炭酸カリウム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を減圧にて濃縮し、残留物をクロマトグラフィー〔SiO₂, 溶離液としてジクロロメタン:メタノール(14:1)〕によって精製してタイトル化合物(703mg)を得た。
【０１２９】
MS(APCI) 493(M+H⁺, 100%)
【０１３０】
【化４１】

【０１３１】
実施例 5
[1S-[1 α ,2 β ,3 β ,4 α (1S*,2R*)]]-4-[7-N-[2-(4- メトキシフェニル ) シクロプロピル ]-N- メチルアミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2,3- トリオール
a) (1R- トランス )-N-[2-(4- メトキシフェニル ) シクロプロピル ] アセトアミド
(1R-トランス)-2-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンアミン,[R-(R*,R*)]-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)(WO9905143に記載のように製造)から実施例4の工程a)に記載の方法に従って製造して、サブタイトル化合物を白色固体(655mg)として得た。
【０１３２】
MS(APCI) 206(M+H⁺, 100%)
b) (1R- トランス )-N-[2-(4- メトキシフェニル ) シクロプロピル ]-N- メチルアセトアミド
工程a)からの生成物を使用して実施例4の工程b)に記載の方法に従って製造して、サブタイトル化合物を白色固体(587mg)として得た。
【０１３３】
MS(APCI) 220(M+H⁺, 100%)
c) (1R- トランス )-2-(4- メトキシフェニル )-N- メチルシクロプロパンアミン , 塩酸塩
工程b)の生成物から実施例4の工程c)に記載の方法に従って製造して、サブタイトル化合物を白色固体(507mg)として得た。
【０１３４】
【化４２】

【０１３５】
d) [1S-[1 α ,2 β ,3 β ,4 α (1S*,2R*)]]-4-[7-N-[2-(4- メトキシフェニル ) シクロプロピル ]-N- メチルアミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2,3- トリオール
実施例1の工程f)の生成物(765mg)と上記工程c)の生成物(507mg)から実施例3の工程a)に記載の方法に従って処理し、次いで実施例4の工程e)に記載の方法を使用して脱保護処理を行ってタイトル化合物(400mg)を製造した。
【０１３６】
MS(APCI) 487(M+H⁺, 100%)
【０１３７】
【化４３】

【０１３８】
実施例 6
[1S-[1 α ,2 α ,3 β ,5 β (1S*,2R*)]]-3- アジドメチル -5-[7-[N- メチル -(2- フェニルシクロプロピル ) アミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2- ジオール
a) [3aR-[3a α ,4 α ,6 α (1R*,2S*),6a α ]]-N- メチル -N-(2- フェニルシクロプロピル )-5-( プロピルチオ )-3-[ テトラヒドロ -6-( ヨードメチル )-2,2- ジメチル -3aH- シクロペンタ [d][1,3] ジオキソール -4- イル ]-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- アミン
実施例3a)からの生成物(1.0g)をジクロロメタン(10ml)中に溶解して得た溶液をヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム(1.5g)で処理し、得られた溶液を室温で30分放置した。本混合物をクロマトグラフィー〔SiO₂, 溶離液として酢酸エチル:イソヘキサン(1:4)〕によって精製して、サブタイトル化合物(0.77g)を得た。
【０１３９】
MS(APCI) 621(M+H⁺, 100%)
b) [1S-[1 α ,2 α ,3 β ,5 β (1S*,2R*)]]-3- ヨードメチル -5-[7-[N- メチル -(2- フェニルシクロプロピル ) アミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2- ジオール
工程a)からの生成物(0.76g)をテトラヒドロフラン(6ml)とメタノール(4ml)との混合物中に溶解して得た溶液を2Mの塩酸水(1.5ml)で処理し、本溶液を35℃で5時間放置した。本混合物を減圧にて濃縮し、残留物をトルエンで共沸蒸留した(3×100ml)。残留物をクロマトグラフィー〔SiO₂, 溶離液として酢酸エチル:イソヘキサン(1:2)〕によって精製してサブタイトル化合物(0.53g)を得た。
【０１４０】
MS(APCI) 581(M+H⁺, 100%)。
c) [1S-[1 α ,2 α ,3 β ,5 β (1S*,2R*)]]-3- アジドメチル -5-[7-[N- メチル -(2- フェニルシクロプロピル ) アミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2- ジオール
工程b)からの生成物(0.53g)をジメチルスルホキシド(5ml)中に溶解して得た溶液をアジ化ナトリウム(0.07g)で処理し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。本混合物を酢酸エチル(200ml)と飽和ブライン水溶液(200ml)とに分配した。酢酸エチル層を水(3×100ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧にて濃縮してタイトル化合物(0.43g)を得た。
【０１４１】
MS(APCI) 496(M+H⁺, 100%)。
【０１４２】
【化４４】

