JP4879554B2 - Method for producing post-imprintable hydrogel material - Google Patents
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Description
本発明は、インプリントゲルではないゲルを作製した後に、インプリントゲルに変換すること（以下、ポストインプリントという）が可能なヒドロゲル材料の製造方法に関する。また、該製造方法によって得られたヒドロゲル材料、および該ヒドロゲル材料からなる医療用具、医薬品および化粧品に関する。 The present invention relates to a method for producing a hydrogel material that can be converted into an imprint gel (hereinafter referred to as post-imprint) after a gel that is not an imprint gel is produced. Moreover, it is related with the hydrogel material obtained by this manufacturing method, the medical device, pharmaceutical, and cosmetics which consist of this hydrogel material.
コンタクトレンズに薬物を取り込ませて、緑内障などの治療に用いるケースが増えている。このようなコンタクトレンズはヒドロゲル材料からなるのであるが、ヒドロゲル材料に薬物を取り込ませる方法として、モノマー混合液中に直接薬物を添加し、薬物存在下で重合を行なう方法などが検討されている（たとえば、特許文献１参照）。 Increasing use of drugs in contact lenses to treat glaucoma and the like is increasing. Such a contact lens is made of a hydrogel material. As a method for incorporating a drug into the hydrogel material, a method in which a drug is directly added to a monomer mixture and polymerization is performed in the presence of the drug has been studied ( For example, see Patent Document 1).
しかし、特許文献１の方法では、予めターゲットとする薬物の存在下でモノマーを重合するために、重合後のヒドロゲル材料はその薬物にしか使用することができなかった。そのため、目的とする薬物毎にヒドロゲル材料を製造する必要があった。 However, in the method of Patent Document 1, since a monomer is polymerized in the presence of a target drug in advance, the hydrogel material after polymerization can only be used for the drug. Therefore, it was necessary to manufacture a hydrogel material for each target drug.
さらに、非特許文献１には、ヒドロゲル材料の重合後に、カルシウムイオンを吸着することができるヒドロゲル材料が開示されている。しかしながら、非特許文献１では、単にカルシウムイオンの吸着しか検討されておらず、薬物や花粉などの有機物の吸着またはこれらの徐放作用については何ら検討されていない。 Furthermore, Non-Patent Document 1 discloses a hydrogel material that can adsorb calcium ions after polymerization of the hydrogel material. However, Non-Patent Document 1 only considers adsorption of calcium ions, and does not discuss adsorption of organic substances such as drugs and pollen or their sustained release action.
重合後に任意のターゲット有機物を取り込むことができるようにポストインプリントが可能なヒドロゲル材料の製造方法、および該製造方法から得られるヒドロゲル材料、さらに該ヒドロゲル材料からなる医療用具、医薬品、化粧品を提供することを目的とする。 Provided is a method for producing a hydrogel material that can be post-imprinted so that an arbitrary target organic substance can be incorporated after polymerization, a hydrogel material obtained from the production method, and a medical device, a pharmaceutical, and a cosmetic comprising the hydrogel material For the purpose.
すなわち、本発明は、（ａ）ターゲット有機物と物理的架橋構造を形成できる特定官能基を有するモノマー、ジスルフィド基含有架橋剤、およびその他の架橋剤を含む混合液を重合して重合体を得る工程、
（ｂ）該重合体中のジスルフィド結合を還元により切断する工程、
（ｃ）前記ジスルフィド結合を切断した重合体にターゲット有機物を取り込む工程、
（ｄ）ターゲット有機物を取り込んだ重合体を酸化してジスルフィド結合を再結合させる工程、および
（ｅ）該重合体からターゲット有機物を除去する工程
を含むヒドロゲル材料の製造方法に関する。
That is, the present invention includes (a) a step of obtaining a polymer by polymerizing a mixed solution containing a monomer having a specific functional group capable of forming a physical crosslinking structure with a target organic substance, a disulfide group-containing crosslinking agent, and other crosslinking agents. ,
(B) a step of cleaving disulfide bonds in the polymer by reduction;
(C) incorporating a target organic substance into the polymer having the disulfide bond cleaved;
The present invention relates to a method for producing a hydrogel material, which includes a step (d) oxidizing a polymer incorporating a target organic substance to recombine a disulfide bond, and (e) removing a target organic substance from the polymer.
ターゲット有機物を薬物、花粉または細胞壊死因子とすることができる。 The target organic can be a drug, pollen or cell necrosis factor.
ジスルフィド基含有架橋剤が、Ｎ，Ｎ’−ビス（アクリロイル）シスタミンであることが好ましい。 The disulfide group-containing crosslinking agent is preferably N, N′-bis (acryloyl) cystamine.
本発明の製造方法では、ターゲット有機物を２種以上とすることができる。 In the production method of the present invention, two or more target organic substances can be used.
また、本発明は、前記ヒドロゲル材料の製造方法により得られたヒドロゲル材料に関する。 Moreover, this invention relates to the hydrogel material obtained by the manufacturing method of the said hydrogel material.
前記ヒドロゲル材料が、薬物徐放可能なヒドロゲル材料であることが好ましい。 The hydrogel material is preferably a hydrogel material capable of sustained drug release.
また、本発明は、ヒドロゲル材料からなる医療用具、医薬品および化粧品に関する。 The present invention also relates to medical devices, pharmaceuticals, and cosmetics made of hydrogel materials.
本発明によれば、重合後に任意のターゲット有機物を取り込むポストインプリントが可能である。また、可逆的に切断再結合可能なジスルフィド結合を含むので、同じヒドロゲル材料を用いて、一度取り込んだターゲット有機物を放出し、再度異種のターゲット有機物を取り込ませることが可能である。 According to the present invention, post-imprinting that takes in an arbitrary target organic material after polymerization is possible. In addition, since it contains a disulfide bond that can be reversibly cut and recombined, it is possible to release the target organic material once taken in and use the same target organic material again using the same hydrogel material.
本発明は、（ａ）ターゲット有機物と物理的架橋構造を形成できる特定官能基を有するモノマー、ジスルフィド基含有架橋剤、およびその他の架橋剤を含む混合液を重合して重合体を得る工程、
（ｂ）該重合体中のジスルフィド結合を還元により切断する工程、
（ｃ）前記ジスルフィド結合を切断した重合体にターゲット有機物を取り込む工程、
（ｄ）ターゲット有機物を取り込んだ重合体を酸化してジスルフィド結合を再結合させる工程、および
（ｅ）該重合体からターゲット有機物を除去する工程
を含むヒドロゲル材料の製造方法に関する。すなわち、本発明は、インプリントゲルでない重合体（ゲル）にターゲット有機物を取り込ませた後、酸化反応によりジスルフィド結合を再結合させることにより、重合体内にターゲット有機物に対する吸着サイトを新たに形成してインプリントゲルとするポストインプリントによるヒドロゲル材料の製造方法に関する。
The present invention includes (a) a step of obtaining a polymer by polymerizing a mixed liquid containing a monomer having a specific functional group capable of forming a physical crosslinking structure with a target organic substance, a disulfide group-containing crosslinking agent, and other crosslinking agents;
(B) a step of cleaving disulfide bonds in the polymer by reduction;
(C) incorporating a target organic substance into the polymer having the disulfide bond cleaved;
The present invention relates to a method for producing a hydrogel material, which includes a step (d) oxidizing a polymer incorporating a target organic substance to recombine a disulfide bond, and (e) removing a target organic substance from the polymer. That is, in the present invention, a target organic substance is taken into a polymer (gel) that is not an imprint gel, and then a disulfide bond is recombined by an oxidation reaction to newly form an adsorption site for the target organic substance in the polymer. The present invention relates to a method for producing a hydrogel material by post-imprinting as an imprint gel.
