JP4870166B2

JP4870166B2 - 抗炎症剤としての二環式ヘテロ環式化合物

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Publication number: JP4870166B2
Application number: JP2008543835A
Authority: JP
Inventors: デイビッド・アンドリュー・サンダム; カトリーヌ・ルブラン; リンドン・ナイジェル・ブラウン
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2005-12-09
Filing date: 2006-12-07
Publication date: 2012-02-08
Anticipated expiration: 2026-12-07
Also published as: US8431703B2; CA2629747A1; PE20071093A1; JP2009518363A; KR20080065700A; AU2006323928B2; RU2008127440A; AU2006323928A1; TW200732335A; BRPI0619527A2; WO2007065924A1; GB0525143D0; CN101326183B; RU2426733C2; KR101020341B1; EP1963322B1; ES2436405T3; AR057993A1; CN101326183A; EP1963322A1

Description

本発明は、有機化合物、それらの製造法および医薬としてのそれらの使用に関する。

第一の局面において、本発明は、遊離または塩形の、式(Ｉ)

〔式中、
Ａは、ＣＨおよび少なくとも１個の窒素から独立して選択され；
Ｄは、ＣＲ^３および窒素から独立して選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_８−アルキル、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基を形成し；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミノ(ジ)アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、およびＣ_１−Ｃ_８−ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基、Ｃ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ、ＳＯ_２ＮＨ_２、(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノカルボニルおよび４から１０員ヘテロ環式基から選択され；

Ｒ^５は

から選択され；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立してＨ、４から１４員ヘテロ環式基、Ｃ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基、および所望により４から１４員ヘテロ環式基またはＣ_３−Ｃ_１５−炭素環式基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルから選択され、ここで、Ｒ^５ａまたはＲ^５ｂの少なくとも一方が４から１４員ヘテロ環式基またはＣ_３−Ｃ_１５−炭素環式基で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＲ^５ａおよびＲ^５ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から１４員ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄおよびＲ^５ｅは、独立してＨ、および所望により４から１４員ヘテロ環式基、Ｃ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルから選択されるか、またはＲ^５ｃは、Ｒ^５ｄまたはＲ^５ｅと共に、それらが結合している窒素原子およびカルボニルと一緒になって５から１４員ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^５ｆは、Ｈ、所望により４から１４員ヘテロ環式基またはＣ_３−Ｃ_１５−炭素環式基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^５ｇは、Ｈ、および所望により４から１４員ヘテロ環式基またはＣ_３−Ｃ_１５−炭素環式基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルから選択され；
Ｒ^５ｆおよびＲ^５ｇは、それらが結合しているＮＳＯ_２基と一緒になって、５から１４員ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^５ｈおよびＲ^５ｉは、独立してＨ、および所望により４から１４員ヘテロ環式基またはＣ_３−Ｃ_１５−炭素環式基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルから選択されるか、またはＲ^５ｈおよびＲ^５ｉは、それらが結合しているＮＯＣ基と一緒になって、５から１４員ヘテロ環を形成し；
Ｒ^５ｊおよびＲ^５ｋは、独立してＨ、および所望により４から１４員ヘテロ環式基またはＣ_３−Ｃ_１５−炭素環式基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルから選択されるか、またはＲ^５ｊおよびＲ^５ｋは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から１４員ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^５ｌ、Ｒ^５ｍおよびＲ^５ｑは、独立してＨ、および所望により４から１４員ヘテロ環式基またはＣ_３−Ｃ_１５−炭素環式基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルから選択されるか、またはＲ^５ｌは、Ｒ^５ｍまたはＲ^５ｑと共に、それらが結合しているアミノスルホンアミドの窒素原子と一緒になって５から１４員ヘテロ環式基を形成し；

