JP4872165B2 - Polymer-containing pharmaceutical composition - Google Patents

Description

〔ただし、ａは０．０３〜０．７０、ｂは０．３０〜０．９７、ｎは２以上の整数、ＲはＨまたはＯＲ’（Ｒ’は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基を示す）を示す〕で示される繰り返し単位を有し、分子量５０００以上を有する２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸エステルの共重合体が開示されている。この共重合体は、生体適合性を維持し、且つ機械的性質及び成形性に優れており、医用材料、臨床検査用材料、製剤用材料、光学材料など直接生体成分と接触して用いることが主たる目的となる材料として有用であり、例えば人工血管、血液バッグ、血液透析膜、カテーテル、カプセル化材料、酵素電極、コンタクトレンズなどに用いることができる。
【０００３】
特表平７−５０２０５３号公報には、基材表面に物理吸着、共有結合又はイオン結合する官能基を有するコモノマーを密着性付与成分として共重合することが開示され、得られたホスホリルコリン基含有共重合体を基材表面にコーティングすると、蛋白質非吸着性、生体適合性等の性質に優れた医療用材料が得られることが示されている。この際、基材表面への密着性を高めるコモノマー以外に、少量の（３−トリメトキシシリル）プロピルメタクリレートをポリマー間の架橋性成分として使用できることも示されている。
特開平７−５１３５５号公報には、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート８０モル％、（３−メタクリロイルオキシプロピル）トリクロロシラン５モル％、及びメチルメタクリレート１５モル％からなる三元共重合体が例示され、血液適合性が長期間にわたって保持されることが示されている。
特表平６−５１０３２２号公報には、ステンレス鋼表面を（３−メタクリロイルオキシプロピル）トリメトキシシランで処理し、次いでホスホリルコリン基含有モノマーをグラフト共重合することによって優れた生体適合性材料が得られることが開示されている。
特開平７−８３９２３号公報には、ホスホリルコリン基含有ポリマーが蛋白質吸着防止剤として利用できることが開示されている。
【０００４】
特開平９−１８３８１９号には、式
【化１４】

〔式中、Ｘは２価の残基を、Ｙは炭素数１〜６のアルキレンオキシ基を、またＺは水素原子若しくはＲ^２−Ｏ−ＣＯ−を示し、ｍは０〜１０の整数を、Ｒ^１は水素原子若しくはメチル基を、Ｒ^２は炭素数１〜１０のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を示し、またＲ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同一若しくは異なる基であって、水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基若しくは炭素数１〜６のヒドロキシ炭化水素基を示す。〕で示される少なくとも１種のホスホリルコリン基含有モノマーと、式
【化１５】

〔式中、Ｗは-(ＣＨ_２)k-、−ＣＯ−Ｏ-(ＣＨ_２)k-、−ＣＯ−ＮＨ-(ＣＨ_２)k-、−Ｃ_６Ｈ_４-(ＣＨ_２)k-、又は−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−ＮＨ-(ＣＨ_２)k-のいずれかを示す。ｋは０〜４の整数を、Ｒ^９は水素原子若しくはメチル基を、Ｒ^６は炭素数１〜１０のアルコキシ基又は炭素数６〜１４のアリールオキシ基を、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なる基であって、ハロゲン原子を含んでもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、酸素原子を含む炭素数１〜１０のアルキル基、又は窒素原子を含む炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕で示される少なくとも１種のシリル基含有モノマーとのランダム共重合又は交互共重合によって得られる、式
【化１６】

〔式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｋ、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は前記と同意義を示す。〕で示される繰り返し単位を有し、それぞれのモノマー構成単位（ａ，ｂ）が均一に分布している数平均分子量が５０００〜３０００００であり、またａとｂとの構成比が９５：５〜５０：５０であるリン脂質類似構造を有する共重合体が開示されている。この共重合体は、特にガラス、セラミックス、金属等の基材表面に対して、簡便な操作によって高い耐久性と高い生体適合性を合わせ持つコーティング層を形成できるリン脂質類似構造を有している。また、この共重合体がコーティングされた医療用材料は、高い耐久性と高い生体適合性を合わせ持っている。
【０００５】
また、特開平１０−４５６２６号公報には、
【化１７】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一又は異なる基であって水素原子又はメチル基を示し、Ｘ^１、Ｘ^２は同一又は異なる基であってカルボン酸エステル基又はカルボン酸アミドを示し、Ｙ^１は式
【化１８】

で表される基を示し（ただし、ｐは１〜１０の整数を示す。）、Ｙ２は炭素数１〜２２のアルキル基を示し、ｍ及び１−ｍはそれぞれの重合単位のモル分率を示し、ｍは０．０１〜１の実数である。〕で示される、数平均分子量２，０００〜５，０００，０００の重合体を１種又は複数種含むことを特徴とする皮膚外用基剤が開示されている。
しかしながら、これらの共重合体が、経口用または注射用組成物の添加剤として使用できることについては、報告されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、医薬品の経口吸収性が改善された経口用または注射用組成物、および水不溶性ないし水難溶性物質の溶解性が改善された組成物を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、生体適合性を維持し、且つ機械的性質及び成形性に優れており、高い耐久性と高い生体適合性を合わせ持つ医療用材料のコーティング剤として知られている共重合体が、予想外にも医薬品の経口吸収性を改善すること、また水不溶性ないし難溶性物質の水溶性を改善することを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに研究を行った結果、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
〔１〕▲１▼式
【化１９】

〔ただし、ａは０．０３〜０．７０、ｂは０．３０〜０．９７、ｎは２以上の整数、ＲはＨまたはＯＲ’（Ｒ’は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基を示す）を示す〕で示される繰り返し単位を有し、分子量５０００以上を有する２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸エステルとの共重合体（共重合体Ａ）または（および）▲２▼式
【化２０】

〔式中、Ｘは２価の残基を、Ｙは炭素数１〜６のアルキレンオキシ基を、またＺは水素原子若しくはＲ^２−Ｏ−ＣＯ−を示し、ｍは０〜１０の整数を、Ｒ^１は水素原子若しくはメチル基を、Ｒ^２は炭素数１〜１０のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を示し、またＲ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同一若しくは異なる基であって、水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基若しくは炭素数１〜６のヒドロキシ炭化水素基を示す。〕で示される少なくとも１種のホスホリルコリン基含有モノマーと、式
【化２１】

〔式中、Ｗは-(ＣＨ_２)k-、−ＣＯ−Ｏ-(ＣＨ_２)k-、−ＣＯ−ＮＨ-(ＣＨ_２)k-、−Ｃ_６Ｈ_４-(ＣＨ_２)k-、又は−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−ＮＨ-(ＣＨ_２)k-のいずれかを示す。ｋは０〜４の整数を、Ｒ^９は水素原子若しくはメチル基を、Ｒ^６は炭素数１〜１０のアルコキシ基又は炭素数６〜１４のアリールオキシ基を、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なる基であって、ハロゲン原子を含んでもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、酸素原子を含む炭素数１〜１０のアルキル基、又は窒素原子を含む炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕で示される少なくとも１種のシリル基含有モノマーとのランダム共重合又は交互共重合によって得られる、式
【化２２】

〔式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｋ、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は前記と同意義を示す。〕で示される繰り返し単位を有し、それぞれのモノマー構成単位（ｃ，ｄ）が均一に分布している数平均分子量が５０００〜３０００００であり、またｃとｄとの構成比が９５：５〜５０：５０であるリン脂質類似構造を有する共重合体（共重合体Ｂ）を含有してなる経口用または注射用組成物、
〔２〕（１）医薬品と（２）▲１▼式
【化２３】

〔ただし、ａは０．０３〜０．７０、ｂは０．３０〜０．９７、ｎは２以上の整数、ＲはＨまたはＯＲ’（Ｒ’は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基を示す）を示す〕で示される繰り返し単位を有し、分子量５０００以上を有する２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸エステルとの共重合体（共重合体Ａ）または（および）▲２▼式
【化２４】

〔式中、Ｘは２価の残基を、Ｙは炭素数１〜６のアルキレンオキシ基を、またＺは水素原子若しくはＲ^２−Ｏ−ＣＯ−を示し、ｍは０〜１０の整数を、Ｒ^１は水素原子若しくはメチル基を、Ｒ^２は炭素数１〜１０のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を示し、またＲ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同一若しくは異なる基であって、水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基若しくは炭素数１〜６のヒドロキシ炭化水素基を示す。〕で示される少なくとも１種のホスホリルコリン基含有モノマーと、式
【化２５】

〔式中、Ｗは-(ＣＨ_２)k-、−ＣＯ−Ｏ-(ＣＨ_２)k-、−ＣＯ−ＮＨ-(ＣＨ_２)k-、−Ｃ_６Ｈ_４-(ＣＨ_２)k-、又は−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−ＮＨ-(ＣＨ_２)k-のいずれかを示す。ｋは０〜４の整数を、Ｒ^９は水素原子若しくはメチル基を、Ｒ^６は炭素数１〜１０のアルコキシ基又は炭素数６〜１４のアリールオキシ基を、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なる基であって、ハロゲン原子を含んでもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、酸素原子を含む炭素数１〜１０のアルキル基、又は窒素原子を含む炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕で示される少なくとも１種のシリル基含有モノマーとのランダム共重合又は交互共重合によって得られる、式
【化２６】

〔式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｋ、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は前記と同意義を示す。〕で示される繰り返し単位を有し、それぞれのモノマー構成単位（ｃ，ｄ）が均一に分布している数平均分子量が５０００〜３０００００であり、またｃとｄとの構成比が９５：５〜５０：５０であるリン脂質類似構造を有する共重合体（共重合体Ｂ）とを含有してなる経口用または注射用組成物（以下、組成物Ａ）、
〔３〕共重合体が２−メタクリロイルオキシエチル ホスホリルクロライドとメタクリル酸ｎ−ブチルとの水溶性共重合体である第〔２〕項記載の組成物、
〔４〕組成物全体に対して、医薬品を０．０１〜９９重量％、共重合体を１〜９９．９９重量％含有する第〔２〕項記載の組成物、
〔５〕（１）水不溶性ないし水難溶性物質と式
（２）▲１▼式
【化２７】

〔ただし、ａは０．０３〜０．７０、ｂは０．３０〜０．９７、ｎは２以上の整数、ＲはＨまたはＯＲ’（Ｒ’は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基を示す）を示す〕で示される繰り返し単位を有し、分子量５０００以上を有する２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸エステルの共重合体（共重合体Ａ）または（および）▲２▼式
【化２８】

〔式中、Ｘは２価の残基を、Ｙは炭素数１〜６のアルキレンオキシ基を、またＺは水素原子若しくはＲ^２−Ｏ−ＣＯ−を示し、ｍは０〜１０の整数を、Ｒ^１は水素原子若しくはメチル基を、Ｒ^２は炭素数１〜１０のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を示し、またＲ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同一若しくは異なる基であって、水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基若しくは炭素数１〜６のヒドロキシ炭化水素基を示す。〕で示される少なくとも１種のホスホリルコリン基含有モノマーと、式
【化２９】

〔式中、Ｗは-(ＣＨ_２)k-、−ＣＯ−Ｏ-(ＣＨ_２)k-、−ＣＯ−ＮＨ-(ＣＨ_２)k-、−Ｃ_６Ｈ_４-(ＣＨ_２)k-、又は−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−ＮＨ-(ＣＨ_２)k-のいずれかを示す。ｋは０〜４の整数を、Ｒ^９は水素原子若しくはメチル基を、Ｒ^６は炭素数１〜１０のアルコキシ基又は炭素数６〜１４のアリールオキシ基を、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なる基であって、ハロゲン原子を含んでもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、酸素原子を含む炭素数１〜１０のアルキル基、又は窒素原子を含む炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕で示される少なくとも１種のシリル基含有モノマーとのランダム共重合又は交互共重合によって得られる、式
【化３０】

〔式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｋ、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は前記と同意義を示す。〕で示される繰り返し単位を有し、それぞれのモノマー構成単位（ｃ，ｄ）が均一に分布している数平均分子量が５０００〜３０００００であり、またｃとｄとの構成比が９５：５〜５０：５０であるリン脂質類似構造を有する共重合体（共重合体Ｂ）とを含有してなる組成物（以下、組成物Ｂ）、
〔６〕共重合体が２−メタクリロイルオキシエチル ホスホリルクロライドとメタクリル酸ｎ−ブチルとの水溶性共重合体である第〔５〕項記載の組成物、および
〔７〕組成物全体に対して、医薬品を０．０１〜９９重量％、共重合体を１〜９９．９９重量％含有する第〔５〕項記載の組成物を提供する。
さらに、本発明は、
〔８〕医薬品と共重合体Ａまたは（および）共重合体Ｂとを混合することを特徴とする医薬品の経口吸収性の改善方法、および
〔９〕水不溶性ないし水難溶性物質と共重合体Ａまたは（および）共重合体Ｂとを混合することを特徴とする水不溶性ないし水難溶性物質の溶解性の改善方法を提供する。
【０００９】
本発明の組成物ＡおよびＢに用いられる、共重合体Ａは、式
【化３１】

〔ただし、ａは０．０３〜０．７０、ｂは０．３０〜０．９７、ｎは２以上の整数、ＲはＨまたはＯＲ’（Ｒ’は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基を示す）を示す〕で示される繰り返し単位を有し、分子量５０００以上を有する２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とメタクリル酸エステルの共重合体である。
ＭＰＣは、式
【化３２】

で示される化合物である。
このＭＰＣは、例えば、２−ブロモエチルホスホリルジクロリドと２−ヒドロキシエチルメタクリレートを反応させ、２−メタクリロイルオキシエチル２’−ブロモエチルリン酸（ＭＢＰ）を得、このＭＢＰをトリメチルアミンのメタノール溶液中で反応させて得ることができる。
【００１０】
共重合成分であるメタクリル酸エステルは、式
【化３３】

