JP4880134B2 - 直径に対する長さの適切な比を有するカラムにおける少なくとも１つの成分の擬似移動床での分離方法および装置 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、少なくとも１つの成分の、該成分を含む混合物からの擬似移動床での分離方法および装置に関する。
【０００２】
本発明は、特に分取クロマトグラフィーに適用され、とりわけ医薬品産業において使用される光学異性体の分離に適用される。
【０００３】
【従来の技術】
本技術背景は、ヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ−０７６９３１６および米国特許ＵＳ−Ａ−５１１４５９０によって説明される。
【０００４】
断続的（バッチ式）クロマトグラフィーにおいて、傾向は、次の通りである：
・良好な解決策を得るために、多数の理論段（Ｎ）を使用する必要がある。従って、クロマトグラフィーカラム内のこの棚段数は、Ｌ／ｄｐ ２比で増加する（Ｌはカラムの長さであり、ｄｐはカラムに含まれる粒子の平均直径である）。このことは、粒子の一定サイズについて、有機成分の混合物のクロマトグラフィー分離を実施するか、あるいはそれを改善するために、最も長いカラムが好ましいことを意味する。
【０００５】
・カラムの直径は、該カラム内の圧力損失を考慮することによって計算される。実際には、許容されるであろう最大圧力損失を伴って操作を行うのが一般的である。このことは、カラムの一定長さについて、より小さいカラム直径Ｄが好まれ、従って大きいＬ／Ｄ比が好まれる。
【０００６】
さらに実際的な限定は、大きい直径のカラムの使用と対立する。
【０００７】
・カラム直径が大きくなればなるほど、カラムの直径と、該カラムを供給する管の直径との比は、増大する。このことによって、エチエンヌらによって説明されるように（2eme congres de Genie des Procedes、トゥールーズ、フランス、417〜422頁、1989年)、カラムの入口で非ピストン式流れの分配が生じる。カラムの長さを延長させることによって、この現象の大きさが緩和される。
・幾人かの著者によって（C.Dewaele、M.De Coninck、M.Verzele、Separation Science and Technology、22(8-10)、1919〜1931、1987年)、カラムの４４ｍｍを越える大きい直径を用いることによって、効率の損失が記載された。該損失は、クロマトグラフィーのピークの拡大となって、さらにはピークの２分化となって現れる。
【０００８】
文献には、キラル分離の領域におけるＬ／Ｄ比２〜１１．５が記載されている(J.Dingenen and J.N.Kinkel、J.Chromatogr.A、666、627〜650頁、1994年)。
【０００９】
さらに断続的（バッチ式）モードで記載される限定も、擬似移動床での吸着系において生じる（カラム数が多くなればなるほど、縁部の作用が大きくなる事を意味する）。例えば米国特許ＵＳ−Ａ−４５９９１１５において、擬似移動床で、大きい直径を有する吸着剤床を使用することによって、一様でない流体の流れが生じ、かつ設備および運転のコスト高が生じる。従って、同米国特許によって、操作圧力およびエネルギー需要の有意の削減と、高いＬ／Ｄ比を有するクロマトグラフィーカラムとによって特徴付けられる擬似移動床での系が提案された。
【００１０】
この傾向は、過去１０年間に顕著になった。しかしながら、Ｌ／Ｄ比を増加させることによって、同米国特許は、１日当たり固定相の１キログラム当たりの生成物のグラム数で表示される生産性と引き替えに、系内で使用できる棚段数を最大限にした。同時に、圧力の制約によって、コスト高が生じた。
【００１１】
【発明の開示】
教示されていることに反して、直径に対する各カラムの長さの小さい比を有する、混合物から有機成分を分離するための、擬似移動床でのいくつかのクロマトグラフィーカラムを備える系を使用することにより、上述されたこれらの不都合が解消されるのが証明された。
【００１２】
より正確には、本発明は、直列状およびループ状に設けられた、吸着剤（または固定相）を含むクロマトグラフィーカラム群を備える装置における、少なくとも１つの成分の、該成分を含む混合物からの分離方法であって、ループが、混合物の少なくとも１つの注入箇所と、ラフィネートの少なくとも１つの抜出し箇所と、脱着剤の少なくとも１つの注入箇所と、エキストラクトの少なくとも１つの抜出し箇所とを備える方法に関する。本発明は、注入箇所および抜出し箇所の全体を、該ループを通過して流通する主要流体の流れ方向に対して規定された一定方向に同数のカラム分だけ定期的に同時にずらす方法において、主要流体を、前記クロマトグラフィーカラム内に流通させ、該カラムの各々が直径に対する長さの比Ｌ／Ｄ０．０１〜０．３４を有し、カラムの直径に対する該カラム群の全体長さの比ＬＴＯＴ／Ｄが、０．０６〜２．３であることを特徴とする方法である。
【００１３】
擬似移動床系は、特に米国特許ＵＳ−Ａ−２９８５５８９に記載されている。この系は、この特許に応じて擬似向流で操作が行われてもよいし、あるいは米国特許ＵＳ−Ａ−４４９８９９１に応じて擬似並流で操作が行われてもよい。
本発明の特徴によれば、カラム全体の圧力損失よりも高い軸方向の動圧力を、前記カラムの各々に与えることが有利である。この軸方向の動的圧縮は、一般に例えばピストンに連結された水圧ジャッキを用いて、カラムの頂部に与えられる。これによって、吸着相のあらゆる移動による大きな死容量の発生が回避される。
【００１４】
各カラムは、軸方向の動的圧力通常３〜１００バール（１バール＝１０５Ｐａ）、好ましくは２５〜５０バールに維持されてよい。
【００１５】
一般に、通常分配棚段と、フリット（fritte）と、場合によってはこれら２つの間に格子とを備える分配系は、カラムの頂部を構成するピストン内と、カラムの下部または受け台とに挿入される。この系は、カラムの供給および排出区域の変更によって引き起こされる流れ分配の欠陥を正すように組み立てられる。
【００１６】