工程（ａ）におけるターゲット有機物としては、特定官能基を有するモノマーと物理的架橋構造を形成できるようなターゲット有機物を適宜選択すればよい。具体的には、抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤、ステロイド、ペプチド、ポリペプチド、抗アレルギー剤、α−アドレナリン遮断剤、β−アドレナリン遮断剤、抗白内障剤、緑内障治療剤、眼薬、涙液分泌亢進剤、眼の局部的なまたは部分的な麻酔薬、リゾチーム、グルタチオンなどの薬物、花粉、ＴＮＦなどの細胞壊死因子があげられる。特に眼科領域での薬物による疾患治療や市場での要求性の点で、抗アレルギー剤、緑内障治療剤または涙液分泌亢進剤が好ましい。緑内障治療剤としては、特定官能基を有するモノマーと比較的強い物理的架橋構造を形成できる点で、チモロール、ピロカルピンおよびこれらの医療的に許容される塩が好ましい。これらのターゲット有機物は単独でも２種以上を合わせて用いてもよい。ここで、「医療的に許容される塩」とは、親化合物の医薬的性質（例えば、毒性、効率など）に有意に、逆に影響をおよぼさない親化合物の塩を意味する。本発明において医薬的に許容される塩としては、塩化物、ヨウ化物、臭化物、塩酸塩、酢酸塩、硝酸塩、ステアリン塩、リン酸塩、硫酸塩などがあげられる。 What is necessary is just to select suitably the target organic substance which can form a physical crosslinked structure with the monomer which has a specific functional group as a target organic substance in a process (a). Specifically, antibiotics, antiviral agents, anti-inflammatory agents, steroids, peptides, polypeptides, antiallergic agents, α-adrenergic blocking agents, β-adrenergic blocking agents, anti-cataract agents, glaucoma therapeutic agents, ophthalmic drugs, Examples include lacrimation enhancers, local or partial anesthetics of the eye, drugs such as lysozyme and glutathione, and cell necrosis factors such as pollen and TNF. In particular, an antiallergic agent, a glaucoma therapeutic agent, or a lacrimal secretion enhancer is preferable from the viewpoint of disease treatment with drugs in the ophthalmic field and market demand. As a therapeutic agent for glaucoma, timolol, pilocarpine and a medically acceptable salt thereof are preferable in that a relatively strong physical cross-linked structure can be formed with a monomer having a specific functional group. These target organic substances may be used alone or in combination of two or more. As used herein, “medically acceptable salt” means a salt of the parent compound that does not significantly affect the pharmaceutical properties (eg, toxicity, efficiency, etc.) of the parent compound. Examples of the pharmaceutically acceptable salt in the present invention include chloride, iodide, bromide, hydrochloride, acetate, nitrate, stearate, phosphate, sulfate and the like.
ターゲット有機物を２種以上用いる場合は、ターゲット有機物同士が相互作用をしないか、または、その効果を不活性化させない組み合わせとすることが好ましい。 When two or more types of target organic substances are used, it is preferable that the target organic substances do not interact with each other or do not inactivate the effect.
ターゲット有機物を２種以上用いる場合のそれぞれのターゲット有機物の配合量は、特に限定されるものではなく、用いるターゲット有機物の効果、効能や安全性を考慮して適宜決定することができる。 The blending amount of each target organic material when two or more types of target organic materials are used is not particularly limited, and can be appropriately determined in consideration of the effect, efficacy and safety of the target organic material to be used.
工程（ａ）におけるターゲット有機物と物理的架橋構造を形成できる特定官能基を有するモノマーとしては、カルボキシル基、スルホン基、またはアミノ基などを含有する化合物があげられる。例えば、カルボキシル基を含有する化合物としては、マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、イタコン酸、（メタ）アクリル酸など、スルホン基を含有する化合物としては、ビニルスルホン、スチレンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸など、アミノ基を含有する化合物としては、（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチルアミノエチル（メタ）アクリレートなど、またこれらのナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩など種種の塩があげられる。これらのうち、本願発明の効果を充分発揮させる点から、（メタ）アクリル酸、スチレンスルホン酸、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、およびジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートが好ましく、特に（メタ）アクリル酸が好ましい。 Examples of the monomer having a specific functional group capable of forming a physical cross-linked structure with the target organic substance in the step (a) include compounds containing a carboxyl group, a sulfone group, an amino group, or the like. For example, examples of the compound containing a carboxyl group include maleic acid, fumaric acid, crotonic acid, itaconic acid, and (meth) acrylic acid. Examples of the compound containing a sulfone group include vinyl sulfone, styrene sulfonic acid, and 2-acrylamide- Examples of compounds containing an amino group such as 2-methylpropanesulfonic acid include (meth) acrylamide, dimethylaminopropyl (meth) acrylate, dimethylaminopropyl (meth) acrylamide, dimethylaminoethyl (meth) acrylate, diethylaminoethyl (meth) ) Acrylate, t-butylaminoethyl (meth) acrylate and the like, and various salts such as sodium salt, potassium salt and hydrochloride thereof. Of these, (meth) acrylic acid, styrene sulfonic acid, dimethylaminoethyl (meth) acrylate, and diethylaminoethyl (meth) acrylate are preferable, and (meth) acrylic acid is particularly preferable, from the viewpoint of sufficiently exerting the effects of the present invention. preferable.
なお、本明細書中において、「物理的架橋構造」とは、「水素結合および／または静電的相互作用（荷電粒子間のクーロン力のほかに、双極子や四極子などの多重極子間相互作用を含む）によって生じる架橋構造」のことをいう。 In this specification, “physical cross-linking structure” means “hydrogen bonding and / or electrostatic interaction (in addition to Coulomb force between charged particles, mutual interaction between multipoles such as dipoles and quadrupoles”). It refers to a “crosslinked structure produced by an action”.
前記特定官能基を有するモノマーの配合量は、好ましくは０．１〜４０重量％、より好ましくは０．３〜２０重量％である。０．１重量％より少ないと得られたゲル内にターゲット有機物とそのターゲット有機物と物理的架橋構造を形成できるような特定官能基の数が少なくなり、充分な薬物徐放効果を発揮することができなくなる傾向にある。前記特定官能基を有するモノマーの配合量が４０重量％を超えると、得られたヒドロゲルが脆くなる傾向がある。 The blending amount of the monomer having the specific functional group is preferably 0.1 to 40% by weight, more preferably 0.3 to 20% by weight. When the amount is less than 0.1% by weight, the target organic substance and the number of specific functional groups capable of forming a physical cross-linked structure with the target organic substance are reduced in the obtained gel, and a sufficient drug sustained-release effect can be exhibited. It tends to be impossible. When the blending amount of the monomer having the specific functional group exceeds 40% by weight, the obtained hydrogel tends to be brittle.
本発明では、ジスルフィド基含有架橋剤を用いることで、モノマー重合後においても可逆的に結合−分解が可能な構造を有する高分子ゲルを作成することができる。また、可逆的に結合−分解可能なジスルフィド結合を含むので、ヒドロゲル材料に一度取り込んだターゲット有機物を放出し、同じヒドロゲル材料を用いて、再度異種のターゲット有機物を取り込ませることが可能である。 In the present invention, by using a disulfide group-containing crosslinking agent, a polymer gel having a structure capable of reversibly binding and decomposing even after monomer polymerization can be prepared. In addition, since it contains a disulfide bond that is reversibly bondable and decomposable, it is possible to release the target organic material once taken into the hydrogel material, and to incorporate the different target organic material again using the same hydrogel material.
ジスルフィド基含有架橋剤としては、Ｎ，Ｎ’−ビス（アクリロイル）シスタミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（メタクリロイル）シスタミン、ジチオビスアクリレート、ジチオビスメタクリレートなどがあげられる。これらの中でも、汎用性が高く、入手が容易であることから、Ｎ，Ｎ’−ビス（アクリロイル）シスタミンが好ましい。 Examples of the disulfide group-containing crosslinking agent include N, N′-bis (acryloyl) cystamine, N, N′-bis (methacryloyl) cystamine, dithiobisacrylate, dithiobismethacrylate and the like. Among these, N, N′-bis (acryloyl) cystamine is preferable because of its high versatility and easy availability.
ジスルフィド基含有架橋剤の配合量は、好ましく０．５〜２０重量％、より好ましくは１．０〜１０重量％である。０．５重量％未満では、後述のジスルフィド再結合による薬物の固定効果が減少し、本発明の効果が充分発揮されない傾向がある。ジスルフィド基含有架橋剤配合量が２０重量％を超える場合は、得られたヒドロゲルが硬くなり、柔軟性が乏しくなる傾向がある。 The amount of the disulfide group-containing crosslinking agent is preferably 0.5 to 20% by weight, more preferably 1.0 to 10% by weight. If it is less than 0.5% by weight, the effect of fixing the drug by disulfide recombination described later tends to be reduced, and the effect of the present invention tends not to be fully exhibited. When the blending amount of the disulfide group-containing crosslinking agent exceeds 20% by weight, the obtained hydrogel tends to be hard and the flexibility tends to be poor.