〔ただし、ｎ：２以上の整数、ＲはＨまたはＯＲ’（Ｒ’は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基を示す）を示す〕で表される化合物である。
脂肪族炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基などが用いられる。
芳香族基としては、フェニル基などが用いられる。
ｎが２未満の場合は、ＭＰＣとの共重合体とした際に疎水性及びガラス転移温度が低いためにＭＰＣの効果を発現させるためにＭＰＣの組成を高くすると、水に溶解するか、著しく膨潤し、強度が低下する。
【００１１】
メタクリル酸エステルの具体例としては、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、メタクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸ペンチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ヘプチル、メタクリル酸オクチル、メタクリル酸トリデシル、メタクリル酸２−エトキシエチル、メタクリル酸２−エトキシプロピル、メタクリル酸２−フエノキシエチル、メタクリル酸２−ブトキシエチルなどが挙げられ、なかでも、メタクリル酸ブチルが好適である。
共重合体Ａとしては、２−メタクリロイルオキシエチル ホスホリルクロライドとメタクリル酸ｎ−ブチルとの水溶性共重合体であるＰｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）（以下、ＰＭＢ）が好ましい。
ＰＭＢは、さらに２−メタクリロイルオキシエチル ホスホリルクロライドとメタクリル酸ｎ−ブチルとのモル比によって分類される（ポリマー ジャーナル（Polymer Journal），Vol.31，No.12，pp1231-1236（1999））。例えば、２−メタクリロイルオキシエチル ホスホリルクロライドのモル％が８０、６０および３０の場合、それぞれＰＭＢ８０、ＰＭＢ６０およびＰＭＢ３０と表記される。さらに、分子量の小さいＰＭＢ３０は、ＰＭＢ３０Ｗと表記される。
この共重合体Ａは、自体公知の方法、例えば、特開平３−３９３０９号公報、特開平９−３１３２号公報、特開平１０−２９８２４０号公報、特開平１１−３５６０５号公報などに記載の方法あるいはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
【００１２】
本発明の組成物ＡおよびＢに用いられる共重合体Ｂは、式
【化３４】

〔式中、Ｘは２価の残基を、Ｙは炭素数１〜６のアルキレンオキシ基を、またＺは水素原子若しくはＲ^２−Ｏ−ＣＯ−を示し、ｍは０〜１０の整数を、Ｒ^１は水素原子若しくはメチル基を、Ｒ^２は炭素数１〜１０のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を示し、またＲ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同一若しくは異なる基であって、水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基若しくは炭素数１〜６のヒドロキシ炭化水素基を示す。〕で示される少なくとも１種のホスホリルコリン基含有モノマー（１）と、式
【化３５】

〔式中、Ｗは-(ＣＨ_２)k-、−ＣＯ−Ｏ-(ＣＨ_２)k-、−ＣＯ−ＮＨ-(ＣＨ_２)k-、−Ｃ_６Ｈ_４-(ＣＨ_２)k-、又は−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−ＮＨ-(ＣＨ_２)k-のいずれかを示す。ｋは０〜４の整数を、Ｒ^９は水素原子若しくはメチル基を、Ｒ^６は炭素数１〜１０のアルコキシ基又は炭素数６〜１４のアリールオキシ基を、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なる基であって、ハロゲン原子を含んでもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、酸素原子を含む炭素数１〜１０のアルキル基、又は窒素原子を含む炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕で示される少なくとも１種のシリル基含有モノマー（２）とのランダム共重合又は交互共重合によって得られる、式
【化３６】

〔式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｋ、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は前記と同意義を示す。〕で示される繰り返し単位を有し、それぞれのモノマー構成単位（ｃ，ｄ）が均一に分布している数平均分子量が５０００〜３０００００であり、またｃとｄとの構成比が９５：５〜５０：５０であるリン脂質類似構造を有する共重合体である。
【００１３】
ホスホリルコリン基含有モノマー（１）中、２価の残基Ｘとしては、例えば、式
−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、
−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−、−Ｃ_６Ｈ_４−Ｏ−、−Ｃ_６Ｈ_４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−Ｏ−
（式中、ｎは０〜１０の整数を示す）で示される２価の残基などが用いられる。
Ｙで示される炭素数１〜６のアルキレンオキシ基としては、例えば、メチレノキシ、エチレノキシ、プロピレノキシなどが用いられる。
Ｒ^２で示される炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどのＣ_１−１０アルキル基が用いられ、なかでもＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）が好ましく用いられる。
Ｒ^２で示されるヒドロキシアルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシルなどが用いられる。
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５で示される炭素数１〜６の炭化水素基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル）、Ｃ_２−６アルキニル基（例、プロピニル、ブチニル）、Ｃ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、フェニル基などが用いられる。
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５で示される炭素数１〜６のヒドロキシ炭化水素基としては、例えば、ヒドロキシを有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、フェニル基などが用いられる。
Ｒ^６で示される炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_１−６アルコキシなどが好ましく用いられる。
Ｒ^６で示される炭素数６〜１４のアリールオキシ基としては、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどが用いられる。
【００１４】
Ｒ^７及びＲ^８で示されるハロゲン原子を含んでもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を含んでいてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなど）などが好ましく用いられる。
Ｒ^７及びＲ^８で示されるハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数６〜１４のアリールオキシ基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を含んでいてもよいフェニルオキシ、ナフチルオキシなどが用いられる。
Ｒ^７及びＲ^８で示される炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどのＣ_１−１０アルキル基が用いられ、なかでもＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）が好ましく用いられる。
Ｒ^７及びＲ^８で示される酸素原子を含む炭素数１〜１０のアルキル基としては、酸素原子を含むメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどのＣ_１−１０アルキル基が用いられ、なかでも酸素原子を含むＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）が好ましく用いられる。
Ｒ^７及びＲ^８で示される窒素原子を含む炭素数１〜１０のアルキル基としては、窒素原子を含むメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどのＣ_１−１０アルキル基が用いられ、なかでも窒素原子を含むＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）が好ましく用いられる。
【００１５】
ホスホリルコリン基含有モノマー（１）の具体例としては、例えば、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタクリロイルオキシ）プロピル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタクリロイルオキシ）ブチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタクリロイルオキシ）ペンチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、６−（メタクリロイルオキシ）ヘキシル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（トリシクロヘキシルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（トリフェニルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（トリヒドロキシメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキシ）プロピル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキシ）ブチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキシ）ペンチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキシ）ヘキシル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（ビニルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（アリルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（ｐ−ビニルベンジルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（ｐ−ビニルベンゾイルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（スチリルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（ｐ−ビニルベンジルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（ビニルオキシカルボニル）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（アリルオキシカルボニル）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（アクリロイルアミノ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（ビニルカルボニルアミノ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（アリルオキシカルボニルアミノ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、エチル−（２’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル）フマレート、ブチル−（２’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル）フマレート、ヒドロキシエチル−（２’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル）フマレート、エチル−（２’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル）マレート、ブチル−（２’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル）マレート、ヒドロキシエチル−（２’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル）マレートなどが用いられる。使用に際しては単独若しくは混合物として用いることができる。
【００１６】
シリル基含有モノマー（２）は、さらにＲ^６〜Ｒ^８が、
▲１▼炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基又は炭素数６〜１４のアリールオキシ基のみからなる化合物、
▲２▼酸素原子を含む炭素数１〜１０のアルキル基を含む化合物、
▲３▼窒素原子を含む炭素数１〜１０のアルキル基を含む化合物などに分類することができる。
前記▲１▼に属するシリル基含有モノマー（２）の具体例としては、例えば
（ｉ）メトキシジメチルビニルシラン、トリメトキシビニルシラン、（３−メタクリロイルオキシプロピル）メトキシジメチルシラン、（３−メタクリロイルオキシプロピル）ジメトキシメチルシラン、（３−ビニルベンジルアミノプロピル）トリメトキシシラン、（３−メタクリロイルオキシプロピル）トリメトキシシランなどのメトキシシラン類、
（ii）エトキシジメチルビニルシラン、トリエトキシビニルシラン、アリルトリエトキシシラン、（３−ビニルベンジルアミノプロピル）トリエトキシシランなどのエトキシシラン類、
（iii）ジメチルイソブトキシビニルシラン、ジメチルイソペンチルオキシビニルシラン、トリス（２−メトキシエトキシ）ビニルシラン、トリイソプロポキシビニルシランなどのアルキルオキシシラン類、
（iv）アリルオキシジメチルビニルシランなどのアルケニルオキシシラン類、
（v）トリフェノキシビニルシランなどのフェノキシシラン類などが挙げられる。
前記▲２▼に属するシリル基含有モノマー（２）の具体例としては、例えば（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）ジメチルビニルシラン、ジアセトキシメチルビニルシラン、トリアセトキシビニルシランなどが挙げられる。
前記▲３▼に属するシリル基含有モノマー（２）の具体例としては、例えば（３−アミノフェノキシ）ジメチルビニルシラン、（４−アミノフェノキシ）ジメチルビニルシランなどを挙げることができる。
これらのシリル基含有モノマー（２）の中でも、基材等に対する密着性及び耐久性の面で十分な性能を発揮できるトリアルコキシシランが最も好ましい。
【００１７】
共重合体Ｂは、構成単位として、前記ホスホリルコリン基含有モノマー（１）及びシリル基含有モノマー（２）の他に、ラジカル共重合可能な他のモノマーを含有していても良い。他のモノマーとしては、本発明の効果を損なわない限り特に限定されないが、例えば、スチレン、メチルスチレン、（ｏ−、ｍ−又はｐ−）クロロメチルスチレン、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、エチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸アミド、メタクリル酸アミド、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、Ｎ−ビニルピロリドン、塩化ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、プロピレン、イソブチレン、アクリロニトリル、又はこれらの混合物等を好ましく挙げることができる。前記各種の他のモノマーは、本発明の効果を損なわないために、構成単位全体中好ましくは７０重量％未満、さらに好ましくは５０重量％未満であることが望ましい。
【００１８】
共重合体Ｂは、前記ホスホリルコリン基含有モノマー（１）及びシリル基含有モノマー（２）とのランダム共重合又は交互共重合によって得られる、前記式（３）で示される繰り返し単位を必須の構成単位として有し、それぞれのモノマー構成単位（ｃ，ｄ）が均一に分布した共重合体である。この際、モノマー構成単位（ｃ，ｄ）が均一に分布したとは、例えば後述するrun number等により決定することができる。
このような共重合体は、前記ホスホリルコリン基含有モノマー（１）及びシリル基含有モノマー（２）とから、共重合した際に各々の構成単位が均一に分布しうるような適切な組み合わせ及び適切な重合方法を選択することにより、得ることができる。
適切な前記ホスホリルコリン基含有モノマー（１）とシリル基含有モノマー（２）との組み合わせとしては、一般には、共重合性のよいモノマー同士、即ち共役型二重結合を有する共役モノマー同士、非共役型二重結合を有する非共役モノマー同士、又は等モルに近いモル比での交互共重合性モノマー同士の各組み合わせを挙げることができる。これらの組み合わせにより、最適なランダム共重合又は交互共重合の組み合わせを得ることができる。
【００１９】
共役型二重結合を有する共役モノマー同士の組み合わせとしては、例えば、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートと、（３−メタクリロイルオキシプロピル）トリメトキシシランとの組み合わせ等を挙げることができる。
非共役型二重結合を有する非共役モノマー同士の組み合わせとしては、例えば、２−（アリルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートとトリメトキシビニルシランとの組み合わせ等を挙げることができる。
また、交互共重合性モノマー同士の組み合わせとしては、例えば、エチル−（２’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル）マレートとトリメトキシビニルシランとの組み合わせ等を挙げることができる。
より定量的にこれらの組み合せを選択する際の指標として、共重合性を表すパラメーターであるモノマー反応性比を用いることができる。即ち、共重合の際の下記式（ａ）〜（ｄ）で表される各反応
Ｍ^１・ ＋ Ｍ^１ → Ｍ^１・ （ａ）
Ｍ^１・ ＋ Ｍ^２ → Ｍ^２・ （ｂ）
Ｍ^２・ ＋ Ｍ^１ → Ｍ^１・ （ｃ）
Ｍ^２・ ＋ Ｍ^２ → Ｍ^２・ （ｄ）
（式中、Ｍ^１、Ｍ^２はそれぞれ前記ホスホリルコリン基含有モノマー（１）、前記シリル基含有モノマー（２）を示す）で示される各反応の速度定数をそれぞれｋ₁₁、ｋ₁₂、ｋ₂₁、及びｋ₂₂としたとき、モノマー反応性比ｒ₁及びｒ₂は、それぞれｒ₁＝ｋ₁₁／ｋ₁₂、ｒ₂＝ｋ₂₂／ｋ₂₁である。前記ホスホリルコリン基含有モノマー（１）と前記シリル基含有モノマー（２）との共重合反応において、ｒ₁×ｒ₂の値が１に近い場合（前記又はの場合）、ランダム共重合となりやすい。また、ｒ₁×ｒ₂の値が０に近い場合（前記の場合）、交互共重合となりやすい。
【００２０】
また、適切なホスホリルコリン基含有モノマー（１）とシリル基含有モノマー（２）との重合方法としては、
▲１▼共重合し難いホスホリルコリン基含有モノマー（１）と反応性の高いシリル基含有モノマー（２）との組み合わせを選択した場合、一方のモノマーを反応系内に徐々に滴下することにより系内の前記モノマー濃度を常に高めながら重合を行う方法、又は
▲２▼共重合し難いホスホリルコリン基含有モノマー（１）とシリル基含有モノマー（２）との混合物を滴下と同時に速やかに反応を完結させこの操作を繰り返す方法等、均一な共重合体を得るために通常用いられる全ての方法を用いることができる。
前記適切な共重合によって得られた共重合体中にそれぞれのモノマー構成単位が均一に分布しているかどうかは、共重合体のミクロ構造の解析によって確認することができる。特に本発明の効果を得るのに十分な均一性を有しているかどうかの指標の一つとして、run number（Ｒ）を挙げることができる。runとは、共重合体中に存在する連続した同一モノマーの連鎖のことであり、run numberの値Ｒは、共重合体中のモノマー構成単位１００個当たりに存在する全てのrunの数と定義される。例えば、完全な交互共重合体の場合Ｒ＝１００となり、Ａ−Ｂ型のブロック共重合体の場合はＲ＝２となる。即ち、run numberは、共重合体の交互性を示す部分である、ホスホリルコリン基含有モノマー（１）とシリル基含有モノマー（２）との結合の多さの指標となる。
そして、run numberはモノマー反応性比と相関し、重合初期の転化率の低い状態では式（ｅ）によって求めることができ、また反応が進行し高転化率となった状態では式（ｆ）によって平均の値（Ｒ）を求めることができる。本発明の共重合体において、モノマー構成単位（ｃ，ｄ）が均一に分布する指標としてrun numberを用いた場合、生体適合性、防汚性等の機能と、密着性、耐久性等の機能とを同時に満足させるには、Ｒ値が８以上、特に１０以上が好ましい。
【００２１】
【数１】

