JP4876559B2

JP4876559B2 - Method for producing 4-halogenotetrahydropyran compound

Info

Publication number: JP4876559B2
Application number: JP2005358456A
Authority: JP
Inventors: 繁栄西野; 健二弘津; 秀好島
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 2005-12-13
Filing date: 2005-12-13
Publication date: 2012-02-15
Anticipated expiration: 2025-12-13
Also published as: JP2007161628A

Description

本発明は、4-ハロゲノテトラヒドロピラン化合物の製法に関する。4-ハロゲノテトラヒドロピラン化合物は、例えば、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。 The present invention relates to a method for producing a 4-halogenotetrahydropyran compound. The 4-halogenotetrahydropyran compound is a useful compound as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like and as a synthetic intermediate.

従来、4-ハロゲノテトラヒドロピラン化合物を製造する方法としては、例えば、3-ブテン-1-オールとホルムアルデヒド水溶液との混合溶液中に塩化水素ガスを吹き込んで、収率25.5％で4-クロロテトラヒドロピランを製造する方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照）。又、3-ブテン-1-オールとトリオキサンとの混合溶液中に塩化水素ガスを吹き込んで、収率50％で4-クロロテトラヒドロピランを製造する方法が開示されている（例えば、非特許文献２参照）。これら、いずれの方法においても、塩化水素ガスを吹き込まなければならないために操作が煩雑となる上に、反応収率が低いという問題があった。
Chem.Ber.,88,1048(1995) Bull.Che.Soc.Fr.,23,824(1956) Conventionally, as a method for producing a 4-halogenotetrahydropyran compound, for example, hydrogen chloride gas is blown into a mixed solution of 3-buten-1-ol and an aqueous formaldehyde solution to yield 4-chlorotetrahydropyran in a yield of 25.5%. Is disclosed (for example, see Non-Patent Document 1). Also disclosed is a method for producing 4-chlorotetrahydropyran with a yield of 50% by blowing hydrogen chloride gas into a mixed solution of 3-buten-1-ol and trioxane (for example, Non-Patent Document 2). reference). In any of these methods, since hydrogen chloride gas has to be blown in, the operation becomes complicated and the reaction yield is low.
Chem. Ber., 88, 1048 (1995) Bull.Che.Soc.Fr., 23,824 (1956)

本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、温和な条件下、簡便な方法によって、4-ハロゲノテトラヒドロピラン化合物を高収率で製造出来る、工業的に好適な4-ハロゲノテトラヒドロピラン化合物の製法を提供することである。 An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems, and industrially suitable 4-halogenotetrahydropyran compound capable of producing 4-halogenotetrahydropyran compound in a high yield by a simple method under mild conditions. It is to provide a manufacturing method.

本発明の課題は、有機カルボン酸、3-ブテン-1-オール、一般式（１） The subject of the present invention is an organic carboxylic acid, 3-buten-1-ol, general formula (1)

（式中、Ｒは、水素原子又は炭化水素基である。）
で示されるアルデヒド化合物及び一般式（２） (In the formula, R is a hydrogen atom or a hydrocarbon group.)
An aldehyde compound represented by the general formula (2)

（式中、Ｍは、金属原子、Ｘは、ハロゲン原子を示し、ｎは、１又は２である。）
で示される金属ハロゲン化物を反応させることを特徴とする、一般式（３） (In the formula, M represents a metal atom, X represents a halogen atom, and n is 1 or 2.)
Wherein a metal halide represented by the general formula (3) is reacted.

（式中、Ｒ及びＸは、前記と同義である。）
で示される4-ハロゲノテトラヒドロピラン化合物の製法によって解決される。 (In the formula, R and X are as defined above.)
It is solved by the process for producing a 4-halogenotetrahydropyran compound represented by

本発明により、温和な条件下、簡便な方法によって、4-ハロゲノテトラヒドロピラン化合物を高収率で製造出来る、工業的に好適な4-ハロゲノテトラヒドロピラン化合物の製法を提供することが出来る。 According to the present invention, an industrially suitable process for producing a 4-halogenotetrahydropyran compound, which can produce a 4-halogenotetrahydropyran compound in a high yield by a simple method under mild conditions, can be provided.

本発明の反応において使用する有機カルボン酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、ブロモ酢酸、ジブロモ酢酸、トリブロモ酢酸等が挙げられるが、好ましくはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸が使用される。なお、これらの有機カルボン酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良く、又、その水溶液として使用しても良い。 Examples of the organic carboxylic acid used in the reaction of the present invention include formic acid, acetic acid, propionic acid, butanoic acid, fluoroacetic acid, difluoroacetic acid, trifluoroacetic acid, chloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, bromoacetic acid, dibromoacetic acid, Examples include tribromoacetic acid, but formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, chloroacetic acid, dichloroacetic acid, and trichloroacetic acid are preferably used. These organic carboxylic acids may be used alone or in combination of two or more, or may be used as an aqueous solution thereof.