本方法の特徴によれば、さらにカラムの直径に対するカラム群の全体の長さ（ＬＴＯＴ＝ｎＬ）の比が、０．０６〜２．３である場合、さらに固定相の実質的な節約を実施することによって、分離される物質の１日当りの生産性および分離の生産力が最適化されるのが証明された。
【００１７】
多くとも１２のカラム数を用いて作業をしてもよい。しかしながら、４〜８のカラム数の一群を使用するのが好ましい。
【００１８】
本発明は、キラル固定相の非常に高い価格を考慮して、キラル分離におけるそれのあらゆる有益性を示す。
【００１９】
本出願人の米国特許ＵＳ−Ａ−５５７８２１６において推奨されている解決策、すなわち死容量が、前記カラムの下流に位置し、かつ前記カラムの抜出し流の上流に位置する場合における、該死容量のすぐ上流にあるカラムの長さの適切な短縮か、さもなければ前記死容量が、前記カラム内の注入流の下流に位置しかつ前記カラムの上流に位置する場合における、該死容量のすぐ下流にあるカラムの長さの適切な短縮を採用することによって、クロマトグラフィー・ループ内で、例えば再循環ポンプによって最終カラムから第１カラムに導入される流体の死容量を最小限にするのが有利である。
米国特許ＵＳ−Ａ−５５７８２１５による流体の入口および出口の交換期間を非同期にすることからなる解決策も推奨されてよい。
【００２０】
本発明はまた本方法の実施のための装置にも関する。それは、直列状およびループ状に設けられた、吸着剤を含むクロマトグラフィーカラム群を備える、少なくとも１つの成分の、該成分を含む混合物からの擬似移動床での分離装置であって、ループが、混合物の少なくとも１つの注入箇所と、ラフィネートの少なくとも１つの抜出し箇所と、脱着剤の少なくとも１つの注入箇所と、エキストラクトの少なくとも１つの抜出し箇所とを備えており、注入箇所および抜出し箇所の全体を、該ループを通過して流通する主要流体の流れ方向に対して規定された一定方向に同数のカラム分だけ定期的に同時にずらす手段と、第１および最終カラムに接続される主要流体流通手段とを備える装置において、該カラムの各々が直径Ｄに対する長さＬ比０．０１〜０．３４、好ましくは０．１〜０．３を有し、ＬＴＯＴ／Ｄ比が０．０６〜２．３、好ましくは１〜２であり、ＬＴＯＴがカラム数ｎの全体の長さであり、Ｄが、直径であることを特徴とする、分離装置を意味する。 本発明の特徴によれば、装置は、実質的に一定な圧力を、カラムのピストンに与えるための手段を備えてもよい。
【００２１】
有利には平均して１００マイクロメーター未満の粒度を有する粒子が使用される。
【００２２】
大きい直径のカラムを用いて、ピストン型の流れを実現するために、エチエンヌら（2eme Congres de Genie des Procedes、トゥールーズ、フランス、417〜422頁、1989年）によって記載されている系のような適切な流体分配系を使用してもよい。この系によって、軸方向および半径方向における流体の良好な分配を確保することが可能になる。各カラムの下部は、固定部分または移動部分（例えばピストン）で構成されてよく、かつカラムの頂部の系と実質的に同一の分配系を備える。
【００２３】
装置の特徴によれば、カラム全体を構成するループは、特に最終カラムから第１カラムへの主要流体の再循環ポンプを備えてもよい。再循環ポンプによる死容量を補うために、ポンプの上流にある、つまりポンプの吸い込みに接続されるカラムの長さは、米国特許ＵＳ−Ａ−５５７８２１６に合致する他のカラムの長さよりも短くてよい。
【００２４】
一変形例によれば、すべてのカラムが、同じ長さを有してよいが、米国特許ＵＳ−Ａ−５５７８２１５によれば、主要流体を、他のカラムの弁の交換時間よりも長い時間、再循環ポンプの上流にあるカラム内に流通させてよい。
【００２５】
本発明は、例として提供された次の実施例を検討して、よりよく理解される。
【００２６】
擬似移動床条件を同定するために使用される方法論が、下記に詳細に検討される：
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって得られる溶離曲線の分析によって、操作条件を最適化することが可能になる。
【００２７】
擬似移動床の図面および特徴は、F.ChartonおよびR.M.Nicoud、J.Chromatogr.A、702、97〜112頁、1995年に記載されている次の資料データの測定により計算される：
・平衡が達成される場合、一定温度で移動相（Ｃｉ）内の物質の組成について固定相（Ｃｉ）内の物質の組成を提供する吸着等温線、
・軸方向の分散および物質移動の動力学を定量化する移動相の速度（ｕ）に応じた理論棚段数の高さ（Ｈ）、および
・移動相の速度に応じた圧力損失（ΔＰ）。
【００２８】
吸着等温線は、移動相の一定速度に対して仕込原料の増加する量を注入することによって測定される。圧力損失（ΔＰ）と、速度（ｕ）に応じる理論棚段数の高さ（Ｈ）とが、移動相の種々の速度での仕込原料の非常に少量の注入によって測定される。これらの注入は、擬似移動床での系の１つまたは複数のカラムについて完璧に行われる。
【００２９】
一般的な実施では、Mazzottiら（J.of Chromatogr. A.769、3〜24頁、1997年）による平衡理論の解決策を使用することによって、擬似移動床の操作流量を測定するのが望まれる。しかしながら、この理論は、莫大な数の理論棚段の仮説に基づく。このことは、高いＬ／Ｄ比および高いＬＴＯＴ／Ｄ比を導く長いカラムを有する系となって現れねばならない。
【００３０】
動力学および流体動力学の効果を考慮に入れることによって、予期しないことではあるが、カラムの長さを短縮することによって、生産性の向上が導かれることが認められた。このことは、平衡理論の結果とは完全に対立するものである。
【発明の実施の形態】
［実施例１（比較例）：２−（２−ピロリドン）ブチルアミドの分離］
分離の説明：
固定相：キラルＰａｋ ＡＤ（２０マイクロメーター）。
アルカン・アルコール混合物中の溶解性。
移動相：ｎ−ヘプタン／ｎ−メタノール混合物 ４０／６０ ｖ／ｖ。
温度２１℃。
１リットル当たり４０ｇの仕込原料。
【００３１】