【００２２】
【数２】

【００２３】
式（ｅ）及び（ｆ）中、Ｆ₁は共重合体中のホスホリルコリン基含有モノマー（１）のモル分率を、ｍは重合率をそれぞれ示す（高分子学会編著「共重合１−反応解析」培風館（１９７５）参照）。
共重合体Ｂは、数平均分子量が５０００〜３０００００である。
共重合体Ｂにおいて、ホスホリルコリン基含有モノマー（１）とシリル基含有モノマー（２）との構成比はモル比で９５：５〜５０：５０、好ましくは９０：１０〜７０：３０である。
この共重合体Ｂは、自体公知の方法、例えば、特開平９−１９３８１９号公報、特開平１０−２９８２４０号公報、特開平１１−３５６０５号公報などに記載の方法あるいはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
【００２４】
本発明の組成物Ａに用いられる医薬品（動物薬を含む）としては、特に限定されるものではなく、水溶性の医薬品、水難溶性ないし難溶性の医薬品などが用いられる。水難溶性ないし難溶性の医薬品としては、例えば、２５℃で水に対して１０００ｐｐｍ以下の溶解度を有するもの、溶解度が１０mg／ml以下のものなどが用いられる。
水溶性の医薬品としては、以下のものが挙げられる。
（１）抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリンなど
（２）解熱・鎮痛・消炎剤
サリチル酸ナトリウム、スルピリン、インドメタシンナトリウム、塩酸モルヒネなど
（３）鎮咳去たん剤
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノールなど
（４）鎮静剤
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピンなど
（５）抗潰瘍剤
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジンなど
（６）不整脈治療剤
塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロールなど
（７）降圧利尿剤
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジンなど
（８）抗凝血剤
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウムなど
【００２５】
水難溶性ないし難溶性の医薬品としては、以下のものが挙げられる。
（１）解熱、鎮痛、抗炎症薬
サリチル酸、スルピリン、フルフェナム酸、ジクロフェナック、インドメタシン、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、オキシモルフォンまたはその塩など
（２）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムなど
（３）抗菌薬
グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕など
（４）抗生物質
ゲンタマイシン、ジペカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トプラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩など
（５）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキセート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラジノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチンなど
【００２６】
（６）抗高脂血症薬
クロフィプレート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕など
（７）鎮咳・去痰薬
エフェドリン、メチルエフェドリン、ノスカピン、コデイン、ジヒドロコデイン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルプタモール、テレプタリンまたはその塩など
（８）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウムなど
（９）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシドなど（１０）抗潰瘍薬
メトクロプラミドなど
（１１）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジンなど
（１２）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミンなど
（１３）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリンなど
（１４）不整脈治療薬
プロプラノロール、アルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノロールなど
（１５）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタンなど
（１６）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジンなど
（１７）糖尿病治療薬
グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、プフォルミン、メトフォルミンなど
（１８）抗結核薬
イソニアジド、エタンプトール、パラアミノサリチル酸など
（１９）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など
（２０）ホルモン薬
ステロイドホルモン類、例えば、デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ペタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、エストリオールなど
【００２７】
（２１）脂溶性ビタミン薬
▲１▼ビタミンＡ類：ビタミンＡ_１、ビタミンＡ_２およびパルミチン酸レチノール
▲２▼ビタミンＤ類：ビタミンＤ_１、Ｄ_２、Ｄ_３、Ｄ_４およびＤ_５
▲３▼ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
▲４▼ビタミンＫ類：ビタミンＫ_１、Ｋ_２、Ｋ_３およびＫ_４
▲５▼葉酸（ビタミンＭ）など
（２２）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ_３誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ_２誘導体など
（２３）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、ジルチアゼム、メゲストロール酢酸、ニフェジピン、ニセロゴリン、ケトプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、プロスタグランジン類など
さらに、虚血性疾患治療薬、免疫疾患治療薬、アルツハイマー病治療薬、骨粗鬆症治療薬、血管新生治療薬、網膜症治療薬、網膜静脈閉塞症治療薬、老人性円板状黄斑変性症、脳血管攣縮治療薬、脳血栓治療薬、脳梗塞治療薬、脳閉塞症治療薬、脳内出血治療薬、クモ膜下出血治療薬、高血圧性脳症治療薬、一過性脳虚血発作治療薬、多発性梗塞性痴呆治療薬、動脈硬化症治療薬、ハンチントン病治療薬、脳組織障害治療薬、視神経症治療薬、緑内障治療薬、高眼圧症治療薬、網膜剥離治療薬関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬なども用いられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
【００２８】
本発明の組成物Ｂに用いられる水難溶性ないし難溶性物質としては、特に限定するものではなく、そのような性質を有する医薬品（動物薬を含む）、農薬活性成分、肥料、化粧料、香料、食品材料、飼料、殺菌剤、防ばい剤、防虫剤、殺虫剤、防錆剤、吸収剤など広い分野から選択することができる。より具体的には、水難溶性ないし難溶性物質としては、例えば、２５℃で水に対して１０００ｐｐｍ以下の溶解度を有するもの、溶解度が１０mg／ml以下のものなどが用いられる。
例えば、水難溶性ないし難溶性の医薬品としては、前記と同様のものが用いられる。
水難溶性ないし難溶性の固状の農薬活性成分としては、以下のものが挙げられる。
（１）殺虫剤
(a)カーバメイト系
ＭＩＰＣ；イソプロカルブ（isoprocarb）、ＢＰＭＣ；フェノブカルブ（fenobucarb）、ＭＰＭＣ；キシリルカルブ（xylylcarb）、ＸＭＣ、ＮＡＣ；カルバリル（carbaryl）、ベンダイオカルブ（bendiocarb）、カルボフラン（carbofuran）など
(b)合成ピレスロイド系
シペルメトリン（cypermethrin）、フェンプロパトリン（fenpropathrin）、エトフェンプロックス（ethofenprox）、レスメトリン（resmethrin）など
(c)有機リン系
ＥＰＮ、シアノフェンホス（cyanofenphos）、ＰＡＰ；フェントエート（phenthoate）、ＣＶＭＰ；テトラクロルビンホス（tetrachlorvinphos）、モノクロトホス（monocrotophos）、ホサロン（phosalone）、クロルピリホスメチル（chlorpyrifos-methyl）、クロルピリホス（chlorpyrifos）、ピリダフェンチオン（pyridaphenthion）、キナルホス（quinalphos）、ＤＭＴＰ；メチダチオン（methidathion）、サリチオン（dioxabenzofos）など
(d)有機塩素系
ベンゾエピン（endosulfan）など
(e)その他
ベンスルタップ（bensultap）、ブプロフェジン（buprofezin）、フルフェノクスロン（flufenoxuron）、ジフルベンズロン（diflubenzuron）、クロルフルアズロン（chlorfluazuron）、イミダクロプリドなど
【００２９】
（２）殺菌剤
(a)Ｎ−ヘテロ環系エルゴステロール阻害剤
トリフルミゾール（triflumizole）、トリホリン（triforine）など
(b)カルボキシアミド系
メプロニル（mepronil）、フルトラニル（flutoluanil）、ペンシクロン（pencycuron）、オキシカルボキシン（oxycarboxin）など
(c)ジカルボキシイミド系
イプロジオン（iprodione）、ビンクロゾリン（vinclozolin）、プロシミドン（procymidone）など
(d)ベンゾイミダゾール系
ベノミル（benomyl）など
(e)ポリハロアルキルチオ系
キャプタン（captan）など
(f)有機塩素系
フサライド（fthalide）、ＴＰＮ；クロロタロニル（chlorothalonil）など
(g)硫黄系
ジネブ（zineb）、マンネブ（maneb）など
(h)その他
ジクロメジン（diclomezin）、トリシクラゾール（tricyclazole）、イソプロチオラン（isoprothiolane）、プロベナゾール（probenazole）、アニラジン（anilazine）、オキソリニック酸（oxolinic acid）、フェリムゾン （ferimzone）など
【００３０】
（３）除草剤
(a)スルホニル尿素系
イマゾスルフロン、ベンスルフロンメチル（bensulfuron-methyl）など
(b)トリアジン系
シメトリン（simetryn）、ジメタメトリン（dimethametryn）など
(c)尿素系
ダイムロン（dymron）など
(d)酸アミド系
プロパニル（propanil）、メフェナセット（mefenacet）など
(e)カルバメート系
スエップ（swep）など
(f)ダイアゾール系
オキサジアゾン（oxadiazon）、ピラゾレート（pyrazolate）など
(g)ジニトロアニリン系
トリフルラリン（trifluralin）など
(h)その他
ジチオピル（dithiopyr）など
【００３１】
水難溶性ないし難溶性の液状の農薬活性成分としては、次のものが挙げられる。
（１）殺虫剤
(a)カーバメイト系
フラチオカルブ（furathiocarb）、カルボスルファン（carbosulfan）、ベンフラカルブ（benfuracarb）など
(b)合成ピレスロイド系
シフルトリン（cyfluthrin）、シハロトリン（cyhalothrin）、フェンバレレート（fenvalerate）、フルシトリネート（flucythrinate）、フルバリネート（flvalinate）、シクロプロトリン（cycloprothrin）、アレスリン（allethrin）など
(c)有機リン系
ＭＰＰ；フェンチオン（fenthion）、ＭＥＰ；フェニトロチオン(fenitrothion)、プロパホス（propaphos）、シアノホス（cyanophos）、プロチオホス（prothiofos）、スルプロホス（sulprofos）、プロフェノホス（profenofos）、エチルチオメトン（disulfoton）、チオメトン（thiometon）、マラソン（malation）、ピラクロホス（pyraclofos）、ＢＲＰ；ナレッド（naled）、ＣＶＰ；クロルフェンビンホス（chlorfenvinphos）、ピリミホスメチル（pirimiphosmethyl）、ダイアジノン（diazinon）、エトリムホス（etrimfos）、イソキサチオン（isoxathion）など
（２）殺菌剤
(a)有機リン系
エジフェンホス（edifenphos）、イプロベンホス（iprobenfos）など
（３）除草剤
(a)酸アミド系
プレチラクロール（pretilachlor）など
(b)カルバメート系
チオベンカルブ（thiobencarb）など
(c)その他
ピリブチカルブ（pyributicarb）など
これらは単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
【００３２】
本発明の組成物Ａは、活性成分として含まれる医薬品の経口吸収性が改善され、バイオアベイラビリティーが向上しており、かつ人体に対する安全性が高く、ヒト及びヒト以外の哺乳動物(例、ラット、マウス、モルモット、サル、ウシ、イヌ、ブタ等)に用いられる。
本発明の組成物Ａは、公知の経口用または注射用組成物の製造法に準じて、医薬品、上記の共重合体Ａまたは（および）Ｂおよび薬理学的に許容される担体とを混合することにより、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠等を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤などの経口用製剤、注射用製剤などに成型して、安全に投与することができる。注射用製剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与によって、あるいは直接病巣に投与することによって使用することができる。
さらに、本発明の組成物Ａは、坐剤などに成型して、局所投与、直腸投与などの方法で使用することもできる。
本発明の組成物Ａの製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
【００３３】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【００３４】
また、本発明の組成物Ａを注射用組成物として用いる場合、医薬品を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される
注射剤用担体としては、例えば、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが用いられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、生理食塩水、リンゲル液等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
かくして得られた注射用組成物は、必要に応じてパイロジェンを自体公知の方法で除去した後、無菌処理した凍結乾燥機で凍結乾燥して粉末の状態で保管することもできるし、そのまま注射用容器（例、アンプル）に密封して保管することもできる。
【００３５】
本発明の組成物Ａにおける医薬品の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９９重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の組成物Ｂにおける共重合体Ａまたは（および）共重合体Ｂの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
本発明の組成物Ａにおける共重合体Ａまたは（および）共重合体Ｂと医薬品との混合比率は、特に限定されず広い範囲から選択可能であるが、これらの物質の水溶性を勘案すると、医薬品１モルに対して共重合体Ａまたは（および）共重合体Ｂを約０.０１〜２０モル、好ましくは約０.１〜１０、さらに好ましくは約０.１〜５モル、特に好ましくは約０．１〜２モルの範囲で混合する。
本発明の組成物Ａにおける他の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
本発明の組成物Ａの投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、潰瘍治療剤として、成人に対し、経口剤として投与する場合、有効成分を約０．１ないし約２０mg／kg体重、好ましくは約０．２ないし約１０mg／kg体重、更に好ましくは約０．５ないし約１０mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
本発明の組成物Ａが注射用組成物の場合、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。注射用組成物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、潰瘍治療剤として使用する場合、成人(約６０kg)に対し、1回当たり、有効成分（水不溶性ないし難溶性物質）として約０．１〜５００mg、好ましくは約１〜１００mg、さらに好ましくは５〜１００mgであり、１日１〜数回に分けて静脈内投与することができる。
また、２種以上の医薬品を用いてそれぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時に又は時間差を置いて投与してもよい。
【００３６】
本発明の組成物Ｂは、水不溶性ないし難溶性物質の水溶性が改善され、バイオアベイラビリティーが向上している。
本発明の組成物Ｂは、自体公知の方法で水不溶性ないし難溶性物質と共重合体Ａまたは（および）共重合体Ｂとを混合することにより製造できる。
例えば、活性成分が医薬品の場合、本発明の組成物Ｂは前記の組成物Ａと同様に製造し、使用することができる。
活性成分が農薬活性成分の場合は、本発明の組成物Ｂは自体公知の農薬組成物の製造法に準じて、農薬活性成分、共重合体Ａまたは（および）共重合体Ｂと適当な農薬製剤用担体とを混合することにより、乳剤、液剤、油剤、粉剤、ＤＬ（ドリフトレス）型粉剤、粒剤、微粒剤、微粒剤Ｆ、細粒剤Ｆ、水和剤、顆粒水和剤、水溶剤、フロアブル剤、錠剤、ジャンボ剤、噴霧剤、ペースト剤などに成型することができる。具体的には、農薬活性成分の１種または２種以上（好ましくは１〜３種）を使用目的によって適当な液体担体に溶解するか分散させるか、または適当な固体担体と混合するか吸着させ、共重合体Ａまたは（および）共重合体Ｂと混合する。これらの製剤は、必要に応じ、乳化剤、分散剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤、結合剤、増粘剤などを添加してもよく、自体公知の方法で調製することができる。
【００３７】
使用する液体担体（溶剤）としては、例えば、水、アルコール類（例、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコール等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル等）、脂肪族炭化水素類（例、ケロシン、灯油、燃料油、機械油等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ソルベントナフサ、メチルナフタレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、酸アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）、エステル類（例、酢酸エチルエステル、酢酸ブチルエステル、脂肪酸グリセリンエステル等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等の溶媒が用いられる。これらは１種または２種以上（好ましくは１〜３種）を適当な割合で混合して使用する。
【００３８】
固体担体（希釈・増量剤）としては、例えば、植物性粉末（例、大豆粉、タバコ粉、小麦粉、木粉等）、鉱物性粉末（例、カオリン、ベントナイト、酸性白土、クレイ等のクレイ類、滑石粉、ロウ石粉等のタルク類、珪藻土、雲母粉等のシリカ類等）、アルミナ、硫黄粉末、活性炭、糖類（例、乳糖、ブドウ糖等）、無機塩類（例、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム等）、ガラス中空体（天然のガラス質を焼成加工してその中に気泡を内包させたもの）等が用いられる。これらは１種または２種以上（好ましくは１〜３種）を適当な割合で混合して使用する。
該液体担体または固体担体は、製剤全体に対して通常約１〜９９重量％程度、好ましくは約１０〜９９重量％程度用いることができる。
乳化剤、分散剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤等としては必要に応じて界面活性剤が用いられる。これらの界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例、三洋化成工業（株）製、エマルミン１１０等）、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル（例、三洋化成工業（株）製、ノニポール８５、ノニポール１００、ノニポール１６０等）、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンアルキルフェノールホルマリン縮合物、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例、花王（株）製、トゥイーン２０、トゥイーン８０、第一工業製薬（株）製、ソルゲンＴＷ−２０、ソルゲンＴＷ−８０等）、ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、高級脂肪酸グリセリンエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、アルキロールアミド、ポリオキシエチレンアルキルアミン等の非イオン性界面活性剤、アルキルアミン塩酸塩（例、ドデシルアミン塩酸塩等）、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルトリメチル四級アンモニウム塩（例、ドデシルトリメチルアンモニウム塩等）、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモルホリニウム塩、塩化ベンゼトニウム、ポリアルキルビニルピリジニウム塩等のカチオン性界面活性剤、高級脂肪酸ナトリウム塩（例、パルミチン酸ナトリウム等）、エーテルカルボン酸ナトリウム塩（例、ポリオキシエチレンラウリルエーテルカルボン酸ナトリウム等）、高級脂肪酸のアミノ酸縮合物（例、ラウロイルサルコシンナトリウム、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸ナトリウム等）、高級アルキルスルホン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩（例、ラウリン酸エステルスルホン酸塩等）、リグニンスルホン酸塩（例、リグニンスルホン酸ナトリウム等）、アルキルスルホサクシネート（例、ジヘプチルスルホコハク酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ジノニルスルホコハク酸ナトリウム等）、高級脂肪酸アミドスルホン酸塩（例、オレイン酸アミドスルホン酸塩等）、ドデシルベンゼンスルホン酸塩、ジイソプロピルナフタレンスルホン酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩ホルマリン縮合物、高級アルコール硫酸エステル塩（例、ペンタデカン−２−イルスルフェート等）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩（例、ポリオキシエチレンドデシルエーテル硫酸ナトリウム等）、ポリオキシエチレンアルキルリン酸エステル（例、ジポリオキシエチレンドデシルエーテルリン酸エステル等）、ポリオキシエチレンアルキルアリールリン酸エステル塩、スチレン−マレイン酸共重合体、アルキルビニルエーテル−マレイン酸共重合体等のアニオン性界面活性剤、Ｎ−ラウリルアラニン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノプロピオン酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリヒドロキシエチルアミノプロピオン酸、Ｎ−ヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸、１−（２−カルボキシエチル）ピリジニウムベタイン等の両性界面活性剤等があげられる。これらのうち１種または２種以上（好ましくは１〜５種）が用いられる。該界面活性剤は、製剤全体に対して通常約０．１〜５０重量％程度、好ましくは約０．１〜２５重量％程度用いることができる。
【００３９】
結合剤としては、例えば、デキストリン（例、日澱化学（株）製、デキストリンＮＤ−Ｓ等）、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩（例、第一工業製薬（株）製、セロゲン５Ａ、セロゲン６Ａ、セロゲン７Ａ、セロゲンＰＲ等）、ポリカルボン酸系高分子化合物（例、三洋化成工業（株）製、トキサノンＧＲ−３０、トキサノンＧＲ−３１Ａ、トキサノンＧＲ−５０Ｌ、トキサノンＧＲ−６０Ｌ；花王（株）製、ポイズ５３０、ポイズ５３２Ａ等）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、リグニンスルホン酸ナトリウム、リグニンスルホン酸カルシウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、グルコース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール等が用いられる。該結合剤は、製剤全体に対して通常約０〜２０重量％程度用いることができる。
増粘剤としては、例えば、ベントナイト鉱物質（例、高純度ソジウムモンモリロナイト等）、ポリアクリル酸とその誘導体、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩（例、第一工業製薬（株）製、セロゲン５Ａ、セロゲン６Ａ、セロゲン７Ａ、セロゲンＰＲ等）、ホワイトカーボン類、天然の糖類誘導体（例、キサンタンガム、グアーガム等）等が用いられる。該増粘剤は製剤全体に対して通常約０．０１〜１０重量％程度用いられる。
【００４０】
本発明の組成物Ｂにおける水不溶性ないし難溶性の農薬活性成分の含有割合は、乳剤、水和剤、顆粒水和剤、液剤、水溶剤、フロアブル剤等では約１〜９０重量％程度が適当であり、油剤、粉剤、ＤＬ型粉剤等では約０．０１〜１０重量％程度が適当であり、微粒剤、微粒剤Ｆ、細粒剤Ｆ、粒剤等では約０．０５〜１０重量％程度が適当であるが、使用目的によってはこれらの濃度を適宜変更してもよい。乳剤、水和剤、顆粒水和剤、液剤、水溶剤、フロアブル剤等では使用に際して水等で適宜希釈増量（例えば、約１００〜１００，０００倍）して散布することもできる。
本発明の組成物Ｂにおける共重合体Ａまたは（および）共重合体Ｂの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
本発明の組成物Ｂにおける共重合体Ａまたは（および）共重合体Ｂと水不溶性ないし難溶性の農薬活性成分との混合比率は、特に限定されず広い範囲から選択可能であるが、これらの農薬活性成分の水溶性を勘案すると、農薬活性成分１モルに対して共重合体Ａまたは（および）共重合体Ｂを０.１〜２０モル、好ましくは、０.１〜１０、さらに好ましくは０.２〜５モル、特に好ましくは１〜２モルの範囲で混合する。
本発明の組成物Ｂにおける他の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
施用方法は通常の農薬の施用方法と同様の方法を用いることができ、例えば、空中散布、土壌散布、茎葉散布、育苗箱散布、側条施用、種子処理等があげられる。例えば水田に施用する場合には自体公知の方法（例、手撒き、動力散布等）により施用される。
例えば、農薬活性成分として除草剤を用いる場合の使用量は、適用場面、適用時期、施用方法、対象草種、栽培作物等により差異はあるが、一般に除草剤を水田１アールあたり約０．０５〜５０ｇ程度、好ましくは約０．１〜１０ｇ程度、畑地１アールあたり約０．０５〜５０ｇ程度、好ましくは約０．１〜１０ｇ程度である。
本発明の組成物Ｂを水田雑草に適用する場合、出芽前土壌処理あるいは茎葉兼土壌処理剤として使用するのが好ましい。
【００４１】
【発明の実施の形態】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
以下の実施例において、化合物Ａとは下記のものを示す。
▲１▼２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、
▲２▼６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、
▲３▼２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル、
▲４▼d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
▲５▼エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
▲６▼エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
▲７▼d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート。
【００４２】
【実施例】
実施例１：錠剤
(1)化合物Ａ １０mg
(2)ＰＭＢ８０ ５００mg
(3)乳糖 ７０mg
(4)コーンスターチ ５０mg
(5)可溶性デンプン ７mg
(6)ステアリン酸マグネシウム ３mg
化合物Ａ１０mg、ＰＭＢ８０ ５００mgとステアリン酸マグネシウム３mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml（可溶性デンプンとして７mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０mgおよびコーンスターチ５０mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【００４３】
実施例２：コーティング錠
(1)化合物Ａ １０mg
(2)ＰＭＢ８０ ５００mg
(3)乳糖 ６０mg
(4)コーンスターチ ３５mg
(5)ゼラチン ３mg
(6)ステアリン酸マグネシウム ２mg
化合物Ａ１０mg、ＰＭＢ８０ ５００mgと乳糖６０mgおよびコーンスターチ３５mgの混合物を１０％ゼラチン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３mg）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２mgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【００４４】
実施例３：注射用組成物
(1)化合物Ａ ５mg
(2)ＰＭＢ８０ ２５０mg
(3)食塩 ２０mg
(4)蒸留水 全量２mlとする
化合物Ａ５mg、ＰＢＭ８０ ２５０mgおよび食塩２０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【００４５】
試験例１：ＰＭＢによる溶解性改善効果
水への溶解度が数１０μg/mlである化合物を５ｗｔ％ＰＭＢ８０水溶液に１mg/ml溶解した。さらに、この５ｗｔ％ＰＭＢ８０水溶液を凍結乾燥し、蒸留水で再溶解し、当該化合物 ５mg/ml濃度のＰＭＢ８０水溶液を調製した。
【００４６】
試験例２：ＰＭＢによる経口吸収改善効果
雄性ＳＤラット（６週齢）を1群3匹に群分けした。被検群には試験例１の水溶液を当該化合物として３０mg/kg経口投与した。対照群には、当該化合物を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液に懸濁し、当該化合物として３０mg/kg経口投与した。投与３、５、１０、１５、３０、６０および１２０分後、尾静脈より採血を行い、１％酢酸含有アセトニトリルで抽出し、薬物濃度を高速液体クロマトグラフィーで定量したところ、ＰＭＢの存在により経口吸収が増加した。
【００４７】
【発明の効果】
本発明の重合体含有組成物Ａは、活性成分である医薬の経口吸収性が改善されている。本発明の重合体含有組成物Ｂは、活性成分である水不溶性ないし難溶性物質の水溶性が改善されている。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an oral or injectable composition having improved oral absorption of a pharmaceutical product, and a composition having improved solubility of a water-insoluble or poorly water-soluble substance.
[0002]
[Prior art]
JP-A-3-39309 discloses a formula.
Embedded image