前記有機カルボン酸の使用量は、3-ブテン-1-オール1gに対して、好ましくは0.5〜20g、更に好ましくは1.0〜15g、特に好ましくは1.0〜8.0gである。 The amount of the organic carboxylic acid used is preferably 0.5 to 20 g, more preferably 1.0 to 15 g, and particularly preferably 1.0 to 8.0 g with respect to 1 g of 3-buten-1-ol.

本発明の反応において使用するアルデヒド化合物は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒは、水素原子又は炭化水素基であり、炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体も含む。又、該アルデヒド化合物は、重合体又はその水溶液として使用しても良く、Ｒが同一のものであれば、二種以上を混合して使用しても良い。 The aldehyde compound used in the reaction of the present invention is represented by the general formula (1). In the general formula (1), R is a hydrogen atom or a hydrocarbon group. Examples of the hydrocarbon group include alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group; Examples thereof include cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group and cyclohexyl group; aralkyl groups such as benzyl group and phenethyl group; and aryl groups such as phenyl group, tolyl group and naphthyl group. These groups include various isomers. Further, the aldehyde compound may be used as a polymer or an aqueous solution thereof, and if R is the same, two or more kinds may be mixed and used.

前記アルデヒド化合物の使用量は、アルデヒド換算で、3-ブテン-1-オール1モルに対して、好ましくは1.0〜5.0モル、更に好ましくは1.1〜2.0モルである。 The amount of the aldehyde compound used is preferably 1.0 to 5.0 moles, more preferably 1.1 to 2.0 moles per mole of 3-buten-1-ol in terms of aldehyde.

本発明の反応において使用する金属ハロゲン化物は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｍは、金属原子であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属原子；鉄、ニッケル、銅、亜鉛、パラジウム等の遷移金属原子；アルミニウム、ガリウム等の典型金属原子が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子、更に好ましくはアルカリ金属原子である。又、Ｘは、ハロゲン原子であり、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。なお、該金属ハロゲン化物は、ハロゲン原子が同一のものであれば、二種以上を混合して使用しても良い。 The metal halide used in the reaction of the present invention is represented by the general formula (2). In the general formula (2), M is a metal atom, for example, an alkali metal atom such as lithium, sodium or potassium; an alkaline earth metal atom such as magnesium or calcium; iron, nickel, copper, zinc, palladium or the like Transition metal atoms: typical metal atoms such as aluminum and gallium are preferred, and alkali metal atoms, alkaline earth metal atoms, and more preferred are alkali metal atoms. X is a halogen atom, and examples thereof include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. In addition, as long as this metal halide has the same halogen atom, you may use it in mixture of 2 or more types.

前記金属ハロゲン化物の使用量は、3-ブテン-1-オール1モルに対して、好ましくは0.5〜10モル、更に好ましくは1.0〜7.0モルである。 The amount of the metal halide to be used is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 1.0 to 7.0 mol, per 1 mol of 3-buten-1-ol.

本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；N,N-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類、アミド類、尿素類、スルホキシド類、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドが使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。 The reaction of the present invention is carried out in the presence or absence of a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, water; methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, sec-butyl alcohol, t-butyl alcohol, etc. Alcohols such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloroethane; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and diisopropyl ether; dimethylformamide, dimethylacetamide, Amides such as N-methylpyrrolidone; Ureas such as N, N-dimethylimidazolidinone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Sulfones such as sulfolane are preferable, but water, alcohols, amides, urea are preferable. , Sulfo Xoxides, more preferably water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, dimethylsulfoxide are used. In addition, you may use these organic solvents individually or in mixture of 2 or more types.

前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、3-ブテン-1-オール1gに対して、好ましくは0〜50ml、更に好ましくは0〜30ml、特に好ましくは0〜10mlである。 The amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring properties of the reaction solution, but is preferably 0 to 50 ml, more preferably 0 to 30 ml, and particularly preferably 0 to 1 g of 3-buten-1-ol. ~ 10ml.

本発明の反応は、例えば、有機カルボン酸、3-ブテン-1-オール、アルデヒド化合物及び金属ハロゲン化物を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは10〜150℃、更に好ましくは30〜100℃、特に好ましくは50〜100℃であり、反応圧力は特に制限されない。 The reaction of the present invention is performed by, for example, a method of mixing an organic carboxylic acid, 3-buten-1-ol, an aldehyde compound and a metal halide and reacting them with stirring. The reaction temperature at that time is preferably 10 to 150 ° C., more preferably 30 to 100 ° C., particularly preferably 50 to 100 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited.

なお、最終生成物である4-ハロゲノテトラヒドロピラン化合物は、例えば、反応終了後、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。 The final product, the 4-halogenotetrahydropyran compound, is isolated and purified by a general method such as extraction, filtration, concentration, distillation, recrystallization, column chromatography and the like after the completion of the reaction.

次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.