本発明では、形成した高分子ヒドロゲルを維持するために、その他の架橋剤を併用する必要があり、一般的に使われている架橋剤であれば何ら問題はなく使用することができる。たとえば、ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジビニルベンゼン、アリル（メタ）アクリレート、ビニル（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、メタクリロイルオキシエチル（メタ）アクリレート、ジアリルフマレート、ジアリルフタレート、アジピン酸ジアリル、トリアリルジイソシアネート、α−メチレン−Ｎ−ビニルピロリドン、４−ビニルベンジル（メタ）アクリレート、３−ビニルベンジル（メタ）アクリレート、２，２−ビス（（メタ）アクリロイルオキシフェニル）ヘキサフルオロプロパン、２，２−ビス（（メタ）アクリロイルオキシフェニル）プロパン、１，４−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，３−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，２−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，４−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、１，３−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、１，２−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、メチレンビスアクリルアミドなどがあげられる。これらの架橋剤は、単独で、または２種以上を同時に用いることができる。これらの中では、ヒドロゲル材料の柔軟性を適度にコントロールでき、良好な機械的強度を付与し、共重合性を向上させる効果が大きい点で、ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレートが好ましい。 In the present invention, in order to maintain the formed polymer hydrogel, it is necessary to use another crosslinking agent in combination. Any commonly used crosslinking agent can be used without any problem. For example, butanediol di (meth) acrylate, ethylene glycol di (meth) acrylate, diethylene glycol di (meth) acrylate, triethylene glycol di (meth) acrylate, propylene glycol di (meth) acrylate, dipropylene glycol di (meth) acrylate , Divinylbenzene, allyl (meth) acrylate, vinyl (meth) acrylate, trimethylolpropane tri (meth) acrylate, methacryloyloxyethyl (meth) acrylate, diallyl fumarate, diallyl phthalate, diallyl adipate, triallyl diisocyanate, α- Methylene-N-vinylpyrrolidone, 4-vinylbenzyl (meth) acrylate, 3-vinylbenzyl (meth) acrylate, 2,2-bis ((meth) Acryloyloxyphenyl) hexafluoropropane, 2,2-bis ((meth) acryloyloxyphenyl) propane, 1,4-bis (2- (meth) acryloyloxyhexafluoroisopropyl) benzene, 1,3-bis (2 -(Meth) acryloyloxyhexafluoroisopropyl) benzene, 1,2-bis (2- (meth) acryloyloxyhexafluoroisopropyl) benzene, 1,4-bis (2- (meth) acryloyloxyisopropyl) benzene, 1, Examples thereof include 3-bis (2- (meth) acryloyloxyisopropyl) benzene, 1,2-bis (2- (meth) acryloyloxyisopropyl) benzene, and methylenebisacrylamide. These crosslinking agents can be used alone or in combination of two or more. Among these, butanediol di (meth) acrylate and ethylene glycol di (meta) are advantageous in that the flexibility of the hydrogel material can be controlled moderately, the mechanical strength is improved, and the copolymerization is improved. ) Acrylate is preferred.
本発明の製造方法においては、ゲルの骨格を形成するモノマーとして、親水性モノマーを含むことが好ましい。親水性モノマーとしては、（メタ）アクリル酸、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、エチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、２−スルホエチル（メタ）アクリレート、リン含有（メタ）アクリル酸エステル、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチルアミノエチル（メタ）アクリレート、グリセロール（メタ）アクリレートなどの（メタ）アクリレート系親水性モノマー；ジアセトンアクリルアミド、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、グリセロールアクリルアミド、アクリルアミド−Ｎ−ブリコール酸などのアクリルアミド系親水性モノマー；ビニルスルホン、スチレンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸などスルホン系親水性モノマー；（メタ）アクリロイルモルホリン；Ｎ−ビニルピロリドン；Ｎ−ビニルカプロラクタム；Ｎ−ビニルオキサゾリン；Ｎ−ビニルサクシンイミド；ビニルピリジン；酢酸ビニル；イタコン酸；クロトン酸；Ｎ−ビニルイミダゾール；ビニルベンジルアンモニウム塩などがあげられる。これらのうち透明性、成型性、強度の面から、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、およびＮ−ビニルピロリドンが好ましく、とくにヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド，Ｎ−イソプロピルアクリルアミドが好ましい。ここで、本明細書中では、「・・・（メタ）アクリレート」とは、「・・・アクリレート」および「・・・メタクリレート」の２つの化合物を総称するものであり、また、その他の（メタ）アクリル誘導体についても同様である。 In the production method of the present invention, it is preferable that a hydrophilic monomer is included as a monomer for forming the skeleton of the gel. Hydrophilic monomers include (meth) acrylic acid, hydroxyethyl (meth) acrylate, hydroxybutyl (meth) acrylate, ethylene glycol mono (meth) acrylate, 2-sulfoethyl (meth) acrylate, and phosphorus-containing (meth) acrylic ester , (Meth) acrylate hydrophilic monomers such as dimethylaminoethyl (meth) acrylate, diethylaminoethyl (meth) acrylate, t-butylaminoethyl (meth) acrylate, glycerol (meth) acrylate; diacetone acrylamide, (meth) acrylamide , Dimethyl (meth) acrylamide, dimethylaminopropyl (meth) acrylamide, dimethylaminopropyl (meth) acrylamide hydrochloride, N, N-dimethylacrylamide, N, N-die Acrylamide-based hydrophilic monomers such as ruacrylamide, N-isopropylacrylamide, glycerolacrylamide, and acrylamide-N-bricholic acid; sulfone-based hydrophilic monomers such as vinylsulfone, styrenesulfonic acid, 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid; N-vinyl pyrrolidone; N-vinyl caprolactam; N-vinyl oxazoline; N-vinyl succinimide; vinyl pyridine; vinyl acetate; itaconic acid; crotonic acid; N-vinyl imidazole; It is done. Of these, hydroxyethyl (meth) acrylate, N, N-dimethylacrylamide, N, N-diethylacrylamide, N-isopropylacrylamide, and N-vinylpyrrolidone are preferred from the viewpoints of transparency, moldability, and strength. Ethyl (meth) acrylate, N, N-diethylacrylamide, and N-isopropylacrylamide are preferred. Here, in this specification, "... (meth) acrylate" is a general term for two compounds of "... acrylate" and "... methacrylate", and other ( The same applies to (meth) acrylic derivatives.