精度の制約は、エキストラクトに対して９８．５％であり、ラフィネートに対して９０％であった。
【００３２】
カラムの各々の長さおよび直径が４５０ｍｍ、すなわちＬ／Ｄ＝１およびＬＴＯＴ／Ｄ ＝６である６カラムの向流での擬似移動床が検討された。次の１−２−２−１形態が採用された。すなわち溶離剤（移動相）の入口およびエキストラクト（帯域Ｉ）の出口の間に１つのカラム、エキストラクトの出口および仕込原料（帯域II）の入口の間に２つのカラム、仕込原料の入口およびラフィネート（帯域III）の出口の間に２つのカラム、並びにラフィネートの出口および溶離剤（帯域IV）の入口の間に１つのカラムが存在した。
【００３３】
系に対する最適の操作流量は、次の通りであった：
ＱＩ ＝２７１．６３ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝ ８８．８３ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ ２６．１７ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ ２４．０５ リットル／時
弁の交換期間は、２３．３分（カラムの流体の流れ方向における帯域からの進展）。
各床に与えられる動圧力：４０バール（１バール＝１０５Ｐａ）。
系の全体に関する圧力損失（ΔＰ）＝３０バール。
Ｎ＝１つのカラムに対する理論棚段数７２４。
【００３４】
系は、キラル相を２４０ｋｇ含んでいた。１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体０．１０５ｋｇの生産性を伴って、所期精度で１日当たりラセミ体２５ｋｇを生産した。
【００３５】
［実施例２（比較例）］
実施例１を繰り返すが、個々の長さＬ＝３２０ｍｍおよび直径Ｄ＝８００ｍｍ、すなわちＬ／Ｄ＝０．４の１−２−２−１形態を示す６カラムの向流での擬似移動床系を用いた。
【００３６】
操作流量を、実施例１における系の全体に対する圧力損失ΔＰと同じ圧力損失を系の全体に対して生じるように選択した。それらは、次の値を有した：
ＱＩ ＝１２２３．３ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝ ３４３．４ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ １８３．１ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ １５４．８ リットル／時
弁の交換期間（ΔＴ）は、１．７５分であった。Ｎ＝１のカラムに対する理論棚段数３６０。
系は、キラル相を５４３ｋｇ含んでいた。
【００３７】
１日当たりの生産高は、所期精度でラセミ体１７５．８ｋｇであった。生産性は、１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体０．３２ｋｇであった。
【００３８】
［実施例３（本発明による）］
実施例１を繰り返すが、向流での擬似移動床は、個々の長さＬ＝９６ｍｍおよび直径Ｄ＝８００ｍｍ、すなわちＬ／Ｄ＝０．１２およびＬＴＯＴ／Ｄ ＝１．６８の２−５−５−２形態での１４カラムを備えていた。
【００３９】
実施例１における系の全体に対する圧力損失（ΔＰ）と同じ圧力損失を系の全体に対して生じるように、次の流量を採用した：
Ｑ再循環 ＝１７４７．４ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝ ５２０．７ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ ２９５．６ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ ２１６ リットル／時
期間（ΔＴ）＝２．２３分
Ｎ＝７６理論段／カラム
系は、キラル相を３８０ｋｇ含んでいた。
【００４０】
１日当たりの生産高は、ラセミ体２８３．７ｋｇであった。生産性は、１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体０．７４７ｋｇであった。
【００４１】
［実施例４（本発明による）］
実施例１の系を再開するが、各カラムの長さ９６ｍｍおよび直径８００ｍｍ、すなわちＬ／Ｄ比０．１２およびＬＴＯＴ／Ｄ 比０．７２を有する６カラムを用いた。
【００４２】
最適流量を、実施例１における系の全体に対する圧力損失（ΔＰ）と同じ圧力損失を系の全体に対して生じるように選択した（ΔＰ＝３０バール）。
【００４３】
Ｑ再循環 ＝４５８３ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝１５１７ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ ３００ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ ９８０ リットル／時
期間（ΔＴ）＝１．０６分
カラムの効果が、１カラム当たり理論棚段数３３に限定される場合でも、これらの操作条件によって、所期精度が導かれた（エキストラクトに対して９８．５％およびラフィネートに対して９０％）。
系は、キラル相を１６３ｋｇ含んでいた。
【００４４】
１日当たりの生産高は、この場合、ラセミ体２８８ｋｇであった。生産性は、１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体１．７６ｋｇであった。
【００４５】
［実施例５（比較例）：２−[４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イール］−エトキシアセトアミド]
キラル相：キラルＰａｋ ＡＤ（２０マイクロメーター）。
脱着剤：ｎ−ヘプタンおよびｎ−プロパノール５０／５０の混合物。
温度：４０℃。
溶液１リットル当たり４０ｇでの仕込原料。
エキストラクトに対する精度９９％およびラフィネートに対する精度８５％の制約。
カラム数：１０。２−４−３−１形態。
個々の長さＬ＝６８ｍｍ。