実施例１（4-クロロテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、98質量％ギ酸12ml、3-ブテン-1-オール6.00g(0.083mol)、パラホルムアルデヒド3.3g(0.11mol)及び塩化リチウム10.6g(0.25mol)を混合し、窒素雰囲気下、攪拌させながら80℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにて分析（内部標準法）したところ、4-クロロテトラヒドロピランが6.02g生成していた（3-ブテン-1-オール基準の反応収率：59.9％）。 Example 1 (Synthesis of 4-chlorotetrahydropyran)
In a glass flask having an internal volume of 100 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 98% by mass of formic acid 12 ml, 3-buten-1-ol 6.00 g (0.083 mol), paraformaldehyde 3.3 g (0.11 mol) and Lithium chloride (10.6 g, 0.25 mol) was mixed and reacted at 80 ° C. for 3 hours with stirring in a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 6.02 g of 4-chlorotetrahydropyran was formed (reaction yield based on 3-buten-1-ol: 59.9%) .

実施例２（4-クロロテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、98質量％ギ酸24ml、3-ブテン-1-オール6.00g(0.083mol)、パラホルムアルデヒド3.3g(0.11mol)及び塩化リチウム10.6g(0.25mol)を混合し、窒素雰囲気下、攪拌させながら80℃で8時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにて分析（内部標準法）したところ、4-クロロテトラヒドロピランが6.17g生成していた（3-ブテン-1-オール基準の反応収率：61.4％）。 Example 2 (Synthesis of 4-chlorotetrahydropyran)
In a glass flask having an internal volume of 100 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 98% by mass of formic acid 24 ml, 3-buten-1-ol 6.00 g (0.083 mol), paraformaldehyde 3.3 g (0.11 mol) and Lithium chloride (10.6 g, 0.25 mol) was mixed and reacted at 80 ° C. for 8 hours with stirring under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 6.17 g of 4-chlorotetrahydropyran was formed (reaction yield based on 3-buten-1-ol: 61.4%) .

実施例３（4-クロロテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、酢酸24ml、3-ブテン-1-オール6.00g(0.083mol)、パラホルムアルデヒド3.3g(0.11mol)及び塩化リチウム10.6g(0.25mol)を混合し、窒素雰囲気下、攪拌させながら80℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにて分析（内部標準法）したところ、4-クロロテトラヒドロピランが6.53g生成していた（3-ブテン-1-オール基準の反応収率：65.0％）。 Example 3 (Synthesis of 4-chlorotetrahydropyran)
In a glass flask with an internal volume of 100 ml equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser, acetic acid 24 ml, 3-buten-1-ol 6.00 g (0.083 mol), paraformaldehyde 3.3 g (0.11 mol) and lithium chloride 10.6 g (0.25 mol) was mixed and reacted at 80 ° C. for 3 hours with stirring under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 6.53 g of 4-chlorotetrahydropyran was formed (reaction yield based on 3-buten-1-ol: 65.0%) .

実施例４（4-ブロモテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、98質量％ギ酸24ml、3-ブテン-1-オール6.00g(0.083mol)、パラホルムアルデヒド3.3g(0.11mol)及び臭化リチウム一水和物26.2g(0.25mol)を混合し、窒素雰囲気下、攪拌させながら80℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにて分析（内部標準法）したところ、4-ブロモテトラヒドロピランが8.40g生成していた（3-ブテン-1-オール基準の反応収率：61.1％）。 Example 4 (Synthesis of 4-bromotetrahydropyran)
In a glass flask having an internal volume of 100 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 98% by mass of formic acid 24 ml, 3-buten-1-ol 6.00 g (0.083 mol), paraformaldehyde 3.3 g (0.11 mol) and 26.2 g (0.25 mol) of lithium bromide monohydrate was mixed and allowed to react at 80 ° C. for 3 hours with stirring under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 8.40 g of 4-bromotetrahydropyran was formed (reaction yield based on 3-buten-1-ol: 61.1%) .

実施例５（4-ブロモテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、酢酸30ml、3-ブテン-1-オール6.00g(0.083mol)、パラホルムアルデヒド3.3g(0.11mol)及び臭化リチウム一水和物26.2g(0.25mol)を混合し、窒素雰囲気下、攪拌させながら80℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにて分析（内部標準法）したところ、4-ブロモテトラヒドロピランが9.24g生成していた（3-ブテン-1-オール基準の反応収率：67.2％）。 Example 5 (Synthesis of 4-bromotetrahydropyran)
In a glass flask with an internal volume of 100 ml equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser, acetic acid 30 ml, 3-buten-1-ol 6.00 g (0.083 mol), paraformaldehyde 3.3 g (0.11 mol) and lithium bromide 26.2 g (0.25 mol) of monohydrate was mixed and reacted at 80 ° C. for 3 hours with stirring under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 9.24 g of 4-bromotetrahydropyran was formed (reaction yield based on 3-buten-1-ol: 67.2%) .

Claims

Organic carboxylic acid, 3-buten-1-ol, general formula (1)

(In the formula, R is a hydrogen atom or a hydrocarbon group.)
An aldehyde compound represented by the general formula (2)

(In the formula, M represents a metal atom, X represents a halogen atom, and n is 1 or 2.)
Wherein a metal halide represented by the general formula (3) is reacted.

(In the formula, R and X are as defined above.)
A process for producing a 4-halogenotetrahydropyran compound represented by the formula: