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JP4873352B2 - Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、複素環で置換されたピペラジン - Google Patents
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JP4873352B2 - Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、複素環で置換されたピペラジン - Google Patents

Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、複素環で置換されたピペラジン Download PDF

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Description

（発明の分野）
本発明は、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性を有する、複素環で置換された新規なピペラジン、１種以上のこのようなアンタゴニストを含有する薬学的組成物、ケモカイン活性を有する他の化合物と組み合わせた１種以上のこのようなアンタゴニスト、公知の免疫抑制薬剤（非限定的な例として、メトトレキサート、インターフェロン、シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびＦＴＹ７２０が挙げられる）と組み合わせた１種以上のこのようなアンタゴニスト、このようなアンタゴニストを調製する方法、ならびにＣＸＣＲ３活性を調節するためにこのようなアンタゴニストを使用する方法に関する。本発明はまた、ＣＸＣＲ３が関与する疾患および状態の処置（非限定的な例として、待機的治療、治癒的治療、および予防的治療が挙げられる）のために、このようなＣＸＣＲ３アンタゴニストを使用する方法を開示する。ＣＸＣＲ３が関与する疾患および状態としては、炎症状態（乾癬および炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（多発性硬化症、慢性関節リウマチ）、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および結核様らいが挙げられるが、これらに限定されない。ＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性はまた、腫瘍増殖の抑制、ならびに移植拒絶（例えば、同種移植拒絶および異種移植拒絶）のための治療として、指標とされている。
（発明の背景）
ケモカインは、炎症において産生され、そして白血球の漸増を調節する、サイトカインのファミリーを構成する（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．ら．，Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５５：９７−１７９（１９９４）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏ．，５７：８２７−８７２（１９９５）；およびＳｃｈａｌｌ，Ｔ．Ｊ．およびＫ．Ｂ．Ｂａｃｏｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，６：８６５−８７３（１９９４））。ケモカインは、血液の有形成分（赤血球以外）（白血球（例えば、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球）、肥満細胞、ならびにリンパ球（例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞）が挙げられる）の化学走性を選択的に誘導し得る。化学走性を刺激することに加えて、他の変化（細胞の形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオンの濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の一時的な上昇、顆粒エキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、生物活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の形成、および白血球の活性化に関連する呼吸バーストが挙げられる）が、応答性細胞において、ケモカインによって選択的に誘導され得る。従って、ケモカインは、炎症応答の初期のトリガーであり、炎症媒介物質の放出、化学走性および血管外遊出を、感染または炎症の部位に引き起こす。
ケモカインは、一次構造が関連しており、そして４つの保存システイン（これらは、ジスルフィド結合を形成する）を共有する。この保存システインモチーフに基づいて、このファミリーは、異なる種類に分割され得る。これらの種類は、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン（α−ケモカイン）（これらのケモカインにおいて、最初の２つの保存システインが、介在残基により分離されている）（例えば、ＩＬ−８、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、Ｉ−ＴＡＣ、ＰＦ４、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯδ、ＮＡＰ−２、ＮＡＰ−４）、ならびにＣ−Ｃケモカイン（β−ケモカイン）（これらのケモカインにおいて、最初の２つの保存システインは、隣接する残基である）（例えば、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、Ｉ−３０９）を含む（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．およびＤａｈｉｎｄｅｎ，Ｃ．Ａ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，１５：１２７−１３３（１９９４））。ほとんどのＣＸＣ−ケモカインは、好中球白血球を誘引する。例えば、ＣＸＣ−ケモカインであるインターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＧＲＯアルファ（ＧＲＯα）、および好中球活性化ペプチド２（ＮＡＰ−２）は、好中球の強力な化学誘引物質であり、かつ活性化因子である。Ｍｉｇ（γインターフェロンにより誘導されるモノカイン）およびＩＰ−１０（インターフェロン−γを誘導可能な１０ｋＤａのタンパク質）と称されるＣＸＣ−ケモカインは、活性化された末梢血のリンパ球の化学走性を誘導する際に、特に活性である。
ＣＣ−ケモカインは、一般に、選択性が低く、そして種々の白血球の細胞型（単球、好酸球、好塩基球、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞が挙げられる）を誘引し得る。ヒト単球走化性タンパク質１〜３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３）、ランテス（ＲＡＮＴＥＳ：Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｏｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｍａｌ Ｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、ならびにマクロファージ炎症タンパク１αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βなどのＣＣ−ケモカインは、単球またはリンパ球の化学誘引物質およびアクチベーターとして特徴付けられているが、好中球についての化学誘引物質ではないようである。
ＣＸＣ−ケモカインＩＰ−１０およびＭｉｇに結合するケモカインレセプターはクローニングされ、特徴付けられ（Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｍ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８４：９６３−９６９（１９９６））、そして、ＣＸＣＲ３と命名されている。ＣＸＣＲ３は、７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役レセプターであり、活性化Ｔ細胞、選択的にヒトＴｈ１細胞において限定的に発現されていることが示されている。その適切なリガンドが結合する際に、ケモカインレセプターは、その共役Ｇタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を急速に増大させる。
このＣＸＣＲ３レセプターは、ＩＰ−１０およびＭｉｇに対する応答における、Ｃａ２＋（カルシウムイオン）動員および走性に介在するものである。ＣＸＣＲ３発現細胞は、ＣＸＣ−ケモカインであるＩＬ−８、ＧＲＯa、ＮＡＰ−２、ＧＣＰ−２（顆粒球走化タンパク質−２）、ＥＮＡ７８（上皮由来好中球活性化ペプチド７８）、ＰＦ４（血小板第４因子）、またはＣＣ−ケモカイン、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＩＰ−ｌa、ＭＩＰ−１β、ランテス、Ｉ３０９、エオタキシンまたはリンホタクチンに対しては有意な応答を示さない。さらに、ＣＸＣＲ３に対する第３のリガンドであるインターフェロン誘導Ｔ細胞α化学誘引物質（Ｉ−ＴＡＣ；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｔ ｃｅｌｌ Ａｌｐｈａ Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ）は、高い親和性をもってそのレセプターに結合し、機能的応答を介在することが見出されている（Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））。
活性Ｔリンパ球におけるヒトＣＸＣＲ３の限定的な発現およびＣＸＣＲ３のリガンド選択性は、注目すべきことである。このヒトレセプターは、ＩＬ−２活性化Ｔリンパ球において非常によく発現しているが、休止Ｔリンパ球、単球、または顆粒球においては検出されない（Ｑｉｎ，Ｓ．ら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１：７４６−７５４（１９９８））。レセプター分布についてさらに研究することによって、次のことが示される。すなわち、ＣＤ２０＋（Ｂ）細胞およびＣＤ５６＋（ＮＫ）細胞の一部もＣＸＣＲ３を発現するものの、そのレセプターを発現するのは、そのほとんどが、ＣＤ３＋細胞であり、それまでの活性化と一致した表現型であるＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＯ＋およびＣＤ４５ＲＡｌｏｗである細胞を含む。活性化Ｔリンパ球における選択的な発現は興味深いものである。なぜならば、リンパ球を誘引することが報告されているケモカイン（例えば、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１a、ＭＩＰ−１b、ランテス）に対する他のレセプターはまた、顆粒球（例えば、好中球、好酸球および好塩基球）ならびに単球によって発現されているからである。これらの結果によって示唆されることは、そのＣＸＣＲ３レセプターは、エフェクターＴ細胞の選択的補充に関与しているということである。
ＣＸＣＲ３は、通常とは違うＣＸＣ−ケモカインを認識し、これらは、ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣと示される。これらは、ＩＬ−８や好中球に対する強力な化学誘引物質である他のＣＸＣ−ケモカインとは対照的に、ＣＸＣサブファミリーに属し、そのＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣの主要な標的は、リンパ球であり、特に、エフェクター細胞（例えば、活性化Ｔリンパ球または刺激Ｔリンパ球ならびにナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）である（Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら．，Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：１８０９０−１８１４（１９９３）；Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：３８７７−３８８８（１９９５）；Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））（ＮＫ細胞は、巨大顆粒球系リンパ球であり、抗原認識のための特異的なＴ細胞レセプターを欠いているものの、腫瘍細胞およびウイルス感染細胞のような細胞に対する細胞溶解活性を保持している）。一貫して、ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣは、好中球走性を効果的に誘導するそのＣＸＣ−ケモカインにおける必須結合エピトープであるＥＬＲモチーフを欠いている（Ｃｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ，Ｉ．ら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：２３１２８−２３１３４（１９９１）；Ｈｅｂｅｒｔ，Ｃ．Ａ．ら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：１８９８９−１８９９４（１９９１）；ならびにＣｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ，１．ら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：３５７４−３５７７（１９９３））。さらに、組換えヒトＭｉｇおよび組換えヒトＩＰ−１０の双方とも、腫瘍浸潤リンパ球（ｔｕｍｏｒ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ；ＴＩＬ）におけるカルシウム流を誘導することが報告されている（Ｌｉａｏ，Ｆ．ら．，Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，１８２：１３０１−１３１４（１９９５））。ＩＰ−１０は、インビトロで単球について走性を誘導することが報告されているものの（Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：１８０９−１８１４（１９９３）、その原因であるレセプターはいまだ同定されていない）、ヒトのＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣは、非常に選択的であり、このような効果を示さない（Ｌｉａｏ，Ｆ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１３０１−１３１４（１９９５）；Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））。ＩＰ−１０発現は、炎症状態（例えば、乾癬，固定薬疹，皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい）にある種々の組織、ならびに腫瘍および動物モデル（実験系における急性糸球体腎炎およびアレルギー性脳脊髄炎）において誘導されている。ＩＰ−１０は、Ｔ細胞依存的であるインビボにおける強力な抗腫瘍性効果を有し、インビボにおける新脈管形成のインヒビターであることが報告されており、インビトロでのＮＫ細胞における走性および脱顆粒を誘導し得、これによって、（例えば、腫瘍細胞の消滅における）ＮＫ細胞動員および脱顆粒のメディエーターとしての役割が示唆される（Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ａｎｄ Ｐ．Ｌｅｄｅｒ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７８：１０５７−１０６５（１９９３）；Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：２１９−２３１（１９９５）；Ａｎｇｉｏｌｉｌｌｏ，Ａ．Ｌ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１５５−１６２（１９９５）； Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：３８７７−３８８８（１９９５））。ＩＰ−１０，ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣの発現パターンもまた、次の点で他のＣＸＣケモカインのそれとは区別されるものである。すなわち、その各々の発現は、インターフェロン−γ（ＩＦＮδ）によって誘導されるが、ＩＬ−８の発現は、ＩＦＮσによってダウンレギュレートされるのである（Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ら．，Ｎａｔｕｒｅ，３１５：６７２−６７６（１９８５）；Ｆａｒｂｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：５２３８−５２４２（１９９０）； Ｆａｒｂｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９２（１）：２２３−２３０（１９９３），Ｌｉａｏ，Ｆ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１３０１−１３１４（１９９５）；Ｓｅｉｔｚ，Ｍ．ら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８７：４６３−４６９（１９９１）；Ｇａｌｙ，Ａ．Ｈ．Ｍ．ａｎｄ Ｈ．Ｓｐｉｔｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：３８２３−３８３０（１９９１）；Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７ ：２００９−２０２１（１９９８））。
ケモカインは、リンパ球の補充のための念願のメディエーターとして認識されている。数個のＣＣ−ケモカインが、リンパ球走性を誘導することが見出されているが（Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｐ．ら．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，８：１０５５−１０６０（１９９４））、これらはまた、顆粒球においても単球においても活性である（Ｕｇｕｃｃｉｏｎｉ，Ｍ．ら．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２５：６４−６８（１９９５）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．ａｎｄ Ｃ．Ａ．Ｄａｈｉｎｄｅｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１５：１２７−１３３（１９９４））。このような状況は、ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣにとっては違うものであって、そのＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣは、活性化リンパ球およびＮＫ細胞を含むリンパ球に対して選択的に作用し、かつ他のケモカインが認識せず選択的な発現パターンを提示するレセプターとしてのＣＸＣＲ３に結合するのである。
これらの観察された事実に鑑みて、炎症による病変部（例えば、遅延型過敏性応答、ウイルス感染部位、およびある種の腫瘍）における特徴的な浸潤形成は、ＣＸＣＲ３が介在する過程であり、ＣＸＣＲ３発現によって調節されていると結論付けられるのが妥当である。リンパ球、特に、Ｔリンパ球は、活性化の結果としてＣＸＣＲ３レセプターを保持するために、インターフェロン−γによって局所的に誘導されるＩＰ−１０、Ｍｉｇおよび／またはＩ−ＴＡＣによって、炎症による病変部、感染部および／または腫瘍に補充され得る。したがって、ＣＸＣＲ３は、リンパ球、特に、活性Ｔリンパ球または刺激Ｔリンパ球のようなエフェクター細胞の選択的な補充という役割を担う。よって、活性化されエフェクターとなったＴ細胞は、移植片拒絶反応、炎症、慢性関節リウマチ，多発性硬化症，炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）および乾癬といった多くの疾患状態に関係しているのである。したがって、ＣＸＣＲ３は、新規治療の開発のための有望な標的であることを示している。
特許文献１（出願人：Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ；公開：１９９３年５月２７日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
を有する、フィブリノーゲン依存性血小板凝集のインヒビターとしてのピペリジン酢酸を開示する。
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
特許文献２（出願人：Ｊ．Ｕｒｉａｃｈ ＆ ＣＩＡ．Ｓ．Ａ．；公開：１９９９年４月２９日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
を有する、血小板凝集インヒビターとしてのピペラジンを開示する。
特許文献３（出願人：Ｈａｎｃｏｃｋら；公開：２００２年２月１４日）を参照のこと。これは、移植拒絶を処置する方法を開示する。
特許文献４（出願人：Ｒｅｎｏｖａｒ，Ｉｎｃ．；公開：２００３年１１月２７日）を参照のこと。この公報は、ケモカイン、例えば、尿中のＣＸＣＲ３およびＣＣＬケモカインの検出によって臓器移植拒絶反応を診断および予測する方法を開示する。
特許文献５（出願人：Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．；公開：２００３年１０月９日）を参照のこと。この公報は、ＣＸＣＲ３リガンドをスクリーニングする方法、および生物学的サンプル中のＣＸＣＲ３リガンドの発現量を検出することによってＩＩ型糖尿病の診断方法を開示する。
特許文献６（出願人：Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；公開：２００２年１０月３１日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
を有する、ＣＸＣＲ３アンタゴニストとしてのイミダゾリジン化合物およびその使用を開示する。
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
特許文献７（出願人：Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；公開：２００３年１２月１１日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
を有する、ＣＸＣＲ３アンタゴニストとしてのイミダゾリウム（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ）化合物を開示する。
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
特許文献８（出願人：Ｍｅｄｉｎａ ｅｔ ａｌ；公開：２００３年３月２０日）および関連の特許文献９（（出願人：Ｍｅｄｉｎａら；公開：２００４年９月２１日）を参照のこと。これらは、
以下の式
を有する、ＣＸＣＲ３活性を備えた化合物を開示する。
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
特許文献１０（出願人：ＭａｃＣｏｓｓら；発行：２０００年９月６日）を参照のこと。これは、以下の式：
を有する、ケモカインレセプター調節因子として有用な化合物を開示する。
特許文献１１（出願人：ＣＥＬＬＴＥＣＨ Ｒ＆ Ｄ ｌｉｍｉｔｅｄ；公開：２００３年８月２８日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
を有する、炎症性疾患の処置のためのケモカインレセプターインヒビターとして有用な化合物を開示する。
特許文献１２、特許文献１３、および特許文献１４（出願人：ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｒ ＆ Ｄ；公開：２００４年２月１９日）を参照のこと。これらの公報は、以下の式：
を有する、自己免疫疾患を調節するための、ピリジン誘導体、その調製方法、およびその使用法を開示する。ここで、上式において、Ｒ３は、フェニル基、または５員または６員の芳香環であって１以上の窒素化合物を有するものである。
国際公開第９３／１００９１号パンフレット 国際公開第９９／２０６０６号パンフレット 米国特許出願公開第２００２／００１８７７６号明細書 国際公開第０３／０９８１８５号パンフレット 国際公開第０３／０８２３３５号パンフレット 国際公開第０２／０８５８６１号パンフレット 国際公開第０３／１０１９７０号パンフレット 米国特許出願公開第２００３／００５５０５４号明細書 米国特許第６７９４３７９号明細書 米国特許第６，１２４，３１９号明細書 国際公開第０３／０７０２４２号パンフレット 国際公開第０４／０７４２８７号パンフレット 国際公開第０４／０７４２７３号パンフレット 国際公開第０４／７４２７８号パンフレット
ＣＸＣＲ３活性を調節することができる化合物の必要性が存在する。例えば、炎症状態（乾癬および炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（多発性硬化症、慢性関節リウマチ）および移植拒絶（例えば、同種移植片拒絶反応および異種移植片拒絶反応）ならびに感染性疾患、癌および腫瘍、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および結核様らいのようなＣＸＣＲ３が関連する疾患および状態に対する新規の処置および治療の必要性が存在する。
ＣＸＣＲ３が関連する疾患および症状の１以上の症状の処置、予防または回復を行う方法の必要性が存在する。本明細書中で提供される化合物を使用するＣＸＣＲ３活性を調節するための方法に対する必要性が存在する。
（発明の要旨）
多くの実施形態において、本発明は、式１：
に示される一般構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示し、式１において、
Ｇは、ヘテロアリール環またはヘテロシクレニル環の一部として少なくとも１つの−Ｃ＝Ｎ−部分を含む、５員のヘテロアリール環またはヘテロシクレニル環を表し、該ヘテロアリール環またはヘテロシクレニル環は、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ２）からなる群より選択される１つ以上の部分を、該環上に必要に応じてさらに含み、該部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して選択され、さらに、このヘテロアリール環またはヘテロシクレニル環は、（ｉ）非置換であるか、または（ｉｉ）１つ以上の環炭素原子上で１つ以上のＲ９置換基で必要に応じて独立して置換されるか、もしくは１つ以上の環窒素原子上で１つ以上のＲ８置換基で必要に応じて独立して置換されるかのいずれかであり得、ここで、これらのＲ８置換基およびＲ９置換基は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ３部分およびＲ６部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２および−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ８部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、または−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ１１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキサミド、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ１２部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
環Ｄは、５〜９員の、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、アリール環、０〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環であり、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択され、ここで、環Ｄは、非置換であるか、または独立して選択される１〜５個のＲ２０部分で必要に応じて置換され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択されるか；あるいは２つのＲ２０部分が、一緒に連結して、５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環は、環Ｄに縮合し、そしてこの縮合環は、０〜４個のＲ２１部分で必要に応じて置換され；
Ｒ２１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択され；
Ｙは、共有結合、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＯ−、−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１３）ｒ−、−Ｃ（＝ＮＲ３０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０）−、ＣＨ−ヘテロアリール−、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）−および−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択されるか；あるいはＹは、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルであり、このシクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルは、環Ｄと縮合し；
Ｒ１３部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＨ、ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択され；
Ｒ３０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−シクロアルキルアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
各ｑは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、１〜５から選択され；そして
ｒは、１〜４であり；
ただし、いずれの環においても、２つの隣接する二重結合が存在せず、そして窒素が２つのアルキル基により置換される場合、これらの２つのアルキル基は、必要に応じて、互いに連結して、環を形成し得る。
別の実施形態において、本発明は、式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示し、式１において：
Ｇは、ヘテロアリール環またはヘテロシクレニル環の一部として少なくとも１つの−Ｃ＝Ｎ−部分を含む、５員のヘテロアリール環またはヘテロシクレニル環を表し、該ヘテロアリール環またはヘテロシクレニル環は、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ２）からなる群より選択される１つ以上の部分を、該環上に必要に応じてさらに含み、該部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して選択され、さらに、このヘテロアリール環またはヘテロシクレニル環は、（ｉ）非置換であるか、または（ｉｉ）１つ以上の環炭素原子上で１つ以上のＲ９置換基で必要に応じて独立して置換されるか、もしくは１つ以上の環窒素原子上で１つ以上のＲ８置換基で必要に応じて独立して置換されるかのいずれかであり得、ここで、これらのＲ８置換基およびＲ９置換基は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ３部分およびＲ６部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２および−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ８部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、または−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ１１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキサミド、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ１２部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
環Ｄは、５〜９員の、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、アリール環、０〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環であり、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択され、ここで、環Ｄは、非置換であるか、または独立して選択される１〜５個のＲ２０部分で必要に応じて置換され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択されるか；あるいは２つのＲ２０部分が、一緒に連結して、５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環を形成し、ここで、この５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロアリール環は、環Ｄに縮合し、そしてこの縮合環は、０〜４個のＲ２１部分で必要に応じて置換され；
Ｒ２１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択され；
Ｙは、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＯ−、−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０）−、ＣＨ−ヘテロアリール−、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）−および−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択されるか；あるいはＹは、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルであり、ここで、このシクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルは、環Ｄと縮合し；
Ｒ１３部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＨ、ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択され；
Ｒ３０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
各ｑは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、１〜５から選択され；そして
ｒは、１〜４であり；
ただし、いずれの環においても、２つの隣接する二重結合が存在せず、そして窒素が２つのアルキル基により置換される場合、該２つのアルキル基は、必要に応じて、互いに接合して、環を形成し得る。
用語「Ｇは、少なくとも１つの−Ｃ＝Ｎ−部分を含む５員のヘテロアリール環またはヘテロシクレニル環を表す」とは、Ｇが、非限定的な様式で、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾールなどの部分を表すことを意味する。これらの部分は、環炭素上で１つ以上の上記のようなＲ９基で必要に応じて置換され得るか、または環窒素上で１つ以上の上記のようなＲ８基で必要に応じて置換され得る。
本発明はまた、式：
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物を提供する。１つの実施形態において、薬学的に受容可能な塩とは、この化合物のメシレート塩である。
本発明のさらなる特徴は、活性成分として少なくとも１種の式１の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に含有する、薬学的組成物である。
本発明は、式１の化合物を調製する方法、および疾患を処置するための方法（例えば、特定の疾患および状態（例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症）、移植拒絶（例えば、同種移植拒絶、異種移植拒絶）、眼の炎症またはドライアイ、感染性疾患および腫瘍）の処置（例えば、待機的治療、治癒的治療、予防的治療））を提供する。本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカインにより媒介される疾患の処置を必要とする患者において、ＣＸＣＲ３ケモカインにより媒介される疾患を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
本発明は、疾患を処置する方法（例えば、特定の疾患および状態（例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症）、移植拒絶（例えば、同種移植拒絶、異種移植拒絶）、感染性疾患、ならびに癌および腫瘍、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症またはドライアイ、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および結核様らい）の処置（例えば、待機的治療、治癒的治療、予防的治療））を提供する。この方法は、（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質（例えば、シクロスポリンおよびメトトレキサート）；ステロイド（グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）などのコルチコステロイドが挙げられる）；ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼ（ＴＡＣＥ）インヒビター、ＭＭＰインヒビター、サイトカインインヒビター、糖質コルチコイド、他のケモカインインヒビター（例えば、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５）、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
本発明はまた、炎症応答の調節（阻害または促進）を必要とする患者において、炎症応答を調節する方法を提供する。この方法は、哺乳動物のＣＸＣＲ３機能の阻害または促進を必要とする個体において、ＣＸＣＲ３の機能を阻害または促進する、治療有効量の化合物（例えば、有機低分子）を投与する工程を包含する。Ｔ細胞により媒介される化学走性の処置または遮断を必要とする患者において、Ｔ細胞により媒介される化学走性を阻害または遮断する方法もまた、開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、Ｔ細胞レセプター指向性治療（例えば、抗ＣＤ３抗体）、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
移植拒絶の処置を必要とする患者において、移植拒絶を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
移植拒絶の処置を必要とする患者において、移植拒絶を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、β−インターフェロン、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ミコフェノレート（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）β−インターフェロン、グラチラマーアセテート（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトザントロン、ＶＬＡ−４インヒビター、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２インヒビター、およびＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン（β−ｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト（ｅｔｏｎｅｒｃｅｐｔ）、およびインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬剤、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビター、ならびに慢性関節リウマチの処置のために指標されている他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
乾癬の処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡ化合物およびビタミンＤ化合物、ならびにフマレートからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、シェーグレン症候群が挙げられる）またはドライアイの処置を必要とする患者において、目の炎症またはドライアイを処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、およびシェーグレン症候群が挙げられる）、結核様らいならびに癌からなる群より選択される疾患を、このような疾患の処置を必要とする患者において処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
本発明はまた、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎ならびに癌からなる群より選択される疾患を、このような疾患の処置を必要とする患者において処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される用語は、その元の意味を有し、そしてこのような用語の意味は、その各々の出現において独立している。それにもかかわらず、他に言及される場合を除いて、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を記載するために、交換可能に使用され得る。これらの定義は、他に示されない限り、ある用語が単独で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」と、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分とに適用される。