[Where a is 0.03 to 0.70, b is 0.30 to 0.97, n is an integer of 2 or more, R is H or OR ′ (R ′ is an aliphatic hydrocarbon group or aromatic hydrocarbon, A copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine and a methacrylic acid ester having a repeating unit represented by the following formula and having a molecular weight of 5000 or more is disclosed. This copolymer maintains biocompatibility, has excellent mechanical properties and moldability, and can be used in direct contact with biological components such as medical materials, clinical laboratory materials, pharmaceutical materials, and optical materials. It is useful as a material that is the main purpose, and can be used for, for example, artificial blood vessels, blood bags, hemodialysis membranes, catheters, encapsulating materials, enzyme electrodes, contact lenses, and the like.
[0003]
JP-A-7-502053 discloses that a co-monomer having a functional group capable of physical adsorption, covalent bond or ion bond on the substrate surface is copolymerized as an adhesion-imparting component, and the obtained phosphorylcholine group-containing copolymer is disclosed. It has been shown that when a polymer is coated on the surface of a substrate, a medical material excellent in properties such as protein non-adsorbability and biocompatibility can be obtained. At this time, it is also shown that a small amount of (3-trimethoxysilyl) propyl methacrylate can be used as a crosslinkable component between the polymers in addition to the comonomer that improves the adhesion to the substrate surface.
JP-A-7-51355 discloses 2- (methacryloyloxy) ethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate 80 mol%, (3-methacryloyloxypropyl) trichlorosilane 5 mol%, and methyl methacrylate 15 mol. % Terpolymer is exemplified, and it is shown that blood compatibility is maintained for a long time.
In JP-A-6-510322, an excellent biocompatible material is obtained by treating the surface of stainless steel with (3-methacryloyloxypropyl) trimethoxysilane and then graft-copolymerizing a phosphorylcholine group-containing monomer. It is disclosed.
JP-A-7-83923 discloses that a phosphorylcholine group-containing polymer can be used as a protein adsorption inhibitor.
[0004]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-183819 discloses a formula
Embedded image

[Wherein, X is a divalent residue, Y is an alkyleneoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and Z is a hydrogen atom or R²-O-CO-, m is an integer of 0-10, R¹Is a hydrogen atom or a methyl group, R²Represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a hydroxyalkyl group, and R³, R⁴And R⁵Are the same or different groups, and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, or a hydroxy hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. At least one phosphorylcholine group-containing monomer represented by the formula:
Embedded image

[Where W is-(CH₂) k-, -CO-O- (CH₂) k-, -CO-NH- (CH₂) k-、-C₆H₄-(CH₂) k- or -C₆H₄-CH₂-NH- (CH₂) Indicates one of k-. k is an integer from 0 to 4, R⁹Is a hydrogen atom or a methyl group, R⁶Represents an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms or an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, R⁷And R⁸Are the same or different groups, which may contain a halogen atom and have 1 to 10 carbon atoms, a C6 to 14 aryloxy group that may contain a halogen atom, or a C1 to C10 alkyl group. And an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing an oxygen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing a nitrogen atom. A compound obtained by random copolymerization or alternating copolymerization with at least one silyl group-containing monomer represented by the formula:
Embedded image

[W, X, Y, Z, k, m, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸And R⁹Is as defined above. The number average molecular weight in which the respective monomer structural units (a, b) are uniformly distributed is 5,000 to 300,000, and the composition ratio of a and b is 95: 5 to Copolymers having a phospholipid-like structure that is 50:50 are disclosed. This copolymer has a phospholipid-like structure capable of forming a coating layer having both high durability and high biocompatibility by a simple operation, especially on the surface of a substrate such as glass, ceramics, and metal. . The medical material coated with this copolymer has both high durability and high biocompatibility.
[0005]
Japanese Patent Laid-Open No. 10-45626 discloses that
Embedded image

[In the formula, R¹, R²Are the same or different groups and represent a hydrogen atom or a methyl group, and X¹, X²Are the same or different groups and represent a carboxylic acid ester group or a carboxylic acid amide, Y¹Is an expression
Embedded image

(Wherein p represents an integer of 1 to 10), Y2 represents an alkyl group having 1 to 22 carbon atoms, and m and 1-m represent the mole fraction of each polymerized unit. M is a real number from 0.01 to 1. ] The skin external base characterized by including 1 type or multiple types of polymers of the number average molecular weight 2,000-5,000,000 shown by this.
However, it has not been reported that these copolymers can be used as additives for oral or injectable compositions.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an oral or injectable composition with improved oral absorption of a pharmaceutical product, and a composition with improved solubility of a water-insoluble or hardly water-soluble substance.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors maintain biocompatibility and are excellent in mechanical properties and moldability, and have both high durability and high biocompatibility. It has been found that a copolymer known as a coating material for medical materials unexpectedly improves oral absorption of pharmaceuticals and water solubility of water-insoluble or hardly soluble substances. As a result of further research based on these findings, the present inventors have completed the present invention.
[0008]
That is, the present invention
[1] Formula (1)
Embedded image

[Where a is 0.03 to 0.70, b is 0.30 to 0.97, n is an integer of 2 or more, R is H or OR ′ (R ′ is an aliphatic hydrocarbon group or aromatic hydrocarbon, A copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine and a methacrylic acid ester (copolymer A) or (and) (2) having a repeating unit represented by
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[Wherein, X is a divalent residue, Y is an alkyleneoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and Z is a hydrogen atom or R²-O-CO-, m is an integer of 0-10, R¹Is a hydrogen atom or a methyl group, R²Represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a hydroxyalkyl group, and R³, R⁴And R⁵Are the same or different groups, and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, or a hydroxy hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. At least one phosphorylcholine group-containing monomer represented by the formula:
Embedded image

[Where W is-(CH₂) k-, -CO-O- (CH₂) k-, -CO-NH- (CH₂) k-、-C₆H₄-(CH₂) k- or -C₆H₄-CH₂-NH- (CH₂) Indicates one of k-. k is an integer from 0 to 4, R⁹Is a hydrogen atom or a methyl group, R⁶Represents an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms or an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, R⁷And R⁸Are the same or different groups, which may contain a halogen atom and have 1 to 10 carbon atoms, a C6 to 14 aryloxy group that may contain a halogen atom, or a C1 to C10 alkyl group. And an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing an oxygen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing a nitrogen atom. A compound obtained by random copolymerization or alternating copolymerization with at least one silyl group-containing monomer represented by the formula:
Embedded image

[W, X, Y, Z, k, m, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸And R⁹Is as defined above. The number average molecular weight in which the respective monomer structural units (c, d) are uniformly distributed is 5,000 to 300,000, and the composition ratio of c and d is 95: 5 to An oral or injectable composition comprising a copolymer having a phospholipid-like structure of 50:50 (copolymer B),
[2] (1) Pharmaceutical and (2) Formula (1)
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[Where a is 0.03 to 0.70, b is 0.30 to 0.97, n is an integer of 2 or more, R is H or OR ′ (R ′ is an aliphatic hydrocarbon group or aromatic hydrocarbon, A copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine and a methacrylic acid ester (copolymer A) or (and) (2) having a repeating unit represented by
Embedded image

[Wherein, X is a divalent residue, Y is an alkyleneoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and Z is a hydrogen atom or R²-O-CO-, m is an integer of 0-10, R¹Is a hydrogen atom or a methyl group, R²Represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a hydroxyalkyl group, and R³, R⁴And R⁵Are the same or different groups, and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, or a hydroxy hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. At least one phosphorylcholine group-containing monomer represented by the formula:
Embedded image

[Where W is-(CH₂) k-, -CO-O- (CH₂) k-, -CO-NH- (CH₂) k-、-C₆H₄-(CH₂) k- or -C₆H₄-CH₂-NH- (CH₂) Indicates one of k-. k is an integer from 0 to 4, R⁹Is a hydrogen atom or a methyl group, R⁶Represents an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms or an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, R⁷And R⁸Are the same or different groups, which may contain a halogen atom and have 1 to 10 carbon atoms, a C6 to 14 aryloxy group that may contain a halogen atom, or a C1 to C10 alkyl group. And an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing an oxygen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing a nitrogen atom. A compound obtained by random copolymerization or alternating copolymerization with at least one silyl group-containing monomer represented by the formula:
Embedded image

[W, X, Y, Z, k, m, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸And R⁹Is as defined above. The number average molecular weight in which the respective monomer structural units (c, d) are uniformly distributed is 5,000 to 300,000, and the composition ratio of c and d is 95: 5 to An oral or injectable composition comprising a copolymer having a phospholipid-like structure (copolymer B) of 50:50 (hereinafter referred to as composition A),
[3] The composition according to item [2], wherein the copolymer is a water-soluble copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphoryl chloride and n-butyl methacrylate,
[4] The composition according to item [2], containing 0.01 to 99% by weight of a pharmaceutical agent and 1 to 99.99% by weight of a copolymer relative to the whole composition,
[5] (1) Water-insoluble or poorly water-soluble substance and formula
(2) Formula (1)
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[Where a is 0.03 to 0.70, b is 0.30 to 0.97, n is an integer of 2 or more, R is H or OR ′ (R ′ is an aliphatic hydrocarbon group or aromatic hydrocarbon, A 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine-methacrylic acid ester copolymer (copolymer A) or (and) (2) having a repeating unit represented by
Embedded image

[Wherein, X is a divalent residue, Y is an alkyleneoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and Z is a hydrogen atom or R²-O-CO-, m is an integer of 0-10, R¹Is a hydrogen atom or a methyl group, R²Represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a hydroxyalkyl group, and R³, R⁴And R⁵Are the same or different groups, and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, or a hydroxy hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. At least one phosphorylcholine group-containing monomer represented by the formula:
Embedded image

[Where W is-(CH₂) k-, -CO-O- (CH₂) k-, -CO-NH- (CH₂) k-、-C₆H₄-(CH₂) k- or -C₆H₄-CH₂-NH- (CH₂) Indicates one of k-. k is an integer from 0 to 4, R⁹Is a hydrogen atom or a methyl group, R⁶Represents an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms or an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, R⁷And R⁸Are the same or different groups, which may contain a halogen atom and have 1 to 10 carbon atoms, a C6 to 14 aryloxy group that may contain a halogen atom, or a C1 to C10 alkyl group. And an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing an oxygen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing a nitrogen atom. A compound obtained by random copolymerization or alternating copolymerization with at least one silyl group-containing monomer represented by the formula:
Embedded image

[W, X, Y, Z, k, m, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸And R⁹Is as defined above. The number average molecular weight in which the respective monomer structural units (c, d) are uniformly distributed is 5,000 to 300,000, and the composition ratio of c and d is 95: 5 to A composition (hereinafter, composition B) comprising a copolymer having a phospholipid-like structure (copolymer B) having a ratio of 50:50;
[6] The composition according to item [5], wherein the copolymer is a water-soluble copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphoryl chloride and n-butyl methacrylate;
[7] The composition according to [5], comprising 0.01 to 99% by weight of a pharmaceutical and 1 to 99.99% by weight of a copolymer relative to the whole composition.
Furthermore, the present invention provides
[8] A method for improving the oral absorbability of a pharmaceutical, which comprises mixing the pharmaceutical with a copolymer A or (and) a copolymer B, and
[9] Provided is a method for improving the solubility of a water-insoluble or hardly water-soluble substance, which comprises mixing a water-insoluble or hardly water-soluble substance with a copolymer A or (and) a copolymer B.
[0009]
Copolymer A used in compositions A and B of the present invention has the formula
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[Where a is 0.03 to 0.70, b is 0.30 to 0.97, n is an integer of 2 or more, R is H or OR ′ (R ′ is an aliphatic hydrocarbon group or aromatic hydrocarbon, A copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine (MPC) and a methacrylic acid ester having a repeating unit of
MPC is a formula
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It is a compound shown by these.
In this MPC, for example, 2-bromoethyl phosphoryl dichloride and 2-hydroxyethyl methacrylate are reacted to obtain 2-methacryloyloxyethyl 2′-bromoethyl phosphate (MBP), and this MBP is reacted in a trimethylamine methanol solution. Can be obtained.
[0010]
Methacrylic acid ester, which is a copolymerization component, has the formula
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[Wherein n represents an integer of 2 or more, R represents H or OR ′ (R ′ represents an aliphatic hydrocarbon group or an aromatic hydrocarbon group)].
As the aliphatic hydrocarbon group, an alkyl group, an alkenyl group, or the like is used.
A phenyl group etc. are used as an aromatic group.
When n is less than 2, when the copolymer with MPC is used, the hydrophobicity and glass transition temperature are low, so if the MPC composition is increased in order to express the effect of MPC, Swells and decreases strength.
[0011]
Specific examples of the methacrylic acid ester include ethyl methacrylate, propyl methacrylate, n-butyl methacrylate, pentyl methacrylate, hexyl methacrylate, heptyl methacrylate, octyl methacrylate, tridecyl methacrylate, 2-ethoxyethyl methacrylate, Examples thereof include 2-ethoxypropyl methacrylate, 2-phenoxyethyl methacrylate, 2-butoxyethyl methacrylate and the like, and butyl methacrylate is preferred.
As the copolymer A, Poly (MPC-co-BMA) (hereinafter referred to as PMB) which is a water-soluble copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphoryl chloride and n-butyl methacrylate is preferable.
PMB is further classified by the molar ratio of 2-methacryloyloxyethyl phosphoryl chloride and n-butyl methacrylate (Polymer Journal, Vol. 31, No. 12, pp 1231-1236 (1999)). For example, when the mol% of 2-methacryloyloxyethyl phosphoryl chloride is 80, 60 and 30, they are expressed as PMB80, PMB60 and PMB30, respectively. Furthermore, PMB30 with a small molecular weight is expressed as PMB30W.
This copolymer A is a method known per se, for example, the method described in JP-A-3-39309, JP-A-9-3132, JP-A-10-298240, JP-A-11-35605, and the like. Or it can manufacture according to the method according to it.
[0012]
Copolymer B used in compositions A and B of the present invention has the formula
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[Wherein, X is a divalent residue, Y is an alkyleneoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and Z is a hydrogen atom or R²-O-CO-, m is an integer of 0-10, R¹Is a hydrogen atom or a methyl group, R²Represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a hydroxyalkyl group, and R³, R⁴And R⁵Are the same or different groups, and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, or a hydroxy hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. At least one phosphorylcholine group-containing monomer (1) represented by the formula:
Embedded image

[Where W is-(CH₂) k-, -CO-O- (CH₂) k-, -CO-NH- (CH₂) k-、-C₆H₄-(CH₂) k- or -C₆H₄-CH₂-NH- (CH₂) Indicates one of k-. k is an integer from 0 to 4, R⁹Is a hydrogen atom or a methyl group, R⁶Represents an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms or an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, R⁷And R⁸Are the same or different groups, which may contain a halogen atom and have 1 to 10 carbon atoms, a C6 to 14 aryloxy group that may contain a halogen atom, or a C1 to C10 alkyl group. And an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing an oxygen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing a nitrogen atom. A compound obtained by random or alternating copolymerization with at least one silyl group-containing monomer (2)
Embedded image

[W, X, Y, Z, k, m, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸And R⁹Is as defined above. The number average molecular weight in which the respective monomer structural units (c, d) are uniformly distributed is 5,000 to 300,000, and the composition ratio of c and d is 95: 5 to It is a copolymer having a phospholipid-like structure that is 50:50.
[0013]
Examples of the divalent residue X in the phosphorylcholine group-containing monomer (1) include, for example, the formula
-(CH₂) N-O-,-(CH₂N-O-C (= O)-, -C (= O)-,
-O-C (= O)-, -O-, -C (= O) -O-, -C (= O) -NH-,
-(CH₂) N-O-C (= O) -NH-, -C₆H₄-CH₂-, -C₆H₄-O-, -C₆H₄-C (= O) -O-, -C₆H₄-CH₂-O-
(Wherein n represents an integer of 0 to 10) and the like.
Examples of the alkyleneoxy group having 1 to 6 carbon atoms represented by Y include methylenoxy, ethylenoxy, propylenoxy, and the like.
R²Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms represented by: methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n- C such as octyl, n-nonyl, n-decyl_1-10Alkyl groups are used, especially C_1-6An alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl) is preferably used.
R²For example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxybutyl, 1-hydroxypentyl, 1-hydroxyhexyl and the like are used as the hydroxyalkyl group represented by
R³, R⁴And R⁵As a C1-C6 hydrocarbon group shown by, for example, C_1-6Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl), C_2-6An alkenyl group (eg, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl), C_2-6An alkynyl group (eg, propynyl, butynyl), C_3-6A cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl), a phenyl group, or the like is used.
R³, R⁴And R⁵As a C1-C6 hydroxy hydrocarbon group shown by these, for example, C which may have hydroxy_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-6A cycloalkyl group, a phenyl group, or the like is used.
R⁶Examples of the alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms represented by: C, such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc._1-6Alkoxy and the like are preferably used.
R⁶As the aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms represented by the following, phenyloxy, naphthyloxy and the like are used.
[0014]
R⁷And R⁸As the C1-C10 alkoxy group which may contain a halogen atom represented by general formula (C), a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom) may be contained._1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.) is preferably used.
R⁷And R⁸As the aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms which may contain a halogen atom represented by general formula (1), phenyloxy or naphthyl which may contain a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom) Oxy and the like are used.
R⁷And R⁸Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms represented by: methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n- C such as octyl, n-nonyl, n-decyl_1-10Alkyl groups are used, especially C_1-6An alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl) is preferably used.
R⁷And R⁸As the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and containing an oxygen atom, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl containing an oxygen atom, C such as n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl_1-10Alkyl groups are used, especially C containing oxygen atoms_1-6An alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl) is preferably used.
R⁷And R⁸As the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and containing a nitrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl containing a nitrogen atom, C such as n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl_1-10Alkyl groups are used, especially C containing nitrogen atoms_1-6An alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl) is preferably used.
[0015]
Specific examples of the phosphorylcholine group-containing monomer (1) include, for example, 2- (methacryloyloxy) ethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 3- (methacryloyloxy) propyl-2 ′-(trimethylammonio) Ethyl phosphate, 4- (methacryloyloxy) butyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 5- (methacryloyloxy) pentyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 6- (methacryloyloxy) hexyl-2 '-(Trimethylammonio) ethyl phosphate, 2- (methacryloyloxy) ethyl-2'-(triethylammonio) ethyl phosphate, 2- (methacryloyloxy) ethyl-2 '-(tripropylammonio) ethyl phosphate 2- (methacryloyloxy) ethyl-2 ′-(tributylammonio) ethyl phosphate, 2- (methacryloyloxy) ethyl-2 ′-(tricyclohexylammonio) ethyl phosphate, 2- (methacryloyloxy) ethyl-2 '-(Triphenylammonio) ethyl phosphate, 2- (methacryloyloxy) ethyl-2'-(trihydroxymethylammonio) ethyl phosphate, 2- (methacryloyloxy) propyl-2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphate 2- (methacryloyloxy) butyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 2- (methacryloyloxy) pentyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 2- (methacryloyloxy) hexyl -2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 2- (vinyloxy) ethyl-2'-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 2- (allyloxy) ethyl-2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 2- (P-vinylbenzyloxy) ethyl-2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 2- (p-vinylbenzoyloxy) ethyl-2'-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 2- (styryloxy) ethyl- 2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 2- (p-vinylbenzyloxy) ethyl-2'-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 2- (vinyloxycarbonyl) ethyl-2 '-(trimethylammonio) Ethyl phosphate, 2- (allyloxy Carbonyl) ethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 2- (acryloylamino) ethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 2- (vinylcarbonylamino) ethyl-2 ′-(trimethylammonio) ) Ethyl phosphate, 2- (allyloxycarbonylamino) ethyl-2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphate, ethyl- (2'-trimethylammonioethylphosphorylethyl) fumarate, butyl- (2'-trimethylammonioethyl) Phosphorylethyl) fumarate, hydroxyethyl- (2′-trimethylammonioethylphosphorylethyl) fumarate, ethyl- (2′-trimethylammonioethylphosphorylethyl) malate, butyl- (2′-trimethylammoni) Ethyl phosphoryl ethyl) maleate, hydroxyethyl - (2'-trimethylammonio ethyl phosphoryl ethyl) maleate or the like is used. In use, it can be used alone or as a mixture.
[0016]
The silyl group-containing monomer (2) further comprises R⁶~ R⁸But,
(1) A compound comprising only an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms or an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms,
(2) A compound containing an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing an oxygen atom,
(3) The compounds can be classified into compounds containing a C 1-10 alkyl group containing a nitrogen atom.
Specific examples of the silyl group-containing monomer (2) belonging to the above (1) include, for example,
(I) methoxydimethylvinylsilane, trimethoxyvinylsilane, (3-methacryloyloxypropyl) methoxydimethylsilane, (3-methacryloyloxypropyl) dimethoxymethylsilane, (3-vinylbenzylaminopropyl) trimethoxysilane, (3-methacryloyloxy) Propyl) trimethoxysilane and other methoxysilanes,
(Ii) ethoxysilanes such as ethoxydimethylvinylsilane, triethoxyvinylsilane, allyltriethoxysilane, (3-vinylbenzylaminopropyl) triethoxysilane,
(Iii) alkyloxysilanes such as dimethylisobutoxyvinylsilane, dimethylisopentyloxyvinylsilane, tris (2-methoxyethoxy) vinylsilane, triisopropoxyvinylsilane,
(Iv) alkenyloxysilanes such as allyloxydimethylvinylsilane,
(V) Phenoxysilanes such as triphenoxyvinylsilane.
Specific examples of the silyl group-containing monomer (2) belonging to (2) above include (2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy) dimethylvinylsilane, diacetoxymethylvinylsilane, triacetoxyvinylsilane and the like.
Specific examples of the silyl group-containing monomer (2) belonging to (3) above include (3-aminophenoxy) dimethylvinylsilane, (4-aminophenoxy) dimethylvinylsilane, and the like.
Among these silyl group-containing monomers (2), trialkoxysilane that can exhibit sufficient performance in terms of adhesion to a substrate and durability and durability is most preferable.
[0017]
The copolymer B may contain other monomers capable of radical copolymerization in addition to the phosphorylcholine group-containing monomer (1) and the silyl group-containing monomer (2) as structural units. The other monomer is not particularly limited as long as the effect of the present invention is not impaired, but for example, styrene, methylstyrene, (o-, m- or p-) chloromethylstyrene, methyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl acrylate, ethyl Methacrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate, acrylic acid, methacrylic acid, acrylic amide, methacrylic acid amide, 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, ethyl vinyl ether, butyl vinyl ether, N-vinyl pyrrolidone, vinyl chloride, vinylidene chloride , Ethylene, propylene, isobutylene, acrylonitrile, or a mixture thereof. In order not to impair the effects of the present invention, the various other monomers are preferably less than 70% by weight, more preferably less than 50% by weight in the entire structural unit.
[0018]
Copolymer B is an essential constituent unit of the repeating unit represented by the formula (3) obtained by random copolymerization or alternating copolymerization with the phosphorylcholine group-containing monomer (1) and silyl group-containing monomer (2). And each monomer structural unit (c, d) is a copolymer having a uniform distribution. At this time, the fact that the monomer structural units (c, d) are uniformly distributed can be determined by, for example, a run number described later.
Such a copolymer is composed of the phosphorylcholine group-containing monomer (1) and the silyl group-containing monomer (2) in an appropriate combination and an appropriate combination so that each constituent unit can be uniformly distributed when copolymerized. It can be obtained by selecting a polymerization method.
As a suitable combination of the phosphorylcholine group-containing monomer (1) and the silyl group-containing monomer (2), generally, monomers having good copolymerizability, that is, conjugated monomers having a conjugated double bond, non-conjugated types are used. Examples include non-conjugated monomers having double bonds, or combinations of alternating copolymerizable monomers at a molar ratio close to equimolar. By these combinations, the optimal combination of random copolymerization or alternating copolymerization can be obtained.
[0019]
As a combination of conjugated monomers having a conjugated double bond, for example, a combination of 2- (methacryloyloxy) ethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate and (3-methacryloyloxypropyl) trimethoxysilane Etc.
Examples of the combination of non-conjugated monomers having a non-conjugated double bond include a combination of 2- (allyloxy) ethyl-2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphate and trimethoxyvinylsilane.
Examples of the combination of alternating copolymerizable monomers include a combination of ethyl- (2'-trimethylammonioethylphosphorylethyl) malate and trimethoxyvinylsilane.
As an index for selecting these combinations more quantitatively, a monomer reactivity ratio which is a parameter representing copolymerizability can be used. That is, each reaction represented by the following formulas (a) to (d) at the time of copolymerization
M¹・ + M¹ → M¹(A)
M¹・ + M² → M²(B)
M²・ + M¹ → M¹(C)
M²・ + M² → M²(D)
(Where M¹, M²Are the phosphorylcholine group-containing monomer (1) and the silyl group-containing monomer (2), respectively)₁₁, K₁₂, K_{twenty one}And k_{twenty two}The monomer reactivity ratio r₁And r₂Are r₁= K₁₁/ K₁₂, R₂= K_{twenty two}/ K_{twenty one}It is. In the copolymerization reaction of the phosphorylcholine group-containing monomer (1) and the silyl group-containing monomer (2), r₁Xr₂When the value of is close to 1 (in the case of or above), random copolymerization tends to occur. R₁Xr₂When the value of N is close to 0 (in the above case), alternating copolymerization tends to occur.
[0020]
Moreover, as a suitable polymerization method of the phosphorylcholine group-containing monomer (1) and the silyl group-containing monomer (2),
(1) When a combination of a phosphorylcholine group-containing monomer (1) that is difficult to copolymerize and a highly reactive silyl group-containing monomer (2) is selected, one of the monomers is gradually dropped into the reaction system. A method of performing polymerization while constantly increasing the monomer concentration of
(2) To obtain a uniform copolymer, such as a method in which a mixture of a phosphorylcholine group-containing monomer (1) and a silyl group-containing monomer (2), which are difficult to copolymerize, is rapidly dropped and the reaction is completed quickly and this operation is repeated. Any of the methods commonly used can be used.
Whether or not each monomer constituent unit is uniformly distributed in the copolymer obtained by the appropriate copolymerization can be confirmed by analyzing the microstructure of the copolymer. In particular, run number (R) can be cited as one of indicators of whether or not the uniformity is sufficient to obtain the effects of the present invention. A run is a continuous chain of identical monomers present in a copolymer, and the value R of the run number is defined as the number of all runs present per 100 monomer constituent units in the copolymer. Is done. For example, R = 100 in the case of a complete alternating copolymer, and R = 2 in the case of an AB type block copolymer. That is, the run number is an index of the number of bonds between the phosphorylcholine group-containing monomer (1) and the silyl group-containing monomer (2), which is a portion showing the alternation of the copolymer.
The run number correlates with the monomer reactivity ratio, and can be obtained by the equation (e) when the conversion rate is low at the initial stage of polymerization, and by the equation (f) when the reaction proceeds and becomes a high conversion rate. An average value (R) can be obtained. In the copolymer of the present invention, when the run number is used as an index for uniformly distributing the monomer structural units (c, d), functions such as biocompatibility and antifouling properties, and functions such as adhesion and durability. In order to satisfy the above, the R value is preferably 8 or more, particularly preferably 10 or more.
[0021]
[Expression 1]

[0022]
[Expression 2]

[0023]
In formulas (e) and (f), F₁Indicates the mole fraction of the phosphorylcholine group-containing monomer (1) in the copolymer, and m indicates the polymerization rate (see “Copolymerization 1-reaction analysis”, Baifukan (1975), edited by the Society of Polymer Science, Japan).
The copolymer B has a number average molecular weight of 5,000 to 300,000.
In the copolymer B, the structural ratio of the phosphorylcholine group-containing monomer (1) and the silyl group-containing monomer (2) is 95: 5 to 50:50, preferably 90:10 to 70:30, in molar ratio.
The copolymer B is produced according to a method known per se, for example, a method described in JP-A-9-193818, JP-A-10-298240, JP-A-11-35605, or the like. Can do.
[0024]
The pharmaceuticals (including animal drugs) used in the composition A of the present invention are not particularly limited, and water-soluble pharmaceuticals, poorly water-soluble or poorly soluble pharmaceuticals, and the like are used. Examples of poorly water-soluble or poorly water-soluble pharmaceuticals include those having a solubility of 1000 ppm or less in water at 25 ° C., and those having a solubility of 10 mg / ml or less.
Examples of water-soluble pharmaceuticals include the following.
(1) Antibiotics
Tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, etc.
(2) Antipyretic / analgesic / anti-inflammatory agent
Sodium salicylate, sulpyrine, sodium indomethacin, morphine hydrochloride, etc.
(3) Antitussive expectorant
Ephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, etc.
(4) Sedative
Chlorpromazine hydrochloride, atropine sulfate, etc.
(5) Anti-ulcer agent
Methaclopromide, histidine hydrochloride, etc.
(6) Arrhythmia therapeutic agent
Propranolol hydrochloride, alprenolol hydrochloride, etc.
(7) Antihypertensive diuretic
Hexamethonium bromide, clonidine hydrochloride, etc.
(8) Anticoagulant
Heparin sodium, sodium citrate, etc.
[0025]
Examples of poorly water-soluble or sparingly soluble pharmaceuticals include the following.
(1) Antipyretic, analgesic, anti-inflammatory drug
Salicylic acid, sulpyrine, flufenamic acid, diclofenac, indomethacin, chlorpromazine, prochlorperazine, trifluoroperazine, atropine, scopolamine, morphine, pethidine, levorfinol, oxymorphone or salts thereof
(2) Tranquilizer
Diazepam, lorazepam, oxazepam, etc.
(3) Antibacterial drugs
Griseofulvin, Lancacidins [J. Antibiotics, 38,877-885 (1985)], azole compounds [2-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl] ) -2-Hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl- 3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone, fluconazole, itraconazole, etc.]
(4) Antibiotics
Gentamicin, Dipecacin, Canendomycin, Ribidomycin, Topramycin, Amikacin, Fradiomycin, Sisomycin, Tetracycline, Oxytetracycline, Loritetracycline, Doxycycline, Ampicillin, Piperacillin, Ticarcillin, Cephalotin, Cephalolidine, Cefothium cefothium Cefmenoxime, cefmethazole, cefazoline, cefotaxime, cefoperazone, ceftizoxime, moxalactam, thienamycin, sulfazecin, azuleonam or their salts
(5) Antitumor drugs
6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol, bleomycin, methotrexate, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin, adriamycin, neocartinostatin, cytosine arazinoside, fluorouracil, tetrahydrofuryl-5-fluorouracil, picibanil, lentinan , Levamisole, bestatin, azimexone, glycyrrhizin, etc.
[0026]
(6) Antihyperlipidemic drugs
Cloffiplate, ethyl 2-chloro-3- [4- (2-methyl-2-phenylpropoxy) phenyl] propionate [Chem. Pharm. Bull, 38, 2792- 2796 (1990)] etc.
(7) Antitussive and expectorant
Ephedrine, methylephedrine, noscapine, codeine, dihydrocodeine, alochramide, chlorfedianol, picoperidamine, cloperastine, protochelol, isoproterenol, sultamol, tereptaline or its salts, etc.
(8) Muscle relaxant
Pridinol, tubocurarine, pancuronium, etc.
(9) Antiepileptic drugs
Phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, etc. (10) Anti-ulcer drug
Metoclopramide etc.
(11) Antidepressants
Imipramine, clomipramine, noxiptylline, phenelzine, etc.
(12) Antiallergic drugs
Diphenhydramine, chlorpheniramine, tripelenamine, methodiramine, clemizole, diphenylpyraline, methoxyphenamine, etc.
(13) Cardiotonic
Transbioxocamphor, telephilol, aminophylline, ethylephrine, etc.
(14) Arrhythmia drug
Propranolol, alprenolol, pfetolol, oxprenolol, etc.
(15) Vasodilator
Oxyfedrine, diltiazem, tolazoline, hexobenzine, bamethane, etc.
(16) Antihypertensive diuretics
Hexamethonium bromide, pentolinium, mecamylamine, ecarazine, clonidine, etc.
(17) Antidiabetic drug
Grimidine, glipzide, phenformin, pformin, metformin, etc.
(18) Antituberculosis drug
Isoniazid, etampitol, paraaminosalicylic acid, etc.
(19) narcotic antagonist
Levalorphan, nalolphine, naloxone or its salt
(20) Hormonal drugs
Steroid hormones such as dexamethasone, hexestrol, methimazole, petamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinolone acetonide, prednisolone, hydrocortisone, estriol
[0027]
(21) Fat-soluble vitamin drugs
(1) Vitamin A: Vitamin A₁, Vitamin A₂And retinol palmitate
(2) Vitamin D: Vitamin D₁, D₂, D₃, D₄And D₅
(3) Vitamin E: α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, dl-α-tocopherol nicotinate
(4) Vitamin K: Vitamin K₁, K₂, K₃And K₄
(5) Folic acid (vitamin M), etc.
(22) Vitamin derivatives
Various vitamin derivatives, for example, vitamin D such as 5,6-trans-cholecalciferol, 25-hydroxycholecalciferol, 1-α-hydroxycholecalciferol₃Derivatives, vitamin D such as 5,6-trans-ergocalciferol₂Derivatives, etc.
(23) Other
Hydroxycam, diaserine, diltiazem, megestrol acetate, nifedipine, niselogolin, ketoprofen, naproxen, ibuprofen, prostaglandins, etc.
In addition, ischemic diseases, immune diseases, Alzheimer's, osteoporosis, angiogenesis, retinopathy, retinal vein occlusion, senile disciform macular degeneration, cerebrovascular Spasm, cerebral thrombosis, cerebral infarction, cerebral occlusion, intracerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, hypertensive encephalopathy, transient cerebral ischemic attack, multiple infarction Remedy for dementia, arteriosclerosis, Huntington's disease, brain tissue disorder, optic neuropathy, glaucoma, ocular hypertension, retinal detachment, arthritis, antirheumatic, anti Sepsis drugs, antiseptic shock drugs, anti-asthma drugs, frequent urinary / urinary incontinence drugs, atopic dermatitis drugs, allergic rhinitis drugs, etc. are also used. These may be used alone or in combination of two or more.
[0028]
The poorly water-soluble or hardly soluble substance used in the composition B of the present invention is not particularly limited, and pharmaceuticals (including animal drugs) having such properties, agricultural chemical active ingredients, fertilizers, cosmetics, fragrances, It can be selected from a wide range of fields such as food materials, feeds, fungicides, antibacterial agents, insect repellents, insecticides, rust inhibitors and absorbents. More specifically, as the poorly water-soluble or hardly soluble substance, for example, those having a solubility of 1000 ppm or less with respect to water at 25 ° C., those having a solubility of 10 mg / ml or less, and the like are used.
For example, as the poorly water-soluble or slightly water-soluble drug, the same ones as described above are used.
Examples of the hardly water-soluble or sparingly soluble solid agricultural chemical active ingredient include the following.
(1) Insecticide
(a) Carbamate series
MIPC; isoprocarb, BPMC; fenobucarb, MPMC; xylylcarb, XMC, NAC; carbaryl, bendiocarb, carbofuran, etc.
(b) Synthetic pyrethroids
Cypermethrin, fenpropathrin, etofenprox, resmethrin, etc.
(c) Organophosphorus
EPN, cyanofenphos, PAP; phenthoate, CVMP; tetrachlorvinphos, monocrotophos, phosalone, chlorpyrifos-methyl, chlorpyrifos, Pyridaphenthion (pyridaphenthion), quinalphos (quinalphos), DMTP; methidathion (methidathion), salicione (dioxabenzofos), etc.
(d) Organochlorine
Benzoepine (endosulfan), etc.
(e) Other
Bensultap, buprofezin, flufenoxuron, diflubenzuron, chlorfluazuron, imidacloprid, etc.
[0029]
(2) Disinfectant
(a) N-heterocyclic ergosterol inhibitor
Triflumizole, triforine, etc.
(b) Carboxamide
Mepronil, flutoluanil, pencicuron, oxycarboxin, etc.
(c) Dicarboximide type
Iprodione, vinclozolin, procymidone, etc.
(d) benzimidazole series
Benomyl etc.
(e) Polyhaloalkylthio type
Captan etc.
(f) Organochlorine
Fthalide, TPN; chlorothalonil, etc.
(g) Sulfur
Zineb, maneb, etc.
(h) Other
Diclomezin, tricyclazole, isoprothiolane, probenazole, anilazine, oxolinic acid, ferimzone, etc.
[0030]
(3) Herbicide
(a) Sulfonylurea
Imazosulfuron, bensulfuron-methyl, etc.
(b) Triazine type
Simethrin, dimethametryn, etc.
(c) Urea
Such as dymron
(d) Acid amide
Propanil, mefenacet, etc.
(e) Carbamate
Swep etc.
(f) Diazole series
Oxadiazon, pyrazolate, etc.
(g) Dinitroaniline series
Trifluralin etc.
(h) Other
Dithiopyr etc.
[0031]
The following are mentioned as a liquid agrochemical active ingredient which is hardly water-soluble or hardly soluble.
(1) Insecticide
(a) Carbamate series
Furathiocarb, carbosulfan, benfuracarb, etc.
(b) Synthetic pyrethroids
Cyfluthrin, cyhalothrin, fenvalerate, flucythrinate, flvalinate, cycloprothrin, allethrin, etc.
(c) Organophosphorus
MPP; fenthion, MEP; fenitrothion, propaphos, cyanophos, prothiofos, sulprofos, profenofos, ethylthiometon (disulfoton), thiometon, marathon (Malation), pyraclofos, BRP; nared, CVP; chlorfenvinphos, pirimiphosmethyl, diazinon, etrimfos, isoxathion, etc.
(2) Disinfectant
(a) Organophosphorus
Edifenphos, iprobenfos, etc.
(3) Herbicide
(a) Acid amide
Pretilachlor, etc.
(b) Carbamate
Thiobencarb, etc.
(c) Other
Piributicarb etc.
These may be used alone or in combination of two or more.
[0032]
The composition A of the present invention has improved oral absorption of pharmaceuticals contained as an active ingredient, improved bioavailability, high safety to human body, human and non-human mammals (eg, rat) Mouse, guinea pig, monkey, cow, dog, pig, etc.).
The composition A of the present invention is mixed with a pharmaceutical product, the above copolymer A or (and) B and a pharmacologically acceptable carrier in accordance with a known method for producing an oral or injectable composition. Therefore, it can be safely molded into oral preparations such as tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, orally disintegrating tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, and injections. Can be administered. Injectable preparations can be used by intravenous, intramuscular, subcutaneous or intraorgan administration, or by direct administration to the lesion.
Furthermore, the composition A of the present invention can be molded into a suppository or the like and used by methods such as topical administration and rectal administration.
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the composition A of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as a pharmaceutical material. Examples thereof include solvents, binders, disintegrants; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid preparations. Further, if necessary, additives such as ordinary preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used.
[0033]
Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, Examples thereof include hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose.
Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
[0034]
When the composition A of the present invention is used as an injectable composition, it is prepared by dissolving, suspending or emulsifying a pharmaceutical in a sterile aqueous or oily liquid.
As the carrier for injection, for example, a solvent, a solubilizing agent, a suspending agent, an isotonic agent, a buffering agent, a soothing agent and the like are used.
Examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, and the like. Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like. Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
The injectable composition thus obtained can be stored in the form of powder by lyophilization with a sterilized lyophilizer after removing pyrogen by a publicly known method if necessary. It can also be sealed and stored in a container (eg, ampoule).
[0035]
The content of the pharmaceutical in the composition A of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 99% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
The content of copolymer A and / or copolymer B in composition B of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about It is about 10 to 90% by weight.
The mixing ratio of the copolymer A or (and) the copolymer B and the pharmaceutical in the composition A of the present invention is not particularly limited and can be selected from a wide range, but considering the water solubility of these substances, About 0.01 to 20 mol, preferably about 0.1 to 10, more preferably about 0.1 to 5 mol, particularly preferably about 0.1 to 20 mol of copolymer A or (and) copolymer B with respect to 1 mol of pharmaceutical agent. Mix in the range of about 0.1 to 2 moles.
The content of other additives in the composition A of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
The dose of the composition A of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, disease, etc. For example, when administered as an oral agent to an adult as an ulcer treatment agent, the active ingredient is about 0.1 to About 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight, and can be administered in 1 to several divided doses per day. .
When the composition A of the present invention is an injectable composition, it can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or into an organ, or directly to the lesion. The dose of the injectable composition varies depending on the administration subject, administration route, disease, etc. For example, when used as an ulcer treatment agent, the active ingredient (water insoluble or difficult) is used once for an adult (about 60 kg). Soluble substance) is about 0.1 to 500 mg, preferably about 1 to 100 mg, more preferably 5 to 100 mg, and can be administered intravenously in 1 to several times a day.
Alternatively, two or more kinds of pharmaceuticals may be separately formulated and administered to the same subject at the same time or with a time difference.
[0036]
In the composition B of the present invention, the water solubility of a water-insoluble or hardly soluble substance is improved, and the bioavailability is improved.
The composition B of the present invention can be produced by mixing a water-insoluble or hardly soluble substance with the copolymer A or (and) the copolymer B by a method known per se.
For example, when the active ingredient is a pharmaceutical, the composition B of the present invention can be produced and used in the same manner as the composition A described above.
In the case where the active ingredient is an agrochemical active ingredient, the composition B of the present invention is prepared in accordance with an agrochemical composition known per se and the agrochemical active ingredient, copolymer A or (and) copolymer B and a suitable agrochemical. Emulsions, solutions, oils, powders, DL (driftless) type powders, granules, fine granules, fine granules F, fine granules F, wettable powders, granule wettable powders, by mixing with pharmaceutical carriers It can be formed into water solvent, flowable agent, tablet, jumbo agent, spray agent, paste agent and the like. Specifically, one or more (preferably 1 to 3) pesticidal active ingredients are dissolved or dispersed in a suitable liquid carrier depending on the intended use, or mixed or adsorbed with a suitable solid carrier. , Mixed with copolymer A or (and) copolymer B. These preparations may contain an emulsifier, a dispersant, a spreading agent, a penetrating agent, a wetting agent, a binder, a thickener and the like, if necessary, and can be prepared by a method known per se.
[0037]
Examples of the liquid carrier (solvent) to be used include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, ethylene glycol, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), ethers ( Examples, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monomethyl ether, propylene glycol monomethyl ether, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, kerosene, kerosene, fuel oil, machine oil, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, Benzene, toluene, xylene, solvent naphtha, methylnaphthalene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.), acid amides (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.), esters (eg, Ethyl acetate, butyl acetate, fatty acid glycerol ester, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.) solvent and the like are used. These are used alone or in combination of two or more (preferably 1 to 3) in an appropriate ratio.
[0038]
Examples of solid carriers (dilution / extension agents) include, for example, vegetable powders (eg, soybean powder, tobacco powder, wheat flour, wood powder, etc.), mineral powders (eg, kaolin, bentonite, acid clay, clay, etc.) Talc such as talc powder and wax stone powder, silica such as diatomaceous earth and mica powder), alumina, sulfur powder, activated carbon, saccharides (eg lactose, glucose etc.), inorganic salts (eg calcium carbonate, sodium bicarbonate) Etc.), hollow glass bodies (obtained by firing natural glass and enclosing bubbles therein), and the like. These are used alone or in combination of two or more (preferably 1 to 3) in an appropriate ratio.
The liquid carrier or solid carrier is usually used in an amount of about 1 to 99% by weight, preferably about 10 to 99% by weight, based on the whole preparation.
Surfactants are used as necessary as emulsifiers, dispersants, spreading agents, penetrants, wetting agents and the like. Examples of these surfactants include polyoxyethylene alkyl ethers (eg, Sanyo Chemical Industries, Emalmin 110, etc.), polyoxyethylene alkyl aryl ethers (eg, Sanyo Chemical Industries, Nonipol 85). Nonipol 100, Nonipol 160, etc.), polyoxyethylene lanolin alcohol, polyoxyethylene alkylphenol formalin condensate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (eg, manufactured by Kao Corporation, Tween 20, Tween 80, Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) ), Sorgen TW-20, Sorgen TW-80, etc.), polyoxyethylene glyceryl mono fatty acid ester, polyoxypropylene glycol mono fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester, polyoxyethylene castor Nonionics such as derivatives, polyoxyethylene fatty acid esters, higher fatty acid glycerin esters, sorbitan fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene block polymers, polyoxyethylene fatty acid amides, alkylol amides, polyoxyethylene alkylamines, etc. Surfactant, alkylamine hydrochloride (eg, dodecylamine hydrochloride, etc.), alkyl quaternary ammonium salt, alkyltrimethyl quaternary ammonium salt (eg, dodecyltrimethylammonium salt, etc.), alkyldimethylbenzylammonium salt, alkylpyridinium salt , Cationic surfactants such as alkylisoquinolinium salts, dialkylmorpholinium salts, benzethonium chloride, polyalkylvinylpyridinium salts, higher fatty acid sodium (Eg, sodium palmitate, etc.), ether carboxylic acid sodium salt (eg, polyoxyethylene lauryl ether sodium carboxylate, etc.), amino acid condensates of higher fatty acids (eg, lauroyl sarcosine sodium, sodium N-lauroyl glutamate, etc.), higher Alkyl sulfonates, higher fatty acid ester sulfonates (eg, lauric acid ester sulfonates), lignin sulfonates (eg, sodium lignin sulfonate), alkyl sulfosuccinates (eg, sodium diheptyl sulfosuccinate) Sodium dioctylsulfosuccinate, sodium dinonylsulfosuccinate, etc.), higher fatty acid amide sulfonates (eg, oleic acid amide sulfonates), dodecylbenzene sulfonate, diisopropylnaphthalene sulfone Acid salt, alkylarylsulfonate formalin condensate, higher alcohol sulfate ester (eg, pentadecan-2-yl sulfate), polyoxyethylene alkyl ether sulfate ester (eg, polyoxyethylene dodecyl ether sodium sulfate) , Polyoxyethylene alkyl phosphate esters (eg, dipolyoxyethylene dodecyl ether phosphate esters), polyoxyethylene alkyl aryl phosphate ester salts, styrene-maleic acid copolymers, alkyl vinyl ether-maleic acid copolymers, etc. Anionic surfactant, N-laurylalanine, N, N, N-trimethylaminopropionic acid, N, N, N-trihydroxyethylaminopropionic acid, N-hexyl-N, N-dimethylaminoacetic acid, 1- (2-carboxye Le) amphoteric surface active agents such as pyridinium betaine and the like. Among these, 1 type (s) or 2 or more types (preferably 1-5 types) are used. The surfactant can be used usually in an amount of about 0.1 to 50% by weight, preferably about 0.1 to 25% by weight, based on the whole preparation.
[0039]
As the binder, for example, dextrin (eg, manufactured by Nissho Chemical Co., Ltd., dextrin ND-S, etc.), sodium salt of carboxymethyl cellulose (eg, manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd., Selogen 5A, Serogen 6A, Selogen 7A, serogen PR, etc.), polycarboxylic acid polymer compounds (eg, Sanyo Chemical Industries, Toxanone GR-30, Toxanone GR-31A, Toxanone GR-50L, Toxanone GR-60L; manufactured by Kao Corporation , Poise 530, poise 532A, etc.), polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, sodium lignin sulfonate, calcium lignin sulfonate, sodium polyacrylate, gum arabic, sodium alginate, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol and the like. The binder can be used usually in an amount of about 0 to 20% by weight based on the whole preparation.
Examples of the thickener include bentonite minerals (eg, high-purity sodium montmorillonite), polyacrylic acid and derivatives thereof, sodium salt of carboxymethyl cellulose (eg, manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd., Selogen 5A, Selogen) 6A, cellogen 7A, cellogen PR, etc.), white carbons, natural sugar derivatives (eg, xanthan gum, guar gum, etc.) and the like are used. The thickener is usually used in an amount of about 0.01 to 10% by weight based on the whole preparation.
[0040]
The content ratio of the water-insoluble or hardly soluble agricultural chemical active ingredient in the composition B of the present invention is suitably about 1 to 90% by weight for emulsions, wettable powders, granulated wettable powders, liquids, aqueous solvents, flowables and the like. About 0.01 to 10% by weight is appropriate for oils, powders, DL type powders, etc., and about 0.05 to 10% by weight for fines, fines F, fines F, granules, etc. Although the degree is appropriate, these concentrations may be appropriately changed depending on the purpose of use. In the case of emulsions, wettable powders, granular wettable powders, liquids, aqueous solvents, flowables and the like, they can be sprayed by appropriately diluting and increasing with water or the like (for example, about 100 to 100,000 times).
The content of copolymer A and / or copolymer B in composition B of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about It is about 10 to 90% by weight.
The mixing ratio of the copolymer A or (and) the copolymer B and the water-insoluble or hardly soluble agricultural chemical active ingredient in the composition B of the present invention is not particularly limited and can be selected from a wide range. Taking into consideration the water solubility of the pesticidal active ingredient, 0.1 to 20 moles, preferably 0.1 to 10, more preferably 0.1 to 20 moles of copolymer A or (and) copolymer B per mole of the pesticidal active ingredient. It is mixed in the range of 0.2 to 5 mol, particularly preferably 1 to 2 mol.
The content of other additives in the composition B of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
The application method can be the same as the method of applying ordinary agrochemicals, for example, aerial spraying, soil spraying, foliage spraying, seedling box spraying, side strip application, seed treatment and the like. For example, when it is applied to paddy fields, it is applied by a method known per se (eg, manual handling, power distribution, etc.).
For example, the amount of herbicide used as an agrochemical active ingredient is different depending on the application scene, application time, application method, target grass species, cultivated crops, etc., but generally the herbicide is about 0.05 per 1 paddy field. About 50 g, preferably about 0.1 to 10 g, about 0.05 to 50 g per field are, preferably about 0.1 to 10 g.
When the composition B of the present invention is applied to paddy field weeds, it is preferably used as a pre-emergence soil treatment or a foliage and soil treatment agent.
[0041]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to examples and test examples below, but these do not limit the present invention.
In the following examples, compound A represents the following.
(1) 2-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl-3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone,
(2) 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol,
(3) ethyl 2-chloro-3- [4- (2-methyl-2-phenylpropoxy) phenyl] propionate,
(4) d-ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate,
(5) Ethyl 6- [N- (2-chlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate,
(6) Ethyl 6- [N- (2-chloro-4-methylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate
(7) d-ethyl 6- [N- (2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate
[0042]
【Example】
Example 1: Tablet
(1) Compound A 10mg
(2) PMB80 500mg
(3) Lactose 70mg
(4) Corn starch 50mg
(5) Soluble starch 7mg
(6) Magnesium stearate 3mg
10 mg of Compound A, 500 mg of PMB80 and 3 mg of magnesium stearate are granulated with 0.07 ml of an aqueous solution of soluble starch (7 mg as soluble starch), then dried and mixed with 70 mg of lactose and 50 mg of corn starch. The mixture is compressed to obtain tablets.
[0043]
Example 2: Coated tablets
(1) Compound A 10mg
(2) PMB80 500mg
(3) Lactose 60mg
(4) Corn starch 35mg
(5) Gelatin 3mg
(6) Magnesium stearate 2mg
A mixture of 10 mg of Compound A, 500 mg of PMB80, 60 mg of lactose and 35 mg of corn starch was granulated through a 1 mm mesh sieve using 0.03 ml of 10% aqueous gelatin solution (3 mg as gelatin), then dried at 40 ° C. and sieved again. The granules thus obtained are mixed with 2 mg of magnesium stearate and compressed. The resulting central tablet is coated with a sugar coating with a water suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablet is polished with beeswax to obtain a coated tablet.
[0044]
Example 3: Injectable composition
(1) Compound A 5mg
(2) PMB80 250mg
(3) Salt 20mg
(4) Distilled water Total volume is 2ml
Compound A (5 mg), PBM80 (250 mg) and sodium chloride (20 mg) are dissolved in distilled water, and water is added to make a total volume of 2 ml. The solution is filtered and filled into 2 ml ampoules under aseptic conditions. The ampoule is sterilized and then sealed to obtain an injection solution.
[0045]
Test Example 1: Effect of PMB on solubility improvement
A compound having a solubility in water of several tens of μg / ml was dissolved in 1 mg / ml in a 5 wt% PMB80 aqueous solution. Furthermore, this 5 wt% PMB80 aqueous solution was freeze-dried and redissolved with distilled water to prepare a PMB80 aqueous solution having a concentration of 5 mg / ml of the compound.
[0046]
Test Example 2: Oral absorption improvement effect by PMB
Male SD rats (6 weeks old) were divided into 3 groups per group. The test group was orally administered 30 mg / kg of the aqueous solution of Test Example 1 as the compound. In the control group, the compound was suspended in an aqueous 0.5% methylcellulose (MC) solution and orally administered as the compound at 30 mg / kg. 3, 5, 10, 15, 30, 60 and 120 minutes after administration, blood was collected from the tail vein, extracted with acetonitrile containing 1% acetic acid, and the drug concentration was quantified by high performance liquid chromatography. Absorption increased.
[0047]
【The invention's effect】
The polymer-containing composition A of the present invention is improved in oral absorption of a pharmaceutical agent that is an active ingredient. In the polymer-containing composition B of the present invention, the water solubility of a water-insoluble or hardly soluble substance as an active ingredient is improved.

Claims (7)

(I) Formula

[However, a is 0.03 to 0.70, b is 0.30 to 0.97, n is an integer of 2 or more, R is H or OR ′ (R ′ represents an alkyl group, an alkenyl group or a phenyl group . A copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine having a number average molecular weight of 5000 or more and a methacrylic acid ester or (and)
(Ii) Formula

[Wherein, X represents — (CH ₂ ) n—O—, — (CH ₂ ) n—O—C (═O) —, —C (═O) —, —O —C (═O) — , —O—, —C (═O) —O—, —C (═O) —NH—, — (CH ₂ ) n—O—C (═O) —NH—, —C ₆ H ₄ —CH _2- , —C ₆ H ₄ —O—, —C ₆ H ₄ —C (═O) —O—, or —C ₆ H ₄ —CH ₂ —O— (wherein n is an integer of 0 to 10) the shown), Y is an alkyleneoxy group having 1 to 6 carbon atoms, also Z represents 2 -O-CO- hydrogen atom or ^R, m is an integer of 0, ^{R 1} is a hydrogen atom or methyl R ² represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a hydroxyalkyl group, and R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different groups, and each represents a hydrogen atom or a hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms. Group or carbon The hydroxy hydrocarbon group of number 1-6 is shown. At least one phosphorylcholine group-containing monomer represented by the formula:

Wherein, W is _{- (CH 2) k -,} - CO-O- (CH 2) k -, - CO-NH- (CH 2) k -, - C 6 H 4 - (CH 2) k- Or —C ₆ H ₄ —CH ₂ —NH— (CH ₂ ) k —. k is an integer of 0 to 4, R ⁹ is a hydrogen atom or a methyl group, R ⁶ is an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms or an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, and R ⁷ and R ⁸ are the same or A different group, which may contain a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms that may contain a halogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an oxygen atom An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing 1 or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing a nitrogen atom is shown. A compound obtained by random copolymerization or alternating copolymerization with at least one silyl group-containing monomer represented by the formula:

[Wherein, W, X, Y, Z, k, m, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are as defined above]. The number average molecular weight in which the respective monomer structural units (c, d) are uniformly distributed is 5,000 to 300,000, and the composition ratio of c and d is 95: 5 to An oral or injectable composition comprising a copolymer having a phospholipid-like structure of 50:50. (1) Drug and (2) (i) Formula

[However, a is 0.03 to 0.70, b is 0.30 to 0.97, n is an integer of 2 or more, R is H or OR ′ (R ′ represents an alkyl group, an alkenyl group or a phenyl group . A copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine having a number average molecular weight of 5000 or more and a methacrylic acid ester or (and)
(Ii) Formula

Wherein, X _{is, - (CH 2) n-} O -, - (CH 2) n-O-C (= O) -, - C (= O) -, - O-C (= O) - , —O—, —C (═O) —O—, —C (═O) —NH—, — (CH ₂ ) n—O—C (═O) —NH—, —C ₆ H ₄ —CH _2- , —C ₆ H ₄ —O—, —C ₆ H ₄ —C (═O) —O—, or —C ₆ H ₄ —CH ₂ —O— (wherein n is an integer of 0 to 10) the shown), Y is an alkyleneoxy group having 1 to 6 carbon atoms, also Z represents 2 -O-CO- hydrogen atom or ^R, m is an integer of 0, ^{R 1} is a hydrogen atom or methyl R ² represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a hydroxyalkyl group, and R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different groups, and each represents a hydrogen atom or a hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms. Base or charcoal It indicates the number of 1 to 6 hydroxy hydrocarbon radical. At least one phosphorylcholine group-containing monomer represented by the formula:

Wherein, W is _{- (CH 2) k -,} - CO-O- (CH 2) k -, - CO-NH- (CH 2) k -, - C 6 H 4 - (CH 2) k- Or —C ₆ H ₄ —CH ₂ —NH— (CH ₂ ) k —. k is an integer of 0 to 4, R ⁹ is a hydrogen atom or a methyl group, R ⁶ is an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms or an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, and R ⁷ and R ⁸ are the same or A different group, which may contain a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms that may contain a halogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an oxygen atom An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing 1 or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing a nitrogen atom is shown. A compound obtained by random copolymerization or alternating copolymerization with at least one silyl group-containing monomer represented by the formula:

[Wherein, W, X, Y, Z, k, m, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are as defined above]. The number average molecular weight in which the respective monomer structural units (c, d) are uniformly distributed is 5,000 to 300,000, and the composition ratio of c and d is 95: 5 to An oral or injectable composition comprising a copolymer having a phospholipid-like structure of 50:50.   The composition according to claim 2, wherein the copolymer is a water-soluble copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphoryl chloride and n-butyl methacrylate.   The composition according to claim 2, comprising 0.01 to 99% by weight of a pharmaceutical agent and 1 to 99.99% by weight of a copolymer based on the whole composition. (1) Water-insoluble or poorly water-soluble substance and (2) (i) formula

[However, a is 0.03 to 0.70, b is 0.30 to 0.97, n is an integer of 2 or more, R is H or OR ′ (R ′ represents an alkyl group, an alkenyl group or a phenyl group . A copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine and a methacrylate ester having a repeating unit represented by formula (II) and having a number average molecular weight of 5000 or more, or (and)
(Ii) Formula

[Wherein, X represents — (CH ₂ ) n—O—, — (CH ₂ ) n—O—C (═O) —, —C (═O) —, —O —C (═O) — , —O—, —C (═O) —O—, —C (═O) —NH—, — (CH ₂ ) n—O—C (═O) —NH—, —C ₆ H ₄ —CH _2- , —C ₆ H ₄ —O—, —C ₆ H ₄ —C (═O) —O—, or —C ₆ H ₄ —CH ₂ —O— (wherein n is an integer of 0 to 10) the shown), Y is an alkyleneoxy group having 1 to 6 carbon atoms, also Z represents 2 -O-CO- hydrogen atom or ^R, m is an integer of 0, ^{R 1} is a hydrogen atom or methyl R ² represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a hydroxyalkyl group, and R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different groups, and each represents a hydrogen atom or a hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms. Group or carbon The hydroxy hydrocarbon group of number 1-6 is shown. At least one phosphorylcholine group-containing monomer represented by the formula:

Wherein, W is _{- (CH 2) k -,} - CO-O- (CH 2) k -, - CO-NH- (CH 2) k -, - C 6 H 4 - (CH 2) k- Or —C ₆ H ₄ —CH ₂ —NH— (CH ₂ ) k —. k is an integer of 0 to 4, R ⁹ is a hydrogen atom or a methyl group, R ⁶ is an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms or an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, and R ⁷ and R ⁸ are the same or A different group, which may contain a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms that may contain a halogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an oxygen atom An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing 1 or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms containing a nitrogen atom is shown. A compound obtained by random copolymerization or alternating copolymerization with at least one silyl group-containing monomer represented by the formula:

[Wherein, W, X, Y, Z, k, m, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are as defined above]. The number average molecular weight in which the respective monomer structural units (c, d) are uniformly distributed is 5,000 to 300,000, and the composition ratio of c and d is 95: 5 to An oral or injectable composition comprising a copolymer having a phospholipid-like structure of 50:50.   The composition according to claim 5, wherein the copolymer is a water-soluble copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphoryl chloride and n-butyl methacrylate. The composition according to claim 5, comprising 0.01 to 99% by weight of a water-insoluble or hardly water-soluble substance and 1 to 99.99% by weight of a copolymer based on the whole composition.