【０１４３】
実施例 7
[1S-[1 α ,2 α ,3 β ,5 β (1S*,2R*)]]-3- アミノメチル -5-[7-[N- メチル -(2- フェニルシクロプロピル ) アミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンタン -1,2- ジオール , 塩酸塩
実施例6の工程c)からの生成物(0.39g)をエタノール(15ml)中に溶解して得た溶液を炭素担持10%パラジウム触媒(0.04g)で処理し、本混合物を4気圧の水素圧力下で4時間激しく撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧にて濃縮した。残留物を1,4-ジオキサン(10ml)中に溶解し、次いでやや過剰の濃塩酸で処理した。本溶液を減圧にて濃縮し、残留物をトルエン(3×100ml)で共沸蒸留してから酢酸エチルと共にすりつぶしてタイトル化合物(0.16g)を得た。
【０１４４】
MS(APCI) 470(M+H+, 100%)
【０１４５】
【化４５】

【０１４６】
実施例 8
[1R-[1 α ,2 β ,3 β ,4 α (1R*,2S*)]]-N-[2,3- ジヒドロキシ -4-[7-[N- メチル -(2- フェニルシクロプロピル ) アミノ ]-5-( プロピルチオ )-3H-[1,2,3]- トリアゾロ [4,5-d] ピリミジン -3- イル ] シクロペンチルメチル ] アセトアミド
実施例7の生成物(0.2g)をジクロロメタン(15ml)中に溶解して得た溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11g)で、次いで無水酢酸(0.16g)で処理し、本混合物を室温で4時間撹拌した。本混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(15ml)で洗浄し、有機層を減圧にて濃縮した。残留物を0.1Mナトリウムメトキシドのメタノール溶液中に溶解し、本溶液を室温にて2時間放置した。減圧にて濃縮して得た残留物を、酢酸を慎重に加えることによって酸性化し、本混合物を再び減圧にて濃縮し、残留物をトルエン(3×100ml)で共沸蒸留した。クロマトグラフィー〔SiO₂, 溶離液としてメタノール:クロロホルム(1:24)〕によって精製してタイトル化合物(0.12g)を得た。
【０１４７】
MS(APCI) 512.5(M+H⁺, 100%)
【０１４８】
【化４６】

【０１４９】
薬理学的データ
本発明の化合物に対する、洗浄したヒト血小板におけるP_2T(P2Y_ADPまたはP2T_AC)受容体作用薬/拮抗薬活性をアッセイするための調製を下記のように行った。
【０１５０】
ヒトの静脈血(100ml)を3つの試験管に等しく分けた(それぞれ、3.2%のクエン酸三ナトリウム(4ml)を抗凝血剤として含有)。試験管を240Gにて15分遠心分離して血小板高含量の血漿(PRP)を得、これに300ng/mlのプロスタサイクリンを加えて洗浄処理中の血小板を安定化させた。125Gにて10分遠心分離し、次いで640Gにて15分さらに遠心分離することによって赤血球非含有のPRPを得た。上澄み液を廃棄し、変更を加えたCalcium Free Tyrode(CFT)溶液(10ml)〔組成: NaCl, 137mM; NaHCO₃, 11.9mM; NaH2PO₄, 0.4mM; KCl, 2.7mM; MgCl₂, 1.1mM; デキストロース, 5.6mM〕中に再懸濁し、95%O₂/5%CO₂を吹き込み、37℃に保持した。さらに300ng/mlのPGI₂を加えた後、プールした懸濁液をもう一度640Gにて15分遠心分離した。上澄み液を廃棄し、血小板を10mlのCFT中に再懸濁し、さらにCFTを加えて最終的な血小板カウントが2×10⁵/mlになるよう調整した。この最終懸濁液を60mlシリンジ中に、空気を排除した状態で3℃で保存した。PGI₂阻害からの通常機能の回復を可能にするため、血小板を最終的な再懸濁後の2時間以内に凝集の試験に使用した。
【０１５１】
全ての試験において、CaCl₂溶液を含有する試験管に3mlアリコートの血小板懸濁液を加えた(50mM溶液60μl, 最終濃度は1mM)。ヒトのフィブリノゲン(シグマ社、F4883)と8-スルホフェニルテオフィリン(化合物のP₁-作用薬活性を阻害するのに使用した8-SPT)を加えて、それぞれ最終濃度を0.2mg/ml(凝固性蛋白質を塩水中に溶解して得られる10mg/ml溶液60μl)および300nM(6%グルコース中15mM溶液10μl)とした。96ウェルプレートの個々のウェルに、必要に応じて血小板または緩衝液を150μlの体積にて加えた。測定は全て、各ドナーからの血小板にて３回行った。
【０１５２】
作用薬/拮抗薬の効力は下記のように評価した。
96ウェルプレートにおける凝集レスポンスを、660nmにてプレートリーダーによって得られる吸光度の変化を使用して測定した。Bio-Tec Ceres 900CまたはDynatech MRXをプレートリーダーとして使用した。
【０１５３】
プレートの各ウェルの吸光度を660nmにて読み取ってベースライン図を作成した。試験化合物の塩水溶液もしくは適切な溶液を各ウェルに10μlの体積にて加えて、最終濃度を0、0.01、0.1、1、10、または100mMとした。次いでプレートをオービタルシェーカーによってセッティング10で５分間振盪し、660nmにて吸光度を読み取った。この時点における凝集は、試験化合物の作用薬活性を示している。次いで塩水またはADP(30mM; 450mMの10μl)を各ウェルに加え、プレートをさらに5分振盪してから再び660nmにて吸光度を読み取った。
【０１５４】
拮抗薬の効力は、IC₅₀を得るための対照標準ADPレスポンスの阻害率(%)として評価した。本発明の典型的な化合物は、5.0より大きいpIC₅₀値を有する。

Claims (19)

1. 式(I)
   

   

   ［式中、R¹はOR⁵またはCH₂R⁶であり；R²はC_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであり；R³は、R⁷で置換されていてもよいC_3-6シクロアルキルであり；R⁴はC_1-6アルキルであり；R⁵は、HまたはOHで置換されていてもよいC_1-6アルキルであり；R⁶はOH、N₃またはNHR⁸であり；R⁷は、C_1-6アルキル、ハロゲン、およびOR¹⁰から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルであり；R⁸は、H、C_1-6アルキルまたはCOR⁹であり；R⁹はC_1-6アルキルであり；そしてR¹⁰はC_1-6アルキルである］
   で示される化合物、前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物。
2. 

   ［式中、R¹、R²、R³およびR⁴は、請求項１で定義した通りである］
   である、請求項１に記載の化合物。
3. R³が、
   

   

   ［式中、R⁷は請求項１で定義した通りである］である、請求項２に記載の化合物。
4. R¹が、OH、O(CH₂)₂OH、CH₂OH、CH₂N₃、CH₂NH₂またはCH₂NHAcである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. R²がn-Prである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. R³が、フェニルで置換されていてもよいシクロプロピルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. R³が、フェニルで置換されたシクロプロピルであり、該フェニルは、C_1-6アルキル、ハロゲン、およびOR¹⁰から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
8. R⁴がメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
9. [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-[7-[N-メチル-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタン-1,2-ジオール、
   [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-メチル-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタン-1,2,3-トリオール、
   [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-ヒドロキシメチル)-5-[7-[N-メチル-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタン-1,2-ジオール、
   [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]-N-メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタン-1,2,3-トリオール、
   [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-N-[2-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-N-メチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタン-1,2,3-トリオール、
   [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-アジドメチル-5-[7-[N-メチル-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタン-1,2-ジオール、
   [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-アミノメチル-5-[7-[N-メチル-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンタン-1,2-ジオール、
   [1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-N-[[2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[N-メチル-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]シクロペンチル]メチル]アセトアミド、
   前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
10. 治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
11. 心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作および／または末梢血管疾患の処置あるいは予防に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
12. 不安定狭心症もしくは安定狭心症の処置あるいは予防に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
13. 式(II)
    

    

    ［式中、R²、R³およびR⁴は請求項１で定義した通りであり、PとP'は保護基である］の化合物と2-(2-ブロモエトキシ)-2H-テトラヒドロピランとを、ジメチルスルホキシド、相間移動触媒、水酸化ナトリウム水溶液、および水不混和性有機溶媒の存在下にて約５０℃〜約１２０℃の温度で反応させること、および所望によりその後に、保護基が存在する場合は保護基を取り除くことを含む、R¹がO(CH₂)₂OHである場合の式(I)の化合物の製造法。
14. 式(XI)
    

    

    ［式中、Pは保護基であり、R²とR³は請求項１で定義した通りである］の化合物と塩基およびアルキル化剤とを、不活性の双極子性（dipolar）非プロトン性溶媒中にて約２０℃〜約５０℃の温度で反応させること、および所望によりその後に、保護基が存在する場合は保護基を取り除くことを含む、R¹がOHである場合の式(I)の化合物の製造法。
15. 式(XVI)
    

    

    ［式中、R²は請求項１で定義した通りであり、PとP'は保護基である］の化合物とR³R⁴NHおよび塩基とを、クロロカーボン溶媒中にて約２０℃〜約５０℃の温度で反応させること、および所望によりその後に、保護基が存在する場合は保護基を取り除くことを含む、R¹がCH₂OHである場合の式(I)の化合物の製造法。
16. 式(XVII)
    

    

    ［式中、R²、R³およびR⁴は請求項１で定義した通りであり、PとP'は保護基である］の化合物とアルカリ金属アジドとを、不活性のクロロカーボン溶媒中にて約２０℃〜約５０℃の温度で反応させること、および所望によりその後に、保護基が存在する場合は保護基を取り除くことを含む、R¹がCH₂N₃である場合の式(I)の化合物の製造法。
17. 請求項１６に記載の方法によって合成した式(I)の化合物を、不活性のアルコール性溶媒中にて遷移金属触媒の存在下で、約２０℃〜約５０℃の温度にて水素で還元すること、および所望によりその後に、保護基が存在する場合は保護基を取り除くことを含む、R¹がCH₂NH₂である場合の式(I)の化合物の製造法。
18. 請求項１７に記載の方法によって合成した式(I)の化合物を、不活性のクロロカーボン溶媒中にて塩基の存在下で、約２０℃〜約５０℃の温度にてアシル化剤でアシル化すること、次いでアルコール性溶媒中にて約２０℃〜約５０℃の温度でアルカリ金属アルコキシドで処理すること、および所望によりその後に、保護基が存在する場合は保護基を取り除くことを含む、R¹がCH₂NHCOR⁹である場合の式(I)の化合物の製造法。
19. 式(II)、(XVII)および(XVIII)
    

    

    ［式中、R²、R³およびR⁴は請求項１で定義した通りであり、PとP'はトリアルキルシリル基である］
    で示される化合物。