直径：２０２ｍｍ。
Ｌ／Ｄ＝０．３３６およびＬＴＯＴ／Ｄ＝３．３６。
系の全体に対する圧力損失ΔＰ＝３０バール。
【００４６】
要求される精度に対する操作流量：
ＱＩ ＝２８０．３ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝ ８２ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ １１．９ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ ３３．３ リットル／時
期間（ΔＴ）＝０．９３分
系は、キラル相を１３ｋｇ含んでいた。
【００４７】
１日当たりの生産高は、ラセミ体１１．４ｋｇであった。生産性は、１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体０．８８ｋｇであった。
【００４８】
［実施例６（本発明による）］
実施例５を繰り返すが、次の異なるパラメータを用いた：
カラム数：６。１−２−２−１形態。
個々の長さＬ＝６８ｍｍ。
直径：２０２ｍｍ。
Ｌ／Ｄ＝０．３３６およびＬＴＯＴ／Ｄ＝２．０２。
系の全体に対する圧力損失ΔＰ＝３０バール。
【００４９】
要求される精度に対する操作流量：
ＱＩ ＝３９３ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝ １３ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ １１ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ ６４ リットル／時
期間（ΔＴ）＝０．７５分
１カラム当たり棚段数：１８
キラル相の量： ８ｋｇ
１日当たりの生産高は、ラセミ体１０．５ｋｇであった。生産性は、１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体１．３ｋｇであった。
【００５０】
［実施例７（比較例）］
３，７，１１，１５−テトラメチル−２−ヘキサデセン−１−オール（フィトール）。
固定相 Lichoprep SI ６０（２４−４０マイクロメーター）。
脱着剤：ｎ−ヘプタンおよびエチルアセテート７５−２５ ｖ／ｖの混合物。
温度 ２７℃。
シスおよびトランス・フィトール（３３％／６６％）混合物の溶液の１リットル当たり１０５ｇの仕込原料。
精度の制約は、エキストラクトに対して９９％およびラフィネートに対して９５％であった。
【００５１】
カラム数＝８。２−２−２−２形態。
個々の長さＬ＝１７７．５ｍｍ。
直径：２０２ｍｍ。
Ｌ／Ｄ＝０．８８およびＬＴＯＴ／Ｄ＝７。
【００５２】
要求される精度に対する操作流量：
ＱＩ ＝２２６ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝ ３２．４ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ ７．８ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ １１．４ リットル／時
期間（ΔＴ）＝２．０５分
系の全体に対する圧力損失ΔＰ＝３０バール。
Ｎ＝１つのカラム当たり理論棚段数４００。
系は、キラル相を２４ｋｇ含んでいた。
【００５３】
１日当たりの生産高は、ラセミ体１９ｋｇであった。生産性は、１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体０．８ｋｇであった。
【００５４】
［実施例８（本発明による）］
同じ分離に対して同じ形態による同じカラム数を用いて実施例７を繰り返すが、次の異なるパラメータを用いた：
カラムの長さ＝５８ｍｍ。
直径：２０２ｍｍ。
Ｌ／Ｄ＝０．２９およびＬＴＯＴ／Ｄ＝２．２９。
系の全体に対する圧力損失ΔＰ＝３０バール。
【００５５】
要求される精度に対する操作流量：
ＱＩ ＝５６５ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝ ８１ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ １９．５ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ ２９．５ リットル／時
期間（ΔＴ）＝０．２７分
系は、キラル相を８ｋｇ含んでいた。
【００５６】
１日当たりの生産高は、ラセミ体４９ｋｇであった。生産性は、１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体６ｋｇであった。
【発明の属する技術分野】
本発明は、少なくとも１つの成分の、該成分を含む混合物からの擬似移動床での分離方法および装置に関する。
【０００２】
本発明は、特に分取クロマトグラフィーに適用され、とりわけ医薬品産業において使用される光学異性体の分離に適用される。
【０００３】
【従来の技術】
本技術背景は、ヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ−０７６９３１６および米国特許ＵＳ−Ａ−５１１４５９０によって説明される。
【０００４】
断続的（バッチ式）クロマトグラフィーにおいて、傾向は、次の通りである：
・良好な解決策を得るために、多数の理論段（Ｎ）を使用する必要がある。従って、クロマトグラフィーカラム内のこの棚段数は、Ｌ／ｄｐ ２比で増加する（Ｌはカラムの長さであり、ｄｐはカラムに含まれる粒子の平均直径である）。このことは、粒子の一定サイズについて、有機成分の混合物のクロマトグラフィー分離を実施するか、あるいはそれを改善するために、最も長いカラムが好ましいことを意味する。
【０００５】
・カラムの直径は、該カラム内の圧力損失を考慮することによって計算される。実際には、許容されるであろう最大圧力損失を伴って操作を行うのが一般的である。このことは、カラムの一定長さについて、より小さいカラム直径Ｄが好まれ、従って大きいＬ／Ｄ比が好まれる。
【０００６】