上記および本明細書全体にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「アシル」とは、種々の基が本明細書中に記載されるような、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）基、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）基、アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）基、アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）基、シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基、シクロアルケニル−Ｃ（＝Ｏ）基、またはシクロアルキニル−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。親部分への結合は、カルボニル炭素原子を介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味する。アルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換され得、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的な例としては、エステルが挙げられる）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル（非限定的な例としては、アルデヒドが挙げられる）、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル））、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（すなわち、−ＣＯ２ＮＨ２）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ））ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルホニル尿素（非限定的な例としては、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルが挙げられる）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルキル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもこれらの組み合わせであってもよく、そして鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換され得、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的な例としては、エステルが挙げられる）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル））、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、アミジニル、ヒドラジジル、ヒドロキサメート、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル））、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（すなわち、−ＣＯ２ＮＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、ｔｈｉｏ、アルキルチオ、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルホニル尿素（非限定的な例としては、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルが挙げられる）およびＯＳｉ（アルキル）３からなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル基が先に記載されたとおりであり、そして親部分への結合がヘテロアリール基を介する、アルキル−ヘテロアリール基を意味する。
「アルキルアミノ」とは、窒素上の水素原子のうちの１つ以上が、上で定義されたようなアルキル基によって置き換えられている、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。親への結合は、窒素を介する。
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが、本明細書中に記載されるとおりである、アルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを介する。
「アルキルチオ」とは、アルキル基が本明細書中に記載されるとおりである、アルキル−Ｓ基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アルキルチオカルボキシ」とは、アルキル−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、カルボキシを介する。
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介する。
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。アルキニル基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換され得、各置換基は、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群より独立して選択される。
「アルコキシ」とは、アルキル基が先に記載されたとおりである、アルキル−Ｏ基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヘプトキシおよびメチルヒドロキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アミノアルキル」とは、アルキルが先に定義されたとおりである、アミン−アルキル基を意味する。好ましいアミノアルキルは、低級アルキルを含む。適切なアミノアルキル基の非限定的な例としては、アミノメチルおよび２−ジメチルアミノ−２−エチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
「アミジニル」とは、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨＲ基を意味する。Ｒ基は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、エステル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、および−ＮＨアルキルとして定義される。親部分への結合は、炭素を介する。
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、アリール基に結合した低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
「アラルケニル」とは、アリールおよびアルケニルが先に記載されたとおりである、アリール−アルケニル基を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
「アラルキルチオ」とは、アラルキル基が先に記載されたとおりである、アラルキル−Ｓ基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アラルコキシ」とは、アラルキル基が上に記載されたとおりである、アラルキル−Ｏ基を意味する。親部分への結合は、酸素基を介する。
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アロイル」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
「アリール」（時々、「Ａｒ」と略して書かれる）とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「アリールオキシ」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｏ基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）２基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
「アリールスルフィニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
「アリールチオ」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｓ基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
「カルボキシアルキル」とは、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を意味する。親部分への結合は、カルボキシを介する。
カルバメートおよび尿素置換基は、酸素と窒素とのそれぞれがアミドに隣接している基をいう。代表的なカルバメート置換基および尿素置換基としては、
が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましい。シクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして上で定義されたとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして上で定義されたとおりである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。用語「シクロアルケニル」は、シクロブテンジオン、シクロペンテノン、シクロペンテンジオンなどのような部分を、さらに意味する。
「ハロゲン」（またはハロ）とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素および臭素である。
「ハロアルキル」とは、アルキル上の１つ以上の水素原子が、上で定義されたようなハロ基によって置き換えられている、上で定義されたようなアルキルを意味する。非限定的な例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロプロピルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、これらの環原子のうちの１つ以上が、単独または組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロアリールの語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
「ヘテロシクレニル」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、これらの環原子のうちの１つ以上は、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、部分的に不飽和の単環式環系または部分的に不飽和の多環式環系を意味する。好ましいヘテロシクレニルは、約５個〜約６個の環原子および１個〜３個の二重結合を含む。好ましいヘテロシクレニルはまた、その環の一部として、少なくとも１つの−Ｃ＝Ｎを含む。「ヘテロシクレニル」は、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロシクレニルの語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロシクレニルの非限定的な例としては、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾールなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、この環系の原子のうちの１つ以上が、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味する。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、この環系の原子のうちの１つ以上が、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子）であり、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、環系もまた含まれる。隣接する酸素原子および／または硫黄原子は、この環系に存在しない。適切な単環式アザ複素環式（すなわち、アザヘテロシクリル）基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、ジヒドロ−２−ピロリニル、ジヒドロ−３−ピロリニル、ジヒドロ−２−イミダゾリニル、ジヒドロ−２−ピラゾリニル、ジヒドロ−４，５−トリアゾリルなどが挙げられる。適切なオキサ複素環式（すなわち、オキサヘテロシクリル）基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサ複素環式基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チア複素環式（すなわち、チアヘテロシクリル）環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−（３−イル）メチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリールおよびアルケニルが先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−アルケニル基を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが先に定義されたとおりである、ＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
「ヒドロキサメート」とは、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−基を意味する。親部分への結合は、酸素基を介する。
「環系置換基」とは、芳香族環系または非芳香族環系に結合する置換基であって、例えば、この環系上の利用可能な水素を置き換える、置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的な例としては、エステルが挙げられる）、シアノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル（非限定的な例としては、アルデヒドが挙げられる）、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−アミジノ、ヒドラジド、ヒドロキサメート、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（すなわち、−ＣＯ２ＮＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、チオ、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルホニル尿素（非限定的な例としては、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルが挙げられる）およびＯＳｉ（アルキル）３からなる群より独立して選択される。
「スピロアルキル」とは、アルキル基の２つの炭素原子が、親分子基の１つの炭素原子に結合し、これによって、３個〜１１個の原子の炭素環式環または複素環式環を形成している、アルキレン基を意味する。代表的な構造としては、例えば、
が挙げられる。
本発明のスピロアルキル基は、１個以上の環系置換基によって必要に応じて置換され得、ここで、「環系置換基」は、本明細書中で定義されるとおりである。
「環系置換基」はまた、３個〜７個の環原子（これらの環原子のうちの１個または２個は、ヘテロ原子であり得る）の環式環であって、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環上の２つの環水素原子を同時に置換することによって、これらのアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環に結合する、環式環を意味する。非限定的な例としては、
などが挙げられる。
用語「必要に応じて置換された」とは、特定された基、ラジカルまたは部分での、利用可能な位置での必要に応じた置換を意味する。
化合物中の部分（非限定的な例としては、置換基、基または環が挙げられる）の数に関して、他に規定されない限り、語句「１つ以上」または「少なくとも１つ」は、化学的に許容される限り多くの部分が存在し得ることを意味し、そしてこのような部分の最大数の決定は、充分に、当業者の知識の範囲内である。好ましくは、１個〜３個の置換基が存在するか、またはより好ましくは、１個〜２個の置換基が存在し、少なくとも１つが、パラ位に存在する。
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含有する製品、および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じるあらゆる製品を包含することを意図される。
結合としての直線
は、一般に、可能な異性体の混合物またはいずれかを示す。非限定的な例としては、（Ｒ）−立体化学および（Ｓ）−立体化学を含むものが挙げられる。例えば、
は、
との両方を含むことを意味する。
破線
は、任意の結合を表す。
例えば、
のように、環系内に引かれた線は、示される線（結合）が、置換可能な環原子（非限定的な例としては、炭素環原子、窒素環原子および硫黄環原子が挙げられる）の任意のものに結合し得ることを示す。
当該分野において周知であるように、特定の原子から引かれる結合であって、この結合の末端にいずれの部分も記載されていない結合は、他に言及されない限り、この結合を介してその原子に結合するメチル基を示す。例えば、
は、
を表す。
本明細書中の文章、スキーム、実施例、構造式、および任意の表において、満たされていない原子価を有するあらゆるヘテロ原子は、その原子価を満足するために、水素原子を有するとみなされることにもまた、留意すべきである。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、被験体に投与されると代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学転換を起こして、式１の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を与える、薬物前駆体である化合物を記載する。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）第１４巻（Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ）、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらの両方が、本明細書中に参考として援用される。
「代謝抱合体（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）」（例えば、式１の化合物の可逆的転換を起こし得るクルクロニドおよびスルフェート）は、本願において企図される。
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＸＣＲ３を拮抗し、これによって、適切な患者において望ましい治療効果を生じるために有効な、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「患者」は、ヒトと動物との両方を含む。
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合には、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）が関与する。特定の例において、溶媒和物は、例えば、溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒と単離可能な溶媒との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである、溶媒和物である。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、そして本発明の範囲内に含まれることが意図される。
式１の化合物は、塩を形成し、これらの塩もまた、本発明の範囲内である。本明細書における式１の化合物に対する言及は、他に示されない限り、これらの化合物の塩に対する言及を包含することが理解される。用語「塩」とは、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩をいう。さらに、式１の化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）と、酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない）との両方を含む場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、そして本明細書中で使用される場合の用語「塩」に包含される。薬学的に受容可能な塩（非限定的な例としては、非毒性の塩、生理学的に受容可能な塩が挙げられる）が好ましいが、他の塩もまた、有用である。式１の化合物の塩は、例えば、式１の化合物を、ある量（例えば、当量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿する媒体、または水性媒体の後に凍結乾燥）中で反応させることによって、形成され得る。塩基性（または酸性）の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩のために適切であると一般的に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）-３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１によって議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしてもまた公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩）が挙げられる。塩基性窒素を含む基は、低級アルキルハロゲン化物（非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの、塩化物、臭化物、およびヨウ化物が挙げられる）、ジアルキルスルフェート（非限定的な例としては、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミルが挙げられる）、長鎖ハロゲン化物（非限定的な例としては、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物が挙げられる）、アラルキルハロゲン化物（非限定的な例としては、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルが挙げられる）などの試薬を用いて、四級化され得る。
全てのこのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的で、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシル基のエステル化により得られるカルボン酸エステル（ここで、このエステル分類のカルボン酸の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルであって、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで置換されているフェニル）から選択される）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルならびに（５）モノホスホン酸エステル、ジホスホン酸エステルまたはトリホスホン酸エステル。ホスホン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体によってか、あるいは２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化され得る。
式１の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。このような全ての互変異性体形態は、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）は、本発明の範囲内であると企図される。これらの立体異性体は、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得、エナンチオマー形態（これらは、不斉炭素の非存在下でさえも存在し得る）、ラセミ形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が挙げられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくても、例えばラセミ体として混合されても、他の全ての立体異性体と混合されても、他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるような、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに、等しく適用されることが意図される。
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたって、満たされていない原子価を有するあらゆる式、化合物、部分または化学的図示は、その文脈が結合を示さない限り、その原子価を満足させるために、水素原子を有すると仮定されることもまた、留意されるべきである。
１つの実施形態において、本発明は、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性を有する式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を開示し、種々の定義は、上に提供されている。
本発明の別の実施形態において、Ｇは、ジヒドロイミダゾール環、イミダゾール環、ジヒドロオキサゾール環、オキサゾール環、ジヒドロオキサジアゾール環、オキサジアゾール環、トリアゾール環、またはテトラゾール環を表す。
本発明の別の実施形態において、環Ｇは、
からなる群より選択され、ここで、
は、単結合または二重結合である。
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＮおよび−Ｆからなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、および−Ｃ（＝Ｏ）−アリール−ハロゲンからなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、または−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３０）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ３０からなる群より独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３０）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ３０からなる群より独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＯＨ、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル−ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、＝Ｓおよび＝Ｏからなる群より独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル−ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル−アルキル、および−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルからなる群より独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ３、＝Ｓおよび＝Ｏからなる群より独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、および−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１０は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、そしてｍは、０〜２である。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｈまたは−ＣＨ３である。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＮおよび−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、環Ｄの環原子は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳであり、そして０〜４個のＲ２０部分により置換される。
本発明の別の実施形態において、環Ｄの環原子は、独立して、ＣまたはＮであり、そして０〜４個のＲ２０部分により置換される。
本発明の別の実施形態において、環Ｄは、５員〜６員の、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロシクリル環であり、そして０〜４個のＲ２０部分により置換される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、２つのＲ２０部分は、一緒に連結して、５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環が、環Ｄに縮合しており、そして該縮合環が、必要に応じて、０〜４個のＲ２１部分で置換される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
からなる群より独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
からなる群より独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ２１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｙは、−（ＣＨＲ１３）ｒ−、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｙは、−（ＣＨＲ１３）ｒ−、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２−フェニル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル−からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、ｍは、０〜２である。
本発明の別の実施形態において、ｎは、０〜２である。
本発明の別の実施形態において、ｑは、１または２である。
本発明の別の実施形態において、ｒは、１または２である。
本発明の別の実施形態において、環Ｇは、
からなる群より選択され、
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２からなる群より選択され；
Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３０）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ３０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択され；
環Ｄは、５員〜６員の、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロシクリル環であり、そして０〜４個のＲ２０部分により置換され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、
、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択されるか；あるいは、２つのＲ２０部分は、一緒に連結して、５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環が、環Ｄに縮合しており、そして該縮合環が、必要に応じて、０〜４個のＲ２１部分で置換され；
Ｒ２１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２−フェニル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル−からなる群より選択され；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｑは、１または２であり；そして
ｒは、１または２である。
本発明の別の実施形態において、環Ｇは、
からなる群より選択され、
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３０）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ３０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択され；
環Ｄは、５員〜６員の、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環、またはヘテロシクリル環であり、そして０〜４個のＲ２０部分により置換され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、
、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択され；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｑは、１または２であり；そして
ｒは、１または２である。
別の実施形態において、式１の化合物は、構造式２〜１１により表される：
構造式２〜１１において：
Ｒ８部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、および−Ｃ（＝Ｏ）−アリール−ハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３０）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ３０からなる群より独立して選択され；
Ｌは、ＣまたはＮであり；
式４における
は、単結合または二重結合であり；
式９におけるＸは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
ｐは、０〜４であり；そして
ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０およびＹは、請求項１において定義されたとおりである。
別の実施形態において、式２〜１１において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択される。
別の実施形態において、式２〜１１において、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２からなる群より選択される。
別の実施形態において、式２〜１１において、Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＯＨ、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル−ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、＝Ｓおよび＝Ｏからなる群より独立して選択される。
別の実施形態において、式２〜１１において、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択される。
別の実施形態において、式２〜１１において、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択される。
別の実施形態において、式２〜１１において、Ｒ１２は、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＮまたは−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される。
別の実施形態において、式２〜１１において、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、
、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択されるか；あるいは、２つのＲ２０部分は、一緒に連結して、５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環が、環Ｄに縮合しており、そして該縮合環が、必要に応じて、０〜４個のＲ２１部分で置換されており；そして
Ｒ２１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される。
別の実施形態において、式２〜１１において、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
からなる群より独立して選択されるか、
あるいは、２つのＲ２０部分は、一緒に連結して、５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環が、環Ｄに縮合しており、そして該縮合環が、０〜４個のＲ２１部分で必要に応じて置換され；
Ｒ２１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される。
別の実施形態において、式１の化合物は、構造式２、構造式３、構造式４、構造式５、構造式６または構造式７によって表され：
これらの構造式において：
Ｒ８部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、または−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３０）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、＝Ｏ、＝Ｓ、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ３０からなる群より独立して選択され；
Ｌは、ＣまたはＮであり；
式４における
は、単結合または二重結合であり；そして
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０およびＹは、請求項１において定義されたとおりである。
なお別の実施形態において、上に示される式２、式３、式４、式５、式６および式７において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択される。
なお別の実施形態において、上に示される式２、式３、式４、式５、式６および式７において、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択される。
なお別の実施形態において、上に示される式２、式３、式４、式５、式６および式７において、Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、Ｈ、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、および−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される。
なお別の実施形態において、上に示される式２、式３、式４、式５、式６および式７において、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択される。
なお別の実施形態において、上に示される式２、式３、式４、式５、式６および式７において、Ｒ１１は、Ｈ、アルキルおよびカルボニルからなる群より選択される。
なお別の実施形態において、上に示される式２、式３、式４、式５、式６および式７において、Ｒ１２は、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＮまたは−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される。
なお別の実施形態において、上に示される式２、式３、式４、式５、式６および式７において、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、
からなる群より独立して選択される。
なお別の実施形態において、上に示される式２、式３、式４、式５、式６および式７において、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
からなる群より独立して選択される。
なお別の実施形態において、上に示される式２〜式１１において、Ｌは、炭素である。
なお別の実施形態において、上に示される式２〜式１１において、Ｌは、窒素である。
なお別の実施形態において、上に示される式２〜式１１において、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２−フェニル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル−からなる群より選択される。
別の実施形態において、式２〜１１において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２からなる群より選択され；
Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３０）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ３０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、
、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より独立して選択されるか；あるいは、２つのＲ２０部分は、一緒に連結して、５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、これらの５員または６員の、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクレニル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環が、環Ｄに縮合しており、そして該縮合環は、０〜４個のＲ２１部分で必要に応じて置換され；
Ｒ２１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２−フェニル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル−からなる群より選択され；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｑは、１または２であり；そして
ｒは、１または２である。
なお別の実施形態において、上に示される式２、式３、式４、式５、式６および式７において、Ｌは、炭素である。
なお別の実施形態において、上に示される式２、式３、式４、式５、式６および式７において、Ｌは、窒素である。
なお別の実施形態において、上に示される式２、式３、式４、式５、式６および式７において、Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択される。
なお別の実施形態において、上に示される式２、式３、式４、式５、式６および式７において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３０）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ３０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、
からなる群より独立して選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択され；
ｍは、０〜２であり；
ｑは、１または２であり；そして
ｒは、１または２である。
本発明のなお別の実施形態において、化合物は、
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルからなる群より選択される。上記化合物のうちのいくつかについてのヒトＩＣ５０値（ｎＭ単位）が提供される（構造の下のカッコ内）。
本発明のなお別の実施形態において、化合物は、以下の表１に示される化合物のリスト（またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル）から選択される。この表１において、化合物は、それらのＩＣ５０評点と一緒に示される。ＩＣ５０値が等級付けられており、ＩＣ５０値についての「Ａ」は、約２５ナノモル濃度（ｎＭ）未満であり、ＩＣ５０値についての「Ｂ」は、約２５ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲であり、そしてＩＣ５０値についての「Ｃ」は、約１００ｎＭより大きい。例えば、化合物番号１は、０．２ｎＭのＩＣ５０値を有する。