工程（ａ）においてさらに任意のモノマーを添加してもよい。任意モノマーとしては、酸素透過性の良好なヒドロゲル材料を得ようとするためには、ペンタメチルジシロキサニルメチル（メタ）アクリレート、ペンタメチルジシロキサニルプロピル（メタ）アクリレート、メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレート、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレート、モノ［メチルビス（トリメチルシロキシ）シロキシ］ビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレート、トリス［メチルビス（トリメチルシロキシ）シロキシ］シリルプロピル（メタ）アクリレート、メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、モノ［メチルビス（トリメチルシロキシ）シロキシ］ビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、トリメチルシリルエチルテトラメチルジシロキサニルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、トリメチルシリルメチル（メタ）アクリレート、トリメチルシリルプロピル（メタ）アクリレート、トリメチルシリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、ペンタメチルジシロキサニルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルエチルテトラメチルジシロキサニルメチル（メタ）アクリレート、テトラメチルトリイソプロピルシクロテトラシロキサニルプロピル（メタ）アクリレート、テトラメチルトリイソプロピルシクロテトラシロキシビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレートなどのシリコン含有（メタ）アクリレート；トリメチルシリルスチレン、トリス（トリメチルシロキシ）シリルスチレンなどのシリコン含有スチレン誘導体；４−ビニルベンジル−２’，２’，２’−トリフルオロエチルエーテル、４−ビニルベンジル−２’，２’，３’，３’，４’，４’，４’−ヘプタフルオロブチルエーテル、４−ビニルベンジル−３’，３’，３’−トリフルオロプロピルエーテル、４−ビニルベンジル−３’，３’，４’，４’，５’，５’，６’，６’，６’−ノナフルオロヘキシルエーテル、４−ビニルベンジル−４’，４’，５’，５’，６’，６’，７’，７’，８’，８’，８’−ウンデカフルオロオクチルエーテル、ｏ−フルオロスチレン、ｍ−フルオロスチレン、ｐ−フルオロスチレン、トリフルオロスチレン、パーフルオロスチレン、ｐ−トリフルオロメチルスチレン、ｏ−トリフルオロメチルスチレン、ｍ−トリフルオロメチルスチレンなどのフッ素含有スチレン誘導体；２，２，２−トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル（メタ）アクリレート、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３−テトラフルオロ−ｔｅｒｔ−ペンチル（メタ）アクリレート、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブチル（メタ）アクリレート、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロ−ｔｅｒｔ−ヘキシル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロペンチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６−オクタフルオロヘキシル（メタ）アクリレート、２，３，４，５，５，５−ヘキサフルオロ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ペンチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５，５−ノナフルオロペンチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７−ドデカフルオロヘプチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８−ドデカフルオロオクチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−トリデカフルオロオクチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，７−トリデカフルオロへプチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０−ヘキサデカフルオロデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１−オクタデカフルオロウンデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ノナデカフルオロウンデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１２，１２−エイコサフルオロドデシル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−４，４，５，５，６，７，７，７−オクタフルオロ−６−トリフルオロメチルヘプチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−４，４，５，５，６，６，７，７，８，９，９，９−ドデカフルオロ−８−トリフルオロメチルノニル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１１，１１，１１−ヘキサデカフルオロ−１０−トリフルオロメチルウンデシル（メタ）アクリレートなどのフッ素含有アルキル（メタ）アクリレート；特開平２−１８８７１７号公報、特開平２−２１３８２０号公報および特開平３−４３７１１号公報に開示されているマクロモノマーなどを含めることが考えられ、また、強度的に優れたヒドロゲル材料を得ようとするためには、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、ｎ−ペンチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ペンチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、２−メチルブチル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、シクロペンチル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレートなどの直鎖状、分岐鎖状、環状のアルキル（メタ）アクリレート；スチレン；ｏ−メチルスチレン、ｍ−メチルスチレン、ｐ−メチルスチレン、ｐ−エチルスチレン、ｏ−ヒドロキシスチレン、ｍ−ヒドロキシスチレン、ｐ−ヒドロキシスチレン、トリメチルスチレン、ｔｅｒｔ−ブチルスチレン、パーブロモスチレン、ジメチルアミノスチレン、α−メチルスチレンなどのスチレン誘導体；（メタ）アクリル酸などを含めることが考えられる。これらのモノマーは、単独でまたは２種以上を同時に用いることができる。 An arbitrary monomer may be further added in the step (a). As an optional monomer, in order to obtain a hydrogel material having good oxygen permeability, pentamethyldisiloxanylmethyl (meth) acrylate, pentamethyldisiloxanylpropyl (meth) acrylate, methylbis (trimethylsiloxy) ) Silylpropyl (meth) acrylate, tris (trimethylsiloxy) silylpropyl (meth) acrylate, mono [methylbis (trimethylsiloxy) siloxy] bis (trimethylsiloxy) silylpropyl (meth) acrylate, tris [methylbis (trimethylsiloxy) siloxy] Silylpropyl (meth) acrylate, methylbis (trimethylsiloxy) silylpropylglycerol (meth) acrylate, tris (trimethylsiloxy) silylpropylglycerol (meth) acrylate , Mono [methylbis (trimethylsiloxy) siloxy] bis (trimethylsiloxy) silylpropylglycerol (meth) acrylate, trimethylsilylethyltetramethyldisiloxanylpropylglycerol (meth) acrylate, trimethylsilylmethyl (meth) acrylate, trimethylsilylpropyl (meth) ) Acrylate, trimethylsilylpropylglycerol (meth) acrylate, pentamethyldisiloxanylpropylglycerol (meth) acrylate, methylbis (trimethylsiloxy) silylethyltetramethyldisiloxanylmethyl (meth) acrylate, tetramethyltriisopropylcyclotetrasiloxy Sanylpropyl (meth) acrylate, tetramethyltriisopropylcyclotetrasiloxybis Silicon-containing (meth) acrylates such as trimethylsiloxy) silylpropyl (meth) acrylate; silicon-containing styrene derivatives such as trimethylsilylstyrene and tris (trimethylsiloxy) silylstyrene; 4-vinylbenzyl-2 ′, 2 ′, 2′-tri Fluoroethyl ether, 4-vinylbenzyl-2 ′, 2 ′, 3 ′, 3 ′, 4 ′, 4 ′, 4′-heptafluorobutyl ether, 4-vinylbenzyl-3 ′, 3 ′, 3′-trifluoro Propyl ether, 4-vinylbenzyl-3 ′, 3 ′, 4 ′, 4 ′, 5 ′, 5 ′, 6 ′, 6 ′, 6′-nonafluorohexyl ether, 4-vinylbenzyl-4 ′, 4 ′ , 5 ', 5', 6 ', 6', 7 ', 7', 8 ', 8', 8'-undecafluorooctyl ether, o-fluorostyrene Fluorine-containing styrene derivatives such as m-fluorostyrene, p-fluorostyrene, trifluorostyrene, perfluorostyrene, p-trifluoromethylstyrene, o-trifluoromethylstyrene, m-trifluoromethylstyrene; 2-trifluoroethyl (meth) acrylate, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl (meth) acrylate, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl (meth) acrylate, 2,2,2- Trifluoro-1-trifluoromethylethyl (meth) acrylate, 2,2,3,3-tetrafluoro-tert-pentyl (meth) acrylate, 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutyl (meth) ) Acrylate, 2,2,3,3,4,4-Hexafluorobutyl (meth) acrylate 2,2,3,4,4,4-hexafluoro-tert-hexyl (meth) acrylate, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl (meth) acrylate, 2,2 , 3,3,4,4,5,5-octafluoropentyl (meth) acrylate, 3,3,4,4,5,5,6,6-octafluorohexyl (meth) acrylate, 2,3,4 , 5,5,5-hexafluoro-2,4-bis (trifluoromethyl) pentyl (meth) acrylate, 2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoropentyl (meth) Acrylate, 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7-dodecafluoroheptyl (meth) acrylate, 3,3,4,4,5,5,6,6 7,7,8,8-dodecafluorooctyl (meth) acryl 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluorooctyl (meth) acrylate, 2,2,3,3,4,4 5,5,6,6,7,7,7-tridecafluoroheptyl (meth) acrylate, 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9, 9,10,10-hexadecafluorodecyl (meth) acrylate, 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hepta Decafluorodecyl (meth) acrylate, 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11-octadecafluoroundecyl ( (Meth) acrylate, 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-nonadecafluoro Loundecyl (meth) acrylate, 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12-eicosafluorododecyl (Meth) acrylate, 2-hydroxy-4,4,5,5,6,7,7,7-octafluoro-6-trifluoromethylheptyl (meth) acrylate, 2-hydroxy-4,4,5,5 , 6,6,7,7,8,9,9,9-dodecafluoro-8-trifluoromethylnonyl (meth) acrylate, 2-hydroxy-4,4,5,5,6,6,7,7 , 8,8,9,9,10,11,11,11-hexadecafluoro-10-trifluoromethylundecyl (meth) acrylate and other fluorine-containing alkyl (meth) acrylates; JP-A-2-188717, Japanese Patent Laid-Open No. 2- In order to obtain a hydrogel material excellent in strength, it is conceivable to include macromonomers disclosed in Japanese Patent No. 13820 and Japanese Patent Laid-Open No. 3-43711, and methyl (meth) acrylate, Ethyl (meth) acrylate, propyl (meth) acrylate, n-butyl (meth) acrylate, tert-butyl (meth) acrylate, isobutyl (meth) acrylate, n-pentyl (meth) acrylate, tert-pentyl (meth) acrylate, Hexyl (meth) acrylate, 2-methylbutyl (meth) acrylate, heptyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, nonyl (meth) acrylate, decyl (meth) acrylate, dodecyl (meth) Linear, branched, and cyclic alkyl (meth) acrylates such as acrylate, stearyl (meth) acrylate, cyclopentyl (meth) acrylate, and cyclohexyl (meth) acrylate; styrene; o-methylstyrene, m-methylstyrene, p -Styrene derivatives such as methylstyrene, p-ethylstyrene, o-hydroxystyrene, m-hydroxystyrene, p-hydroxystyrene, trimethylstyrene, tert-butylstyrene, perbromostyrene, dimethylaminostyrene, α-methylstyrene; It is conceivable to include (meth) acrylic acid. These monomers can be used alone or in combination of two or more.
これらの任意モノマーの配合量は特に限定されるものではないが、ヒドロゲル材料の機械的強度および柔軟性を維持する点から、０．５〜３０重量％程度とすることが好ましい。 The blending amount of these optional monomers is not particularly limited, but is preferably about 0.5 to 30% by weight from the viewpoint of maintaining the mechanical strength and flexibility of the hydrogel material.
工程（ａ）における重合方法は、ラジカル重合開始剤を重合成分に配合したのち、室温〜約１３０℃の温度範囲で徐々または段階的に加熱する方法、あるいはマイクロ波、紫外線、放射線（γ線）などの電磁波を照射する方法が考えられる。重合は、塊状重合法、溶媒などを用いた溶液重合法、またはその他の方法によってなされてもよい。 The polymerization method in the step (a) is a method in which a radical polymerization initiator is added to the polymerization component and then heated gradually or stepwise in a temperature range of room temperature to about 130 ° C., or microwave, ultraviolet ray, radiation (γ ray) The method of irradiating electromagnetic waves, such as, can be considered. The polymerization may be performed by a bulk polymerization method, a solution polymerization method using a solvent, or other methods.
工程（ａ）における重合は、ヒドロゲル材料の混合液（ターゲット有機物と物理的架橋構造を形成できるような特定官能基を有するモノマー、ジスルフィド基含有架橋剤、その他の架橋剤、重合開始剤、さらに必要であればゲルの骨格を形成するモノマー）を調製し、その混合液を成形型に注入し、成形型の型締めを行なう。この成形型に紫外線を照射することにより混合液を重合させ、その後、脱型を行ない、得られた重合体であるヒドロゲル材料を大過剰量の０．９重量％食塩水によって、１日以上洗浄し、この材料内に存在する未反応モノマーを除去する。 Polymerization in step (a) is a mixture of hydrogel materials (monomers having specific functional groups capable of forming a physical cross-linked structure with the target organic substance, disulfide group-containing cross-linking agents, other cross-linking agents, polymerization initiators, and further necessary. Then, a monomer that forms the skeleton of the gel) is prepared, and the mixture is poured into a mold and the mold is clamped. The mixture is polymerized by irradiating the mold with ultraviolet light, then demolded, and the resulting polymer hydrogel material is washed with a large excess of 0.9 wt% saline for one day or longer. And unreacted monomers present in the material are removed.
前記ラジカル重合開始剤の代表例としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル（Ｖ−６５）、ベンゾイルパーオキサイド、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイドなどがあげられる。これらは、単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。 Representative examples of the radical polymerization initiator include, for example, azobisisobutyronitrile (AIBN), azobis-2,4-dimethylvaleronitrile (V-65), benzoyl peroxide, t-butyl hydroperoxide, cumene. And hydroperoxide. These can be used alone or in admixture of two or more.
なお、電磁波照射などを利用して重合させる場合には、光重合開始剤や増感剤をさらに添加することが好ましい。 In addition, when making it polymerize using electromagnetic wave irradiation etc., it is preferable to add a photoinitiator and a sensitizer further.
光重合開始剤としては、例えば、メチルオルソベンゾイルベンゾエート、メチルベンゾイルフォルメート、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソプロピルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル、ベンゾイン−ｎ−ブチルエーテルなどのベンゾイン系光重合開始剤；２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン（ダロキュア（登録商標）１１７３）、ｐ−イソプロピル−α−ヒドロキシイソブチルフェノン、ｐ−ｔ−ブチルトリクロロアセトフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、α，α−ジクロロ−４−フェノキシアセトフェノン、Ｎ，Ｎ−テトラエチル−４，４−ジアミノベンゾフェノンなどのフェノン系光重合開始剤；１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン；１−フェニル−１，２−プロパンジオン−２−（ｏ−エトキシカルボニル）オキシム；２−クロロチオキサントン、２−メチルチオキサントンなどのチオキサントン系光重合開始剤；ジベンゾスバロン；２−エチルアンスラキノン；ベンゾフェノンアクリレート；ベンゾフェノン；ベンジルなどがあげられる。これらは、単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。 Examples of the photopolymerization initiator include benzoin-based photopolymerization initiators such as methyl orthobenzoylbenzoate, methylbenzoylformate, benzoin methyl ether, benzoin ethyl ether, benzoin isopropyl ether, benzoin isobutyl ether, and benzoin-n-butyl ether; 2 -Hydroxy-2-methyl-1-phenylpropan-1-one (Darocur® 1173), p-isopropyl-α-hydroxyisobutylphenone, pt-butyltrichloroacetophenone, 2,2-dimethoxy-2- Phenone-based photopolymerization initiators such as phenylacetophenone, α, α-dichloro-4-phenoxyacetophenone, N, N-tetraethyl-4,4-diaminobenzophenone; 1-hydroxycyclohexylphen 1-phenyl-1,2-propanedione-2- (o-ethoxycarbonyl) oxime; thioxanthone photopolymerization initiators such as 2-chlorothioxanthone and 2-methylthioxanthone; dibenzosbarone; 2-ethylanthraquinone Benzophenone acrylate, benzophenone, benzyl and the like. These can be used alone or in admixture of two or more.
前記重合開始剤や増感剤の使用量は、充分な速度で重合反応を進行させるためには、好ましくは０．００２重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上となるように調整するが、得られるヒドロゲル材料に気泡が発生するおそれをなくすためには、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは２重量％以下となるように調整する。 The amount of the polymerization initiator or sensitizer used is preferably adjusted to 0.002% by weight or more, more preferably 0.01% by weight or more in order to allow the polymerization reaction to proceed at a sufficient rate. However, in order to eliminate the possibility of bubbles being generated in the obtained hydrogel material, the content is preferably adjusted to 10% by weight or less, more preferably 2% by weight or less.
重合後に、未反応モノマーを除去することが好ましい。 It is preferable to remove the unreacted monomer after the polymerization.
未反応モノマーを除去するために使用する大過剰量の洗浄溶液としては、たとえば水、食塩水；希塩酸；水酸化ナトリウム水溶液；または、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール；あるいは、これらの混合溶液が考えられる。 Examples of a large excess of washing solution used for removing unreacted monomers include water, saline, dilute hydrochloric acid, aqueous sodium hydroxide, alcohol such as methanol, ethanol, propanol, or a mixed solution thereof. Conceivable.
工程（ｂ）において、工程（ａ）で得られた重合体中のジスルフィド結合を還元剤により切断する。ジスルフィド結合を還元するための還元剤としては、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ホスフィン、２−メルカプトエタノール、ジチオスレイトールなどがあげられる。 In step (b), the disulfide bond in the polymer obtained in step (a) is cleaved with a reducing agent. Examples of the reducing agent for reducing the disulfide bond include aluminum hydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, phosphine, 2-mercaptoethanol, dithiothreitol and the like.
前記還元は、得られた重合体を前記還元剤を含有する水溶液に浸漬することにより行う。還元剤水溶液の濃度は特に限定されるものではなく、工程（ａ）で用いたスルフィド基含有架橋剤の量にあわせて適宜変更すればよい。浸漬は、ジスルフィド結合の切断をより完全に行うために、３時間〜３日とすればよい。浸漬後、脱気水により、重合体を洗浄する。 The reduction is performed by immersing the obtained polymer in an aqueous solution containing the reducing agent. The concentration of the reducing agent aqueous solution is not particularly limited, and may be appropriately changed according to the amount of the sulfide group-containing crosslinking agent used in step (a). The soaking may be performed for 3 hours to 3 days in order to more completely cut the disulfide bond. After immersion, the polymer is washed with degassed water.
ついで、工程（ｃ）において、ターゲット有機物を、前記ジスルフィド結合を切断した重合体であるヒドロゲル材料に取り込む。ターゲット有機物の取り込みは、前記ターゲット有機物を水溶液とし、該水溶液に３時間〜３日浸漬することにより行うことができる。ターゲット有機物の水溶液の濃度は、特に限定されるものではなく、目的とする取り込み量が達成できるように、適宜変更すればよい。 Next, in the step (c), the target organic substance is incorporated into a hydrogel material that is a polymer having the disulfide bond cut. The target organic substance can be taken in by making the target organic substance into an aqueous solution and immersing in the aqueous solution for 3 hours to 3 days. The concentration of the aqueous solution of the target organic substance is not particularly limited, and may be changed as appropriate so that the target uptake amount can be achieved.
ついで、工程（ｄ）において、工程（ｃ）における重合体の浸漬期間後に、ターゲット有機物を取り込んだ重合体を酸化してジスルフィド結合を再結合させる工程を行う。ジスルフィド結合の再結合は、工程（ｃ）の浸漬液に、臭素酸ナトリウムなどの臭素酸塩、塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩、ヨウ素酸ナトリウムなどのヨウ素酸塩、四酢酸鉛、クロム酸塩、ナトリウムＮ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミド（クロラミンＴ）、ナトリウムＮ−クロロベンゼンスルホンアミド（クロラミンＢ）などのＮ−ハロスルホンアミド、ハロゲンなどの酸化剤により行う。これらの中でも、酸化効率の点から、臭素酸ナトリウムが好ましく用いられる。酸化剤の添加量は特に限定されるものではなく、ジスルフィドの再結合が充分に行われるように適宜選択すればよい。酸化剤を添加後さらに、３時間〜７日浸漬して、ターゲット有機物に対する吸着サイトの形成をより完全なものとする。なお、ＳＨ基は不安定なため、空気中に放置することでジスルフィドを形成することがある。 Next, in the step (d), after the immersion period of the polymer in the step (c), a step of oxidizing the polymer incorporating the target organic substance to rebond the disulfide bond is performed. Recombination of disulfide bonds can be carried out by adding bromate such as sodium bromate, chlorate such as sodium chlorate, iodate such as sodium iodate, lead tetraacetate, chromate to the immersion liquid in step (c). N-halosulfonamide such as sodium N-chloro-p-toluenesulfonamide (chloramine T) and sodium N-chlorobenzenesulfonamide (chloramine B), and an oxidizing agent such as halogen. Among these, sodium bromate is preferably used from the viewpoint of oxidation efficiency. The addition amount of the oxidizing agent is not particularly limited, and may be appropriately selected so that the disulfide is sufficiently recombined. After the addition of the oxidizing agent, it is further immersed for 3 hours to 7 days to complete the formation of the adsorption site for the target organic matter. In addition, since SH group is unstable, when it is left in the air, disulfide may be formed.
つづいて、過剰量のターゲット有機物を蒸留水、生理食塩水、希塩酸、水酸化ナトリウム水溶液などにより除去する（工程（ｅ））。 Subsequently, an excessive amount of the target organic substance is removed with distilled water, physiological saline, dilute hydrochloric acid, sodium hydroxide aqueous solution, or the like (step (e)).
また、本発明は、前記ヒドロゲル材料の製造方法により得られたヒドロゲル材料に関する。 Moreover, this invention relates to the hydrogel material obtained by the manufacturing method of the said hydrogel material.
ターゲット有機物を薬物とした場合は、薬物除放可能なヒドロゲル材料として有用である。薬物徐放可能なヒドロゲル材料とするには、（ａ）〜（ｅ）工程で得られたヒドロゲル材料を、目的とする薬物を溶解もしくは懸濁させた水溶液中にヒドロゲル材料を１時間〜数日間浸漬して、薬物を取り込ませる。薬物を含む水溶液の濃度は特に限定されるものではないが、４μＭ〜１００ｍＭに調整すればよい。 When the target organic substance is a drug, it is useful as a drug-releasing hydrogel material. In order to obtain a hydrogel material capable of sustained drug release, the hydrogel material obtained in the steps (a) to (e) is placed in an aqueous solution in which the target drug is dissolved or suspended for 1 hour to several days. Immerse and take in the drug. The concentration of the aqueous solution containing the drug is not particularly limited, but may be adjusted to 4 μM to 100 mM.
また、本発明は、ヒドロゲル材料からなる医療用具、医薬品および化粧品に関する。医療用具として具体的には、眼用レンズ（コンタクトレンズ、眼内レンズなど）、眼表面シート（角膜バンテージシート、結膜バンテージシートなど）、人工硝子体、眼内埋植物（強膜プラグなど）、鼻腔内用薬物徐放キャリア、口腔内用薬物徐放キャリア、涙点プラグなどに用いることができる。また、医薬品としては、薬物吸着または徐放カプセル、点鼻ゲル、点眼ゲル、経口剤、貼付剤などがあげられ、化粧品としては、薬物多量含有ゲル、薬物徐放剤、貼付剤などがあげられる。特に、コンタクトレンズにおいては、薬物の徐放を目的としたレンズの他に、花粉などの異物を吸着させる、あるいは花粉などの異物に対する抗体を吸着させておくことで、眼に入ってきた異物を吸着・不活性化できるレンズを作製することも可能である。 The present invention also relates to medical devices, pharmaceuticals, and cosmetics made of hydrogel materials. Specifically as medical devices, ophthalmic lenses (contact lenses, intraocular lenses, etc.), ocular surface sheets (corneal vantage sheets, conjunctival vantage sheets, etc.), artificial vitreous bodies, intraocular implants (scleral plugs, etc.), It can be used for intranasal drug sustained-release carriers, intraoral drug sustained-release carriers, punctal plugs, and the like. Examples of pharmaceuticals include drug adsorption or sustained release capsules, nasal gels, eye drops gels, oral preparations, patches, and the like. Cosmetics include drug-rich gels, drug sustained release preparations, patches, and the like. . In particular, in contact lenses, in addition to lenses intended for the sustained release of drugs, foreign substances such as pollen are adsorbed, or antibodies against foreign substances such as pollen are adsorbed to remove foreign substances that have entered the eye. It is also possible to produce a lens that can be adsorbed and inactivated.
以下、本発明のヒドロゲル材料の製造方法および該製造方法により得られるヒドロゲル材料を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに制限されるものではない。 Hereinafter, although the manufacturing method of the hydrogel material of this invention and the hydrogel material obtained by this manufacturing method are demonstrated in detail based on an Example, this invention is not restrict | limited only to this Example.
実施例１
表１の配合量に従い調整した混合液を、ポリプロピレン製成形型（直径２０ｍｍ、厚さ０．３ｍｍ）に注入した。紫外線照射装置（アイグラフィックス（株）製、ＵＸ０３０２−０３）を用いて、室温下、照射強度１１ｍＷ／ｃｍ2で３０分間紫外線を照射して、混合液の重合を行った。
Example 1
The mixed solution adjusted according to the blending amount in Table 1 was poured into a polypropylene mold (diameter 20 mm, thickness 0.3 mm). The mixture was polymerized by irradiating with ultraviolet rays for 30 minutes at room temperature at an irradiation intensity of 11 mW / cm 2 using an ultraviolet irradiation device (UX0302-03, manufactured by Eye Graphics Co., Ltd.).
つづいて、以下のポストインプリント操作により目的とするターゲット有機物を重合体に取り込んだ。得られた重合体（プレート状ポリマー）を、生理食塩水に３日間浸漬し、その後、蒸留水に３日間浸漬して充分に洗浄した。次に、還元剤であるジチオスレイトールの０．２Ｍ水溶液に１日浸漬して重合体中のＳ−Ｓ結合を切断し、脱気水で洗浄した。つづいて、６．２５ｍＭグルタチオン水溶液に１日浸漬したのち、この浸漬液に０．８Ｍ臭素酸ナトリウム（酸化剤）を添加して、さらに２日間浸漬して重合体にグルタチオンをポストインプリントさせて、ポストインプリントゲルを得た。 Subsequently, the target organic material of interest was incorporated into the polymer by the following post-imprint operation. The obtained polymer (plate-like polymer) was immersed in physiological saline for 3 days, and then immersed in distilled water for 3 days to be thoroughly washed. Next, it was immersed in a 0.2M aqueous solution of dithiothreitol as a reducing agent for 1 day to cleave the SS bond in the polymer and washed with deaerated water. Subsequently, after immersing in a 6.25 mM glutathione aqueous solution for 1 day, 0.8 M sodium bromate (oxidant) was added to this immersion solution, and further immersed for 2 days to post-imprint glutathione on the polymer. A post-imprint gel was obtained.