は、４から１４員ヘテロ環式基、Ｃ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基、およびＣ_３−Ｃ_１５−炭素環式基から選択され；
Ｒ^６はＨまたはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｗは、Ｃ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基または４から１４員ヘテロ環式基であり；
Ｘは、−ＳＯ_２−、−ＣＨ_２−、ＣＯＮ(Ｙ)−、−(Ｖ_１)−Ｔ−(Ｖ)−、５から１４員ヘテロ環式基または結合であり；
Ｙは、所望によりＣ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはアミノ(ジ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８アルキルであり；
Ｖ_１は、所望によりＣ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アミノ(ジ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_７−アルキルであり；
Ｖは、所望によりＣ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アミノ(ジ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)で置換されていてよいＣ_０−Ｃ_７−アルキルであり；
Ｔは、酸素またはＮＲ^７であり；
Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
ここで、各Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基、Ｃ_６−Ｃ_１５−員芳香族性炭素環式基および各４から１４員ヘテロ環式基は、特記されない限りは、独立して、所望によりハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ)−スルホニル、ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基、Ｃ_６−Ｃ_１５−員芳香族性炭素環式基、４から１４員ヘテロ環式基、シアノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルコキシから成る群から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｍおよびｎは、各々独立して、０−３の整数であり；そして
ｐは０−４の整数である。〕
の化合物を提供する。

式(Ｉ)によって、基

は、
適切には遊離または塩形の

である。

式(Ｉ)によって、Ｒ^１およびＲ^２は、適切には、共にＨである。
式(Ｉ)によって、Ｒ^３は、適切には、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、好ましくはメチルである。
式(Ｉ)によって、Ｒ^４は、適切には、存在しない。
式(Ｉ)によって、Ｘは好ましくは−ＣＨ_２−である。
式(Ｉ)によって、ＷはＣ_６−Ｃ_１５芳香族性炭素環式基、例えばフェニルである。Ｗがフェニルであるとき、それは、適切には、Ｒ^５で４位を置換されている。

式(Ｉａ)によって、Ｒ^５は、適切には、

であり、ここで、Ｒ^５ｊおよびＲ^５ｋがそれらが結合している窒素原子と一緒になって４から６員ヘテロ環式基、すなわちピペラジン、アゼチジン、モルホリン、ピペリジン、およびピロリジンを形成する。４から６員ヘテロ環式基は、所望により、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、好ましくはメチルで置換されてよく、またはＲ^５ｊおよびＲ^５ｋは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、好ましくはメチルまたはシクロヘキサンのようなＣ_３−Ｃ_１５−炭素環式(carbocylic)基から独立してから選択され得る。
式(Ｉ)によって、ｎは１である。

本発明のより好ましい態様において、式(Ｉａ)

〔式中、Ｒは、

から選択される。〕
の化合物が提供される。

本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する：
ここで使用する“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が、１箇所以上を、その前に挙げられているラジカルの任意の１個または任意の組合せにより置換され得ることを意味する。

“ハロゲン”または“ハロ”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル”は、直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり、これは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは分枝鎖ペンチル、直鎖もしくは分枝鎖ヘキシル、直鎖もしくは分枝鎖ヘプチルまたは直鎖もしくは分枝鎖オクチルであり得る。

ここで使用する“Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基”は、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルのような、飽和または部分的に飽和されている、３から１５環炭素原子を有する炭素環式基を意味する。Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチルまたは二環式基、例えばビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、ならびにビシクロデシルを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する“Ｃ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基”は、６から１５環炭素原子を有する芳香族基を意味する。Ｃ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基の例は、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンを含むが、これらに限定されない。

“Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖もしくは分枝鎖ペントキシ、直鎖もしくは分枝鎖ヘキシルオキシ、直鎖もしくは分枝鎖ヘプチルオキシまたは直鎖もしくは分枝鎖オクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。

“Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル”および“Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルコキシ”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素、臭素または塩素原子で置換されている、上記で定義の通りのＣ_１−Ｃ_８−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８−アルコキシである。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルは、１個、２個または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。

ここで使用する“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニル”は、−ＳＯ_２−に結合した、上記で定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキルを意味する。
ここで使用する“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルフィニル”は、−ＳＯ−に結合した、上記で定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキルを意味する。

“アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル”および“アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ”は、各々窒素原子でＣ_１−Ｃ_８−アルキルに結合したアミノ(例えば、ＮＨ_２−(Ｃ_１−Ｃ_８)−)、またはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシに結合したアミノ(例えば、ＮＨ_２−(Ｃ_１−Ｃ_８)−Ｏ−)を意味する。

“アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル”は、窒素原子でＣ_１−Ｃ_８−アルキルに結合したアミノ、そして同一のＣ_１−Ｃ_８−アルキルに酸素原子により結合したヒドロキシを意味する。
“カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル”および“カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ”は、各々炭素原子により上記で定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシに結合したカルボキシを意味する。

“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル”、“Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル”および“Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルカルボニル”は、各々、炭素原子により上記で定義の上記で定義のカルボニル基に結合したＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルを意味する。“Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル”は、アルコキシ基の酸素がカルボニル炭素に結合している、上記で定義のＣ_１−Ｃ_８−アルコキシを意味する。

“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ”は、炭素原子によりアミノ基に結合した、上記で定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキルを意味する。ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノのＣ_１−Ｃ_８−アルキル基は、同一でも異なってもよい。

“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニル”および“ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノカルボニル”は、各々、窒素原子によりカルボニル基の炭素原子に結合している、上記で定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノを意味する。

“ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル”および“ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ”は、各々、窒素原子を介してＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ基の炭素原子に結合している、上記で定義のジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノを意味する。

“４から１４員ヘテロ環式基”は、飽和、部分的に飽和または不飽和(芳香族性)であってよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、４から１４員ヘテロ環式環を意味する。４から１４員ヘテロ環式基の例は、フラン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インダゾール、インドールまたはチアゾールを含むが、これらに限定されない。４から１４員ヘテロ環式基は置換されていなくても置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、シアノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、ハロ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびアミノ(ヒドロキシ)Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを含む。

本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”、またはその変形、例えば“含み”または“含んで”は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含するが、他の全ての整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除かないことを意図する。

式(Ｉ)において、ｍまたはｎが２であるとき、これら２個の置換基は、同一でも異なってもよい。ｍまたはｎが３であるとき、該置換基のうち２個または全てが同一であってよく、または３個全て異なってよい。

さらに別の局面において、本発明は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造のための、上記のいずれかの態様の、遊離または塩形の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。

塩および異性体
式(Ｉ)により示される多くの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硝酸；硫酸；リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸および酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばアジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、またはニコチン酸；芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；およびスルホン酸、例えばエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、メタンスルホン酸、(＋)−カンファー−１０−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。

酸性基、例えば、カルボキシル基を含む式(Ｉ)の化合物は、塩基と、特に、薬学的に許容される塩基と、例えば当分野で既知の塩基とまた塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛塩；またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えばベネタミン、アルギニン、ベンザチン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、４(２−ヒドロキシ−エチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノール−アミンまたはトロメタミンとの塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。

これらの化合物において、不斉炭素原子またはキラリティーの軸が存在するとき、該化合物は、個々の光学活性異性体形でまたはそれらの混合物として、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物として存在できる。本発明は個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびにそれらの混合物、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物の療法を包含する。

具体的に好ましい式(Ｉ)の化合物は、以後、実施例に開示する。

本発明はまた遊離または塩形の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって：
(ｉ)(Ａ)Ｒ^６がＨである式(Ｉ)の化合物の製造のために、式(Ｉ)

〔式中、Ｒ^６がＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、ｍ、およびｎが上記で定義の通りである。〕
の化合物のエステル基−ＣＯＯＲ^６を開裂するか；または

(Ｂ)Ｒ^６が所望によりＣ_３−Ｃ_１５炭素環式基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_３−Ｃ_１５炭素環式基である式(Ｉ)の化合物の製造のために、式(II)

〔式中、Ｒ^６が所望によりＣ_３−Ｃ_１５炭素環式基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_３−Ｃ_１５炭素環式基であり；そして
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ａ、Ｄおよびｍが上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)

〔式中、Ｇが脱離基、例えば、ハロゲン原子であり；そして
Ｒ^５、Ｗ、Ｘおよびｎが上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；そして
(ii)得られる式(Ｉ)の化合物を遊離形または塩形で回収する
工程を含む、方法も提供する。

方法(Ａ)は、カルボン酸エステル基の開裂について既知の方法を使用して(または後記の実施例に記載のものに準じて)行うことができ、Ｒ^６が所望によりＣ_３−Ｃ_１５炭素環式基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_３−Ｃ_１５炭素環式基である式(Ｉ)の化合物の製造後にその場で行い得る。例えば、Ｒ^６が所望によりＣ_３−Ｃ_１５炭素環式基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_３−Ｃ_１５炭素環式基である式(Ｉ)の化合物（これは、簡便には極性有機溶媒中またはそれらの水との混合物中の溶液である）を、水性無機塩基、例えばＮａＯＨと反応させて、エステル基を加水分解することができ；ここで、塩基はＮａＯＨであり、反応は、１０−４０℃、簡便には、環境温度で行い得る。

方法(Ｂ)は、既知の方法で、または実施例に後記のものに準じて行い得る。例えば、式(II)の化合物を、式(III)（式中、Ｇがハロゲンであり；Ｒ^５、Ｗ、Ｘおよびｎが上記で定義の通りである)のアルキルハライドと、有機塩基、例えばＮａＨの存在下で反応させることができ；本反応は、有機溶媒、例えば、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中で行うことができ、そして１０−４０℃、簡便には、環境温度で行い得る。

式(II)の化合物は既知であるか、既知の方法により、例えば、米国特許３,３２０,２６８に記載の通りに、または後記実施例に記載のものに準じて得ることができる。式(III)の化合物は既知であるか、既知の方法により、または後記実施例に記載のものに準じて得ることができる。

遊離形の式(Ｉ)の化合物は、慣用法により塩形に変換でき、そして逆もそうである。遊離または塩形の本化合物は、水和物または、結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物として得ることができる。式(Ｉ)および(II)の化合物は、慣用の方法で反応混合物から回収し、精製できる。異性体、例えばエナンチオマーを、慣用法で、例えば、分別結晶により、キラルＨＰＬＣ分割または対応して不斉に置換された、例えば、光学活性、出発物質からの不斉合成により得ることができる。

医薬使用およびアッセイ
式(Ｉ)および(II)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩（以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ）は医薬として有用である。特に、本化合物は、良好なＣＲＴｈ２受容体モジュレーター活性を有し、以下のアッセイで試験できるアッセイ。

濾過結合アッセイプロトコール
ＣＲＴｈ２モジュレーターの結合を、ヒトＣＲＴｈ２発現チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２)から調製した膜を使用して決定する。細胞膜を調製するために、ローラーボトルで培養したＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞を、細胞解離緩衝液(Invitrogen)を使用して回収する。本細胞を遠心(１６７ｇ、５分)によりペレット化する。本細胞ペレットを、低張緩衝液(１５mM Ｔｒｉｓ−ＯＨ、２mM ＭｇＣｌ_２、０.３mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡ、１×Complete^ＴＭ錠)中、４℃で３０分インキュベートする。４℃で細胞をPolytron(登録商標)(IKA Ultra Turrax T25)を使用して、１秒の５回バーストで均質化する。本ホモジェネートを遠心する(Beckman Optima TM TL Ultracentrifuge、４８０００ｇ、３０分、４℃)。上清を廃棄し、膜ペレットを均質化緩衝液(７５mM Ｔｒｉｓ−ＯＨ、１２.５mM ＭｇＣｌ_２、０.３mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡ、２５０mM スクロース、１×Complete^ＴＭ錠）に再懸濁する。膜調製物を等分し、−８０℃で貯蔵する。タンパク質含量を、Bradfordタンパク質アッセイ色素(Bio Rad)を使用して推算する。

[^３Ｈ]−ＰＧＤ_２(１５７Ci／mmol)のＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜への結合を、未標識ＰＧＤ_２(１μM)の非存在下(全結合)および存在下(非特異的結合)で決定する。過剰の未標識ＰＧＤ_２存在下での[^３Ｈ]−ＰＧＤ_２結合のcpm(カウント毎分)を、過剰の未標識ＰＧＤ_２の非存在下で観察されたcpmから引いたものを特異的結合と定義する。活性ＣＲＴｈ２モジュレーターは、ＣＲＴｈ２受容体への結合について[^３Ｈ]−ＰＧＤ_２と競合でき、cpm結合の値の減少として同定される。

本アッセイを、Greiner Ｕ底９６ウェルプレート中、最終容量１００μl／ウェルで行う。ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜をアッセイ緩衝液(１０mM ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ(ｐＨ７.４)、１mM ＥＤＴＡおよび１０mM ＭｎＣｌ_２)で希釈し、１０μgを各ウェルに添加する_。[^３Ｈ]−ＰＧＤ_２をアッセイ緩衝液で希釈し、各ウェルに２.５nMの最終濃度で添加する。非特異的結合を決定するために、ＣＲＴｈ２受容体への[^３Ｈ]−ＰＧＤ_２の結合を、１μMの最終ウェル濃度で未標識ＰＧＤ_２を使用して競合させる。本実験を、以下の試薬をウェルに添加して、トリプリケートで行う：
− 全結合のために２５μL アッセイ緩衝液または
− 非特異的結合を決定するために２５μL ＰＧＤ_２
− ２５μL [^３Ｈ]ＰＧＤ_２
− ５０μL 膜
− ２５μL ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液中の試験化合物

プレートを、室温で１時間シェーカー上でインキュベートし、次いで洗浄緩衝液(１０mM ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、ｐＨ７.４)を使用して、ＧＦ／Ｃフィルタープレート上に回収する(Tomtec Harvester 9600)。プレートを２時間乾燥させ、その後Micro-Scint 20^TM(５０μL)を添加し、TopSeal-S^TMで密封する。次いで、プレートをPackard Top Count装置を使用して計数し、次いでプレートを３Ｈシンチレーション・プログラム(１分／ウェル)を使用したPackard Topcountで読み取る。
ＣＲＴｈ２モジュレーターのＫｉ(阻害についての解離定数)を記録する。Ｋｉ値を、Sigma Plot^TMソフトウェアを使用して、Cheng-Prussoff等式を使用して決定する。
Ｋｉ＝ＩＣ_５０／１＋[Ｓ]／Ｋｄ
（式中、Ｓは放射性リガンドの濃度であり、そしてＫｄは解離定数である）。

ＣＲＴＨ２ｃＡＭＰ機能的アッセイプロトコール
本アッセイを、ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞で行う。ｃＡＭＰを、アデニレートシクラーゼアクティベーターである５μM フォルスコリンで細胞を刺激することにより、細胞中で産生させる。ＰＧＤ_２を添加してＣＲＴｈ２受容体を活性化させ、これは、フォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積をもたらす。可能性のあるＣＲＴｈ２アンタゴニストを、ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞におけるフォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ_２仲介減弱を阻害するそれらの能力について試験する。

用量応答曲線上の各濃度値に関して、試験化合物を、ＤＭＳＯ(３％vol/vol)含有アッセイ刺激緩衝液(ＨＢＳＳ、５mM ＨＥＰＥＳ、１０μM ＩＢＭＸ±０.１％ヒト血清アルブミン)中で調製し、５μL／ウェルをアッセイプレート(３８４ウェル白色optiplate)に添加する。

組織培養フラスコで培養したＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２をＰＢＳで洗浄し、解離緩衝液で回収する。細胞をＰＢＳで洗浄し、刺激緩衝液に０.４×１０^６／mLの濃度で再懸濁するアッセイプレート(１０μL／ウェル)。
アッセイプレートを、室温で、シェーカー上で１５分インキュベートする。
アゴニスト(１０nM プロスタグランジンＤ_２)および５μM フォルスコリンの混合物をアッセイ刺激緩衝液中に調製し、アッセイプレートに添加する(５μL／ウェル)。

加えて、ｃＡＭＰ標準をアッセイ刺激緩衝液に連続的に希釈し、アッセイプレート上の別々の空のウェルに添加する(２０μL／ウェル)。ｃＡＭＰ標準は、ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴＨ２細胞中で産生されるｃＡＭＰの定量を可能にする。
本アッセイプレートを、室温で、シェーカー上で、６０分インキュベートする。

細胞溶解緩衝液(溶解緩衝液：Ｍｉｌｌｉ−ＱＨ_２０、５mM ＨＥＰＥＳ、０.３％Ｔｗｅｅｎ−２０、０.１％ヒト血清アルブミン)をビーズ混合物(Alphascreen^TM抗ｃＡＭＰアクセプタービーズ０.０６単位／μL、Alphascreen^ＴＭストレプトアビジン被覆ドナービーズ０.０６単位／μL、ビオチニル化ｃＡＭＰ０.０６単位／μL、１０μM ＩＢＭＸ含有)を、暗条件下で調製し、６０分後にアッセイプレートに添加する。得られた溶解混合物を、アッセイプレートの全ウェルに添加する。(４０μL／ウェル)。

本アッセイプレートをTopseal-S^TMで密封し、暗所で室温で、シェーカー上で、４５分インキュベートする。次いで、プレートをPackard Fusion^TM装置を使用して計数する。

得られたカウント毎分を、作成したｃＡＭＰ標準曲線を使用してnM ｃＡＭＰに変換する。次いで、ＩＣ_５０値(ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞におけるフォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ_２仲介減弱を５０％阻害するのに必要なＣＲＴｈ２アンタゴニストの量)を、Prism^TMソフトウェアを使用して決定する。

後記の実施例の化合物は、一般に、本ＳＰＡ結合アッセイで１μM未満のＫｉ値を有する。例えば、実施例１、２、４および６の化合物は、各々０.０３０、０.０３４、０.２４０および０.００２μMのＫｉ値を有する。