なお別の局面において、式１による化合物は、精製形態である。
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物を提供する。
なお別の実施形態において、本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターさらに含有する、式１の薬学的組成物を提供する。
組み合わせ治療において、このような投与を患者に投与される場合、組み合わせでの治療剤、またはこれらの治療剤を含有する薬学的組成物が、任意の順序で（例えば、連続的に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）など）投与され得る。このような組み合わせ治療における種々の活性物質の量は、異なる量（異なる投薬量）であっても同じ量（同じ投薬量）であってもよい。従って、非限定的な例示の目的で、式ＩＩＩの化合物およびさらなる治療剤は、単一の投薬形態（例えば、カプセル、錠剤など）中に、一定量（投薬量）で存在し得る。一定量の２種の異なる活性化合物を含有する、このような単一投薬単位の市販の例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）である。
なお別の実施形態において、本発明は、本発明の式１の複素環で置換されたピペラジン化合物を活性成分として含有する、薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、これらの活性成分は、代表的に、適切なキャリア物質と混合されて投与される。これらの適切なキャリア物質は、意図される投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体を満たされるか、半固体を満たされるか、または液体を満たされるかのいずれか）、構成のための粉末、経口ゲル、エリキシル、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁剤など）に関して、従来の製薬の実施に一致するように、適切に選択される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のためには、活性薬物成分は、任意の経口用の非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（たとえば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と組み合わせられ得る。さらに、望ましい場合または必要とされる場合に、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、この混合物に組み込まれ得る。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ由来の甘味料（ｃｏｒｎ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシアゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびに蝋が挙げられる。滑沢剤のうちでも、これらの投薬形態における使用のために言及され得るものは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、がーゴムなどが上げられる。甘味料および矯味矯臭剤ならびに防腐剤もまた、適切である場合、含有され得る。上記用語のうちのいくつか（すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤など）は、以下でより詳細に議論される。
さらに、本発明の組成物は、徐放形態で処方されて、治療効果（すなわち、抗炎症活性など）を最適にするように、任意の１種以上の成分または活性成分の、速度を制御された放出を提供し得る。徐放のための適切な投薬形態としては、様々な崩壊速度を有する複数の層を含む層状錠剤、または活性成分を含浸されて錠剤形態に形作られた制御放出ポリマーマトリックス、またはこのような含浸もしくは封入された多孔性ポリマーマトリックスを含むカプセルが挙げられる。
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射のための水または水−ポリエチレングリコール溶液、あるいは経口液剤、懸濁剤およびエマルジョンのための甘味料および鎮静剤の追加が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための液剤が挙げられる。
吸入のために適切なエアロゾル調製物としては、液体および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
坐剤の調製のためには、低融点の蝋（例えば、ココアバターなどの脂肪酸グリセリドの混合物）が、まず融解され、そして活性成分が、攪拌または類似の混合によって、この融解した蝋に均質に分散される。次いで、この融解した均質な混合物は、従来のサイズ決めされた金型に注がれ、冷却され、これによって、固化する。
さらに包含されるものは、使用の直前に、経口投与または非経口投与のための液体形態の調製物に転換されることが意図される、固体形態の調製物である。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を採り得、そしてこの目的で当該分野において従来的であるように、マトリックスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するために効果的な量）を含有する、適切なサイズの単位用量に細分される。
単位用量の調製物中の、本発明の活性成分の量は、特定の用途に依存して、一般に、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは、約１．０ミリグラム〜約９５０ミリグラム、より好ましくは、約１．０ミリグラム〜約５００ミリグラム、そして代表的には、約１ミリグラム〜約２５０ミリグラムに変化し得るかまたは調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重、および処置される状態の重篤度に依存して、変化し得る。このような技術は、当業者に周知である。
一般に、活性成分を含有する、ヒト用の経口投薬形態は、１日あたり１回または２回投与され得る。投与の量および頻度は、看護する臨床医の判断に従って、調節される。経口投与について一般に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、単一の用量または分割された用量において、１日あたり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
いくつかの有用な用語が、以下に記載される：
「カプセル剤」とは、活性成分を含有する組成物を保持または収容するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくは変性デンプンから作製された、特殊な容器または封入体をいう。硬いシェルのカプセル剤は、代表的に、比較的高ゲル強度の骨と、ブタの皮膚のゼラチンとのブレンドから作製される。カプセル剤自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含有し得る。
「錠剤」とは、活性成分を適切な希釈剤と共に含有する、圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓ）または成型された固体の投薬形態をいう。錠剤は、湿式顆粒化、乾式顆粒化、または圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって得られる、混合物または顆粒の圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）により調製され得る。
「経口ゲル」とは、親水性の半固体マトリックス中に分散または可溶化された活性成分をいう。
「構成のための粉末」とは、水または汁に懸濁し得る、活性成分および適切な希釈剤を含有する粉末ブレンドをいう。
「希釈剤」とは、通常、組成物または投薬形態の主要部分を構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモ由来のデンプン；ならびにセルロース（例えば、微結晶セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、組成物全体の約１０重量％〜約９０重量％、好ましくは、約２５重量％〜約７５重量％、より好ましくは、約３０重量％〜約６０重量％、なおより好ましくは、約１２重量％〜約６０重量％の範囲であり得る。
「崩壊剤」とは、組成物に添加されて、この組成物を破壊（崩壊）し、そして医薬を放出することを補助する、物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」修飾デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶セルロースおよび架橋微結晶セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）；アルギネート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２重量％〜約１５重量％、より好ましくは、約４重量％〜約１０重量％の範囲であり得る。
「結合剤」とは、顆粒を形成することにより、粉末を一緒に結合させるかまたは「接着」させてこれらの粉末を密着させ、処方物中で「接着剤」として働く物質をいう。結合剤は、希釈剤または増量剤においてすでに利用可能な密着強度を高める。適切な結合剤としては、糖（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海草の誘導体（例えば、アルギニン酸、アルギニン酸ナトリウムおよびアルギニン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース性物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物質（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２重量％〜約２０重量％、より好ましくは、約３重量％〜約１０重量％、なおより好ましくは、約３重量％〜約６重量％の範囲であり得る。
「滑沢剤」とは、摩擦または磨耗を低下させることによって、錠剤、顆粒などが圧縮された後に、これらの錠剤、顆粒などが、鋳型またはダイから解放されることを可能にするために、投薬形態に添加される物質をいう。適切な滑沢剤としては、金属ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点の蝋；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、通常、圧縮の前の最後の工程において、添加される。なぜなら、これらの滑沢剤は、これらの顆粒の表面に、かつこれらの顆粒と錠剤プレス機の部品との間に存在しなければならないからである。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２％、より好ましくは、約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。
「潤滑剤（Ｇｌｉｄｅｎｔ）」とは、流れが滑らかかつ均一であるように、ケーキングを防止し、そして顆粒化の流れ特徴を改善する物質である。適切な潤滑剤としては、二酸化炭素および滑石が挙げられる。組成物中の潤滑剤の量は、組成物全体の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％の範囲であり得る。
「着色剤」とは、組成物または投薬形態に着色を提供する賦形剤である。このような賦形剤としては、食品等級の色素、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）上に吸着された食品等級の色素が挙げられ得る。着色剤の量は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１％に変化し得る。
「バイオアベイラビリティ」とは、標準またはコントロールと比較される場合に、活性薬剤の成分または治療部分が、投与される投薬形態から体循環へと吸収される、速度および程度をいう。錠剤を調製するための従来の方法は、公知である。このような方法としては、乾式方法（例えば、直接の圧縮および圧縮により製造された顆粒の圧縮）、または湿式方法または他の特殊な手順が挙げられる。他の投与形態（例えば、カプセル剤、坐剤など）を作製するための従来の方法もまた、周知である。
本開示に対する多くの改変、バリエーションおよび変更が、材料および方法の両方に対して、実施され得ることが、当業者に明らかである。このような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
先に言及されたように、本発明は、化合物の互変異性体、エナンチオマーおよび他の立体異性体もまた包含する。従って、当業者に公知であるように、特定のイミダゾール化合物は、互変異性体の形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが企図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。本発明の全ての物理的形態が、企図される。
天然ではない割合の原子の同位体を含む本発明の化合物（すなわち、「放射能標識された化合物」）は、それらの使用が治療試薬であっても、診断試薬であっても、研究試薬としてであっても、本発明において企図される。
本発明の別の実施形態は、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患の疾患の処置を必要とする患者における、このような処置のための、上に開示される薬学的組成物の使用を開示し、この使用は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
別の実施形態において、上記方法は、患者に、（ａ）有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターと同時にかまたは連続的に、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与することに関する。
別の実施形態において、少なくとも１種の式１の化合物は、ＣＸＣＲ３レセプターに結合する。
上記方法は、（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質（例えば、シクロスポリンおよびメトトレキサート）；ステロイド（グルココルチコイドなどのコルチコステロイドが挙げられる）；ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼ（ＴＡＣＥ）インヒビター、ＭＭＰインヒビター、サイトカインインヒビター、糖質コルチコイド、他のケモカインインヒビター（例えば、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５）、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは組み合わせて、投与する工程をさらに包含し得る。上記疾患は、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）であり得る。
本発明の別の実施形態は、Ｔ細胞により媒介される化学走性の阻害または遮断を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、Ｔ細胞レセプター指向性治療（例えば、抗ＣＤ３抗体）、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、移植拒絶の処置または予防を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、上記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、β−インターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法に関する。
本発明の別の実施形態は、多発性硬化症の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトザントロン、ＶＬＡ−４インヒビター、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２インヒビター、およびＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、多発性硬化症の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量のａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト、およびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬剤、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビターおよび慢性関節リウマチの処置のために指標されている他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、乾癬の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量のａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡ化合物およびビタミンＤ化合物、ならびにフマレートからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、シェーグレン症候群が挙げられる）またはドライアイの処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量のａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−αからなる群より選択される少なくとも１種の化合物化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、およびシェーグレン症候群が挙げられる）、結核様らいおよび癌からなる群より選択される疾患の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、このような方法は、この患者に、有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎ならびに癌からなる群より選択される疾患の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、このような方法は、この患者に、有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、上に開示された、置換ピラジン化合物を作製する方法を開示する。
他に言及されない限り、以下の略号は、以下の実施例において、記載される意味を有する：
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンアミド
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＴＭＡＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
ＣＳＡ＝ショウノウ硫酸
ＮａＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシリルアジ化ナトリウム
ＨＲＭＳ＝高解像度質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ＝低解像度質量分析法
ｎＭ＝ナノモル濃度
Ｋｉ＝基質／レセプター複合体についての解離定数
ｐＡ２＝Ｊ．Ｈｅｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），第２９４巻，３２９−３３５によって規定される場合の−ｌｏｇＥＣ５０
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（比活性の尺度）
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
Ｔｒｉｓ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。
（一般合成）
本発明の化合物は、当業者に明らかな多数の方法によって、調製され得る。好ましい方法としては、本明細書中に記載される一般合成手順が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、１つの経路が、付属する置換基の選択に依存して、最適であることを認識する。さらに、当業者は、いくつかの場合において、官能基の非適合性を回避するために、工程の順序が制御される必要があることを、理解する。当業者は、より収束性の経路（すなわち、分子の特定の部分の非線形または予備構築）が、目標化合物の構築の、より効率的な方法であることを認識する。可変物［Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐ］が上で定義された通りである、式１の化合物の調製のための２つのこのような方法が、スキーム１に示される。Ｐｒ１およびＰｒ２は、以下に例示される保護基である。
このように調製される化合物は、それらの組成および純度について分析され得、そして標準的な分析技術（例えば、元素分析、ＮＭＲ、質量分析法、およびＩＲスペクトル）によって、特徴付けられ得る。
（スキーム１）
記載される化合物を調製する際に使用される、出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）などの市販供給源から入手可能であるか、または当業者に公知である文献の方法によって調製されたかの、いずれかである。
中間体ＩＩＩに関連するアリールピペラジン化合物の調製は、ＷＯ−０３０３７８６２（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ）に報告されている。
当業者は、式１の化合物の合成が、特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性の目的での誘導体化）を必要とし得ることを認識する。カルボン酸のための適切な保護基Ｐｒ１は、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、またはベンジルエステルなどである。アミンのための適切な保護基（Ｐｒ２およびＰｒ３）は、メチル、ベンジル、エトキシエチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタロイルなどである。全ての保護基は、当業者に公知である文献の方法によって、付加および除去され得る。