比較例１
ポストインプリント操作を行わないこと以外は、実施例１と同様の操作により重合体を得た。
Comparative Example 1
A polymer was obtained by the same operation as in Example 1 except that the post-imprint operation was not performed.
比較例２
ポストインプリント操作を行わずに、重合体の重合時に６．２５ｍＭのグルタチオンを添加した以外は、実施例１と同様に重合体（インプリントゲル）を得た。
Comparative Example 2
A polymer (imprint gel) was obtained in the same manner as in Example 1 except that 6.25 mM glutathione was added during polymerization of the polymer without performing the post-imprint operation.
実施例２
使用するモノマーを表１に従い変更した以外は、実施例１と同様にポストインプリントゲルを得た。
Example 2
A post-imprint gel was obtained in the same manner as in Example 1 except that the monomer used was changed according to Table 1.
比較例３
ポストインプリント操作を行わないこと以外は、実施例２と同様の操作により重合体を得た。
Comparative Example 3
A polymer was obtained by the same operation as in Example 2 except that the post-imprint operation was not performed.
比較例４
ポストインプリント操作を行わずに、重合体の重合時に３．１２５ｍＭのチモロールを添加した以外は、実施例２と同様に重合体（インプリントゲル）を得た。
Comparative Example 4
A polymer (imprint gel) was obtained in the same manner as in Example 2 except that 3.125 mM timolol was added during polymerization of the polymer without performing the post-imprint operation.
実施例３
使用するモノマーを表１に従い変更した以外は、実施例１と同様にポストインプリントゲルを得た。
Example 3
A post-imprint gel was obtained in the same manner as in Example 1 except that the monomer used was changed according to Table 1.
比較例５
ポストインプリント操作を行わないこと以外は、実施例２と同様の操作により重合体を得た。
Comparative Example 5
A polymer was obtained by the same operation as in Example 2 except that the post-imprint operation was not performed.
実施例および比較例で得られた重合体（プレート状ポリマー、試験試料）を用いて、以下の吸着試験、徐放試験を行ない重合体の評価を行った。 Using the polymers (plate polymer, test sample) obtained in Examples and Comparative Examples, the following adsorption test and sustained release test were conducted to evaluate the polymers.
（吸着試験）
実施例１、比較例１および２で得られた試験試料を、蒸留水、生理食塩水で充分に洗浄してターゲット有機物を除去した後、４μＭ、８μＭ、１６μＭ、３２μＭ、６４μＭのグルタチオン水溶液１０ｍＬが入ったバイアル瓶に３日間浸漬し、再度、グルタチオンをポリマーに取り込ませた。バイアル瓶から溶液の一部（６００μＬ）を採取して、高速液体クロマトグラフィー（日本Ｗａｔｅｒｓ（株）、２６９５セパレーションモジュール）を用いて、波長２００ｎｍにおける吸光度を測定した。予め準備した検量線を用いて取り出した溶液の濃度Ｃeq（ｍＭ）を決定し、浸漬溶液の濃度の初期値とＣeq値の差により、プレート内に取り込まれたグルタチオンの濃度を定量した。グルタチオン濃度をプレート状ポリマーの体積（Ｖgel）で割り、単位体積中に取り込まれたグルタチオン濃度Ａ（ｍｍｏｌ／Ｖgel）を求めた。さらに次式、
Ａ＝ＳＫＣeq／（１＋ＫＣeq）
により吸着定数（Ｋ）を決定した。ここで、Ｓは平衡吸着時におけるゲル内吸着サイト濃度（ｍＭ）である。吸着定数Ｋが大きいほど吸着サイトの吸着力が高いことを示す。
(Adsorption test)
The test samples obtained in Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 were thoroughly washed with distilled water and physiological saline to remove the target organic matter, and then 10 mL of 4 μM, 8 μM, 16 μM, 32 μM, and 64 μM glutathione aqueous solution was added. It was immersed in the vial container for 3 days, and glutathione was again incorporated into the polymer. A part (600 μL) of the solution was collected from the vial, and the absorbance at a wavelength of 200 nm was measured using high performance liquid chromatography (Nippon Waters Co., Ltd., 2695 separation module). The concentration Ceq (mM) of the solution taken out was determined using a calibration curve prepared in advance, and the concentration of glutathione incorporated in the plate was quantified based on the difference between the initial value of the immersion solution concentration and the Ceq value. The glutathione concentration was divided by the volume (Vgel) of the plate-like polymer, and the glutathione concentration A (mmol / Vgel) incorporated into the unit volume was determined. Furthermore,
A = SKCeq / (1 + KCeq)
Was used to determine the adsorption constant (K). Here, S is the concentration site (mM) in the gel at the time of equilibrium adsorption. The larger the adsorption constant K, the higher the adsorption power of the adsorption site.
同様にして、実施例２、比較例３および４で得られた試験試料を用いて吸着定数を決定した。この場合は、グルタチオンのかわりにチモロールを使用し、また、バイアル瓶の溶液濃度の決定は、紫外可視分光光度計（（株）島津製作所、ＵＶ−３１５０）を用いて、波長２９５ｎｍにおける吸光度を測定し、検量線を用いて行った。 Similarly, the adsorption constant was determined using the test samples obtained in Example 2 and Comparative Examples 3 and 4. In this case, timolol is used instead of glutathione, and the solution concentration in the vial is determined by measuring the absorbance at a wavelength of 295 nm using an ultraviolet-visible spectrophotometer (Shimadzu Corporation, UV-3150). And using a calibration curve.
実施例３および比較例５の場合は、同濃度のグルタチオン水溶液とチモロール水溶液の混合液１０ｍＬを用いて行った。バイアル瓶の溶液濃度は、高速液体クロマトグラフィーおよび紫外可視分光光度計の両方により決定した。 In the case of Example 3 and Comparative Example 5, 10 mL of a mixed solution of glutathione aqueous solution and timolol aqueous solution having the same concentration was used. The solution concentration of the vial was determined by both high performance liquid chromatography and UV-visible spectrophotometer.
結果を表２に示す。 The results are shown in Table 2.
表２の結果から分かるように、インプリントゲルと同等または優れた吸着定数を有することから、試験試料内に存在する吸着サイトの濃度がインプリントゲルと同等またはそれ以上であることが確認された。さらに、実施例３の結果から、２種のターゲット有機物の取り込みも可能であることが分かった。 As can be seen from the results in Table 2, since it has an adsorption constant equivalent to or better than that of the imprint gel, it was confirmed that the concentration of the adsorption sites present in the test sample was equivalent to or higher than that of the imprint gel. . Furthermore, it was found from the results of Example 3 that two types of target organic substances can be incorporated.