さらに実際的な限定は、大きい直径のカラムの使用と対立する。
【０００７】
・カラム直径が大きくなればなるほど、カラムの直径と、該カラムを供給する管の直径との比は、増大する。このことによって、エチエンヌらによって説明されるように（2eme congres de Genie des Procedes、トゥールーズ、フランス、417〜422頁、1989年)、カラムの入口で非ピストン式流れの分配が生じる。カラムの長さを延長させることによって、この現象の大きさが緩和される。
・幾人かの著者によって（C.Dewaele、M.De Coninck、M.Verzele、Separation Science and Technology、22(8-10)、1919〜1931、1987年)、カラムの４４ｍｍを越える大きい直径を用いることによって、効率の損失が記載された。該損失は、クロマトグラフィーのピークの拡大となって、さらにはピークの２分化となって現れる。
【０００８】
文献には、キラル分離の領域におけるＬ／Ｄ比２〜１１．５が記載されている(J.Dingenen and J.N.Kinkel、J.Chromatogr.A、666、627〜650頁、1994年)。
【０００９】
さらに断続的（バッチ式）モードで記載される限定も、擬似移動床での吸着系において生じる（カラム数が多くなればなるほど、縁部の作用が大きくなる事を意味する）。例えば米国特許ＵＳ−Ａ−４５９９１１５において、擬似移動床で、大きい直径を有する吸着剤床を使用することによって、一様でない流体の流れが生じ、かつ設備および運転のコスト高が生じる。従って、同米国特許によって、操作圧力およびエネルギー需要の有意の削減と、高いＬ／Ｄ比を有するクロマトグラフィーカラムとによって特徴付けられる擬似移動床での系が提案された。
【００１０】
この傾向は、過去１０年間に顕著になった。しかしながら、Ｌ／Ｄ比を増加させることによって、同米国特許は、１日当たり固定相の１キログラム当たりの生成物のグラム数で表示される生産性と引き替えに、系内で使用できる棚段数を最大限にした。同時に、圧力の制約によって、コスト高が生じた。
【００１１】
【発明の開示】
教示されていることに反して、直径に対する各カラムの長さの小さい比を有する、混合物から有機成分を分離するための、擬似移動床でのいくつかのクロマトグラフィーカラムを備える系を使用することにより、上述されたこれらの不都合が解消されるのが証明された。
【００１２】
より正確には、本発明は、直列状およびループ状に設けられた、吸着剤（または固定相）を含むクロマトグラフィーカラム群を備える装置における、少なくとも１つの成分の、該成分を含む混合物からの分離方法であって、ループが、混合物の少なくとも１つの注入箇所と、ラフィネートの少なくとも１つの抜出し箇所と、脱着剤の少なくとも１つの注入箇所と、エキストラクトの少なくとも１つの抜出し箇所とを備える方法に関する。本発明は、注入箇所および抜出し箇所の全体を、該ループを通過して流通する主要流体の流れ方向に対して規定された一定方向に同数のカラム分だけ定期的に同時にずらす方法において、主要流体を、前記クロマトグラフィーカラム内に流通させ、該カラムの各々が直径に対する長さの比Ｌ／Ｄ０．０１〜０．３４を有し、カラムの直径に対する該カラム群の全体長さの比ＬＴＯＴ／Ｄが、０．０６〜２．３であることを特徴とする方法である。
【００１３】
擬似移動床系は、特に米国特許ＵＳ−Ａ−２９８５５８９に記載されている。この系は、この特許に応じて擬似向流で操作が行われてもよいし、あるいは米国特許ＵＳ−Ａ−４４９８９９１に応じて擬似並流で操作が行われてもよい。
本発明の特徴によれば、カラム全体の圧力損失よりも高い軸方向の動圧力を、前記カラムの各々に与えることが有利である。この軸方向の動的圧縮は、一般に例えばピストンに連結された水圧ジャッキを用いて、カラムの頂部に与えられる。これによって、吸着相のあらゆる移動による大きな死容量の発生が回避される。
【００１４】
各カラムは、軸方向の動的圧力通常３〜１００バール（１バール＝１０５Ｐａ）、好ましくは２５〜５０バールに維持されてよい。
【００１５】
一般に、通常分配棚段と、フリット（fritte）と、場合によってはこれら２つの間に格子とを備える分配系は、カラムの頂部を構成するピストン内と、カラムの下部または受け台とに挿入される。この系は、カラムの供給および排出区域の変更によって引き起こされる流れ分配の欠陥を正すように組み立てられる。
【００１６】
本方法の特徴によれば、さらにカラムの直径に対するカラム群の全体の長さ（ＬＴＯＴ＝ｎＬ）の比が、０．０６〜２．３である場合、さらに固定相の実質的な節約を実施することによって、分離される物質の１日当りの生産性および分離の生産力が最適化されるのが証明された。
【００１７】
多くとも１２のカラム数を用いて作業をしてもよい。しかしながら、４〜８のカラム数の一群を使用するのが好ましい。
【００１８】
本発明は、キラル固定相の非常に高い価格を考慮して、キラル分離におけるそれのあらゆる有益性を示す。
【００１９】
本出願人の米国特許ＵＳ−Ａ−５５７８２１６において推奨されている解決策、すなわち死容量が、前記カラムの下流に位置し、かつ前記カラムの抜出し流の上流に位置する場合における、該死容量のすぐ上流にあるカラムの長さの適切な短縮か、さもなければ前記死容量が、前記カラム内の注入流の下流に位置しかつ前記カラムの上流に位置する場合における、該死容量のすぐ下流にあるカラムの長さの適切な短縮を採用することによって、クロマトグラフィー・ループ内で、例えば再循環ポンプによって最終カラムから第１カラムに導入される流体の死容量を最小限にするのが有利である。
米国特許ＵＳ−Ａ−５５７８２１５による流体の入口および出口の交換期間を非同期にすることからなる解決策も推奨されてよい。
【００２０】