当業者は、式１の化合物が、アミド結合の構築を必要とし得ることを認識する。この方法としては、反応性カルボキシル誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、または高温におけるエステル）の使用、または０℃〜１００℃における、アミンとのカップリング試薬（例えば、ＤＥＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ）との酸の使用が挙げられるが、これらに限定されない。この反応のための適切な溶媒は、水素化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。この反応は、圧力下または密封容器内で実施され得る。
当業者は、式１の化合物の合成が、アミド結合の構築を必要とし得ることを認識する。１つのこのような方法は、第一級アミンまたは第二級アミンと、反応性カルボニル（例えば、アルデヒドまたはケトン）との、還元的アミノ化条件下での反応であるが、これに限定されない。中間体イミンの適切な還元剤は、０℃〜１００℃で、ホウ素化水素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどである。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。別のこのような方法は、例えば、第一級アミンまたは第二級アミンと、反応性アルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、メシレート、トシレートなど）との反応である。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。この反応は、圧力下または密封容器内で、０℃〜１００℃で実施され得る。
当業者は、式１の化合物の合成が、還元性官能基の還元を必要とし得ることを認識する。適切な還元剤としては、−２０℃〜１００℃で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどが挙げられる。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。
当業者は、式１の化合物の合成が、官能基の酸化を必要とし得ることを認識する。適切な酸化剤としては、−２０℃〜１００℃で、酸素、過酸化水素、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などが挙げられる。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、水などである。
当業者は、式１の化合物が、複素環式環の構築を必要とすることに留意する。特定の複素環式形の構築のための方法論の多数の概説が、公開された文献中にある。公開された文献に加えて、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）などのモノグラフおよび概論が、利用可能である。以下に示されるのは、共通の中間体を経る、表題化合物のための１つのこのような一般スキームである。
反応の出発物質および中間体は、所望であれば、従来の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して、単離および精製され得る。このような物質は、従来の手段（物理定数およびスペクトルデータが挙げられる）を使用して、特徴付けられ得る。
（方法の一般的説明）
（工程Ａ．２−ハロピラジンのアミノ化）
適切に保護された、構造Ｉの２−ハロピラジンを、構造ＩＩのピペラジンと反応させて、一般構造ＩＩＩの化合物を形成する。好ましくは、この反応は、ジオキサンまたはＤＭＦなどの溶媒中で、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行われる。さらなる触媒（例えば、酢酸パラジウム）が、添加され得る。あるいは、他の脱離基（Ｏ−メシル、Ｂｒなど）が、塩素を置き換え得るか、または反応条件下で活性化可能な基（Ｈ、ＯＨなど）が、使用され得る。この反応は、３５℃〜１５０℃の温度まで加熱することを必要とし得る。
（工程Ｂ）
必要に応じて、工程Ａの生成物が、構造ＩＩＩの保護されていないピペラジンである場合、保護が必要とされ得る。
必要に応じて、工程Ａまたは工程Ｃの生成物が、構造ＩＩＩまたは構造ＶＩの保護されたピペラジンである場合、脱保護が必要とされる。Ｐｒ２またはＰｒ３がベンジルまたは置換ベンジルである場合、脱保護は、水素ガスの圧力下で、パラジウムなどの触媒の存在下での反応により、行われ得る。Ｐｒ２またはＰｒ３が、エトキシエチルである場合、脱保護は、トリメチルシリルヨージドとの反応により、行われ得る。Ｐｒ２またはＰｒ３が、ｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸などの強酸を用いて行われ得る。
（工程Ｂ’）
必要に応じて、官能基の導入（例えば、塩素、臭素、ＮＣＳ、またはＮＢＳを用いる環のハロゲン化）が、達成され得る。必要に応じて、官能基の操作（例えば、還元、加水分解、アルキル化）が達成され得るか、またはＲ３がハロゲンである場合、有機金属カップリング試薬との反応が、達成され得る。必要に応じて、官能基の選択的保護が、他の官能基の操作の前または後に、必要とされ得る。
（工程Ｃ）
構造ＩＶのピペラジンは、構造Ｖまたは構造Ｖ’の化合物と、還元剤の存在下で反応して、Ｒ１２がシアニド残基である構造ＶＩまたは構造ＶＩＩＩの化合物を形成する。代表的な条件は、等モル当量の、構造ＩＶのピペラジンと構造Ｖまたは構造Ｖ’のケトンとの、チタンイソプロポキシドの存在下での、塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒中での、１〜４８時間の反応である。シアニド供給源（例えば、ジメチルアルミニウムシアニド）の引く続く添加により、Ｒ１２がシアニド残基である構造ＶＩまたは構造ＶＩＩＩの化合物が得られる。
（工程Ｃ’）
必要に応じて、官能基の導入（例えば、塩素、臭素、ＮＣＳ、またはＮＢＳを用いる環のハロゲン化）が、達成され得る。必要に応じて、官能基の操作（例えば、還元、加水分解、アルキル化）が達成され得るか、またはＲ３がハロゲンである場合、有機金属カップリング試薬との反応が、達成され得る。
（工程Ｄ）
複素環式環の形成は、単一工程で達成され得るか、または多段階の一連の反応を必要とし得る。このような手順に対する参考文献は、上に記載されている。
（工程Ｅおよび工程Ｅ’）
（構造ＶＩまたは構造ＶＩＩの脱保護形態）の第二級ピペリジンは、アルキル化またはアシル化のいずれかを行われて、構造ＶＩＩＩまたは構造ＩＸの化合物を提供する。このようなアルキル化およびアシル化の一般的な方法は、上に記載されており、そして当業者に周知である。
式１の化合物は、スキーム１に概説されている一般的な方法によって、調製され得る。具体的に例示される化合物の合成は、以下に詳述されるように調製された。以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供されている。これらの実施例は、例示のみの目的であり、本発明の範囲は、これらの実施例によって、いかなる方法においても限定されるとみなされない。
以下の調製実施例は、本発明の範囲を説明することを意図され、限定することを意図されない。
（調製実施例）
（調製実施例１）
丸底フラスコに、メチル２−クロロピラジン−５−カルボキシレート（Ｌｏｎｚａ，２５．９ｇ，１４５ｍｍｏｌ）、２−Ｓ−エチルピペラジン（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ １９９６，３９，１３４５に従って調製した，８５％活性，２８．０ｇ，２０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，１１０ｇ，３３８ｍｍｏｌ）および１，４ジオキサン（４００ｍｌ）を入れた。得られた懸濁物を、室温で１８時間攪拌し、次いで、濾過した。その固形物を、酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機溶媒を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を、ジクロロメタン中５％から１０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ａ３を白色固体として得た（２８．０ｇ，７７％）。
（調製実施例２）
出発物質Ａ３（２８．０ｇ，１１２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２４．５ｇ，１１２ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（２００ｍｌ）を、１０００ｍｌのフラスコに加えた。得られた溶液を室温で２０時間攪拌し、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３００ｍｌ）で処理し、そしてジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、溶媒を除去した。その残渣をハウスバキューム（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、Ａ４をゲル（４２ｇ）として得、これを、さらに精製せずに次の反応のために使用した。
（調製実施例３）
化合物Ａ４（粗製、４２ｇ）およびＤＭＦ（３００ｍｌ）を、１０００ｍｌのフラスコに入れた。この攪拌溶液に、ＮＢＳ（３２．０ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を、室温でゆっくりと添加した。得られた溶液を、攪拌しながら１７時間、同じ温度に維持し、飽和亜硫酸ナトリウム（２００ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで希釈し、そして分離した。その有機層を水（２×３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中３％のメタノールを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる、この残渣の精製により、Ａ５を、橙色のゲル（４７ｇ，２工程について９８％）として得た。
（調製実施例４）
丸底フラスコに、Ａ５（４９．８ｇ，１１６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（Ａｃｒｏｓ，１００ｍｌ）、およびジクロロメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１００ｍｌ）を入れた。得られた溶液を室温で４．５時間攪拌し、そして濃縮して、酸を除去した。その残渣を、固体の炭酸カリウム（３５ｇ）、水（１００ｍｌ）および１．０Ｍ ＮａＯＨ溶液で、０℃で処理した。この混合物を、ジクロロメタン（４×３００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をハウスバキュームで乾燥させて、Ａ６を褐色油状物（３６．２０ｇ）として得、これを、さらに精製せずに次の反応のために使用した。
（調製実施例５）
丸底フラスコに、Ａ６（３６．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃピペリジン−４−オン（７０．０ｇ，３５１ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（６００ｍｌ）を入れた。還元剤であるＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（７０．０ｇ，３３０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらゆっくりと添加した。得られた懸濁物を、室温で３日間攪拌し、その後、この懸濁物を１．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（８００ｍｌ）で処理した。この混合物を分離し、そしてその水溶液を、ジクロロメタン（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルおよびジクロロメタン中２％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ａ７を赤色ゲル（３８．０ｇ，６８％）として得た。
（調製実施例６）
丸底フラスコに、Ａ７（１０．８７ｇ，２１．２１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．８２ｇ，６３．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，１５．０ｇ，１０９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍｌ）を入れた。得られた懸濁物を、窒素の吹き込みにより３０分間脱気し、その後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、攪拌しながら８５℃で２０時間維持し、室温まで冷却し、そして濾過した。その濾液を酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈し、水（４Ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中２％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ａ８を赤色ゲル（５．９５ｇ，６２％）として得た。
（調製実施例７）
圧力容器に、Ａ８（４．２３ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（２．８３ｇ，８８．６ｍｍｏｌ）、およびエタノール（４５ｍｌ）を入れた。得られた溶液を、７０℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。その残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。この粗生成物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、そしてイソシアン酸エチル（０．９２ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応溶液を室温で３．５時間攪拌し、その後、４−ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０ｍｌ，４３ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．９７ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を、攪拌しながら２０時間、室温に維持し、ジクロロメタン（６００ｍｌ）で希釈した。この溶液を水（３００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中３％から５％のメタノールを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ａ９を黄色油状物（２．６２ｇ，６０％）として得た。Ｍ＋Ｈ＝５０１。
（調製実施例８）
圧力容器に、エステル中間体Ａ１０（０．０８３ｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン中のアンモニア溶液（０．５Ｍを１０ｍｌ、５ｍｍｏｌ）とを入れた。この溶液を１００℃まで１２時間加熱し、そして室温まで冷却した。溶媒のエバポレーション後、その残渣を別の圧力容器に入れ、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍＬ）で処理した。この反応容器を密封し、そして１１０℃で２．５時間加熱した。その溶媒をエバポレートし、そして褐色の固体を、圧力容器内で酢酸（２ｍＬ）に溶解した。この容器に、ヒドラジン一水和物（０．３ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの密封した反応容器を９０℃で２時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体Ａ１１をＴＦＡ塩（０．０９３ｇ，８８％）として得た。ＭＳ，Ｍ＋Ｈ＝４５７。
（調製実施例９）
圧力容器に、Ａ１２（２．０ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（１．６ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）、およびエタノール（４０ｍｌ）を入れた。得られた溶液を、１００℃まで２０時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を、ジクロロメタン中２〜７％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物（１．９１ｇ，９５％）を得た。この生成物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（０．５２５ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８０ｇ，７．９ｍｍｏｌ）で、０℃で処理した。この反応溶液を、０℃で４時間攪拌し、そして室温まで温め、ジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。その有機層を分離し、そしてその水溶液を、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中２％から１０％のメタノールを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物（１．８９ｇ，９１％）を得た。この化合物を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．７５６ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１８ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）で室温で処理した。この得られた溶液を、この温度で２０時間維持し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、そして水（２００ｍｌ）に注いだ。この水層を分離し、そして抽出した。この合わせた有機溶液を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中１％から５％のメタノールを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ａ１３を黄色油状物（１．４５ｇ，７９％）として得た。Ｍ＋Ｈ＝５０７。
（調製実施例１０）
丸底フラスコに、Ａ１３（１．４５ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２３ｇ，２０２ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１５ｍｌ）を入れた。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。フラスコ内の乾燥した残渣を、炭酸ナトリウム（８ｇ）、１．０Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）、および水（１０ｍｌ）で処理した。１０分間の攪拌後、この混合物を、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をハウスバキュームで乾燥させて、Ａ１４を黄色ゲル（０．８５ｇ，７３％）として得、さらに精製はしなかった。
（調製実施例１１．表１の化合物番号２３の調製）
丸底フラスコに、中間体Ａ１４（０．７９ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロニコチン酸リチウム（０．５２ｇ，２．９１ｍｍｏｌ、以下で調製）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７９ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５１ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７ｍｌ）を入れた。得られた溶液を７０℃で攪拌した。一日後、この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（４Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として塩化メチレン中３％から８％のメタノール）により精製して、表題化合物Ａ１６（０．７１２ｇ，６５％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５６１。
（調製実施例１２．表１の化合物番号４３の調製）
丸底フラスコに、Ａ１４（４２９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾイルクロリド（０．１６１ｍｌ，１．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９３ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（２０ｍｌ）を入れた。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を、ジクロロメタン中５％のメタノールを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物Ａ１７を得た（５６５ｍｇ，９９％）。Ｍ＋Ｈ＝５４５。

丸底フラスコに、Ａ１４（１４２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、Ａ１８（９２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９８ｍｌ，２．７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５．３ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）を入れた。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、その残渣を、シリカゲルの分取ＴＬＣで精製して、２つの異性体（それぞれ９９ｍｇおよび１０１ｍｇ，９７％）を得た。極性が高い方の異性体（４４ｍｇ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、そしてシクロヘキサン中のＤＩＢＡＬ（１．０Ｍを０．７４ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）で−１５℃で処理した。得られた反応混合物を、この温度に３０分間維持し、メタノールおよび飽和重炭酸ナトリウムで処理した。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルの分取ＴＬＣで精製すると、Ａ１９が、黄色固体（３１ｍｇ，７６％）として得られた。Ｍ＋Ｈ＝５６１。極性が低い方の異性体からの同じ手順により、所望の生成物Ａ２０が、６９％の収率で得られた。Ａ１９およびＡ２０におけるベンジルキラル中心の立体配置を、試験的に帰属した。
（調製実施例１４．表１の化合物番号５９の調製）
丸底フラスコに、Ａ２１（３６ｍｇ，不純，約０．０４８ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルクロリド（０．０１２ｍｌ，０．０７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）を入れた。得られた反応混合物を、室温で５．５時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして硫酸ナトリウム飽和溶液で処理した。この混合物を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を、シリカの分取ＴＬＣで精製すると、Ａ２２が固体（１６．５ｍｇ，５９％）として得られた。Ｍ＋Ｈ＝５８５。
（調製実施例１５．表１の化合物番号２８の調製）
圧力容器に、中間体Ａ２３（１９ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（０．５Ｍを５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）中のアンモニア溶液とを入れた。この溶液を、１００℃まで１２時間加熱し、そして室温まで冷却した。溶媒のエバポレーション後、その残渣を丸底フラスコに入れ、そしてジクロロメタン（０．５ｍｌ）およびピリジン（０．０１５ｍｌ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．０１６ｍｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃〜室温で６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウムに注いだ。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、その残渣を、シリカの分取ＴＬＣにより精製して、シアノ化合物（１７ｍｇ，８５％）を得た。丸底フラスコに、トルエン（０．５ｍｌ）、エチレンジアミン（０．０２ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２Ｍを０．１ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウム溶液を入れた。この混合物に、トルエン（１ｍｌ）中の上記シアノ化合物（１７ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた溶液を、７０℃まで１０時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸ナトリウムで処理した。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、その残渣をシリカゲルの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、Ａ２４を固体（５．７ｍｇ，３５％）として得た。Ｍ＋Ｈ＝５３２。
（調製実施例１６．表１の化合物番号４の調製）
圧力容器に、Ａ２５（１４２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．０４ｍｌ，１．１２ｍｍｏｌ）、およびエタノール（３ｍｌ）を入れた。得られた溶液を、１００℃まで２０時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を、ジクロロメタン中５％から１０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体（１１５ｍｇ，８１％）を得た。この生成物（４２ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（０．０１０ｍｌ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２７ｍｌ，０．１６４ｍｍｏｌ）で、０℃で処理した。この反応溶液を０℃で攪拌し、そして１．５時間かけて室温まで温め、ジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。その有機層を分離し、そしてその水溶液を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中１０％のメタノールを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アミド（４３．２ｍｇ，９６％）を得た。この化合物（８．７ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．２ｍｌ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（０．００８ｍｌ，０．０４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．００４ｍｌ，０．０４８ｍｍｏｌ）で、−１０℃で処理した。得られた溶液を、室温まで温め、そしてこの温度で２０時間維持し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、そして１０％ＮａＯＨ水溶液に注いだ。この水層を分離し、そして抽出した。この合わせた有機溶液を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルの分取ＴＬＣにより精製して、Ａ２６（５．３ｍｇ，６３％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５３１。
（調製実施例１７．表１の化合物番号１６の調製）
化合物Ａ２８を、調製実施例１１について示されたのと同じ方法により、調製した。Ｍ＋Ｈ＝５５５。
（調製実施例１８．表１の化合物番号９３の調製）
化合物Ａ３０を、調製実施例１１について示されたのと同じ方法により、調製した。Ｍ＋Ｈ＝６０４。
（調製実施例１９．表１の化合物番号９４の調製）
化合物Ａ３２を、調製実施例１４について示されたのと同じ方法により、調製した。Ｍ＋Ｈ＝６５３。
（調製実施例２０．表１の化合物番号１の調製）
表１の化合物番号１を、調製実施例１４においてと同様に、化合物Ａ１４の、２−シアノベンジルブロミドでのアルキル化により調製した。この中間体エステルの、炭酸ナトリウム中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１３ｍｇ，３００モル％）でのさらなる処理、および１６時間の還流により、化合物番号１（１１ｍｇ）を得た。
（調製実施例２１）
（工程Ａ）
ベンズアルデヒド（１９ｍＬ，１９ｇ，０．１８ｍｏｌ）を、Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２５ｇ，０．１８ｍｏｌ）の、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の溶液に添加した。この溶液を、２２℃で１９時間攪拌した。この反応混合物を、氷水浴で冷却し、そして固体のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｇ，０．２２ｍｏｌ）を、約１５分間にわたって少しずつ添加した。冷却浴を取り除き、そして乳白色の溶液を、２２℃で７時間攪拌した。その溶媒を、減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、そして得られた泥状物（ｓｌｕｓｈ）を、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（約４００ｍＬ）との間で分配した。その水層を、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で抽出した。この水層を、１Ｎ ＮａＯＨ（４５０ｍＬ）を用いてｐＨ約１０まで調整し、そしてその乳状の水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で即座に抽出した。合わせた有機層を、ブライン（約２５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−ベンジル−Ｄ−アラニンメチルエステル（２８ｇ，８０％）を、無色の半固体として得た。
（工程Ｂ）
Ｎ−ベンジル−Ｄ−アラニンメチルエステル（２８ｇ，０．１５ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３０．６ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ酪酸（２９．５ｇ，０．１４５ｍｏｌ；Ａｎａｓｐｅｃ，Ｉｎｃ．）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を、２２℃で１６時間攪拌した。さらなるＮ−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ酪酸（５．９ｇ，２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１１．１ｇ，５８ｍｍｏｌ）、ならびにＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。１日後、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。この有機溶液を、０．５Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。引き続く濾過および濃縮により、無色の油状物を得た。
この油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌガスを、その攪拌溶液に１．５時間吹き込んだ。減圧下での溶媒の除去後、得られた白色固体を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を、室温で１８時間攪拌した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物Ａ３５を得た。（２１．９ｇ，２工程にわたって６１％）。
（工程Ｃ）
ジケトピペラジンＡ３５（２１．９ｇ，８９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解した。粉末ＬｉＡｌＨ４（１０．１ｇ，２６７ｍｍｏｌ）を、約３０分間にわたって、注意深く少しずつ添加した。この反応混合物を、２２℃で１時間、６５℃で１日間、次いで２２℃でさらに２４時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を１時間にわたって注意深く滴下することにより、この反応をクエンチした。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を連続して添加し、そしてその乳白色の反応混合物を、室温で１時間攪拌した。形成した白色のゼラチン様沈殿物を、セライト（登録商標）を通しての濾過により除去した。その濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（約５００ｍＬ）で充分に洗浄した。合わせた濾液をエバポレートした。その残渣をＥｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）に溶解し、次いで、乾燥させて、２（Ｓ）−エチル−４−ベンジル−５（Ｒ）−メチルピペラジン（１８．４ｇ，９３％）を、淡い黄金色の油状物として得た。
上記ピペラジン（１８．３ｇ，８４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、そして固体のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１８．３ｇ，８４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間室温で攪拌した後、その溶媒を除去し、そして得られた黄色の液体を、３：１ヘキサン−Ｅｔ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−４−ベンジル−５（Ｒ）−メチルピペラジン（Ａ３６）を、透明な無色の液体（２４．９ｇ，９３％）として得た。
（工程Ｄ）
１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−４−ベンジル−５（Ｒ）−メチルピペラジン（Ａ３６；１３．６ｇ，４３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２．５ｍＬ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ）の、メタノール（１５０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２４時間振盪した。この混合物を、セライト（登録商標）に通して濾過し、そしてその濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（約５００ｍＬ）で充分に洗浄した。合わせた濾液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、透明な無色の油状物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）とのさらなる共エバポレーション（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）により、所望の１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−５（Ｒ）−メチルピペラジン酢酸塩（Ａ３７，９．７ｇ）を、粘性油状物として得た。
（調製実施例２２）
１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−５（Ｒ）−メチルピペラジン酢酸塩（１０ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（４ｍＬ，３ｇ）で処理した。溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、ジクロロメタン中３％のメタノール（アンモニアを含有する）で溶出するシリカゲルカラムに通して、１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−５（Ｒ）−メチルピペラジンの遊離塩基（７．２ｇ）を得た。
丸底フラスコに、メチル２−クロロピラジン−５−カルボキシレート（Ｌｏｎｚａ，４．８３ｇ，２８ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−５（Ｒ）−メチルピペラジンの遊離塩基（６．４ｇ，２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，１４ｇ，４２ｍｍｏｌ）および１，４ジオキサン（１００ｍｌ）を入れた。得られた懸濁物を、１００℃で２日間攪拌し、次いで、濾過した。その固形物を、酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機溶媒を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を、ジクロロメタン中１％のメタノール（１０％の水酸化アンモニウムを含有する）を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ａ３８（９．０ｇ，９０％）をベージュ色の固体として得た。
（調製実施例２３）
化合物Ａ３８（９．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、そしてＮ−クロロスクシンイミド（４．２ｇ，３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で連続して洗浄した。その有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ａ３９（７．９５ｇ，８１％）を淡黄色固体として得た。
（調製実施例２４）
化合物Ａ３９（７．９５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ（２５ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ，１００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間攪拌した後に、溶媒を除去して、黄色の粗生成物を得た。この粗生成物を、メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０ｍＬ）で処理し、この溶液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ジクロロメタン中４．５％のメタノール（アンモニアを含有する）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物Ａ４０（４．８ｇ，８１％）。
（調製実施例２５）
丸底フラスコに、Ａ４１（４．８ｇ，１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（９．６１ｇ，４８ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を入れ、そして得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。還元剤であるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．２ｇ，４８ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらゆっくりと添加した。得られた懸濁物を、室温で１時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、そして室温で１８時間攪拌した。１．０Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で２時間攪拌した。この混合物を分離し、そしてその水溶液を、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中１．５％のメタノール（１０％水酸化アンモニウムを含有する）を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ａ４２を、淡黄色固体（６．５０ｇ，８５％）として得た。
（調製実施例２６）
丸底フラスコに、Ａ４２（４．８３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．８ｇ，３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を入れた。得られた懸濁物を、窒素の吹込みによって３０分間脱気し、その後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，３５１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、攪拌しながら、１００℃で３時間維持し、室温まで冷却し、そして濾過した。その濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物Ａ４３を、淡褐色の固体（４．１６ｇ）として得、これを、さらに精製せずに引き続いて使用した。
（調製実施例２７）
粗生成物Ａ４３（４．２ｇ）を、塩化水素溶液（１０ｍＬ，１，４−ジオキサン中４Ｍ）と一緒に、メタノール（１０ｍＬ）中で、室温で１８時間攪拌した。溶媒のエバポレーションにより、淡褐色の固体（４．６ｇ）を得、その一部（２．５ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（３．５ｍＬ，２．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸（１．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２．８１ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を、連続的に添加し、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中２％のメタノール（１０％水酸化アンモニウムを含有する）を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ａ４４を、淡黄色の固体（１．５０ｇ，６１％）として得た。
（調製実施例２８）