後記の実施例の化合物は、一般に、本機能アッセイで１μM未満のＩＣ_５０値を有する。例えば、実施例１、２、４および６の化合物は、各々０.０６０、０.０８３、０.０４２および０.０１８μMのＩＣ_５０値を有する。

遊離または塩形の式(Ｉ)および(II)の化合物は、Ｔｈ２細胞、好酸球および好塩基球上に発現されるＧ−タンパク質共役化学誘引物質受容体ＣＲＴｈ２のモジュレーターである。ＰＧＤ_２は、ＣＲＴｈ２の天然リガンドである。故に、ＣＲＴｈ２およびＰＧＤ_２の結合を阻害するモジュレーターは、アレルギー性および炎症性状態の処置に有用である。本発明に従う処置は対症的または予防的であり得る。ここで使用する“モジュレーター”は、アンタゴニスト、アゴニスト、部分的アンタゴニストおよび／または部分的アゴニストを含むことを意図する。好ましくは、モジュレーターはアンタゴニストである。従って、“本発明の薬剤”は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応性亢進、リモデリングまたは疾患進行の低下をもたらす。本発明が適応できる炎症性または閉塞性気道疾患は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)

喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。

本発明が適応できる、他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺損傷(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫、および他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として起こる気道過敏の悪化を含む)を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキン酸(arachidic)、カタル性、クループ(croupus)、慢性またはフチノイド(phthinoid)の気管支炎を含む如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。本発明が適用される別の炎症性または閉塞性気道疾患には、如何なるタイプまたは原因であれ、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症および綿肺症を含む、塵肺症(慢性であっても、急性であっても、いずれにしても炎症性の、通例、職業に起因する肺の疾患であり、しばしば気道閉鎖を伴い、そして塵埃の吸入の繰り返しによって引き起こされる)が含まれる。

それらの、特に好酸球活性化の阻害に関連した、抗炎症活性を考慮して、“本発明の薬剤”はまた好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に過好酸球増加症(それが気道および／または肺に影響するため)を含む気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織の病的好酸球性浸潤を含む)、例えば、レフラー症候群の結果の、またはそれに附随する気道の好酸球−関連疾患；好酸球性肺炎；寄生虫(特に後生動物)侵襲(熱帯好酸球増加症を含む)；気管支肺アスペルギルス症；節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)；好酸球性肉芽腫；および薬物反応により誘発される気道に影響する好酸球−関連疾患の処置に有用である。

“本発明の薬剤”はまた皮膚の炎症またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症またはアレルギー状態の処置に有用である。

“本発明の薬剤”はまた他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような眼の疾患および状態；アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患；ならびに自己免疫性血液学的障害、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症(sclerodoma)；ウェゲナー肉芽腫；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スティーブン−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病；内分泌性眼症；グレーブス病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；多発性硬化症；原発性胆汁性肝硬変；ブドウ膜炎(前部および後部)；乾性角結膜炎および春季角結膜炎；間質性肺線維症；乾癬性関節炎；および、例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含むネフローゼ症候群ありおよびなしの糸球体腎炎を含む自己免疫応答が関与するかまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置にも有用であり得る。

“本発明の薬剤”で処置できる他の疾患または状態は、敗血症性ショック；リウマチ性関節炎；骨関節症；癌のような増殖性疾患；アテローム性動脈硬化症；移植後の同種移植片拒絶反応；卒中；肥満；再狭窄；糖尿病、例えば、Ｉ型糖尿病(若年性糖尿病)およびII型糖尿病；下痢性疾患；虚血／再灌流傷害；糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症のような網膜症；および緑内障のような上昇した眼内圧または眼房水の分泌により特徴付けられる状態を含む。“本発明の薬剤”で処置できる他の疾患または状態は、ＷＯ０５／１０２３３８に記載の神経障害性疼痛を含む。

炎症性状態の阻害における、例えば、炎症性気道疾患における“本発明の薬剤”の効果は、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えば、Szarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997); Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993); Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995); Cernadas et al., Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999); およびWilliams and Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000)に記載のような、例えば、マウスまたはラットモデルにおいて証明できる。