本発明はまた本方法の実施のための装置にも関する。それは、直列状およびループ状に設けられた、吸着剤を含むクロマトグラフィーカラム群を備える、少なくとも１つの成分の、該成分を含む混合物からの擬似移動床での分離装置であって、ループが、混合物の少なくとも１つの注入箇所と、ラフィネートの少なくとも１つの抜出し箇所と、脱着剤の少なくとも１つの注入箇所と、エキストラクトの少なくとも１つの抜出し箇所とを備えており、注入箇所および抜出し箇所の全体を、該ループを通過して流通する主要流体の流れ方向に対して規定された一定方向に同数のカラム分だけ定期的に同時にずらす手段と、第１および最終カラムに接続される主要流体流通手段とを備える装置において、該カラムの各々が直径Ｄに対する長さＬ比０．０１〜０．３４、好ましくは０．１〜０．３を有し、ＬＴＯＴ／Ｄ比が０．０６〜２．３、好ましくは１〜２であり、ＬＴＯＴがカラム数ｎの全体の長さであり、Ｄが、直径であることを特徴とする、分離装置を意味する。 本発明の特徴によれば、装置は、実質的に一定な圧力を、カラムのピストンに与えるための手段を備えてもよい。
【００２１】
有利には平均して１００マイクロメーター未満の粒度を有する粒子が使用される。
【００２２】
大きい直径のカラムを用いて、ピストン型の流れを実現するために、エチエンヌら（2eme Congres de Genie des Procedes、トゥールーズ、フランス、417〜422頁、1989年）によって記載されている系のような適切な流体分配系を使用してもよい。この系によって、軸方向および半径方向における流体の良好な分配を確保することが可能になる。各カラムの下部は、固定部分または移動部分（例えばピストン）で構成されてよく、かつカラムの頂部の系と実質的に同一の分配系を備える。
【００２３】
装置の特徴によれば、カラム全体を構成するループは、特に最終カラムから第１カラムへの主要流体の再循環ポンプを備えてもよい。再循環ポンプによる死容量を補うために、ポンプの上流にある、つまりポンプの吸い込みに接続されるカラムの長さは、米国特許ＵＳ−Ａ−５５７８２１６に合致する他のカラムの長さよりも短くてよい。
【００２４】
一変形例によれば、すべてのカラムが、同じ長さを有してよいが、米国特許ＵＳ−Ａ−５５７８２１５によれば、主要流体を、他のカラムの弁の交換時間よりも長い時間、再循環ポンプの上流にあるカラム内に流通させてよい。
【００２５】
本発明は、例として提供された次の実施例を検討して、よりよく理解される。
【００２６】
擬似移動床条件を同定するために使用される方法論が、下記に詳細に検討される：
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって得られる溶離曲線の分析によって、操作条件を最適化することが可能になる。
【００２７】
擬似移動床の図面および特徴は、F.ChartonおよびR.M.Nicoud、J.Chromatogr.A、702、97〜112頁、1995年に記載されている次の資料データの測定により計算される：
・平衡が達成される場合、一定温度で移動相（Ｃｉ）内の物質の組成について固定相（Ｃｉ）内の物質の組成を提供する吸着等温線、
・軸方向の分散および物質移動の動力学を定量化する移動相の速度（ｕ）に応じた理論棚段数の高さ（Ｈ）、および
・移動相の速度に応じた圧力損失（ΔＰ）。
【００２８】
吸着等温線は、移動相の一定速度に対して仕込原料の増加する量を注入することによって測定される。圧力損失（ΔＰ）と、速度（ｕ）に応じる理論棚段数の高さ（Ｈ）とが、移動相の種々の速度での仕込原料の非常に少量の注入によって測定される。これらの注入は、擬似移動床での系の１つまたは複数のカラムについて完璧に行われる。
【００２９】
一般的な実施では、Mazzottiら（J.of Chromatogr. A.769、3〜24頁、1997年）による平衡理論の解決策を使用することによって、擬似移動床の操作流量を測定するのが望まれる。しかしながら、この理論は、莫大な数の理論棚段の仮説に基づく。このことは、高いＬ／Ｄ比および高いＬＴＯＴ／Ｄ比を導く長いカラムを有する系となって現れねばならない。
【００３０】
動力学および流体動力学の効果を考慮に入れることによって、予期しないことではあるが、カラムの長さを短縮することによって、生産性の向上が導かれることが認められた。このことは、平衡理論の結果とは完全に対立するものである。
【発明の実施の形態】
［実施例１（比較例）：２−（２−ピロリドン）ブチルアミドの分離］
分離の説明：
固定相：キラルＰａｋ ＡＤ（２０マイクロメーター）。
アルカン・アルコール混合物中の溶解性。
移動相：ｎ−ヘプタン／ｎ−メタノール混合物 ４０／６０ ｖ／ｖ。
温度２１℃。
１リットル当たり４０ｇの仕込原料。
【００３１】
精度の制約は、エキストラクトに対して９８．５％であり、ラフィネートに対して９０％であった。
【００３２】
カラムの各々の長さおよび直径が４５０ｍｍ、すなわちＬ／Ｄ＝１およびＬＴＯＴ／Ｄ ＝６である６カラムの向流での擬似移動床が検討された。次の１−２−２−１形態が採用された。すなわち溶離剤（移動相）の入口およびエキストラクト（帯域Ｉ）の出口の間に１つのカラム、エキストラクトの出口および仕込原料（帯域II）の入口の間に２つのカラム、仕込原料の入口およびラフィネート（帯域III）の出口の間に２つのカラム、並びにラフィネートの出口および溶離剤（帯域IV）の入口の間に１つのカラムが存在した。
【００３３】
系に対する最適の操作流量は、次の通りであった：
ＱＩ ＝２７１．６３ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝ ８８．８３ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ ２６．１７ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ ２４．０５ リットル／時
弁の交換期間は、２３．３分（カラムの流体の流れ方向における帯域からの進展）。
各床に与えられる動圧力：４０バール（１バール＝１０５Ｐａ）。
系の全体に関する圧力損失（ΔＰ）＝３０バール。
Ｎ＝１つのカラムに対する理論棚段数７２４。
【００３４】
系は、キラル相を２４０ｋｇ含んでいた。１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体０．１０５ｋｇの生産性を伴って、所期精度で１日当たりラセミ体２５ｋｇを生産した。