圧力容器に、Ａ４４（４．２３ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．９５ｍＬ，０．９７ｇ，３０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、６０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、室温まで冷却し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。この粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてイソシアン酸エチル（０．２３ｍＬ，２０７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応溶液を室温で１時間攪拌し、その後、４−ジメチルアミノピリジン（１４６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２９０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（５５０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。この反応物を、攪拌しながら２０時間室温に維持した。その溶媒を減圧下で除去し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で置き換え、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中３％のメタノール（１０％水酸化アンモニウムを含有する）を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ａ４５を、ベージュ色の固体（０．９０ｇ，５４％）として得た。Ｍ＋Ｈ＝５５３。
（２−アミノ−５−クロロニコチン酸リチウム）
２，５−ジクロロニコチン酸（２０．２ｇ，０．１０５ｍｏｌ）の、メタノール（５００ｍＬ）中の溶液を、０℃まで冷却し、そしてニートの塩化チオニル（３８ｍＬ，６３ｇ，０．５２５ｍｏｌ）を、約３０分間かけて添加した。この反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。冷却浴を取り除き、その反応物の温度を室温まで温め、そしてその反応物を室温でさらに２日間攪拌し、そしてその溶媒を減圧下で除去して、オフホワイトの残渣を得た。その残渣を、Ｅｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）に溶解し、そして得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約３００ｍＬ）、水（約３００ｍＬ）、およびブライン（約３００ｍＬ）で連続して洗浄した。その有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その溶媒を減圧下で除去して、２，５−ジクロロニコチン酸メチル（２１．０ｇ，９７％）を、白色固体として得た。
２つの圧力容器内で同じスケールで二連で実施して、２，５−ジクロロニコチン酸メチル（４．５ｇ，２２ｍｍｏｌ）を、アンモニア溶液（２５０ｍＬ，１，４−ジオキサン中０．５Ｍ；０．１２５ｍｏｌ）に溶解した。これらの圧力容器を密封し、そして（８５±５）℃で９日間加熱した。これらの２つの反応混合物を、室温まで冷却し、次いで合わせ、そして減圧下で濃縮して、白色固体を得た。この固体を、１：１のアセトン−ＭｅＯＨ（約５００ｍＬ）に溶解し、続いてシリカゲル（２５ｇ）に吸着させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５：１０：１ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ）により精製して、６．０８ｇ（７５％）の２−アミノ−５−クロロニコチン酸メチルを得た。
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３８ｇ，３３ｍｍｏｌ）の、水（３３ｍＬ）中の溶液を、２−アミノ−５−クロロニコチン酸メチル（６．０８ｇ，２７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中の懸濁物に一度に添加した。この反応混合物を、７０℃で２４時間攪拌すると、次第に均質になった。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた白色固体を、減圧下（１ｍｍＨｇ未満）で一定重量になるまで乾燥させた後に、５．５１ｇ（９５％）の２−アミノ−５−クロロニコチン酸リチウムが得られた。
（生物学的実施例：）
本発明の化合物を、既知の方法、例えば、ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ ４）結合アッセイを展開するといった方法により、評価してＣＸＣＲ３レセプターでの活性を決定することが容易である。
（ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ ４）のクローニングおよび発現：）
ヒトＣＸＣＲ３をコードするＤＮＡを、ヒトゲノムＤＮＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）をテンプレートとして使用するＰＣＲによってクローニングした。そのＰＣＲプライマーを、ヒトオーファンレセプターＧＰＲ９の公表されている配列（１）に基づいて設計した。このプライマーには、制限部位、Ｋｏｚａｋコンセンサス配列、ＣＤ８リーダーおよびＦｌａｇタグが組み込まれている。このＰＣＲ産物を、ＳＲα発現ベクターの誘導体である、哺乳類発現ベクターｐＭＥ１８Ｓｎｅｏにサブクローニングした（これを、ｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ ４）として示す）。
ＩＬ３依存性マウスプロＢ細胞Ｂａ／Ｆ３を、４×１０６細胞を含む０．４ｍｌダルベッコＰＢＳにおけるエレクトロポレーションにより、２０μｇのｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ ４）プラスミドＤＮＡでトランスフェクションした。細胞に対して、４００ボルト，１００ＯＨＭ，９６０μＦｄでパルスをかけた。そのトランスフェクションした細胞を、１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いる選択条件下においた。Ｇ４１８耐性Ｂａ／Ｆ３クローンを、［１２５Ｉ］ＩＰ−１０（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）に対する特異的結合により、ＣＸＣＲ３発現についてスクリーニングした。
（Ｂａ／Ｆ３−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ ４）膜の調製：）
ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ ４）を発現するＢａ／Ｆ３細胞を、ペレット化して、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）およびＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼインヒビター（１００ｍｌ当り１錠）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を含む溶解緩衝液に、細胞密度２０×１０６個（細胞）／ｍｌで再懸濁した。氷上で５分間インキュベートした後に、細胞を、４６３９加圧式細胞破砕機（Ｐａｒｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｍｏｌｉｎｅ，ＩＬ）に移して、氷上で３０分間にわたり、１，５００ｐｓｉの窒素で加圧した。大きな細胞破砕片は、１，０００×ｇ遠心分離により取り出した。その上清にある細胞膜を、１００，０００×ｇで沈降させた。その膜を、１０％スクロースを補充した上述の溶解緩衝液に再懸濁して、−８０℃で保存した。その膜における総タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）によるＢＣＡ法で決定した。
（ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ ４）シンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ；ＳＰＡ）：）
アッセイポイントの各々について、２μｇの膜を、結合緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＣａＣｌ２，５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１２５ｍＭ ＮａＣｌ，０．００２％ ＮａＮ３，１．０％ ＢＳＡ）中にて、３００μｇのコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）でコートしたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）とともに１時間にわたって室温で事前にインキュベートした。このビーズを遠心分離して、一度洗浄し、その結合緩衝液に再懸濁して、９６ウェル型Ｉｓｏｐｌａｔｅ（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に移した。２５ｐＭの［１２５Ｉ］ＩＰ−１０を、一連の滴定で試験対象とした化合物に室温で加えることで反応を開始させた。室温で３時間反応させた後で、そのＳＰＡビーズに結合した［１２５Ｉ］ＩＰ−１０の量を、Ｗａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ ｃｏｕｎｔｅｒを用いて決定した。
本発明に種々の例示的な化合物に対するＫｉ値は、上述の表１において示した。その値によると、本発明の化合物が、ＣＸＣＲ３アンタゴニストとして優れた有用性を有することが当業者によって明らかである。
本発明は、上述した具体的な実施形態をとともに記載されるが、その実施形態の代替形態、改変形態、およびバリエーションは、当業者にとって明らかである。そのすべての代替形態、改変形態、およびバリエーションは、本願発明の精神および範囲にあることが企図される。

Claims (29)

  1. 式１：
    に示される一般構造を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、式１において：
    Ｇは：
    からなる群より選択されるヘテロアリール環またはヘテロシクレニル環であり、ここで、
    は、単結合または二重結合であり、ここで、該Ｒ８置換基およびＲ９置換基は、同じであっても異なっていてもよく；
    Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択され；
    Ｒ６が、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＮおよび−Ｆからなる群より選択され；
    該Ｒ８部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１および−Ｃ（＝Ｏ）−アリール−ハロゲンからなる群より独立して選択され；
    該Ｒ９部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＯＨ、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル−ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より独立して選択され；
    該Ｒ１０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群より独立して選択され；
    該Ｒ１１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、ＨおよびＣＨ３からなる群より独立して選択され；
    Ｒ１２部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＮおよび−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より独立して選択され；
    環Ｄは、６員のアリール環、または５員もしくは６員の、１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環であり、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択され、ここで、環Ｄは、非置換であるか、または１〜４個の独立して選択されるＲ２０部分で置換され；
    該Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
    からなる群より独立して選択され；
    Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２−フェニル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル−からなる群より選択され；
    該Ｒ３１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
    ｍは、０〜２であり；
    ｎは、０〜４であり；そして
    各ｑは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、１〜５から選択され；
    ただし、いずれの環においても、２つの隣接する二重結合が存在しない、化合物。
  2. 前記Ｒ９が、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル−ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル−アルキル、および−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが０〜２である、請求項１に記載の化合物。
  4. ｑが１または２である、請求項１に記載の化合物。
  5. 式１が、構造式２〜１０：
    によって表され、ここで、
    Ｌが、ＣまたはＮであり；
    式４における
    が、単結合または二重結合であり；
    式９におけるＸが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
    ｐが、０〜４であり；そして
    ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０およびＹが、請求項１において定義されたとおりである、
    請求項１に記載の化合物。
  6. Ｌが炭素である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｌが窒素である、請求項５に記載の化合物。
  8. 以下：
    からなる群より選択される構造式を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
  9. 以下：
    および
    またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. 式：
    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。
  11. 前記塩がメシレート塩である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 精製形態である、請求項１に記載の化合物。
  13. 少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
  14. ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための、少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターをさらに含有おり、
    ここで、該疾患が、炎症状態、自己免疫疾患、移植拒絶、感染性疾患、癌、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および結核様らいからなる群から選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。
  15. ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患の処置を必要とする患者において、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有し、該組成物は、投与に適しており、
    ここで、該疾患が、炎症状態、自己免疫疾患、移植拒絶、感染性疾患、癌、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および結核様らいからなる群から選択される、組成物。
  16. （ｂ）ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための、少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターと一緒にかまたは連続的に投与するために適切な、（ａ）有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有し、
    ここで、該疾患が、炎症状態、自己免疫疾患、移植拒絶、感染性疾患、癌、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および結核様らいからなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記化合物が、ＣＸＣＲ３レセプターに結合する、請求項１５に記載の組成物。
  18. （ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼインヒビター、サイトカインインヒビター、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に投与するために適切な、（ａ）治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する、請求項１５に記載の組成物。
  19. 前記疾患が、炎症性疾患である、請求項１５に記載の組成物。
  20. 炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有し、該組成物は、投与に適している、組成物。
  21. （ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、Ｔ細胞レセプター指向性治療、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と一緒にかまたは連続的に投与するために適切な、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する、請求項２０に記載の組成物。
  22. 移植拒絶の処置または予防を必要とする患者において、移植拒絶を処置または予防するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有し、該組成物は、投与に適している、組成物。
  23. （ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、β−インターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与するために適切な、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する、請求項２２に記載の組成物。
  24. 多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置するための組成物であって、該組成物は、（ｂ）β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトザントロン、ＶＬＡ−４インヒビター、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２化合物、およびＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与するために適切な、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する、組成物。
  25. 多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置するための組成物であって、該組成物は、（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト、およびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与するために適切な、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する、組成物。
  26. 慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置するための組成物であって、該組成物は、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬剤、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビター、および慢性関節リウマチの処置のために指標される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与するために適切な、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する、組成物。
  27. 眼の炎症またはドライアイの処置を必要とする患者において、眼の炎症またはドライアイを処置するための組成物であって、該組成物は、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与するために適切な、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する、組成物。
  28. 処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症、結核様らいおよび癌からなる群より選択される疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する、組成物。
  29. 処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および癌からなる群より選択される疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に投与するために適切な、有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する、組成物。
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