（徐放試験）
実施例１、比較例１および２で得られた試験試料を、生理食塩水および蒸留水で充分に洗浄してターゲット有機物であるグルタチオンを除去した後、１０ｍＭのグルタチオン水溶液１０ｍＬが入ったバイアル瓶に３日間浸漬し、再度グルタチオンをポリマーに取り込ませた。その後、試験試料を１０ｍＬの生理食塩水が入ったバイアル瓶に移し、温度を２５℃に維持した。このバイアル瓶から、グルタチオンが放出された生理食塩水の６００μＬを定期的に採取して、吸着試験におけるのと同様に高速液体クロマトグラフィーを用いてグルタチオン濃度を決定した。検量線を用いて、グルタチオンの放出量（Ｍｔ）を決定した。拡散係数（Ｄ）は、時間（ｔ）におけるグルタチオン累積放出量（Ｍtotal）、グルタチオン放出限界時におけるグルタチオン総放出量（Ｍ∞）および試験試料の厚さ（ｈ）を用いて下式により算出した。グルタチオン放出限界時とは、試験試料に取り込んだグルタチオンが全て生理食塩水中に放出し、かつ総放出量（Ｍ∞）が一定となった状態をいう。
Ｍｔ／Ｍ∞＝４（Ｄ×ｔ／π）1/2／ｈ
(Slow release test)
The test samples obtained in Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 were thoroughly washed with physiological saline and distilled water to remove glutathione as the target organic substance, and then placed in a vial containing 10 mL of 10 mM glutathione aqueous solution. After immersion for 3 days, glutathione was again incorporated into the polymer. The test sample was then transferred to a vial containing 10 mL saline and the temperature was maintained at 25 ° C. From this vial, 600 μL of physiological saline from which glutathione was released was periodically collected, and the glutathione concentration was determined using high performance liquid chromatography in the same manner as in the adsorption test. The amount of glutathione released (Mt) was determined using a calibration curve. The diffusion coefficient (D) was calculated by the following equation using the cumulative release amount of glutathione (Mtotal) at time (t), the total release amount of glutathione at the glutathione release limit (M ∞ ), and the thickness (h) of the test sample. . The glutathione release limit means a state in which all glutathione incorporated in the test sample is released into physiological saline and the total release amount (M ∞ ) is constant.
Mt / M∞ = 4 (D × t / π) 1/2 / h
同様にして、実施例２、比較例３および４で得られた試験試料を用いて拡散試験を行った。この場合は、グルタチオンのかわりにチモロールを使用し、また、放出濃度の決定は、前記紫外可視分光光度計を用いて、波長２９５ｎｍにおける吸光度を測定し、検量線を用いて行った。 Similarly, a diffusion test was performed using the test samples obtained in Example 2 and Comparative Examples 3 and 4. In this case, timolol was used instead of glutathione, and the release concentration was determined by measuring the absorbance at a wavelength of 295 nm using the UV-visible spectrophotometer and using a calibration curve.
実施例３および比較例５の場合は、同濃度のグルタチオン水溶液とチモロール水溶液の混合液１０ｍＬを用いて行った。バイアル瓶の溶液濃度は、高速液体クロマトグラフィーおよび紫外可視分光光度計の両方により決定した。 In the case of Example 3 and Comparative Example 5, 10 mL of a mixed solution of glutathione aqueous solution and timolol aqueous solution having the same concentration was used. The solution concentration of the vial was determined by both high performance liquid chromatography and UV-visible spectrophotometer.
（放出持続性比）
比較例１のＭｔ／Ｍ∞値が１となった時間（Ｈｃ）に対する実施例１または比較例２のＭｔ／Ｍ∞値が１となった時間（Ｈｓ）の比を放出持続性比とした。
(Release sustainability ratio)
Mt / M ∞ value of Comparative Example 1 was the ratio of the sustained release ratio of Example 1 or Comparative Example 2 of Mt / M ∞ value 1 when the time for the time became 1 (Hc) (Hs) .
徐放試験の結果を表３に示す。 The results of the sustained release test are shown in Table 3.
表３から分かるように、インプリントゲルと同等またはそれ以上の徐放効果を有することが確認された。さらに、実施例３の結果から、２種のターゲット有機物をインプリントさせた場合も徐放効果を有することが確認された。 As can be seen from Table 3, it was confirmed to have a sustained release effect equivalent to or higher than that of the imprint gel. Furthermore, from the results of Example 3, it was confirmed that even when two types of target organic substances were imprinted, they had a sustained release effect.
なお、実施例には示していないが、比較例で作成したインプリントゲルにポストインプリント操作を施しても、本発明と同様の効果が得られる。 Although not shown in the examples, the same effects as those of the present invention can be obtained even if a post-imprint operation is performed on the imprint gel prepared in the comparative example.
Claims (9)
（ｂ）該重合体中のジスルフィド結合を還元により切断する工程、
（ｃ）前記ジスルフィド結合を切断した重合体にターゲット有機物を取り込む工程、
（ｄ）ターゲット有機物を取り込んだ重合体を酸化してジスルフィド結合を再結合させる工程、および
（ｅ）該重合体からターゲット有機物を除去する工程
を含むヒドロゲル材料の製造方法であって、
該その他の架橋剤が、ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジビニルベンゼン、アリル（メタ）アクリレート、ビニル（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、メタクリロイルオキシエチル（メタ）アクリレート、ジアリルフマレート、ジアリルフタレート、アジピン酸ジアリル、トリアリルジイソシアネート、α−メチレン−Ｎ−ビニルピロリドン、４−ビニルベンジル（メタ）アクリレート、３−ビニルベンジル（メタ）アクリレート、２，２−ビス（（メタ）アクリロイルオキシフェニル）ヘキサフルオロプロパン、２，２−ビス（（メタ）アクリロイルオキシフェニル）プロパン、１，４−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，３−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，２−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，４−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、１，３−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、１，２−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼンおよびメチレンビスアクリルアミドからなる群より選択される少なくとも１種である方法。 (A) a step of polymerizing a mixed solution containing a monomer having a specific functional group capable of forming a physical crosslinking structure with a target organic substance, a disulfide group-containing crosslinking agent, and other crosslinking agents to obtain a polymer;
(B) a step of cleaving disulfide bonds in the polymer by reduction;
(C) incorporating a target organic substance into the polymer having the disulfide bond cleaved;
(D) a method for producing a hydrogel material comprising a step of oxidizing a polymer incorporating a target organic substance to recombine a disulfide bond; and (e) a step of removing the target organic substance from the polymer ,
The other cross-linking agent is butanediol di (meth) acrylate, ethylene glycol di (meth) acrylate, diethylene glycol di (meth) acrylate, triethylene glycol di (meth) acrylate, propylene glycol di (meth) acrylate, dipropylene glycol Di (meth) acrylate, divinylbenzene, allyl (meth) acrylate, vinyl (meth) acrylate, trimethylolpropane tri (meth) acrylate, methacryloyloxyethyl (meth) acrylate, diallyl fumarate, diallyl phthalate, diallyl adipate, tri Allyl diisocyanate, α-methylene-N-vinylpyrrolidone, 4-vinylbenzyl (meth) acrylate, 3-vinylbenzyl (meth) acrylate, 2,2-bis (Meth) acryloyloxyphenyl) hexafluoropropane, 2,2-bis ((meth) acryloyloxyphenyl) propane, 1,4-bis (2- (meth) acryloyloxyhexafluoroisopropyl) benzene, 1,3-bis (2- (meth) acryloyloxyhexafluoroisopropyl) benzene, 1,2-bis (2- (meth) acryloyloxyhexafluoroisopropyl) benzene, 1,4-bis (2- (meth) acryloyloxyisopropyl) benzene, A method which is at least one selected from the group consisting of 1,3-bis (2- (meth) acryloyloxyisopropyl) benzene, 1,2-bis (2- (meth) acryloyloxyisopropyl) benzene and methylenebisacrylamide .
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Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN112774642B (en) * | 2020-12-18 | 2022-09-16 | 西南民族大学 | Preparation method of nano magnetic adsorbent with selective adsorption function on Pb (II) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4898824A (en) * | 1986-12-09 | 1990-02-06 | Miles Inc. | Crosslinked polyacrylamide-sulfhydryl polymer for immobilization of biologically active substances |
| US6514535B2 (en) * | 1999-05-21 | 2003-02-04 | Noveon Ip Holdings Corp. | Bioadhesive hydrogels with functionalized degradable crosslinks |
| JP4950397B2 (en) * | 2001-08-31 | 2012-06-13 | 日鉄環境エンジニアリング株式会社 | Imprint polymer production method, substance separation method and substance detoxification method |
| WO2003090805A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Menicon Co., Ltd. | Process for production of hydrogel material enhanced in the intake of drugs and permitting sustained release of drugs |
| JP2004018472A (en) * | 2002-06-18 | 2004-01-22 | Menicon Co Ltd | Hydrogel material capable of sustained drug release |
| JP4072066B2 (en) * | 2003-01-20 | 2008-04-02 | 日鉄環境エンジニアリング株式会社 | Novel molecular recognition polymer and production method thereof |
| US7741421B2 (en) * | 2003-03-14 | 2010-06-22 | Reqmed Company, Ltd. | Methods for producing macromolecule-identifying polymers |
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