【００３５】
［実施例２（比較例）］
実施例１を繰り返すが、個々の長さＬ＝３２０ｍｍおよび直径Ｄ＝８００ｍｍ、すなわちＬ／Ｄ＝０．４の１−２−２−１形態を示す６カラムの向流での擬似移動床系を用いた。
【００３６】
操作流量を、実施例１における系の全体に対する圧力損失ΔＰと同じ圧力損失を系の全体に対して生じるように選択した。それらは、次の値を有した：
ＱＩ ＝１２２３．３ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝ ３４３．４ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ １８３．１ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ １５４．８ リットル／時
弁の交換期間（ΔＴ）は、１．７５分であった。Ｎ＝１のカラムに対する理論棚段数３６０。
系は、キラル相を５４３ｋｇ含んでいた。
【００３７】
１日当たりの生産高は、所期精度でラセミ体１７５．８ｋｇであった。生産性は、１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体０．３２ｋｇであった。
【００３８】
［実施例３（本発明による）］
実施例１を繰り返すが、向流での擬似移動床は、個々の長さＬ＝９６ｍｍおよび直径Ｄ＝８００ｍｍ、すなわちＬ／Ｄ＝０．１２およびＬＴＯＴ／Ｄ ＝１．６８の２−５−５−２形態での１４カラムを備えていた。
【００３９】
実施例１における系の全体に対する圧力損失（ΔＰ）と同じ圧力損失を系の全体に対して生じるように、次の流量を採用した：
Ｑ再循環 ＝１７４７．４ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝ ５２０．７ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ ２９５．６ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ ２１６ リットル／時
期間（ΔＴ）＝２．２３分
Ｎ＝７６理論段／カラム
系は、キラル相を３８０ｋｇ含んでいた。
【００４０】
１日当たりの生産高は、ラセミ体２８３．７ｋｇであった。生産性は、１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体０．７４７ｋｇであった。
【００４１】
［実施例４（本発明による）］
実施例１の系を再開するが、各カラムの長さ９６ｍｍおよび直径８００ｍｍ、すなわちＬ／Ｄ比０．１２およびＬＴＯＴ／Ｄ 比０．７２を有する６カラムを用いた。
【００４２】
最適流量を、実施例１における系の全体に対する圧力損失（ΔＰ）と同じ圧力損失を系の全体に対して生じるように選択した（ΔＰ＝３０バール）。
【００４３】
Ｑ再循環 ＝４５８３ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝１５１７ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ ３００ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ ９８０ リットル／時
期間（ΔＴ）＝１．０６分
カラムの効果が、１カラム当たり理論棚段数３３に限定される場合でも、これらの操作条件によって、所期精度が導かれた（エキストラクトに対して９８．５％およびラフィネートに対して９０％）。
系は、キラル相を１６３ｋｇ含んでいた。
【００４４】
１日当たりの生産高は、この場合、ラセミ体２８８ｋｇであった。生産性は、１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体１．７６ｋｇであった。
【００４５】
［実施例５（比較例）：２−[４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イール］−エトキシアセトアミド]
キラル相：キラルＰａｋ ＡＤ（２０マイクロメーター）。
脱着剤：ｎ−ヘプタンおよびｎ−プロパノール５０／５０の混合物。
温度：４０℃。
溶液１リットル当たり４０ｇでの仕込原料。
エキストラクトに対する精度９９％およびラフィネートに対する精度８５％の制約。
カラム数：１０。２−４−３−１形態。
個々の長さＬ＝６８ｍｍ。
直径：２０２ｍｍ。
Ｌ／Ｄ＝０．３３６およびＬＴＯＴ／Ｄ＝３．３６。
系の全体に対する圧力損失ΔＰ＝３０バール。
【００４６】
要求される精度に対する操作流量：
ＱＩ ＝２８０．３ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝ ８２ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ １１．９ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ ３３．３ リットル／時
期間（ΔＴ）＝０．９３分
系は、キラル相を１３ｋｇ含んでいた。
【００４７】
１日当たりの生産高は、ラセミ体１１．４ｋｇであった。生産性は、１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体０．８８ｋｇであった。
【００４８】
［実施例６（本発明による）］
実施例５を繰り返すが、次の異なるパラメータを用いた：
カラム数：６。１−２−２−１形態。
個々の長さＬ＝６８ｍｍ。
直径：２０２ｍｍ。
Ｌ／Ｄ＝０．３３６およびＬＴＯＴ／Ｄ＝２．０２。
系の全体に対する圧力損失ΔＰ＝３０バール。
【００４９】
要求される精度に対する操作流量：
ＱＩ ＝３９３ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝ １３ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ １１ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ ６４ リットル／時