“本発明の薬剤”は、抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤のような他の医薬物質との組合せる併用治療剤としても、特に上記のもののような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えば、このような薬剤の治療活性増強剤として、またはこのような薬剤の必要な投与量または副作用の可能性を減少させる手段として使用するために、有用である。“本発明の薬剤”は、他の医薬物質と共に固定化医薬組成物中に混合でき、または、それは別々に、他の医薬物質の投与前、同時または後に投与できる。従って、本発明は、前記の通りの“本発明の薬剤”と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤との組合せ剤を含み、該“本発明の薬剤”および医薬物質は、同じまたは異なる医薬組成物中にある。

このような抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオンａｔｅ、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート；またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５およびＷＯ０３／０７２５９２に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５およびＷＯ０４／００５２２９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば米国特許５,４５１,７００；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカストに記載のもの；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo^{(登録商標)}GlaxoSmithKline）、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough）、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＫＷ−４４９０(Kyowa Hakko Kogyo)、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９およびＷＯ０４／００５２５８(Merck)、ならびにＷＯ９８／１８７９６およびＷＯ０３／３９５４４に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２およびＷＯ０３／０８６４０８；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ(β)−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、およびＷＯ００／７５１１４の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形)(引用により該文献を本明細書に包含させる）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ

の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形)を含む。さらにβ−２−アドレナリン受容体アゴニストは、ＷＯ９９／６４０３５、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／０６６４２２、ＷＯ０２／０７０４９０、ＷＯ０２／０７６９３３、ＷＯ２００４／０１１４１６およびＵＳ２００２／００５５６５１に記載のような化合物を含む。

このような気管支拡張剤は、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)だけでなく、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ０４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４およびＵＳ３７１４３５７に記載のものも含む。

このような併用治療抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(desロラタジン(loratidine))、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライドを含む。

“本発明の薬剤”と、ステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せが、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置に使用できる。“本発明の薬剤”と抗コリンまたは抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せは、例えば、喘息または、特に、ＣＯＰＤの処置に使用できる。

“本発明の薬剤”と抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、ＣＣＲ−１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５のアンタゴニストとのものであり；特に有用なのはＣＣＲ−３アンタゴニスト、例えばＷＯ２００２／０２６７２３に記載のもの、とりわけ４−{３−[(Ｓ)−４−(３,４−ジクロロベンジル)−モルホリン−２−イルメチル]−ウレイドメチル}−ベンズアミドおよびＷＯ２００３／０７７９０７、ＷＯ２００３／００７９３９およびＷＯ２００２／１０２７７５に記載のものである。

またとりわけ有用なのは、ＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)；およびＵＳ６１６６０３７、ＷＯ００／６６５５８およびＷＯ００／６６５５９に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストを含む。

“本発明の薬剤”は、任意の適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻的に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において、皮膚に局所的に；または例えば、炎症性腸疾患の処置において、直腸に投与できる。

本発明はまた遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。本組成物は、前記の通りの抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤のような併用治療剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野(galenic art)で既知の技術を使用して製造できる。故に経口投与形態は錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。

組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、そして、当分野で既知の１個以上の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)；および／または１個以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート；および／または１個以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子直径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により所望の粒子サイズおよび分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品の性能悪化に対する保護を助ける化合物をと共に含む。本組成物が、霧散可能(neblizable)製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび安定化剤(これは界面活性剤であり得る)を含む媒体中に溶解または懸濁された式(Ｉ)の化合物を含む。

本発明は：
(ａ)吸入可能な形態の、例えば、エアロゾルまたは他の微粒化(atomizable)組成物の、または吸入可能粒子、例えば、微粉化形態の、本発明の薬剤；
(ｂ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入可能な医薬；
(ｃ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を、吸入装置と共に含む、医薬製品；および
(ｄ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入装置
を含む。

本発明の実施に際して用いる“本発明の薬剤”の投与量は、例えば、処置すべき特定の状態、所望の効果および投与の形態に依存してもちろん変化する。一般に、経口投与用の適当な一日用量は０.０１−１００mg／kgの範囲である。
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。

一般的条件
ＬＣＭＳを、Waters Xterra MS C18 4.6×100 5μMカラムを有するAgilent 1100 LC系で、陰イオンエレクトロスプレーイオン化を用いて５−９５％１０mM 水性重炭酸アンモニウムのアセトニトリル溶液で２.５分溶出するか、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化を用いて５−９５％水＋０.１％ＴＦＡのアセトニトリルで溶出して記録する。[Ｍ＋Ｈ]^＋は、モノアイソトピック分子量を意味する。