期間（ΔＴ）＝０．７５分
１カラム当たり棚段数：１８
キラル相の量： ８ｋｇ
１日当たりの生産高は、ラセミ体１０．５ｋｇであった。生産性は、１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体１．３ｋｇであった。
【００５０】
［実施例７（比較例）］
３，７，１１，１５−テトラメチル−２−ヘキサデセン−１−オール（フィトール）。
固定相 Lichoprep SI ６０（２４−４０マイクロメーター）。
脱着剤：ｎ−ヘプタンおよびエチルアセテート７５−２５ ｖ／ｖの混合物。
温度 ２７℃。
シスおよびトランス・フィトール（３３％／６６％）混合物の溶液の１リットル当たり１０５ｇの仕込原料。
精度の制約は、エキストラクトに対して９９％およびラフィネートに対して９５％であった。
【００５１】
カラム数＝８。２−２−２−２形態。
個々の長さＬ＝１７７．５ｍｍ。
直径：２０２ｍｍ。
Ｌ／Ｄ＝０．８８およびＬＴＯＴ／Ｄ＝７。
【００５２】
要求される精度に対する操作流量：
ＱＩ ＝２２６ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝ ３２．４ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ ７．８ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ １１．４ リットル／時
期間（ΔＴ）＝２．０５分
系の全体に対する圧力損失ΔＰ＝３０バール。
Ｎ＝１つのカラム当たり理論棚段数４００。
系は、キラル相を２４ｋｇ含んでいた。
【００５３】
１日当たりの生産高は、ラセミ体１９ｋｇであった。生産性は、１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体０．８ｋｇであった。
【００５４】
［実施例８（本発明による）］
同じ分離に対して同じ形態による同じカラム数を用いて実施例７を繰り返すが、次の異なるパラメータを用いた：
カラムの長さ＝５８ｍｍ。
直径：２０２ｍｍ。
Ｌ／Ｄ＝０．２９およびＬＴＯＴ／Ｄ＝２．２９。
系の全体に対する圧力損失ΔＰ＝３０バール。
【００５５】
要求される精度に対する操作流量：
ＱＩ ＝５６５ リットル／時
Ｑエキストラクト ＝ ８１ リットル／時
Ｑ仕込原料 ＝ １９．５ リットル／時
Ｑラフィネート ＝ ２９．５ リットル／時
期間（ΔＴ）＝０．２７分
系は、キラル相を８ｋｇ含んでいた。
【００５６】
１日当たりの生産高は、ラセミ体４９ｋｇであった。生産性は、１日当たり固定相の１ｋｇ当たりラセミ体６ｋｇであった。
Claims (13)
- 直列状およびループ状に設けられた、吸着剤を含むクロマトグラフィーカラム群を備える装置における、少なくとも１つの成分の、該成分を含む混合物からの分離方法であって、ループが、混合物の少なくとも１つの注入箇所と、ラフィネートの少なくとも１つの抜出し箇所と、脱着剤の少なくとも１つの注入箇所と、エキストラクトの少なくとも１つの抜出し箇所とを備えており、注入箇所および抜出し箇所の全体を、該ループを通過して流通する主要流体の流れ方向に対して規定された一定方向に同数のカラム分だけ定期的に同時にずらす方法において、主要流体を、前記クロマトグラフィーカラム内に流通させ、該カラムの各々が直径に対する長さの比Ｌ／Ｄ０．０１〜０．３４を有し、カラムの直径に対する該カラム群の全体長さの比ＬＴＯＴ／Ｄが、０．０６〜２．３であることを特徴とする、分離方法。
- カラム全体の圧力損失よりも高い軸方向の動圧力が、該カラムの各々に与えられることを特徴とする、請求項１記載の方法。
- 圧力が、一定にかつ値３〜１００バール（１バール＝１０５Ｐａ）に維持される、請求項２記載の方法。
- カラム数が、１２以下である、請求項１〜３のうちのいずれか１項記載の方法。
- 吸着剤が、粒度１００マイクロメーター未満の粒子を含む、請求項１〜４のうちのいずれか１項記載の方法。
- Ｌ／Ｄ比が０．１〜０．３であり、ＬＴＯＴ／Ｄ比が１〜２である、請求項１〜５のうちのいずれか１項記載の方法。
- 混合物が、光学異性体を含む、請求項１〜６のうちのいずれか１項記載の方法。
- ループが、主要流体の再循環ポンプを備え、前記ポンプの上流においてカラムの長さを短縮させることにより再循環ポンプの死容量を補う、請求項１〜７のうちのいずれか１項記載の方法。
- ループが、主要流体の再循環ポンプを備え、カラム全体が、同じ長さを有し、注入箇所または抜出し箇所が、再循環ポンプの上流におけるカラム上に位置するたびに、該箇所が、そこに前記時間の期間よりも長い時間留まる、請求項１〜７のうちのいずれか１項記載の方法。
- 直列状およびループ状に設けられた、吸着剤を含むクロマトグラフィーカラム群を備える、少なくとも１つの成分の、該成分を含む混合物からの擬似移動床での分離装置であって、ループが、混合物の少なくとも１つの注入箇所と、ラフィネートの少なくとも１つの抜出し箇所と、脱着剤の少なくとも１つの注入箇所と、エキストラクトの少なくとも１つの抜出し箇所とを備えており、注入箇所および抜出し箇所の全体を、該ループを通過して流通する主要流体の流れ方向に対して規定された一定方向に同数のカラム分だけ定期的に同時にずらす手段と、第１および最終カラムに接続される主要流体流通手段とを備える装置において、該カラムの各々が、直径Ｄに対する長さＬ比０．０１〜０．３４を有し、ＬＴＯＴ／Ｄ比が、０．０６〜２．３であり、ＬＴＯＴがカラム数ｎの全体の長さであり、Ｄが直径であることを特徴とする、分離装置。
- 軸方向の圧力を各カラムに与えるための手段を備える、請求項１０記載の装置。
- 実質的に一定な軸方向の圧力を各カラムに維持するための
手段を備える、請求項１０または１１記載の装置。 - 前記ループが、再循環ポンプを備え、再循環ポンプの上流におけるカラムが、他のカラムよりも短い、請求項１０〜１２のうちのいずれか１項記載の装置。
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