以下の実施例化合物をここに記載の方法を使用して製造する。

実施例１
{２−メチル−１−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−ベンジル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}酢酸の製造
ａ)４(４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−モルホリン：
撹拌されている市販の４−ブロモメチルベンゼンスルホニルクロライド(１.０ｇ、３.７１mmol)のジクロロメタン(８ml)溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン(０.５７５ml、４.１mmol)を一度に添加し、続いてモルホリン(０.３５９ml、４.１mmol)を添加する。反応混合物を２０時間撹拌し、ゆっくり室温に温める。次いで、反応混合物を２ＮＨＣｌ水溶液(４０ml)で洗浄し、ジクロロメタン(２０ml)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で蒸発乾固して、表題化合物を得る。粗生成物を次工程に使用する。

ｂ){２−メチル−１−[４−モルホリン−４−スルホニル)−ベンジル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸メチルエステル
鉱油中６０％分散としてのＮａＨ(４６mg、１.１４mmol)を、(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(２１２mg、１.０４mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液に、０℃でアルゴン下添加する。１時間後、４(４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−モルホリン(４００mg、１.２５mmol)、続いてヨウ化ナトリウム(１８８mg、１.２５mmol)をｔ塩化する。反応混合物を撹拌し、２０時間にわたり、ゆっくり室温に温める。次いで、反応混合物を水(１００ml)に注ぎ、１：１ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ_２Ｏ(４０ml)で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ_４)。真空での蒸発乾固により、粗生成物を得て、それを８：１イソヘキサン：ＥｔＯＡｃから１：１イソヘキサン：ＥｔＯＡｃに極性を増加させながら溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を溶出する。[Ｍ＋Ｈ]＋４４４。

ｃ){２−メチル−１−[４−モルホリン−４−スルホニル)−ベンジル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸：
撹拌している{２−メチル−１−[４−モルホリン−４−スルホニル)−ベンジル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸メチルエステル(３１０mg、０.７０mmol)の１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ(１０ml)に、室温で、１ＮＮａＯＨ水溶液(３ml)を添加する。反応混合物を２０時間撹拌し続け、次いで、反応溶媒を真空で除去し、水(５ml)を添加し、生成物を１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ２−３にする処理により沈殿させる。表題化合物を濾過により集め、真空で乾燥させる。[Ｍ＋Ｈ]＋４３０。

実施例２
{２−メチル−１−[４−ピロリジン−１−スルホニル)−ベンジル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸の製造
表題を実施例１に準じて、モルホリンをピロリジンに変えて、{２−メチル−１−[４−ピロリジン−１−スルホニル)−ベンジル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸を製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋４１４。

実施例３
{２−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−ベンジル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸
表題を実施例１に準じて、モルホリンをＮ−メチルピペラジンに変えて、{２−メチル−１−[４−Ｎ−メチルピペラジン−４−スルホニル)−ベンジル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸を製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋４４３。

実施例４
{２−メチル−１−[４−ピペリジン−１−スルホニル)−ベンジル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸
表題を実施例１に準じて、モルホリンをピペリジンに変えて、{２−メチル−１−[４−ピペリジン−４−スルホニル)−ベンジル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸を製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋４２８。

実施例５
{１−[４−(アゼチジン−１−スルホニル)−ベンジル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸
表題を実施例１に準じて、モルホリンをアゼチジンに変えて、{２−メチル−１−[４−アゼチジン−４−スルホニル)−ベンジル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸を製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋４００。

実施例６
{１−[４−(シクロヘキシル−メチル−スルファモイル)−ベンジル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸
表題を実施例１に準じて、モルホリンをＮ−メチルシクロヘキシルアミンに変えて、{１−[４−(シクロヘキシル−メチル−スルファモイル)−ベンジル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸を製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋４５６。

Claims

遊離形または塩形の、式(Ｉａ)

〔式中、Ｒは

から選択される基を表わす。〕
で示される化合物。
医薬として使用される、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
神経障害性疼痛の処置用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
炎症性またはアレルギー性状態の処置用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
請求項１に記載の遊離形または塩形の式(Ｉａ)で示される化合物の製造方法であって：
(i)式

〔式中、Ｒ^６はＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、そしてＲは請求項１で定義の通りである。〕
で示される化合物のエステル基−ＣＯＯＲ^６を開裂し；そして
(ii)得られる式(Ｉａ)で示される化合物を遊離形または塩形で回収する
ことを特徴とする、方法。